JPH06256227A

JPH06256227A - 光学活性な化合物の光学分割法及び光学純度測定方法

Info

Publication number: JPH06256227A
Application number: JP5067362A
Authority: JP
Inventors: Toshio Kubota; 俊夫久保田; Katsuyuki Ueki; 克行植木; Toshimasa Katagiri; 利真片桐; Keizo Furuhashi; 敬三古橋
Original assignee: Japan Energy Corp
Current assignee: Eneos Corp
Priority date: 1993-03-04
Filing date: 1993-03-04
Publication date: 1994-09-13

Abstract

(57)【要約】【目的】適用化合物の範囲が広く、しかも安価な試薬
を用いた新しい光学分割法及び光学純度の測定方法を提
供すること。【構成】光学活性な化合物、特に好ましくは光学活性
なアルコール或いはアミンを下記一般式化１【化１】（式中Ａは、水素、アルキル基、またはアルキルカルボ
ニル基を示す)で表され、かつトリフルオロメチル基の
結合しているメチン炭素上に不斉中心を持つ光学活性な
トリフルオロ乳酸誘導体と反応させ、ジアステレオマー
として分離、好ましくはクロマトグラフ法により分離す
ることからなる光学活性な化合物の光学分割法、及び光
学活性な化合物、特に好ましくは光学活性なアルコール
或いはアミンを前記光学活性なトリフルオロ乳酸誘導体
と反応させてジアステレオマーとし、当該ジアステレオ
マーの生成比を、特に好ましくは核磁気共鳴法により測
定することからなる光学活性な化合物の光学純度測定方
法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬や農薬等の生理活
性物質、液晶や界面活性剤等の機能性有機化合物等を構
成している、或いはこれらの化合物の合成中間原料であ
る光学活性体を分離する方法、或いはその光学純度を測
定する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】医薬、農薬などの生理活性物質の中には
光学活性体が多く存在するが、これらの光学活性な分子
の不斉中心周りの立体配座によりこれらの化合物の生理
活性は大きく異なることがある〔野平博之編著「光学活
性体-その有機化学」朝倉書店、(1989)〕。従って、こ
れらの生理活性物質の製造においては目的とする対掌体
のみを生産することが強く求められている。光学活性体
を生産する方法は大きく３つある〔J.Crosby, Tetrahed
ron, 47, 4789 (1991).〕。すなわち、光学活性な原
料（多くは天然物）から製造する方法〔"Asymmetric Sy
nthesis Vol.4",Ed.by,J.D.Morrison, J.W.Scott, Acad
emic Press,(1984).〕、不斉合成反応を用いて製造す
る方法〔"Asymmetric Synthesis Vol.2,3,and 5", Ed.b
y,J.D.Morrison, Academic Press,(1983,1984,198
5).〕、ラセミ体を分割し目的の光学活性体を得る方
法〔J.Jacques, A.Collet, S.H.Wilen, "Enantiomers,
Racemates, and Resolutions" John Wiley & Sons,(198
1); F.Toda, Topics in CurrentChem., 140, 43 (198
7).〕である。しかし、これらの方法により得られる光
学活性体は必ずしも片方の対掌体のみの純粋なものでは
ないことが多く、その方法そのものを評価するために
も、光学純度の測定は重要な問題である。

【０００３】光学活性体の光学純度の測定方法として
は、旋光度による方法〔"Asymmetric Synthesis Vol.
1", Ed.by,J.D.Morrison, Academic Press,(1983).〕、
光学活性な固定層を持つクロマトグラフによる方法
〔V.Shurig, H-P.Nowotny, Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,
29, 939 (1990).〕、光学活性体を他の光学活性体
（光学分割剤）と結合させジアステレオマーと成しこれ
を分割し、２つのジアステレオマーの量を比較する方法
〔R.E.Doolittle, R.R.Heath, J.Org.Chem., 49, 5041
(1984).〕、光学活性体を光学分割剤を用いてジアス
テレオマーと成しこれらの存在比を分光学的手法を用い
て測定する方法〔J.A.Dale, D.L.Dull, H.S.Mosher, J.
Org.Chem., 34, 2543 (1969).〕等が知られている。本
発明は、上記光学純度測定方法のおよびのジアステ
レオマー化し、その光学活性体を分離、光学純度の測定
を行なう方法の範疇に入る。

【０００４】現在までにも、多くのジアステレオマー化
剤が開発されてきた。例えば、Mosher等が開発したα-
メトキシ-(α-トリフルオロメチル)フェニル酢酸は広く
分析用試薬として用いられている〔J.A.Dale, D.L.Dul
l, H.S.Mosher, J.Org.Chem.,34, 2543 (1969).〕が、
この試薬も万能ではなく、適応できる光学活性な化合物
の範囲は限られている。また、この試薬はその製造過程
において完全に光学分割をしておく必要があり、加える
に多段階且つ煩雑な合成経路を必要とするため、畢竟高
価な試薬とならざるをえない。その他のジアステレオマ
ー化剤についても一般に試薬の適応限界のために満足の
できる分析ができない場合もあり、或いは複雑な合成、
精製経路を必要とするため高価なものと成ることが多
く、今日でも新しく且つ安価なジアステレオマー化剤の
開発が求め続けられている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は上記現状に鑑
みなされたもので、本発明の目的は、適用範囲が広く、
しかも安価な試薬を用いた新しい光学分割法及び光学純
度の測定方法を提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、微生物酸
化に由来する光学活性を持つ１,２-エポキシ-３,３,３-
トリフルオロプロパンから、トリフルオロ乳酸及びその
誘導体、特にはこれらの高光学純度の光学活性体を、簡
便、かつ安価に製造する方法を鋭意研究してきたが、こ
のトリフルオロ乳酸構造が強い分子間相互作用を持ち、
それにより自分自身を光学分割する能力を持ち、これら
の化合物を試薬とするジアステレオマー化法が光学分
割、光学純度測定に有効であることを見出した。

【０００７】すなわち、本発明は、光学活性な化合物、
特に好ましくは光学活性なアルコール或いはアミンを下
記一般式化２

【化２】で表され、かつトリフルオロメチル基の結合しているメ
チン炭素上に不斉中心を持つ光学活性なトリフルオロ乳
酸誘導体と反応させ、ジアステレオマーとして分離、好
ましくはクロマトグラフ法により分離することからなる
光学活性な化合物の光学分割法、及び光学活性な化合
物、特に好ましくは光学活性なアルコール或いはアミン
を前記光学活性なトリフルオロ乳酸誘導体と反応させて
ジアステレオマーとし、当該ジアステレオマーの生成比
を、特に好ましくは核磁気共鳴法により測定することか
らなる光学活性な化合物の光学純度測定方法である。

【０００８】上記一般式化２中のＡは、水素、アルキル
基、またはアルキルカルボニル基を示す。アルキル基は
置換アルキル基を含め特に制限されるものではなく、分
割する光学活性な化合物に応じて適宜選定すると良い。
具体的にはメチル基、エチル基、イソブチル基、ベンジ
ル基等を例示できる。アルキルカルボニル基も同様に、
置換基を有するアルキルカルボニル基を含め特には制限
されず、分割に供される光学活性な化合物に応じて適宜
選定することができる。具体的にはアセチル基、ベンゾ
イル基等が例示できる。この置換基Ａの目的は、光学分
割能を向上させるためのトリフルオロ乳酸の水酸基を利
用した化合物の修飾にある。この修飾はエーテル結合を
利用する方法、カルボン酸エステル結合を利用する方法
以外の水酸基の修飾、例えばシリルエーテル結合を利用
した方法、炭酸エステル結合を利用した方法、硼酸エス
テル結合を利用した方法、燐酸エステル結合を利用した
方法、硝酸エステル結合を利用した方法、スルホン酸エ
ステル結合を利用した方法などを利用できることは容易
に推測され、対象の光学活性な化合物に応じて、適宜選
定するとよい。

【０００９】一方、対象となる光学活性な化合物として
は、上記一般式化２の化合物と反応し、共有結合を形成
し、ジアステレオマーとなることが可能な化合物であれ
ば特に制限はない。具体的には光学活性なアルコール、
光学活性なアミン、光学活性なエポキシド、光学活性な
カルボン酸、光学活性なメルカプタン等を例示すること
ができる。特に上記一般式化２のＡが水素のトリフルオ
ロ乳酸は光学活性な化合物と結合し得る官能基としてカ
ルボキシル基の他に水酸基も利用し得る。

【００１０】一般式化２で示されるトリフルオロ乳酸誘
導体のうち、Ａが水素の高光学純度のトリフルオロ乳酸
は、トリフルオロプロペンを微生物酸化することにより
得られる光学活性な３,３,３-トリフルオロプロペンオ
キシドを酸化し(特願平３-６０９７９号明細書、特願平
３-１０３６３０号明細書参照)、得られた粗トリフルオ
ロ乳酸を再結晶などの操作により光学純度を十分に向上
させることにより製造できる。また、Ａがアルキルカル
ボニル基の高光学純度トリフルオロ乳酸誘導体は、上記
のようにして得られた高光学純度トリフルオロ乳酸の水
酸基を修飾するのに適当なカルボン酸塩素化物を用いて
エステル化修飾することにより製造できる(特願平４-２
３８８１８号明細書参照)。また、Ａがアルキル基の高
光学純度トリフルオロ乳酸誘導体は、光学活性な３,３,
３-トリフルオロプロペンオキシドを加水分解すること
により３,３,３-トリフルオロプロパンジ-１,２-オール
とし、再結晶法等によりその光学純度を十分に向上させ
た後、この化合物の２級水酸基を選択的にアルキル化し
(特願平４-２９８１５２号明細書参照)、さらにメチレ
ン位を酸化することにより製造することができる。

【００１１】本発明は、このような高光学純度トリフル
オロ乳酸誘導体を対象となる光学活性な化合物とを反応
させ、ジアステレオマーとして分離するものであるが、
このジアステレオマーの生成反応においては、光学活性
な化合物のもつ官能基に応じて種々の方法を用いること
ができるが、対象である光学活性な化合物、トリフルオ
ロ乳酸誘導体、並びに反応により生成するジアステレオ
マーの不斉中心をラセミ化させる反応は好ましくない。
好ましいジアステレオマー化の方法としては、トリフルオロ乳酸誘導体のカルボキシル基をハロゲン
化剤を用いてハロゲノカルボニル基とし、これを活性種
として脱ハロゲン化水素反応によりジアステレオマー化
する方法、酸触媒を用いた脱水縮合反応によりジアス
テレオマー化する方法、脱水縮合剤を用いた脱水縮合
反応によりジアステレオマー化する方法等を例示するこ
とができる。これらの反応を行なう条件の詳細、すなわ
ち反応温度、反応時間或いは溶媒等については用いる反
応、基質、試薬に応じて適宜選定するとよい。

【００１２】ジアステレオマーの分離には、ジアステレ
オマーの種類に応じて、既知の分離手段を適宜、選定し
て用いると良いが、好ましくはクロマトグラフ法、より
具体的にはガスクロマトグラフ法、液体クロマトグラフ
法或いは超臨界クロマトグラフ法等を用いると良い。

【００１３】以下に実施例により、ジアステレオマー化
反応、並びに得られたジアステレオマーの光学分割能
力、光学純度決定能力について、具体例を示して述べ
る。

【００１４】

【実施例】

（実施例１）２-アセチルオキシ-３,３,３-トリフルオ
ロプロピオン酸のカルボキシル基をハロゲン化剤を用い
てハロゲノカルボニル基とし、これと２-ペンチルアル
コールとの脱ハロゲン化水素反応によるエステルの合
成、及びジアステレオメリックな２つのエステルのガス
クロマトグラフ法による光学分割、並びにＮＭＲ法によ
るジアステレオマーの光学純度測定。

【００１５】２-アセチルオキシ-３,３,３-トリフルオ
ロプロピオン酸、約１.８g(１０mmol)をフタル酸二塩化
物１.１g(５mmol)と混合し、溶液を９５mmHgにまで減
圧、８０℃にまで加熱することにより生成物を蒸留しな
がら反応を行なった。その結果、沸点５８℃/９５mmHg
の留分として目的物である２-アセチルオキシ-３,３,３
-トリフルオロプロピオン酸クロリドと思われる化合物
１.０g(５mmol)を収率約５０％で得ることができた。こ
の化合物は以下の物性値などより目的物であることを確
認した。

【００１６】沸点：５８℃/９５mmHg．¹ H-NMR(CCl₄)δ：２.１２(s,3H)、５.５３(q,1H)ppm.¹⁹ F-NMR(neat)δ：−４.３３(d)ppm. ＩＲ(neat)：１７７０cm^-1

【００１７】ラセミ体の２-ペンチルアルコール０.４４
g(５mmol)を塩化メチレンに溶かし、この溶液中にトリ
エチルアミン１.７g(６mmol)を加えた。この溶液を０℃
にまで冷却し、アルゴン雰囲気下で上記の方法で得た２
-アセチルオキシ-３,３,３-トリフルオロプロピオン酸
クロリド１.０g(５mmol)をゆっくり滴下した。その後、
室温で４時間撹拌した後に、１規定塩酸水溶液１０mlを
加え、さらに撹拌し、この溶液から塩化メチレンを用い
て抽出を行なった。得られた溶液の溶媒を留去した後
に、ヘキサン及びクロロホルムを移動相とするカラムク
ロマトグラフ法により精製し、２-アセチルオキシ-３,
３,３-トリフルオロプロピオン酸２-ペンチルエステル
の２つのジアステレオマーを得た。

【００１８】また、このジアステレオマーは、上記２-
ペンチルアルコール０.４４g(５mmol)に２-アセチルオ
キシ-３,３,３-トリフルオロプロピオン酸クロリド１.
７g(６mmol)を加え、減圧条件下で５０℃に加熱するこ
とによっても合成できた。

【００１９】この２つのジアステレオマーをＴＣ-Ｗａ
ｘキャピラリーカラムを用いたガスクロマトグラフ法に
よりその光学分割の程度を検討したところ、２つのジア
ステレオマーの保持時間の比の値であるα値〔α値＝
（速い方の保持時間)／(遅い方の保持時間）〕は１.０
５８であった。

【００２０】この２つのジアステレオマーを¹Ｈ-ＮＭＲ
法により観測したところ、ペンチルアルコール部分の１
-位の３つの水素がジアステレオマーによりそれぞれ１.
２９ppm,１.３３ppmに分離して観測された。同じくこの
２つのジアステレオマーを¹⁹Ｆ-ＮＭＲ法により観測し
たところ、トリフルオロメチル基の３つのフッ素がジア
ステレオマーによりそれぞれ−４.６４ppm、−４.６９p
pmに分離して観測された。

【００２１】（実施例２）実施例１と同様の方法により
種々の光学活性な化合物と２-アセチルオキシ-３,３,３
-トリフルオロプロピオン酸または２-ベンゾイルオキシ
-３,３,３-トリフルオロプロピオン酸とから合成した各
種のエステルまたはアミドの２つのジアステレオマーに
ついて、¹Ｈ-ＮＭＲ法及び¹⁹Ｆ-ＮＭＲ法により測定し
た結果を表１及び表２に示した。

【表１】

【表２】

【００２２】また、実施例１と同様の方法により合成し
たフェネチルアミンと２-アセチルオキシ-３,３,３-ト
リフルオロプロピオン酸(表中「(AcO)TFLA」と略記)また
は２-ベンゾイルオキシ-３,３,３-トリフルオロプロピ
オン酸(表中「(BzO)TFLA」と略記)とのジアステレオマー
について液体クロマトグラフ法を用いて、分割能を測定
した。この結果を表３に示した。尚、表中のα値の意味
は、実施例１のガスクロマトグラフ法の場合と同じであ
る。

【表３】

【００２３】（実施例３）２-メトキシ-３,３,３-トリ
フルオロプロピオン酸と２-ブチルアルコールとの脱水
縮合剤によるエステル化反応、及びジアステレオメリッ
クな２つのエステルのガスクロマトグラフ法による光学
分割。

【００２４】２-メトキシ-３,３,３-トリフルオロプロ
ピオン酸１０mg(０.０７mmol)と１,３-ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド(DCC)１２mg(０.０７mmol)及び２-ブ
チルアルコール０.５mlを０℃で混合し、室温で１時間
撹拌し、脱水縮合反応を完結させた。反応溶液をシリカ
ゲルを用いたカラムクロマトグラフ法により精製し、得
られた２つのジアステレオマーを含む溶液をガスクロマ
トグラフ法による分析に供した。

【００２５】この２つのジアステレオマーをＴＣ-Ｗａ
ｘキャピラリーカラムを用いたガスクロマトグラフ法に
よりその光学分割の程度を検討したところ、２つのジア
ステレオマーの保持時間の比の値であるα値は１.０２
９であった。

【００２６】（実施例４）トリフルオロ乳酸と２-ブチ
ルアルコールとのを脱水縮合剤によるエステルの合成、
及びジアステレオメリックな２つのエステルのガスクロ
マトグラフ法による光学分割。

【００２７】トリフルオロ乳酸１０mg(０.０７mmol)と
硫酸１０mg及び２-ブチルアルコール０.５mlを０℃で混
合し、室温で１時間撹拌し、脱水縮合反応を完結させ
た。反応溶液をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラ
フ法により精製し、得られた２つのジアステレオマーを
含む溶液をガスクロマトグラフ法による分析に供した。

【００２８】この２つのジアステレオマーをＴＣ-Ｗａ
ｘキャピラリーカラムを用いたガスクロマトグラフ法に
よりその光学分割の程度を検討したところ、２つのジア
ステレオマーの保持時間の比の値であるα値は１.０５
６であった。

【００２９】（実施例５）実施例１〜４に示したものと
同様の方法により種々の光学活性な化合物とトリフルオ
ロ乳酸(表中「TFLA」と略記)誘導体とから合成した種々の
ジアステレオマーについて、ＴＣ-Ｗａｘキャピラリー
カラムを用いたガスクロマトグラフ法により分割した。
その結果を表４及び表５に示した。尚、表中の(AcO)TFL
Aは２-アセチルオキシ-３,３,３-トリフルオロプロピオ
ン酸、(MeO)TFLAは２-メトキシ-３,３,３-トリフルオロ
プロピオン酸を示す。また、参考までに、光学分割剤と
して既知の２-メトキシ-２-フェニル-３,３,３-トリフ
ルオロプロピオン酸(表中「MTPA」と略記)とのジアステレ
オマーについて同様に測定し、その結果も併記した。

【表４】

【表５】

【００３０】

【発明の効果】本発明は、安価な試薬を用いて、従来、
分割、測定が困難であった光学活性体の光学分割、光学
純度の測定ができるという格別の効果を奏する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｃ 59/115 8930−4Ｈ 67/60 69/675 9279−4Ｈ 209/88 211/27 9280−4Ｈ 229/08 8930−4ＨＣ０７Ｄ 301/32 303/14 Ｇ０１Ｎ 24/08 // Ｃ０７Ｃ 31/00 8930−4ＨＧ０１Ｎ 30/48 Ｗ 8310−2Ｊ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】光学活性な化合物を下記一般式化１【化１】（式中Ａは、水素、アルキル基、またはアルキルカルボ
ニル基を示す)で表され、かつトリフルオロメチル基の
結合しているメチン炭素上に不斉中心を持つ光学活性な
トリフルオロ乳酸誘導体と反応させ、ジアステレオマー
として分離することを特徴とする光学活性な化合物の光
学分割法。
【請求項２】光学活性な化合物を請求項１に記載の光
学活性なトリフルオロ乳酸誘導体と反応させてジアステ
レオマーとし、当該ジアステレオマーの生成比を測定す
ることを特徴とする光学活性な化合物の光学純度測定方
法。
【請求項３】光学活性な化合物として光学活性なアル
コールを用いることを特徴とする請求項１または２に記
載の光学活性な化合物の光学分割法または光学純度測定
方法。
【請求項４】光学活性な化合物として光学活性なアミ
ンを用いることを特徴とする請求項１または２に記載の
光学活性な化合物の光学分割法または光学純度測定方
法。
【請求項５】ジアステレオマーの分離にクロマトグラ
フ法を用いることを特徴とする請求項１に記載の光学活
性な化合物の光学分割法。
【請求項６】ジアステレオマーの生成比の測定を核磁
気共鳴法を用いて行うことを特徴とする請求項１に記載
の光学活性な化合物の光学純度測定方法。