JPH06287178A - ３‐シアン‐５，４´‐ビピリジン‐１´‐オキシド、その製造方法および製薬としての使用 - Google Patents
３‐シアン‐５，４´‐ビピリジン‐１´‐オキシド、その製造方法および製薬としての使用Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】一般式Ｉで表される３−シアン−５，４′−ビ
ピリジン−１′−オキシド、およびそれらの生理学的に
相容性のある酸付加塩、その製造方法ならびに当該化合
物またはそれらの生理学的に相容性のある酸付加塩を含
む医薬品。 〔式中、Ｒはアミノ、アルキル置換したアミノ、アミノ
アルキルアミノ、オキサアルキルアミノ、アルコキシ、
オキサアルコキシまたは塩素を意味する。〕 【効果】一般式Ｉで表される化合物は、貴重な強心性お
よび血管拡張効果を有する。
ピリジン−１′−オキシド、およびそれらの生理学的に
相容性のある酸付加塩、その製造方法ならびに当該化合
物またはそれらの生理学的に相容性のある酸付加塩を含
む医薬品。 〔式中、Ｒはアミノ、アルキル置換したアミノ、アミノ
アルキルアミノ、オキサアルキルアミノ、アルコキシ、
オキサアルコキシまたは塩素を意味する。〕 【効果】一般式Ｉで表される化合物は、貴重な強心性お
よび血管拡張効果を有する。
Description
【発明の詳細な説明】本発明は、一般式Ｉで表され、
【０００１】
【化４】 Ｒがアミノ、アルキル置換したアミノ、アミノアルキル
アミノ、オキサアルキルアミノ、アルコキシ、オキサア
ルコキシまたは塩素を意味する３−シアン−５，４' −
ビピリジン−１' −オキシド、それらの生理学的に相容
性のある酸付加塩、それらの製造方法およびそれらの製
薬としての使用に関する。
アミノ、オキサアルキルアミノ、アルコキシ、オキサア
ルコキシまたは塩素を意味する３−シアン−５，４' −
ビピリジン−１' −オキシド、それらの生理学的に相容
性のある酸付加塩、それらの製造方法およびそれらの製
薬としての使用に関する。
【０００２】一般式Ｉの化合物並びにその生理学的に相
容性のある酸付加塩は、貴重な強心性および血管拡張効
果を有し、従って相当する病気を治療するための医薬品
製造に使用することができる。
容性のある酸付加塩は、貴重な強心性および血管拡張効
果を有し、従って相当する病気を治療するための医薬品
製造に使用することができる。
【０００３】上記のＲは、アルキル置換したアミノとし
てはＣ1-4 モノアルキルアミノまたはＣ1-4 ジアルキル
アミノを、アミノアルキルアミノとしてはアミノ−Ｃ
1-4 −アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1-4 −アルキル）−ア
ミノ−Ｃ1-4 −アルキルアミノ、モルホリノ−Ｃ1-4 −
アルキルアミノまたは場合によりＣ1-4 −アルキルまた
はヒドロキシ−Ｃ1-4 −アルキルで置換したピペラジノ
を、オキサアルキルアミノとしてはヒドロキシ−Ｃ2-4
アルキルアミノ、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ2-4 アルキル）
−アミノ、Ｃ1-4 −アルコキシ−Ｃ2-4 アルキルアミノ
またはモルホリノを、アルコキシとしてはＣ1-4 −アル
コキシ、オキサアルコキシとしてはヒドロキシ−Ｃ2-4
−アルコキシまたはジヒドロキシ−Ｃ3-4 −アルコキシ
またはＣ1-4 −アルコキシ−Ｃ2-4 −アルコキシを表
す。
てはＣ1-4 モノアルキルアミノまたはＣ1-4 ジアルキル
アミノを、アミノアルキルアミノとしてはアミノ−Ｃ
1-4 −アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1-4 −アルキル）−ア
ミノ−Ｃ1-4 −アルキルアミノ、モルホリノ−Ｃ1-4 −
アルキルアミノまたは場合によりＣ1-4 −アルキルまた
はヒドロキシ−Ｃ1-4 −アルキルで置換したピペラジノ
を、オキサアルキルアミノとしてはヒドロキシ−Ｃ2-4
アルキルアミノ、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ2-4 アルキル）
−アミノ、Ｃ1-4 −アルコキシ−Ｃ2-4 アルキルアミノ
またはモルホリノを、アルコキシとしてはＣ1-4 −アル
コキシ、オキサアルコキシとしてはヒドロキシ−Ｃ2-4
−アルコキシまたはジヒドロキシ−Ｃ3-4 −アルコキシ
またはＣ1-4 −アルコキシ−Ｃ2-4 −アルコキシを表
す。
【０００４】２−アミノ−および２−アルキルアミノ−
３−シアン−５−ピリジル−ピリジン（Ｇ．Ｙ．レシャ
ーら、ＵＳ−ＰＳ ４３６２７３４、ＤＤ−ＰＳ２６３
７５８および２７５０４７、ディー ファーマツィー４
４、２０（１９８９））並びに２−アミノアルキルアミ
ノ−３−シアン−、３−シアン−２−オキサアルコキシ
および３−シアン−２−オキサアルキルアミノ−５−
（ピリド−４−イル）−ピリジンないし３−シアン−２
−モルホリノ−５−（ピリド−４−イル）−ピリジンお
よびそれらの強心効果が記載されている（ＥＰ−ＰＳ２
０００２４ Ａ２）。
３−シアン−５−ピリジル−ピリジン（Ｇ．Ｙ．レシャ
ーら、ＵＳ−ＰＳ ４３６２７３４、ＤＤ−ＰＳ２６３
７５８および２７５０４７、ディー ファーマツィー４
４、２０（１９８９））並びに２−アミノアルキルアミ
ノ−３−シアン−、３−シアン−２−オキサアルコキシ
および３−シアン−２−オキサアルキルアミノ−５−
（ピリド−４−イル）−ピリジンないし３−シアン−２
−モルホリノ−５−（ピリド−４−イル）−ピリジンお
よびそれらの強心効果が記載されている（ＥＰ−ＰＳ２
０００２４ Ａ２）。
【０００５】同様に、２−クロロ−３−シアン−および
２−アルコキシ−３−シアン−５−（ピリド−４−イ
ル）−ピリジン（例えばＧ．Ｙ．レシャーら、ＵＳ−Ｐ
Ｓ４２６４６０３、Pol. J. Pharmcol. ３、７０７（１
９７８）、ＵＳ−ＰＳ４４６３００８、ＥＳ−ＰＳ ５
１８４９８参照）並びにそれらの強心作用も公知であ
る。
２−アルコキシ−３−シアン−５−（ピリド−４−イ
ル）−ピリジン（例えばＧ．Ｙ．レシャーら、ＵＳ−Ｐ
Ｓ４２６４６０３、Pol. J. Pharmcol. ３、７０７（１
９７８）、ＵＳ−ＰＳ４４６３００８、ＥＳ−ＰＳ ５
１８４９８参照）並びにそれらの強心作用も公知であ
る。
【０００６】生物学的に有効な複素環式化合物は、それ
らの生理学的に相容性のある酸付加塩、例えば塩酸塩、
硫酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、メシレート(Mesylate)ま
たは酒石酸塩の形に加工することが多い（ＤＥ−ＯＳ
２６３７６００）。
らの生理学的に相容性のある酸付加塩、例えば塩酸塩、
硫酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、メシレート(Mesylate)ま
たは酒石酸塩の形に加工することが多い（ＤＥ−ＯＳ
２６３７６００）。
【０００７】２−および／または３−位置に官能基を有
する５，４' −ビピリジン−モノ−１' −オキシドは、
３−アミノ−５−（ピリド−４−イル）−ピリド−２−
オン（アムリノン）およびその３−アセトアミド類似物
を除いて、これまで合成されていない。アムリノンの１
' −オキシドに関しては、ある程度の陽性変力性作用が
報告されている（ＤＥ−ＯＳ ３０，４５６３７）。３
−シアン−６−メチル−５−（ピリド−４−イル）−
１，２−ジヒドロ−ピリド−２−オン（ミルリノン）の
１' −オキシドはこの有効成分の代謝物質として報告さ
れている（アロウイシ、Ａ．Ａ．、Ｒ．Ｊ．ファビア
ン、Ｊ．Ｆ．ベーカー、Ｒ．Ｍ．ストロシェイン、ニュ
ードラッグアニマル、心臓血管薬３、２６９頁（１９８
５）。この化合物の心臓刺激性作用については何も記載
されていない。
する５，４' −ビピリジン−モノ−１' −オキシドは、
３−アミノ−５−（ピリド−４−イル）−ピリド−２−
オン（アムリノン）およびその３−アセトアミド類似物
を除いて、これまで合成されていない。アムリノンの１
' −オキシドに関しては、ある程度の陽性変力性作用が
報告されている（ＤＥ−ＯＳ ３０，４５６３７）。３
−シアン−６−メチル−５−（ピリド−４−イル）−
１，２−ジヒドロ−ピリド−２−オン（ミルリノン）の
１' −オキシドはこの有効成分の代謝物質として報告さ
れている（アロウイシ、Ａ．Ａ．、Ｒ．Ｊ．ファビア
ン、Ｊ．Ｆ．ベーカー、Ｒ．Ｍ．ストロシェイン、ニュ
ードラッグアニマル、心臓血管薬３、２６９頁（１９８
５）。この化合物の心臓刺激性作用については何も記載
されていない。
【０００８】３−シアン−６−メチル−５−（ピリド−
４−イル）−１，２−ジヒドロピリド−２−オン−１'
−オキシドを、過酢酸を使用してミルリノンを直接Ｎ−
酸化することにより合成した独自の研究により、モルモ
ットの心房における生物学的活性がピリド−４−イル−
基でのＮ−酸化により著しく低下することが確認され
た。
４−イル）−１，２−ジヒドロピリド−２−オン−１'
−オキシドを、過酢酸を使用してミルリノンを直接Ｎ−
酸化することにより合成した独自の研究により、モルモ
ットの心房における生物学的活性がピリド−４−イル−
基でのＮ−酸化により著しく低下することが確認され
た。
【０００９】本発明の目的は、一般式Ｉで表され、Ｒが
上記の意味を有する、生物学的に、特に強心性および血
管拡張効果がある３−シアン−５，４' −ビピリジン−
１'−オキシド、およびその製造方法を提供することで
ある。
上記の意味を有する、生物学的に、特に強心性および血
管拡張効果がある３−シアン−５，４' −ビピリジン−
１'−オキシド、およびその製造方法を提供することで
ある。
【００１０】この目的は、本発明により、 ａ）一般式IIで表され、
【００１１】
【化５】 Ｒが上記の意味を有する３−シアン−５，４' −ビピリ
ジンをピリジン−Ｎ−オキシドの調製に適した試薬、好
ましくは過酸または過酸化水素により転換し、あるいは ｂ）一般式III
ジンをピリジン−Ｎ−オキシドの調製に適した試薬、好
ましくは過酸または過酸化水素により転換し、あるいは ｂ）一般式III
【００１２】
【化６】 の２−クロロ−３−シアン−５，４' −ビピリジン−１
' −オキ シドを、 一般式IVで表され、 Ｒ − Ｈ ＩＶ Ｒが上記の意味を有する化合物で置き換え、得られた一
般式Ｉの化合物を、必要に応じて、生理学的に相容性の
ある無機または有機酸でその酸付加塩に変換することに
より達成される。
' −オキ シドを、 一般式IVで表され、 Ｒ − Ｈ ＩＶ Ｒが上記の意味を有する化合物で置き換え、得られた一
般式Ｉの化合物を、必要に応じて、生理学的に相容性の
ある無機または有機酸でその酸付加塩に変換することに
より達成される。
【００１３】本発明の一実施形態では、ａ）の方法を、
氷酢酸またはクロロホルムの様な不活性有機溶剤の存在
下で、１０〜１００℃、好ましくは１０〜６０℃の温度
で実行するが、その際、さらに例えば７０〜１００℃に
加熱することにより転換を完了させるのが有利である。
氷酢酸またはクロロホルムの様な不活性有機溶剤の存在
下で、１０〜１００℃、好ましくは１０〜６０℃の温度
で実行するが、その際、さらに例えば７０〜１００℃に
加熱することにより転換を完了させるのが有利である。
【００１４】ａ）の方法を実行するのに適した過酸の例
としては、過酢酸、過ギ酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過
安息香酸または過フタル酸がある。
としては、過酢酸、過ギ酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過
安息香酸または過フタル酸がある。
【００１５】本発明の別の実施形態では、ｂ）の方法
を、第三アミン、ピリジン、メチルグリコール、ジオキ
サン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
アセトニトリルの様な不活性有機溶剤またはこれらの溶
剤混合物中で、あるいは使用するアミンの過剰量中で行
う。
を、第三アミン、ピリジン、メチルグリコール、ジオキ
サン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
アセトニトリルの様な不活性有機溶剤またはこれらの溶
剤混合物中で、あるいは使用するアミンの過剰量中で行
う。
【００１６】ｂ）の方法による転換を不活性有機溶剤中
で行う場合、本発明の一実施形態では、その転換をＫＯ
Ｈ、ＮａＯＨまたはＫ2 ＣＯ3 の様な酸受容体の存在下
で行う。
で行う場合、本発明の一実施形態では、その転換をＫＯ
Ｈ、ＮａＯＨまたはＫ2 ＣＯ3 の様な酸受容体の存在下
で行う。
【００１７】その強心性および血管拡張効果のために、
一般式Ｉの化合物は、個別にでも、相互の混合物、ある
いは他の有効成分との組み合わせの形でも医薬品に加工
できるが、その際、使用形態に応じて、追加の生理学的
に相容性のある担体および／または助剤を含むことがで
きる。
一般式Ｉの化合物は、個別にでも、相互の混合物、ある
いは他の有効成分との組み合わせの形でも医薬品に加工
できるが、その際、使用形態に応じて、追加の生理学的
に相容性のある担体および／または助剤を含むことがで
きる。
【００１８】これらの医薬品並びにその製造方法も同様
に本発明の構成要素である。
に本発明の構成要素である。
【００１９】すでに上に述べたように、一般式Ｉの化合
物は、貴重な強心性および血管拡張効果を有する。例え
ば、３−シアン−２−モルホリノ−５，４' −ビピリジ
ン−１' −オキシドに関して、各種の動物実験で、高い
血管拡張および陽性筋変力作用が体外および体内で確認
されている。
物は、貴重な強心性および血管拡張効果を有する。例え
ば、３−シアン−２−モルホリノ−５，４' −ビピリジ
ン−１' −オキシドに関して、各種の動物実験で、高い
血管拡張および陽性筋変力作用が体外および体内で確認
されている。
【００２０】この事は、ミルリノン自体は最も強力な非
グリコシド性強心剤であるにも関わらず、我々が比較目
的に調製したミルリノンの１' −オキシドは強心作用を
ほんの僅かしか示さないので、特に驚くべきことであ
る。
グリコシド性強心剤であるにも関わらず、我々が比較目
的に調製したミルリノンの１' −オキシドは強心作用を
ほんの僅かしか示さないので、特に驚くべきことであ
る。
【００２１】以下に、実施例により本発明をさらに詳細
に説明する。
に説明する。
【００２２】実施例１ ３−シアン−２−モルホリノ−５，４' −ビピリジン−
１' −オキシド １．３ gの３−シアン−２−モルホリノ−５−（ピリド
−４−イル）−ピリジンを２０mlのクロロホルムに溶解
した溶液に、攪拌しながら、室温で、１．１ gのｍ−ク
ロロ過安息香酸を加える。この反応混合物を室温で４８
時間攪拌する。続いて、重炭酸塩溶液で抽出し、クロロ
ホルム相を真空中で濃縮する。残留物に水を加え、吸引
分離し、１１０℃で乾燥させ、イソプロパノールとエタ
ノールの混合物から再結晶化させる。 収量：１．０ g（理論値の７３％） 融点：２３３〜２３５℃ 実施例２ ３−シアン−２−モルホリノ−５，４' −ビピリジン−
１' −オキシド １０ gの２−クロロ−３−シアン−５，４' −ビピリジ
ン−１' −オキシドと４０mlのモルホリンの混合物を１
０分間、７０〜８０℃に加熱する。続いて、浴温８０℃
で真空中で乾燥するまで濃縮し、残留物を集め、水で十
分に洗浄し、１１０℃で乾燥させる。この生成物を１５
０mlのジクロロメタンで、還流下で１時間加熱し、吸引
分離し、１１０℃で再度乾燥させ、酢酸ｎ−ブチルから
再結晶化する。 収量：９．２７ g（理論値の７５％） 融点：２３４〜２３６℃ 実施例３ ３−シアン−２−モルホリノ−５，４' −ビピリジン−
１' −オキシド−塩酸塩 １ gの３−シアン−２−モルホリノ−５，４' −ビピリ
ジン−１' −オキシドを５mlの２Ｎ ＨＣｌに溶解し、
この溶液に、冷却しながら、イソプロパノールおよびエ
ーテルを加え、吸引分離し、１００℃で乾燥させる。 収量：０．９ g（理論値の７９．８％） 融点：２２２〜２２３℃ 実施例４ ３−シアン−２−（３−ジエチルアミノ−１−プロピル
アミノ）−５，４' −ビピリジン−１' −オキシド １ gの２−クロロ−３−シアン−５，４' −ビピリジン
−１' −オキシドと１．３５ gの３−ジエチルアミノ−
１−プロピルアミンを５０mlのエタノールに加えた混合
物を還流下で４時間加熱する。続いて、この混合物を真
空中で濃縮し、残留オイルをまずエタノール／ジエチル
エーテルから結晶化させ、得られた結晶を続いてメタノ
ールから再結晶化させる。 収量：１．３ g（理論値の９０．９％） 融点：１３２〜１３３℃ 実施例５ ２−クロロ−３−シアン−５，４' −ビピリジン−１'
−オキシド ３２．３ gの２−クロロ−３−シアン−５−（ピリド−
４−イル）−ピリジンおよび２４５mlの氷酢酸の混合物
を攪拌しながら水浴上で７０℃に加熱し、これに４２ｍ
ｌの４０％過酢酸を注意深く滴下して加える。明黄色の
透明な溶液が生じる。
１' −オキシド １．３ gの３−シアン−２−モルホリノ−５−（ピリド
−４−イル）−ピリジンを２０mlのクロロホルムに溶解
した溶液に、攪拌しながら、室温で、１．１ gのｍ−ク
ロロ過安息香酸を加える。この反応混合物を室温で４８
時間攪拌する。続いて、重炭酸塩溶液で抽出し、クロロ
ホルム相を真空中で濃縮する。残留物に水を加え、吸引
分離し、１１０℃で乾燥させ、イソプロパノールとエタ
ノールの混合物から再結晶化させる。 収量：１．０ g（理論値の７３％） 融点：２３３〜２３５℃ 実施例２ ３−シアン−２−モルホリノ−５，４' −ビピリジン−
１' −オキシド １０ gの２−クロロ−３−シアン−５，４' −ビピリジ
ン−１' −オキシドと４０mlのモルホリンの混合物を１
０分間、７０〜８０℃に加熱する。続いて、浴温８０℃
で真空中で乾燥するまで濃縮し、残留物を集め、水で十
分に洗浄し、１１０℃で乾燥させる。この生成物を１５
０mlのジクロロメタンで、還流下で１時間加熱し、吸引
分離し、１１０℃で再度乾燥させ、酢酸ｎ−ブチルから
再結晶化する。 収量：９．２７ g（理論値の７５％） 融点：２３４〜２３６℃ 実施例３ ３−シアン−２−モルホリノ−５，４' −ビピリジン−
１' −オキシド−塩酸塩 １ gの３−シアン−２−モルホリノ−５，４' −ビピリ
ジン−１' −オキシドを５mlの２Ｎ ＨＣｌに溶解し、
この溶液に、冷却しながら、イソプロパノールおよびエ
ーテルを加え、吸引分離し、１００℃で乾燥させる。 収量：０．９ g（理論値の７９．８％） 融点：２２２〜２２３℃ 実施例４ ３−シアン−２−（３−ジエチルアミノ−１−プロピル
アミノ）−５，４' −ビピリジン−１' −オキシド １ gの２−クロロ−３−シアン−５，４' −ビピリジン
−１' −オキシドと１．３５ gの３−ジエチルアミノ−
１−プロピルアミンを５０mlのエタノールに加えた混合
物を還流下で４時間加熱する。続いて、この混合物を真
空中で濃縮し、残留オイルをまずエタノール／ジエチル
エーテルから結晶化させ、得られた結晶を続いてメタノ
ールから再結晶化させる。 収量：１．３ g（理論値の９０．９％） 融点：１３２〜１３３℃ 実施例５ ２−クロロ−３−シアン−５，４' −ビピリジン−１'
−オキシド ３２．３ gの２−クロロ−３−シアン−５−（ピリド−
４−イル）−ピリジンおよび２４５mlの氷酢酸の混合物
を攪拌しながら水浴上で７０℃に加熱し、これに４２ｍ
ｌの４０％過酢酸を注意深く滴下して加える。明黄色の
透明な溶液が生じる。
【００２３】滴下終了後、さらに攪拌を続けながら、水
浴の温度を８０℃に上げる。続いて、１時間の間に、再
度２５mlの４０％過酢酸を各５mlずつ（５ｘ５ml) この
混合物に加える。６時間後、この混合物を氷上で振とう
し、沈殿物を吸引分離し、水で十分に洗浄し、続いて、
この沈殿物を５００mlのエタノール中で、還流下で１時
間煮沸し、吸引分離し、乾燥させる。 収量：３３ g（理論値の９５％） 融点：２６１〜２６３℃ 実施例６ ３−シアン−２−ジメチルアミノ−５，４' −ビピリジ
ン−１' −オキシド ３ gの２−クロロ−３−シアン−５，４' −ビピリジン
−１' −オキシドおよび３ gのＮ，Ｎ−ジメチルアンモ
ニウム−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメートを５０mlのジメ
チルホルムアミドに加え、沸騰した水浴上で２時間加熱
する。続いて、冷却し、冷蔵庫内に一晩放置した後、生
じた結晶性沈殿物を吸引分離し、ジメチルホルムアミド
から再結晶化させ、１１０℃で乾燥させる。 収量：２．９ g（理論値の９３．２％） 融点：２８２〜２８４℃ 実施例７ ３−シアン−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−
５，４' −ビピリジン−１' −オキシド ５ gの２−クロロ−３−シアン−５，４' −ビピリジン
−１' −オキシドおよび８mlのエタノールアミンを５０
mlのエタノールに加え、還流下で４時間加熱する。この
液を真空中で濃縮した後、残留物を水に入れ、吸引分離
し、水洗し、１１０℃で乾燥させ、活性炭を加え、エタ
ノール／氷酢酸から再結晶化させる。 収量：４．５ g（理論値の８１．３％） 融点：２２９〜２３１℃ 実施例８ ３−シアン−２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）
−５，４' −ビピリジン−１' −オキシド−水和物 ５ gの２−クロロ−３−シアン−５，４' −ビピリジン
−１' −オキシドおよび８mlの３−アミノプロパノール
−（１）から、およびエタノール／水からの再結晶によ
る。 収量：４．８７ g（理論値の７８．４％） 融点：１４１〜１４３℃ 実施例９ ３−シアン−２−ピペラジノ−５，４' −ビピリジン−
１' −オキシド−塩酸塩 ２ gの２−クロロ−３−シアン−５，４' −ビピリジン
−１' −オキシド、０．８ gのピペラジン、０．５２ g
のＫＨＣＯ3 および８０mlのエタノールに加え、還流下
で３時間煮沸する。続いて、真空中で乾燥するまで濃縮
し、残留物を１０mlの１Ｎ ＨＣｌに溶解し、この溶液
にエタノールを加えて結晶化させる。一晩冷却した後、
生じた結晶を吸引分離し、１１０℃で乾燥させる。 収量：２．２３ g（理論値の８１．２％） 融点：２５５〜２６０℃ 実施例１０ ３−シアン−２−モルホリノ−５，４' −ビピリジン−
１' −オキシド−メタンスルホネート ０．３ gの３−シアン−２−モルホリノ−５，４' −ビ
ピリジン−１' −オキシドを加熱しながらアセトンに溶
解し、冷却し、この溶液に０．１mlのメタンスルホン酸
を加え、回転蒸発装置で真空にして濃縮し、オイル状の
残留物をアセトンに溶解し、この溶液にエーテルを加え
て結晶化させ、冷却し、吸引分離し、アセトンおよびエ
ーテルで洗浄し、乾燥させる。 収量：０．３ g（理論値の７４．０％） 融点：１５１〜１５４℃ 実施例１１ ３−シアン−２−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキ
シ）−５，４' −ビピリジン−１' −オキシド ３００mgのＫＯＨを１５mlのグリセリンに加熱しながら
溶解し、続いて１ gの２−クロロ−３−シアン−５，４
' −ビピリジン−１' −オキシドを加え、８０〜９０℃
で３時間攪拌し、冷却し、水を加え、得られた沈殿物を
吸引分離する。 収量：２ g（理論値の８９．５％） 融点：１９４〜１９６℃ 実施例１２ モルモットの隔離した、自然に脈動する心房 この試験は、Ｖ．ハーゲンら、ファーマツィー４４、２
０（１９８９）に記載するようにして行った。置換した
３−シアン−５，４' −ビピリジン−１' −オキシドが
明らかな、濃度に依存する陽性筋変力作用を示した。
浴の温度を８０℃に上げる。続いて、１時間の間に、再
度２５mlの４０％過酢酸を各５mlずつ（５ｘ５ml) この
混合物に加える。６時間後、この混合物を氷上で振とう
し、沈殿物を吸引分離し、水で十分に洗浄し、続いて、
この沈殿物を５００mlのエタノール中で、還流下で１時
間煮沸し、吸引分離し、乾燥させる。 収量：３３ g（理論値の９５％） 融点：２６１〜２６３℃ 実施例６ ３−シアン−２−ジメチルアミノ−５，４' −ビピリジ
ン−１' −オキシド ３ gの２−クロロ−３−シアン−５，４' −ビピリジン
−１' −オキシドおよび３ gのＮ，Ｎ−ジメチルアンモ
ニウム−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメートを５０mlのジメ
チルホルムアミドに加え、沸騰した水浴上で２時間加熱
する。続いて、冷却し、冷蔵庫内に一晩放置した後、生
じた結晶性沈殿物を吸引分離し、ジメチルホルムアミド
から再結晶化させ、１１０℃で乾燥させる。 収量：２．９ g（理論値の９３．２％） 融点：２８２〜２８４℃ 実施例７ ３−シアン−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−
５，４' −ビピリジン−１' −オキシド ５ gの２−クロロ−３−シアン−５，４' −ビピリジン
−１' −オキシドおよび８mlのエタノールアミンを５０
mlのエタノールに加え、還流下で４時間加熱する。この
液を真空中で濃縮した後、残留物を水に入れ、吸引分離
し、水洗し、１１０℃で乾燥させ、活性炭を加え、エタ
ノール／氷酢酸から再結晶化させる。 収量：４．５ g（理論値の８１．３％） 融点：２２９〜２３１℃ 実施例８ ３−シアン−２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）
−５，４' −ビピリジン−１' −オキシド−水和物 ５ gの２−クロロ−３−シアン−５，４' −ビピリジン
−１' −オキシドおよび８mlの３−アミノプロパノール
−（１）から、およびエタノール／水からの再結晶によ
る。 収量：４．８７ g（理論値の７８．４％） 融点：１４１〜１４３℃ 実施例９ ３−シアン−２−ピペラジノ−５，４' −ビピリジン−
１' −オキシド−塩酸塩 ２ gの２−クロロ−３−シアン−５，４' −ビピリジン
−１' −オキシド、０．８ gのピペラジン、０．５２ g
のＫＨＣＯ3 および８０mlのエタノールに加え、還流下
で３時間煮沸する。続いて、真空中で乾燥するまで濃縮
し、残留物を１０mlの１Ｎ ＨＣｌに溶解し、この溶液
にエタノールを加えて結晶化させる。一晩冷却した後、
生じた結晶を吸引分離し、１１０℃で乾燥させる。 収量：２．２３ g（理論値の８１．２％） 融点：２５５〜２６０℃ 実施例１０ ３−シアン−２−モルホリノ−５，４' −ビピリジン−
１' −オキシド−メタンスルホネート ０．３ gの３−シアン−２−モルホリノ−５，４' −ビ
ピリジン−１' −オキシドを加熱しながらアセトンに溶
解し、冷却し、この溶液に０．１mlのメタンスルホン酸
を加え、回転蒸発装置で真空にして濃縮し、オイル状の
残留物をアセトンに溶解し、この溶液にエーテルを加え
て結晶化させ、冷却し、吸引分離し、アセトンおよびエ
ーテルで洗浄し、乾燥させる。 収量：０．３ g（理論値の７４．０％） 融点：１５１〜１５４℃ 実施例１１ ３−シアン−２−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキ
シ）−５，４' −ビピリジン−１' −オキシド ３００mgのＫＯＨを１５mlのグリセリンに加熱しながら
溶解し、続いて１ gの２−クロロ−３−シアン−５，４
' −ビピリジン−１' −オキシドを加え、８０〜９０℃
で３時間攪拌し、冷却し、水を加え、得られた沈殿物を
吸引分離する。 収量：２ g（理論値の８９．５％） 融点：１９４〜１９６℃ 実施例１２ モルモットの隔離した、自然に脈動する心房 この試験は、Ｖ．ハーゲンら、ファーマツィー４４、２
０（１９８９）に記載するようにして行った。置換した
３−シアン−５，４' −ビピリジン−１' −オキシドが
明らかな、濃度に依存する陽性筋変力作用を示した。
【００２４】例えば、実施例１、４および８の化合物
は、２．９ｘ１０-5、４．３ｘ１０-4、ないし３．１ｘ
１０-4mol/l の濃度で３０％の筋変力増加を示した。目
に付くのは、頻度に対する影響が少ないことである。実
施例４の化合物は、陰性の変時性さえ示したが、これは
特に有利であると考えられる。アムリノンの陽性筋変力
作用は、比較として、ＥＤ30で７．１ｘ１０-4mol/l で
ある。
は、２．９ｘ１０-5、４．３ｘ１０-4、ないし３．１ｘ
１０-4mol/l の濃度で３０％の筋変力増加を示した。目
に付くのは、頻度に対する影響が少ないことである。実
施例４の化合物は、陰性の変時性さえ示したが、これは
特に有利であると考えられる。アムリノンの陽性筋変力
作用は、比較として、ＥＤ30で７．１ｘ１０-4mol/l で
ある。
【００２５】ミルリノンの１' −オキシドは、１．０ｘ
１０-5、１．０ｘ１０-4ないし１．０ｘ１０-3mol/l
で、筋変力増加が２．９％、８．４％ないし６．５％で
しかない。
１０-5、１．０ｘ１０-4ないし１．０ｘ１０-3mol/l
で、筋変力増加が２．９％、８．４％ないし６．５％で
しかない。
【００２６】実施例１３ 麻酔をかけた犬、静脈内 この試験は、Ｖ．ハーゲンら、ファーマツィー４４、２
０（１９８９）に記載するようにして行った。
０（１９８９）に記載するようにして行った。
【００２７】置換した３−シアン−５，４' −ビピリジ
ン−１' −オキシドの影響で、濃度に依存する、明らか
な心臓収縮力の増加、並びに周辺全抵抗の著しい減少が
観察された。
ン−１' −オキシドの影響で、濃度に依存する、明らか
な心臓収縮力の増加、並びに周辺全抵抗の著しい減少が
観察された。
【００２８】例えば、実施例１および８の化合物は、
１．５６ｘ１０-7ないし８．９ｘ１０-6mol/kgの投与量
で、収縮性パラメータ dp/dtmax の５０％増加を示す。
実施例１の化合物は、３ｘ１０-6mol/kgの投与量で、拡
張期血圧の１０％低下を示す。比較用に使用した標準医
薬アムリノンは６．１ｘ１０-6mol/kgのＥＤ50で陽性筋
変力作用を示す。３−シアン−２−モルホリノ−５−
（ピリド−４−イル）−ピリジンのＥＤ50は、この実験
で１．６ｘ１０-6である。
１．５６ｘ１０-7ないし８．９ｘ１０-6mol/kgの投与量
で、収縮性パラメータ dp/dtmax の５０％増加を示す。
実施例１の化合物は、３ｘ１０-6mol/kgの投与量で、拡
張期血圧の１０％低下を示す。比較用に使用した標準医
薬アムリノンは６．１ｘ１０-6mol/kgのＥＤ50で陽性筋
変力作用を示す。３−シアン−２−モルホリノ−５−
（ピリド−４−イル）−ピリジンのＥＤ50は、この実験
で１．６ｘ１０-6である。
【００２９】ミルリノンの１' −オキシドは、４．４ｘ
１０-7、２．２ｘ１０-6ないし２．２ｘ１０-5mol/kgの
投与量で、収縮性パラメータ dp/dtmax の増加が４％、
１２％ないし３９％でしかない。
１０-7、２．２ｘ１０-6ないし２．２ｘ１０-5mol/kgの
投与量で、収縮性パラメータ dp/dtmax の増加が４％、
１２％ないし３９％でしかない。
【００３０】実施例１４ 麻酔をかけた小型豚、静脈内 この試験は、平均体重５０kgの、６匹の雄の小型豚（ミ
ニＬＥＷＥ）について行った。これらの動物に、Ｎ2 Ｏ
−Ｏ2 呼吸（３：１）および筋肉弛緩（ｄ−ツボクラリ
ン）の下で開胸手術を行った。上行大動脈内の血圧は変
換器で、左心室内の圧力（ＬＶＰ）はチップマノメータ
で測定した。（ＬＶＰ）信号から、積算計を介して、心
臓脈動体積を求めた。
ニＬＥＷＥ）について行った。これらの動物に、Ｎ2 Ｏ
−Ｏ2 呼吸（３：１）および筋肉弛緩（ｄ−ツボクラリ
ン）の下で開胸手術を行った。上行大動脈内の血圧は変
換器で、左心室内の圧力（ＬＶＰ）はチップマノメータ
で測定した。（ＬＶＰ）信号から、積算計を介して、心
臓脈動体積を求めた。
【００３１】式Ｉの、２−置換した３−シアン−５，４
' −ビピリジン−１' −オキシドの幾つかは、この実験
で、強い、濃度に依存する心臓収縮性(dp/dtmax ）の増
加、並びに部分的に周辺全抵抗の著しい減少を示す。例
えば、実施例１の化合物は、２．８ｘ１０-7mol/kgの投
与量で、収縮性パラメータ dp/dtmax の５０％増加を示
した。これに対して、アムリノンないしミルリノンで
は、この実験で、収縮性パラメータ dp/dtmax は濃度に
依存してあまり著しく増加せず、最大値は８．５ｘ１０
-6mol/kgの投与量で、３１．４％ないし４０．８％であ
った。
' −ビピリジン−１' −オキシドの幾つかは、この実験
で、強い、濃度に依存する心臓収縮性(dp/dtmax ）の増
加、並びに部分的に周辺全抵抗の著しい減少を示す。例
えば、実施例１の化合物は、２．８ｘ１０-7mol/kgの投
与量で、収縮性パラメータ dp/dtmax の５０％増加を示
した。これに対して、アムリノンないしミルリノンで
は、この実験で、収縮性パラメータ dp/dtmax は濃度に
依存してあまり著しく増加せず、最大値は８．５ｘ１０
-6mol/kgの投与量で、３１．４％ないし４０．８％であ
った。
【化１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 エルハルト、クラウシェンツ ドイツ連邦共和国ベルリン、キッシンゲン プラッツ、１ (72)発明者 フォルカー、ハーゲン ドイツ連邦共和国ベルリン、キュールング スボルナー、シユトラーセ、29 (72)発明者 アンゲラ、ハーゲン ドイツ連邦共和国ベルリン、キュールング スボルナー、シュトセーセ、29 (72)発明者 ペーター、ムシック ドイツ連邦共和国ベルリン、ラートハウス シュトラーセ、９ (72)発明者 ブリギッテ、シュレーゲル ドイツ連邦共和国ベルリン、アイゼンアヘ ル、シュトラーセ、28 (72)発明者 ザビーネ、ヘール ドイツ連邦共和国ドレスデン、ロビニエン シュトラーセ、６ (72)発明者 ゴットフリート、ファウスト ドイツ連邦共和国ラーデボイル、エルンス ト‐テールマン、シュトラーセ、53 (72)発明者 ハンス‐ヨアヒム、イェンシュ ドイツ連邦共和国ラーデボイル、ウィルヘ ルム‐ピーク‐シュトラーセ、292
Claims (12)
- 【請求項１】一般式Ｉで表され、 【化Ｉ】Ｒがアミノ、アルキル置換したアミノ、アミノ
アルキルアミノ、オキサアルキルアミノ、アルコキシ、
オキサアルコキシまたは塩素を意味する３−シアン−
５，４' −ビピリジン−１' −オキシド、およびそれら
の生理学的に相容性のある酸付加塩。 - 【請求項２】アルキル置換したアミノであるＲがＣ1-4
モノアルキルアミノまたはＣ1-4 ジアルキルアミノを、
アミノアルキルアミノであるＲがアミノ−Ｃ1-4 −アル
キルアミノ、ジ−（Ｃ1-4 −アルキル）−アミノ−Ｃ
1-4 −アルキルアミノ、モルホリノ−Ｃ1-4 −アルキル
アミノまたは場合によりＣ1-4 −アルキルまたはヒドロ
キシ−Ｃ1-4 −アルキルで置換したピペラジノを、オキ
サアルキルアミノであるＲがヒドロキシ−Ｃ2-4 −アル
キルアミノ、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ2-4 −アルキル）−
アミノ、Ｃ1-4 −アルコキシ−Ｃ2-4 −アルキルアミノ
またはモルホリノを、アルコキシであるＲがＣ1-4 −ア
ルコキシを、オキサアルコキシであるＲがヒドロキシ−
Ｃ2-4 −アルコキシまたはジヒドロキシ−Ｃ3-4 −アル
コキシまたはＣ1-4 −アルコキシ−Ｃ2-4 −アルコキシ
を表すことを特徴とする、請求項１に記載する化合物。 - 【請求項３】Ｒが、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメ
チルアミノ、ジエチルアミノ、２−ヒドロキシエチルア
ミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、メトキシ、エト
キシ、２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ、モルホリ
ノ、ピペラジノまたは塩素を表すことを特徴とする、請
求項１または２に記載する化合物。 - 【請求項４】一般式Ｉで表され、Ｒが請求項１〜３に記
載する意味を有する３−シアン−５，４' −ビピリジン
−１' −オキシドの製造方法であって、 ａ）一般式IIで表され、 【化２】 Ｒが請求項１〜３に記載する意味を有する３−シアン−
５，４' −ビピリジンを、ピリジン−Ｎ−オキシドの調
製に適した試薬、好ましくは過酸または過酸化水素によ
り転換し、あるいは ｂ）一般式III 【化３】 の２−クロロ−３−シアン−５，４' −ビピリジン−１
' −オキシドを、一般式IVで表され、 Ｒ − Ｈ ＩＶ Ｒを請求項１〜３に記載する意味を有する化合物で置き
換え、得られた一般式Ｉの化合物を、必要に応じて、生
理学的に相容性のある無機または有機酸でその酸付加塩
に転換することを特徴とする、方法。 - 【請求項５】過酸として、過酢酸、過ギ酸、過安息香
酸、ｍ−クロロ過安息香酸または過フタル酸を使用する
ことを特徴とする、請求項４の（ａ）に記載する方法。 - 【請求項６】転換を、氷酢酸またはクロロホルムの様な
不活性有機溶剤の存在下で、１０〜１００℃、好ましく
は１０〜６０℃の温度で実行することを特徴とする、請
求項４の（ａ）または５に記載する方法。 - 【請求項７】転換を、第三アミン、ピリジン、メチルグ
リコール、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、アセトニトリルの様な不活性有機溶剤
またはこれらの溶剤混合物中で、あるいは使用するアミ
ン自体の過剰量中で実行することを特徴とする、請求項
４の（ｂ）に記載する方法。 - 【請求項８】転換を、ＫＯＨ、ＮａＯＨまたはＫ2 ＣＯ
3 の様な酸受容体の存在下で実行することを特徴とす
る、請求項４の（ａ）または７に記載する方法。 - 【請求項９】少なくとも一つの、請求項１〜３のいずれ
かに記載する式Ｉの化合物、および生理学的に相容性の
ある担体および／または助剤を含むことを特徴とする、
医薬品。 - 【請求項１０】請求項１〜３のいずれかに記載する式Ｉ
の化合物の、強心性および血管拡張効果を有する医薬品
を製造するための使用。 - 【請求項１１】一般式Ｉの化合物を、単独で、あるいは
他の有効成分との組み合わせで使用することを特徴とす
る、請求項１０に記載する使用。 - 【請求項１２】請求項９〜１１のいずれか１項に記載す
る医薬品の製造方法であって、請求項１〜３のいずれか
に記載する式Ｉの化合物を単独で、あるいは相互の組合
わせで、あるいは他の有効成分、並びに、場合により、
医薬用担体および／または助剤との組み合わせで、医薬
用製剤に加工することを特徴とする、方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD07D/338543-3 | 1990-03-09 | ||
| DD90338543A DD298781A5 (de) | 1990-03-09 | 1990-03-09 | Verfahren zur herstellung von 5,4'-bipyridin-1'-oxiden |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06287178A true JPH06287178A (ja) | 1994-10-11 |
Family
ID=5616952
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3069280A Pending JPH06287178A (ja) | 1990-03-09 | 1991-03-08 | ３‐シアン‐５，４´‐ビピリジン‐１´‐オキシド、その製造方法および製薬としての使用 |
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| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5162533A (ja) |
| EP (1) | EP0445552A1 (ja) |
| JP (1) | JPH06287178A (ja) |
| DD (1) | DD298781A5 (ja) |
| HU (1) | HUT58055A (ja) |
| PL (1) | PL289334A1 (ja) |
| RU (1) | RU2015968C1 (ja) |
| UA (1) | UA18260A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| RU2332402C1 (ru) * | 2006-12-12 | 2008-08-27 | Некоммерческая организация Учреждение Институт проблем химической физики Российской академии наук (статус государственного учреждения) (ИПХФ РАН) | Способ получения бис(4-алкиламинопиридиний-1)алканов |
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|---|---|---|---|---|
| GB1542605A (en) * | 1977-02-22 | 1979-03-21 | Bristol Myers Co | 4-tertiary-amino-2,6-diaminopyridine-1-oxides |
| IL61537A0 (en) * | 1979-12-03 | 1980-12-31 | Sterling Drug Inc | Bipyridyl derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4264603A (en) * | 1980-03-17 | 1981-04-28 | Sterling Drug Inc. | 5-(Pyridinyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-amines, their use as cardiotonics and their preparation |
| US4362734A (en) * | 1981-08-26 | 1982-12-07 | Sterling Drug Inc. | 2-(Substituted-amino)-5-(pyridinyl-nicotinonitriles, and their cardiotonic use |
| US4463008A (en) * | 1982-11-10 | 1984-07-31 | Sterling Drug Inc. | 2-Alkoxy-5-(pyridinyl)pyridines and cardiotonic use thereof |
| DD263758A1 (de) * | 1986-04-01 | 1989-01-11 | Akad Wissenschaften Ddr | Verfahren zur herstellung von 2-amino-5-(pyrid-4-yl)-nicotinsaeure-derivate und ihre n-oxide |
-
1990
- 1990-03-09 DD DD90338543A patent/DD298781A5/de not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-02-13 EP EP91101972A patent/EP0445552A1/de not_active Withdrawn
- 1991-03-07 US US07/665,682 patent/US5162533A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-07 UA UA4894774A patent/UA18260A1/uk unknown
- 1991-03-07 PL PL28933491A patent/PL289334A1/xx unknown
- 1991-03-07 RU SU914894774A patent/RU2015968C1/ru active
- 1991-03-08 HU HU91764A patent/HUT58055A/hu unknown
- 1991-03-08 JP JP3069280A patent/JPH06287178A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| UA18260A1 (uk) | 1997-12-25 |
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