JPH0629183B2

JPH0629183B2 - 骨粗鬆症治療剤

Info

Publication number: JPH0629183B2
Application number: JP30606286A
Authority: JP
Inventors: 幸彦木下; 幸義味澤; 聖一池口; 新生氏家; 直行堤
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-12-22
Filing date: 1986-12-22
Publication date: 1994-04-20
Anticipated expiration: 2009-04-20
Also published as: JPS63156721A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明の目的は、一般式（Ｉ）（式中のＲ¹およびＲ²は水素原子または炭素原子数１〜
３のアルキル基である）で表される2-フェニル-4H-1-ベ
ンゾピラン-4-オン誘導体またはそれらの薬理学的に許
容できる塩を含有する骨粗鬆症治療剤を提供するもので
ある。

〔従来の技術〕

骨粗鬆症とは骨の化学的組成に変化を来すことなく、骨
量の減少した病態をいい、骨中の蛋白およびカルシウ
ム、リンの減少がその生理的な特徴である。

骨粗鬆症は加齢とともに増加し、通常脊髄を侵し、腰背
痛および身長の短縮を起こす。特に進行した例では、長
管骨も侵されるので、ときに骨折を起こす場合もある。
老年者にみられる大腿骨頸部骨折の原因のほとんどは老
人性骨粗鬆症によるものであるといわれている。

この骨粗鬆症の原因は内分泌および栄養障害等多種多様
であり、治療剤としてビタミンＤ製剤、カルシウム製
剤、カルシトニン製剤、リン製剤等が使用されている
が、その効果が確実でないために、より効果が確実な製
剤の開発が強く望まれている。

近年、上記製剤とは化学構造を全く異にするある種の3-
フェニル-4H-1-ベンゾピラン-4-オン誘導体（イソフラ
ボン誘導体）が骨吸収抑制作用を有し、骨粗鬆症の治療
剤として有用であることが報告されている（特公昭54-1
3391号、特開昭60-48924号、特開昭60-54379号、特開昭
60-132917号、特開昭60-132976号）。

しかしながら、本発明の2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン
-4-オン誘導体（フラボン誘導体）またはそれらの薬理
学的に許容できる塩が骨吸収抑制作用を示し、骨粗鬆症
治療剤として有用であることは今まで全く報告されてい
ない。

〔発明が解決しようとする問題点〕

前記特許出願に開示されている3-フェニル-4H-1-ベンゾ
ピラン-4-オン誘導体（イソフラボン誘導体）の骨吸収
抑制作用は弱く、骨粗鬆症の治療剤としては決して満足
できるものでない。それ故、本発明者らはベンゾピラン
-4-オン誘導体の骨吸収抑制作用について鋭意検討をし
たところ、ある種の2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-4-
オン誘導体（フラボン誘導体）またはそれらの薬理学的
に許容できる塩が強い骨吸収抑制作用を有し、かつ骨形
成促進作用をも示し、より優れた骨粗鬆症治療剤になり
得ることを見出した。

本発明はこれらの知見に基づくものである。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される2-フェニル-4H-1-
ベンゾピラン-4-オン誘導体（フラボン誘導体）または
それらの薬理学的に許容できる塩は強い骨吸収抑制作用
と骨形成促進作用を示し、安全性の高い骨粗鬆症治療剤
として有用である。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される2-フェニル-4H-1-
ベンゾピラン-4-オン誘導体は公知化合物であり、文献
記載の方法またはその類似方法に従い製造することがで
きる。例えば、オルガニックシンセシスコレクティ
ブボリュウム IV、478〜481ページ(Org.Syn.Coll.Vo
l.IV,478〜481)；ジャーナルオブザケミカルソサ
エティー（Ｊ．Ｃ．Ｓ．）1939,956〜960ページ；プロ
シーディングズオブザインディアンアカデミー
オブサイエンスズ(Proc.Indian Acad.Sci.)23巻、2
78ページ、(1946年）等の方法またはその類似方法によ
り容易に製造することができる。

すなわち、前記一般式（Ｉ）で表される2-フェニル-4H-
1-ベンゾピラン-4-オン誘導体は、一般式（式中のＲ¹およびＲ²は前記と同じ意味をもつ）で表さ
れるアセトフェノン誘導体を塩化ベンゾイルと反応させ
て、一般式（式中のＲ³およびＲ⁴はベンゾイル基または炭素数１〜
３のアルキル基である）で表されるベンゾイルオキシア
セトフェノン誘導体を得たのち、このものをベイカー
ベンカタラマン転位(Baker Venlataraman rearrangemen
t)により、式（式中のＲ³およびＲ⁴は前記と同じ意味をもつ）で表さ
れるジベンゾイルメタン誘導体とし、次いで酢酸中酢酸
ナトリウムの存在下または濃硫酸中で脱水閉環させ、必
要ならば加水分解することにより製造することができ
る。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される2-フェニル-4H-1-
ベンゾピラン-4-オン誘導体でＲ¹およびＲ²またはＲ¹が
水素原子で化合物は、Ｒ¹およびＲ²が低級アルキル基で
ある化合物を酸の存在下に脱アルキル化することによっ
ても製造することができる。

特に、一般式（Ｉ）で表される2-フェニル-4H-1-ベンゾ
ピラン-4-オン誘導体でＲ¹が水素原子である化合物を製
造する場合、2,6-ジハイドロオキシアセトフェノン誘導
体を原料として用いると、ベイカーベンカタラマン転
位において、トリベンゾイルメタン誘導体が生成するの
で、2-ハイドロオキシ-6-アルコキシアセトフェノン誘
導体を原料として用い、生成物を酸性条件下、例えば酢
酸と塩酸の混液中で脱アルキル化して製造する方法が好
ましい。

また、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される2-フェニル
-4H-1-ベンゾピラン-4-オン誘導体でＲ¹およびＲ²が炭
素数１〜３のアルコキシ基である化合物は、Ｒ¹および
Ｒ²のうち少なくともいずれか一方が水素原子である本
発明の2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-4-オン誘導体を
アルキルハライドと反応させることにより製造すること
もできる。

本製造方法において、原料として使用する前記一般式
（II）で表されるアセトフェノン誘導体は公知化合物で
あり、文献記載の方法に従い製造することができる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される2-フェニル-4H-1-
ベンゾピラン-4-オン誘導体で、Ｒ¹およびＲ²のうち少
なくともいずれか一方が水素原子である化合物は、常法
に従い薬理学的に許容できる塩とすることができる。例
えば、本発明の一般式（Ｉ）で表される2-フェニル-4H-
1-ベンゾピラン-4-オン誘導体をこれと当量の水酸化ナ
トリウムを溶解したアルコール溶液に加え、加温したの
ち、減圧下に濃縮することによりナトリウム塩とするこ
とができる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される2-フェニル-4H-1-
ベンゾピラン-4-オン誘導体は常法に従い、医薬品製剤
とすることができる。すなわち、通常用いられる賦形
剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等の医薬品添加物を混合
し、常法に従い調剤し種々の製剤、例えば錠剤、散剤、
カプセル剤等とすることができる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される2-フェニル-4H-1-
ベンゾピラン-4-オン誘導体を骨粗鬆症治療剤として用
いる場合、大人１日当り約10〜1000mgを適宜な剤型、例
えば錠剤、散剤、カプセル剤などにし、分服経口投与す
るが、または大人１日当り約１〜100mgを注射剤等にし
て非経口投与する。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される2-フェニル-4H-1-
ベンゾピラン-4-オン誘導体またはそれらの薬理学的に
許容できる塩は鶏胚大腿骨を用いた試験管内実験におい
て、強い骨吸収抑制作用と骨形成促進作用を示し、かつ
カルシウム欠乏食餌を与えた時に生じるラットの骨中の
カルシウムおよびリンの含有量の減少を著しく抑制させ
る作用を有し、安全性の高い骨粗鬆症治療剤として有用
である。

〔実施例〕

本発明をさらに詳述するために以下に実施例をあげる。
なお、実施例中の化合物の融点は未補正である。

実施例１ 6-ハイドロオキシ-5-メトキシ-2-フェニル-4H-1-ベンゾ
ピラン-4-オン (a)3,6-ジベンゾイルオキシ-2-メトキシアセトフェノン 3,6-ジハイドロオキシ-2-メトキシアセトフェノン1.1ｇ
を乾燥ピリジン３ｍに溶解し、塩化ベンゾイル1.80ｇ
を加え沸騰水浴上で20分間加熱した後、反応液に氷を加
え10％塩酸でpH１にする。析出結晶をろ取し、水洗後エ
タノールで再結晶し、淡褐色針状晶3,6-ジベンゾイルオ
キシ-2-メトキシアセトフェノン2.1ｇを得る。

融点：158〜159℃ (b)3-ベンゾイルオキシ-6-ハイドロオキシ-2-メトキシ
ジベンゾイルメタン 3,6-ジベンゾイルオキシ-2-メトキシアセトフェノン7.7
ｇを乾燥N,N-ジメチルホルムアミド35ｍに溶解し、こ
の溶液に60％水素化ナトリウム（油性）1.03ｇを５分間
で加え、15分間室温で放置する。反応液を200ｍの水
に注ぎ、10％塩酸でpH１にする。析出結晶をろ取し、水
洗後、エタノールで再結晶し、黄色結晶の3-ベンゾイル
オキシ-6-ハイドロオキシ-2-メトキシジベンゾイルメタ
ン5.6ｇを得る。

融点：154〜155℃ (c)6-ハイドロオキシ-5-メトキシ-2-フェニル-4H-1-ベ
ンゾピラン-4-オン 3-ベンゾイルオキシ-6-ハイドロオキシ-2-メトキシジベ
ンゾイルメタン23.1ｇを濃硫酸240ｍに加え、完全に
溶解させたのち、10分間室温で攪拌する。反応液を２
の氷水に注ぎ、析出結晶をろ取し水洗する。析出結晶を
エタノール−水で再結晶し、淡黄色結晶の6-ハイドロオ
キシ-5-メトキシ-2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-4-オ
ン12.8ｇを得る。

融点：189.5〜190℃ 元素分析値：（C₁₆H₁₂O₄として）実施例２ 5,6-ジメトキシ-2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-4-オン 6-ハイドロオキシ-5-メトキシ-2-フェニル-4H-1-ベンゾ
ピラン-4-オン4.55ｇを乾燥アセトン300ｍに溶解し、
ヨウ化メチル20ｍと無水炭酸カリウム25ｇを加える。
この混合物を6.5時間加熱還流する。反応液をろ過し、
ろ液に水を加え、減圧下でアセトンを留去する。析出結
晶をろ取し、水洗後エタノールノで再結晶し、無色結晶
の5,6-ジメトキシ-2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-4-オ
ン3.95ｇを得る。

融点：201〜202.5℃ 実施例３ 5,6-ジハイドロオキシ-2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-
4-オン 6-ハイドロオキシ-5-メトキシ-4H-1-ベンゾピラン-4-オ
ン1.0ｇ、酢酸30ｍおよび濃塩酸30ｍの混合物を2.5
時間加熱還流する。反応液を氷水に注ぎ、析出結晶をろ
取し、水洗し、エタノール−水で再結晶すると、黄色結
晶の5,6-ジハイドロオキシ-2-フェニル-4H-1-ベンゾピ
ラン-4-オン0.63ｇが得られる。

融点：189.5〜190.5℃ 元素分析値：元素分析値：（C₁₅H₁₀O₄として）実施例４ 5-ハイドロオキシ-6-メトキシ-2-フェニル-4H-1-ベンゾ
ピラン-4-オン 5,6-ジメトキシ-2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
470mg、酢酸20ｍおよび濃塩酸20ｍの混合物を２時
間加熱還流する。反応液に氷水を加え、析出結晶をろ取
し、エタノールで再結晶して黄色結晶の5-ハイドロオキ
シ-6-メトキシ-2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-4-オン3
50mgを得る。

融点：129.5〜131℃ 元素分析値：（C₁₆H₁₂O₄として）実施例５骨吸収抑制作用骨吸収抑制作用を「組成培養応用研究法」ページ111〜1
14（山根績、遠藤浩良編集、ソフトサイエンス社出版，
1985年）記載の方法に従い測定した。

孵卵10〜11日の鶏胚大腿骨を摘出し、骨に付着する柔組
織をよく取り除いた後、本発明の2-フェニル-4H-1-ベン
ゾピラン-4-オン誘導体を添加したフェノールレッドを
含有しないBGJb-HW2培養液（以下培養液という）１ｍ
を用いて37℃で１日間回転培養法により前培養を行う。
なお、本発明の化合物はジメチルスルホキサイドに溶解
させた溶液を直接培養液に1000倍希釈し、10^-4モル濃度
とする。

翌日、新鮮な培養液に⁴⁵CaCl₂を１μCi／ｍの濃度に
溶解し、前培養した鶏胚大腿骨をその１ｍに浸漬し、
37℃にて２時間振盪培養する。これにより培養骨中の骨
塩は⁴⁵Caで標識される。培養終了後ただちにあらかじめ
37℃に加温しておいたリン酸緩衝生理食塩水で培養骨を
洗浄して骨に付着している⁴⁵Caを取り除く。この⁴⁵Caの
標識培養骨を再び培養液で回転培養法（10回転／時）に
より骨培養を行う。12、24、48、72時間ごとに培養液か
ら正確に一定量の培養液を分取し、同時に残りの培養液
を捨て、新しい培養液を加える。分取した培養液中の⁴⁵
Ca放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定
し、全培養液中の⁴⁵Caの放射活性を換算する。培養終了
後、骨組織を１規定塩酸中に１日放置し、全カルシウム
を溶出させ、その放射活性を測定し、培養骨中の最終残
存放射活性とする。

得られた測定値から、最初に骨組織に取り込まれた全放
射活性に対する培養骨中に残存している放射活性の割合
を算出し、24時間以降の培養骨中の放射活性残存率減衰
曲線で破骨細胞による骨塩溶出を直線回帰し、得られた
直線の勾配より、培養骨へ沈着した骨塩中のカルシウム
のターンオーバー率を生物学的半減期Ｔ1/2として求め
る。

本発明の化合物群および対照群は各々１群５例で実施し
た。

対照群のＴ1/2の値と比較して、本発明の化合物群のＴ1
/2の値が大きい値を示した場合、本発明の化合物は骨吸
収抑制作用を有することを示す。本発明の化合物の骨吸
収抑制作用の効力をＴ1/2の値を用い、以下の式により
求める。

結果を以下に示す。

実施例６骨形成促進作用骨形成促進作用を「組織培養応用研究法」ページ103〜1
11（山根績、遠藤浩良編集、ソフトサイエンス社出版，
1985年）記載の方法に従い測定した。

孵卵９日の鶏胚大腿骨を摘出し、骨に付着する柔組織を
よく取り除き、１個体の左右の大腿骨のうち一方を本発
明の2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-4-オン誘導体群、
他方を対照群として用い、培養用平角試験管の内面に一
本ずつ付着させ、これにBGJb-HW2培養液（以下培養液と
いう）２ｍを加えシリコン栓で密栓し、37℃で回転培
養（10回転／時間）する。本発明の化合物はジメチルス
ルホキサイドに溶解後直接培養液に10^-4モル濃度になる
ように1000倍希釈する。１日毎に骨の長さを測定しつ
つ、新鮮な培養液で交換しながら骨培養を６日間継続す
る。

培養終了時に培養骨をリン酸緩衝生理食塩水で洗い、１
規定塩酸中に１日放置して、骨組織からカルシウムを溶
出させ、溶出したCa量をオルトクレゾールフタレインに
よりキレート法で定量する。

本実験は各群６例で実施した。

本発明の化合物の骨形成促進作用の効力を以下の式によ
り求めた。

結果を以下に示す。

実施例７ Ca欠乏食餌で飼育されたラット骨中のカルシウム・リン
量に対する効力３週齢のウィスター系雄性ラット20匹を１群10匹ずつ２
群に分け、１群にCa欠乏食を、他の１群にCa欠乏食と本
発明の6-ハイドロオキシ-5-メトキシ-2-フェニル-4H-1-
ベンゾピラン-4-オン300mg／kgを与えて２週間飼育し、
大腿骨の中のカルシウムおよびリン量を測定した。

結果を以下に示す。

実施例８急性毒性 6-ハイドロオキシ-5-メトキシ-2-フェニル-4H-1-ベンゾ
ピラン-4-オンをCMCにけんだくし、７週齡ICR系マウス
雌雄各10匹を用い、1000、2000、3000mg／kgを経口投与
し、７日間観察した。いずれの群においても死亡例はな
く、中毒症状も認められなかった。

実施例９製剤の製造 (a)錠剤 6-ハイドロオキシ-5-メトキシ-2-フェニル-4H-1-ベンゾ
ピラン-4-オン100ｇ、乳糖95ｇおよびトウモロコシデン
プン40ｇを混合し、次いで５％ハイドロオキシプロピル
セルロース水溶液を加えて練合したのち、乾燥し、乾燥
物にカルボキシメチルセルロースカルシウム８ｇおよび
ステアリン酸カルシウムを加え混合したのち、1000錠に
成形する。

(b)カプセル剤 6-ハイドロオキシ-5-メトキシ-2-フェニル-4H-1-ベンゾ
ピラン-4-オン100ｇ、乳糖39ｇおよびトウモロコシデン
プン35ｇを混合し、さらに混合物にタルク６ｇを加えて
混合したのち、硬カプセル1000カプセルに充填する。

〔発明の効果〕

本発明の一般式（Ｉ）で表される2-フェニル-4H-1-ベン
ゾピラン-4-オン誘導体およびそれらの薬理学的に許容
できる塩は鶏胚大腿骨を用いた試験管内実験において、
強い骨吸収抑制作用と骨形成促進作用を示し、また、カ
ルシウム欠乏食餌を与えた時に生じるラットの骨中のカ
ルシウムおよびリン含有量の減少を著しく抑制する。

従つて、本発明の一般式（Ｉ）で表される2-フェニル-4
H-1-ベンゾピラン-4-オン誘導体は骨粗鬆症治療剤とし
て有用である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（式中のＲ¹およびＲ²は水素原子または炭素原子数１〜
３のアルキル基である）で表される2-フェニル-4H-1-ベ
ンゾピラン-4-オン誘導体またはそれらの薬理学的に許
容できる塩を有効成分として含有する骨粗鬆症治療剤。
【請求項２】式で表される2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-4-オン誘導
体またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分として
含有する特許請求の範囲第１項記載の骨粗鬆症治療剤。
【請求項３】式で表される2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-4-オン誘導
体またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分として
含有する特許請求の範囲第１項記載の骨粗鬆症治療剤。
【請求項４】式で表される2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-4-オン誘導
体を有効成分として含有する特許請求の範囲第１項記載
の骨粗鬆症治療剤。
【請求項５】式で表される2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-4-オン誘導
体またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分として
含有する特許請求の範囲第１項記載の骨粗鬆症治療剤。