JPH06294798A - 薬学的スクリーニングおよび抗体 - Google Patents
薬学的スクリーニングおよび抗体Info
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- JPH06294798A JPH06294798A JP2404794A JP2404794A JPH06294798A JP H06294798 A JPH06294798 A JP H06294798A JP 2404794 A JP2404794 A JP 2404794A JP 2404794 A JP2404794 A JP 2404794A JP H06294798 A JPH06294798 A JP H06294798A
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- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
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- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
- G01N33/6896—Neurological disorders, e.g. Alzheimer's disease
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明は、β−アミロイドペプチドの神経毒
性作用を阻害する物質の有効性を評価するのに有用な一
連の検定法を提供するものである。 【構成】 これらの検定は、主としてβ−シートコンホ
メーションであるβ−アミロイドペプチドを使用する。
さらに本発明は、主としてβ−シートコンホメーション
であるβ−アミロイドペプチドに対する特異性を有する
抗体、ならびにこれらの抗体を含有する薬用製剤を包含
する。これらの抗体は、多くのランダムコイルまたはα
−ヘリックス二次構造を有するβ−アミロイドペプチド
とは僅かな反応性しか示さない。
性作用を阻害する物質の有効性を評価するのに有用な一
連の検定法を提供するものである。 【構成】 これらの検定は、主としてβ−シートコンホ
メーションであるβ−アミロイドペプチドを使用する。
さらに本発明は、主としてβ−シートコンホメーション
であるβ−アミロイドペプチドに対する特異性を有する
抗体、ならびにこれらの抗体を含有する薬用製剤を包含
する。これらの抗体は、多くのランダムコイルまたはα
−ヘリックス二次構造を有するβ−アミロイドペプチド
とは僅かな反応性しか示さない。
Description
【０００１】アルツハイマー病は人間の脳の変性疾患で
ある。臨床的には、これは進行性の痴呆として現われ
る。その組織病理は、ニュ−ロンの変性、グリオーシ
ス、および脳における蛋白の異常な沈着を特徴とする。
蛋白の沈着（「アミロイド」と呼ばれる）は、神経原線
維変化、アミロイド班の核、およびコンゴーレッド陽性
アンギオパチーのアミロイドとして現われる。［総説に
ついては、アルツハイマーズ・ディジーズ（Ａｌｚｈｅ
ｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ）（Ｂ．ライスバーグ
編、ザ・フリー・プレス、１９８３）を参照された
い］。
ある。臨床的には、これは進行性の痴呆として現われ
る。その組織病理は、ニュ−ロンの変性、グリオーシ
ス、および脳における蛋白の異常な沈着を特徴とする。
蛋白の沈着（「アミロイド」と呼ばれる）は、神経原線
維変化、アミロイド班の核、およびコンゴーレッド陽性
アンギオパチーのアミロイドとして現われる。［総説に
ついては、アルツハイマーズ・ディジーズ（Ａｌｚｈｅ
ｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ）（Ｂ．ライスバーグ
編、ザ・フリー・プレス、１９８３）を参照された
い］。
【０００２】神経原線維変化の化学的性質についての普
遍的な意見の一致はないが、アミロイド班の核およびコ
ンゴーレッド陽性アンギオパチーのアミロイドの両者の
主たる構成成分は、当初β−蛋白またはアミロイドＡ４
と命名された４５００ダルトンの蛋白であることが示さ
れている。本明細書全編を通じ、この蛋白をβ−アミロ
イドペプチドまたは蛋白と称する。
遍的な意見の一致はないが、アミロイド班の核およびコ
ンゴーレッド陽性アンギオパチーのアミロイドの両者の
主たる構成成分は、当初β−蛋白またはアミロイドＡ４
と命名された４５００ダルトンの蛋白であることが示さ
れている。本明細書全編を通じ、この蛋白をβ−アミロ
イドペプチドまたは蛋白と称する。
【０００３】β−アミロイドペプチドは、貫膜蛋白であ
るアミロイド前駆蛋白から蛋白分解的に誘導される。ア
ミロイド前駆蛋白の相異なるスプライス型は、広範に発
現される遺伝子によってコードされている。例えば、
Ｋ．ベイルーターおよびＢ．ミュラー−ヒル、アニュア
ル・レビューズ・イン・バイオケミストリー（Ａｎｎｕ
ａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ）、５８巻２８７−３０７頁（１９８９）を参照され
たい。β−アミロイドペプチドは、最長の型の場合４２
または４３のアミノ酸残基からなる。Ｊ．カング等、ネ
イチャー（Ｎａｔｕｒｅ）（Ｌｏｎｄｏｎ）、３２５巻
７３３−７３６頁（１９８７）。しかしながらこれらの
ペプチドは、それらのアミノ末端に関して異なってい
る。Ｃ．ヒルビック等、ジャーナル・オブ・モレキュラ
ー・バイオロジー（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ Ｍｏｌｅｃｕ
ｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ）２１８巻１４９−１６３頁
（１９９１）。
るアミロイド前駆蛋白から蛋白分解的に誘導される。ア
ミロイド前駆蛋白の相異なるスプライス型は、広範に発
現される遺伝子によってコードされている。例えば、
Ｋ．ベイルーターおよびＢ．ミュラー−ヒル、アニュア
ル・レビューズ・イン・バイオケミストリー（Ａｎｎｕ
ａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ）、５８巻２８７−３０７頁（１９８９）を参照され
たい。β−アミロイドペプチドは、最長の型の場合４２
または４３のアミノ酸残基からなる。Ｊ．カング等、ネ
イチャー（Ｎａｔｕｒｅ）（Ｌｏｎｄｏｎ）、３２５巻
７３３−７３６頁（１９８７）。しかしながらこれらの
ペプチドは、それらのアミノ末端に関して異なってい
る。Ｃ．ヒルビック等、ジャーナル・オブ・モレキュラ
ー・バイオロジー（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ Ｍｏｌｅｃｕ
ｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ）２１８巻１４９−１６３頁
（１９９１）。
【０００４】老人斑は常に変性神経突起に取り囲まれて
いるため、初期には、β−アミロイドペプチドが、アル
ツハイマー病において起こる神経細胞の消失に関与して
いるということが提唱された。Ｂ．ヤンクナーおよび共
同研究者は、合成β−アミロイドペプチドがインビトロ
およびインビボで神経毒性であることを最初に立証し
た。Ｂ．Ａ．ヤンクナー等、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ）、２４５巻４１７頁（１９８９）；さらに、Ｎ．
Ｗ．コウォール等、プロシーディングズ・オブ・ザ・ナ
ショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・Ｕ．Ｓ．
Ａ．（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔ
ｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ
ｓ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）、８８巻７２４７頁（１９９１）を
参照されたい。しかしながら他の研究グループは、β−
アミロイドペプチドの直接的な毒性を確実に立証するこ
とはできなかった。例えば、ニューロバイオロジー・オ
ブ・エイジング（Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａ
ｇｉｎｇ）、１３巻５３５頁（Ｋ．コシックおよびＰ．
コールマン編、１９９２）。一般的供給源からβ−アミ
ロイドペプチドを入手しているグループでさえ相反する
結果を立証している。Ｄ．プライス等、ニューロバイオ
ロジー・オブ・エイジング（Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ
ｏｆ Ａｇｉｎｇ）、１３巻６２３−６２５頁（１９
９１）（及びその引用文献）。
いるため、初期には、β−アミロイドペプチドが、アル
ツハイマー病において起こる神経細胞の消失に関与して
いるということが提唱された。Ｂ．ヤンクナーおよび共
同研究者は、合成β−アミロイドペプチドがインビトロ
およびインビボで神経毒性であることを最初に立証し
た。Ｂ．Ａ．ヤンクナー等、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ）、２４５巻４１７頁（１９８９）；さらに、Ｎ．
Ｗ．コウォール等、プロシーディングズ・オブ・ザ・ナ
ショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・Ｕ．Ｓ．
Ａ．（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔ
ｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ
ｓ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）、８８巻７２４７頁（１９９１）を
参照されたい。しかしながら他の研究グループは、β−
アミロイドペプチドの直接的な毒性を確実に立証するこ
とはできなかった。例えば、ニューロバイオロジー・オ
ブ・エイジング（Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａ
ｇｉｎｇ）、１３巻５３５頁（Ｋ．コシックおよびＰ．
コールマン編、１９９２）。一般的供給源からβ−アミ
ロイドペプチドを入手しているグループでさえ相反する
結果を立証している。Ｄ．プライス等、ニューロバイオ
ロジー・オブ・エイジング（Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ
ｏｆ Ａｇｉｎｇ）、１３巻６２３−６２５頁（１９
９１）（及びその引用文献）。
【０００５】アルツハイマー病の衰弱作用の故に、有効
な処置に対する必要性が存在し続けている。本発明は、
この疾病を処置する可能性のある物質の有効性を評価す
るのに有用な検定系を提供するものである。
な処置に対する必要性が存在し続けている。本発明は、
この疾病を処置する可能性のある物質の有効性を評価す
るのに有用な検定系を提供するものである。
【０００６】本発明は、β−アミロイドペプチドの神経
毒性作用を阻害する物質の有効性を評価するのに有用な
一連の検定を記載するものである。これらの検定は、主
としてβ−シートコンホメーションであるβ−アミロイ
ドペプチドを使用する。
毒性作用を阻害する物質の有効性を評価するのに有用な
一連の検定を記載するものである。これらの検定は、主
としてβ−シートコンホメーションであるβ−アミロイ
ドペプチドを使用する。
【０００７】別の態様において、本発明は、主としてβ
−シートコンホメーションであるβ−アミロイドペプチ
ドに対する特異性を有する抗体を記載するものである。
これらの抗体は、高度のランダムコイルまたはα−ヘリ
ックス二次構造を有するβ−アミロイドペプチドとの僅
かな反応性を示す。
−シートコンホメーションであるβ−アミロイドペプチ
ドに対する特異性を有する抗体を記載するものである。
これらの抗体は、高度のランダムコイルまたはα−ヘリ
ックス二次構造を有するβ−アミロイドペプチドとの僅
かな反応性を示す。
【０００８】さらに本発明は、主としてβ−シートコン
ホメーションであるβ−アミロイドペプチドに対する特
異性を有する抗体を、非経口投与可能な媒質と共に含む
薬用製剤を包含する。
ホメーションであるβ−アミロイドペプチドに対する特
異性を有する抗体を、非経口投与可能な媒質と共に含む
薬用製剤を包含する。
【０００９】本明細書中の実施例中に使用される語およ
び略語は、別途指定の無い限り、それらの通常の意義を
有する。例えば、「℃」は摂氏を意味し、「Ｎ」は規定
または規定度を意味し、「ｍｍｏｌ」はミリモルを意味
し、「ｇ」はグラムを意味し、「ｍｌ」はミリリットル
を意味し、「Ｍ」はモルまたはモル濃度を意味し、そし
て「ＣＤ」は円二色性分光測定法を意味する。
び略語は、別途指定の無い限り、それらの通常の意義を
有する。例えば、「℃」は摂氏を意味し、「Ｎ」は規定
または規定度を意味し、「ｍｍｏｌ」はミリモルを意味
し、「ｇ」はグラムを意味し、「ｍｌ」はミリリットル
を意味し、「Ｍ」はモルまたはモル濃度を意味し、そし
て「ＣＤ」は円二色性分光測定法を意味する。
【００１０】本発明は、ペプチドの二次構造が主として
β−シートであるβ−アミロイドペプチドを使用する検
定を記載するものである。本明細書において使用される
β−アミロイドペプチド中に存在するβ−シート構造の
量は異なっている。
β−シートであるβ−アミロイドペプチドを使用する検
定を記載するものである。本明細書において使用される
β−アミロイドペプチド中に存在するβ−シート構造の
量は異なっている。
【００１１】本発明の好ましい態様は、少なくとも６５
％の仮想β−シートコンホメーションをとっているβ−
アミロイドペプチドを使用する。本発明の最も好ましい
態様は、少なくとも８０％の仮想β−シートコンホメー
ションをとっているβ−アミロイドペプチドを使用す
る。或るペプチドロットに存在するβ−シートコンホメ
ーションの量は、そのペプチドロットの円二色性スペク
トルを調べることにより、容易に決定することができ
る。
％の仮想β−シートコンホメーションをとっているβ−
アミロイドペプチドを使用する。本発明の最も好ましい
態様は、少なくとも８０％の仮想β−シートコンホメー
ションをとっているβ−アミロイドペプチドを使用す
る。或るペプチドロットに存在するβ−シートコンホメ
ーションの量は、そのペプチドロットの円二色性スペク
トルを調べることにより、容易に決定することができ
る。
【００１２】本明細書全編を通じ、このペプチドをβ−
アミロイドペプチドと称するが、この分野に関連する文
献の中では、別途このペプチドをβ−アミロイド蛋白、
アミロイドβペプチド、アミロイドβＡ４、β蛋白、ア
ミロイドＡ４、β−ペプチド、およびその他の類似の名
称で呼称することがある。
アミロイドペプチドと称するが、この分野に関連する文
献の中では、別途このペプチドをβ−アミロイド蛋白、
アミロイドβペプチド、アミロイドβＡ４、β蛋白、ア
ミロイドＡ４、β−ペプチド、およびその他の類似の名
称で呼称することがある。
【００１３】β−アミロイドペプチドは、天然には３９
ないし４３個のアミノ酸長である一連のペプチドとして
存在し、より短い、より可溶性の型が脳血管沈着物中に
存在し、、そしてより長い型が主に老人斑中に見いださ
れる。Ｆ．プレリ等、ジャーナル・オブ・ニューロケミ
ストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ）５１巻６４８−６５１頁（１９８８）。
ないし４３個のアミノ酸長である一連のペプチドとして
存在し、より短い、より可溶性の型が脳血管沈着物中に
存在し、、そしてより長い型が主に老人斑中に見いださ
れる。Ｆ．プレリ等、ジャーナル・オブ・ニューロケミ
ストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ）５１巻６４８−６５１頁（１９８８）。
【００１４】この全長のペプチドが以下の実験のために
充分な水溶性を有しているとしても、簡便性の目的のた
めに、このペプチドのより水溶性の高い型がしばしば望
まれる。この理由のために、以下の実験はβ−アミロイ
ドペプチドの最初の４０個のアミノ酸のみを含むペプチ
ド（β１−４０）を用いて実施した。
充分な水溶性を有しているとしても、簡便性の目的のた
めに、このペプチドのより水溶性の高い型がしばしば望
まれる。この理由のために、以下の実験はβ−アミロイ
ドペプチドの最初の４０個のアミノ酸のみを含むペプチ
ド（β１−４０）を用いて実施した。
【００１５】そのペプチドフラグメントが必要な神経毒
性を示す限り、アミノ末端切断、カルボキシ末端切断、
もしくは分子内欠失、またはこれらの任意の組合せを含
む他のβ−アミロイドペプチドのフラグメントが本発明
に使用できることが、当業者には理解できる。
性を示す限り、アミノ末端切断、カルボキシ末端切断、
もしくは分子内欠失、またはこれらの任意の組合せを含
む他のβ−アミロイドペプチドのフラグメントが本発明
に使用できることが、当業者には理解できる。
【００１６】β−アミロイドペプチドがβ−シート二次
構造をとることを確実にする最も頻繁に使用される方法
は、本ペプチドの「経時」を含んでいる。この方法は、
このペプチドを水または組織培養基中で１−１０日間イ
ンキュベートすることを含む。このペプチドのβ−シー
ト二次構造を保証するために必要な時間は、その中で保
存される緩衝剤の組成およびｐＨ、インキュベーション
が行なわれる温度、溶液中のペプチド濃度、および使用
されるペプチドの長さに依存する。
構造をとることを確実にする最も頻繁に使用される方法
は、本ペプチドの「経時」を含んでいる。この方法は、
このペプチドを水または組織培養基中で１−１０日間イ
ンキュベートすることを含む。このペプチドのβ−シー
ト二次構造を保証するために必要な時間は、その中で保
存される緩衝剤の組成およびｐＨ、インキュベーション
が行なわれる温度、溶液中のペプチド濃度、および使用
されるペプチドの長さに依存する。
【００１７】ペプチドの合成および精製。本発明に使用
されるペプチドは、多くの異なるプロトコルの一つを用
いて製造することができ、または市販品を購入すること
ができる。一つの合成プロトコルは、機械的ペプチド合
成機を使用する段階的固相ペプチド合成を使用する。
Ｉ．クラーク−ルイス等、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ）２３１巻１３４−１３９頁（１９８６）。この方法
は、市販のＮα−ｔ−ブトキシカルボニル−保護アミノ
酸およびフェニルアセトアミドメチルまたはｐ−メチル
ベンズヒドリルアミン支持樹脂を使用する。一般に使用
される側鎖ブロック基は、アスパラギン酸、セリン、グ
ルタミン酸、およびスレオニンに対してはＯ−ベンジル
基；リジンのブロックのためには２−クロロカルボベン
ズオキシ基；チロシンのためにはブロモカルボベンズオ
キシ基；アルギニンおよびヒスチジンのブロックのため
にはトシル基；そしてシステインのためにはアセトアミ
ドメチルを包含する。アスパラギン、グルタミン、また
はメチオニンには側鎖保護は必要ない。ペプチドは、０
℃で約１時間の液体フッ化水素との反応（アニソールの
存在下）により、脱保護し支持樹脂から開裂させ、ジエ
チルエーテル中で沈澱化し、蟻酸（約７０％、ｖ／ｖ）
を用いて樹脂から抽出する。ペプチドを精製および脱塩
するために、粗抽出物を７０％蟻酸で平衡化したサイズ
排除カラム上のクロマトグラフィーに付す。
されるペプチドは、多くの異なるプロトコルの一つを用
いて製造することができ、または市販品を購入すること
ができる。一つの合成プロトコルは、機械的ペプチド合
成機を使用する段階的固相ペプチド合成を使用する。
Ｉ．クラーク−ルイス等、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ）２３１巻１３４−１３９頁（１９８６）。この方法
は、市販のＮα−ｔ−ブトキシカルボニル−保護アミノ
酸およびフェニルアセトアミドメチルまたはｐ−メチル
ベンズヒドリルアミン支持樹脂を使用する。一般に使用
される側鎖ブロック基は、アスパラギン酸、セリン、グ
ルタミン酸、およびスレオニンに対してはＯ−ベンジル
基；リジンのブロックのためには２−クロロカルボベン
ズオキシ基；チロシンのためにはブロモカルボベンズオ
キシ基；アルギニンおよびヒスチジンのブロックのため
にはトシル基；そしてシステインのためにはアセトアミ
ドメチルを包含する。アスパラギン、グルタミン、また
はメチオニンには側鎖保護は必要ない。ペプチドは、０
℃で約１時間の液体フッ化水素との反応（アニソールの
存在下）により、脱保護し支持樹脂から開裂させ、ジエ
チルエーテル中で沈澱化し、蟻酸（約７０％、ｖ／ｖ）
を用いて樹脂から抽出する。ペプチドを精製および脱塩
するために、粗抽出物を７０％蟻酸で平衡化したサイズ
排除カラム上のクロマトグラフィーに付す。
【００１８】溶出液のペプチド含量を２８０ｎｍにおけ
る吸収を測定することにより監視する。ペプチド単量体
が適当な分子量の範囲にある画分をプールし凍結乾燥す
る。１Ｍ酢酸中のサイズ排除クロマトグラフィーにより
２回目の精製を行なう。
る吸収を測定することにより監視する。ペプチド単量体
が適当な分子量の範囲にある画分をプールし凍結乾燥す
る。１Ｍ酢酸中のサイズ排除クロマトグラフィーにより
２回目の精製を行なう。
【００１９】本ペプチドの精製の別法は、逆相高速液体
クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）の使用による。
本ペプチドを、水中０．１％トリフルオロ酢酸のような
溶媒を用いて非極性固定相上にロードする。次いで、ア
セトニトリル濃度が増大するといったような極性の増大
する勾配を用いてカラムから溶出する。
クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）の使用による。
本ペプチドを、水中０．１％トリフルオロ酢酸のような
溶媒を用いて非極性固定相上にロードする。次いで、ア
セトニトリル濃度が増大するといったような極性の増大
する勾配を用いてカラムから溶出する。
【００２０】次いでこのペプチドの同定および精製をエ
ドマン分解を用いて調べる。エドマン分解は、ペプチド
の総体、臭化シアン開裂ペプチド、またはプロテアーゼ
により産生されたペプチドについて実施することができ
る。エドマン分解はアミノ酸分析に追加することができ
る。別法として、合成されたペプチドの同定および精製
は、エレクトロスプレー、レーザー脱離または高速原子
衝撃といった質量分析技術を用いて測定することができ
る。
ドマン分解を用いて調べる。エドマン分解は、ペプチド
の総体、臭化シアン開裂ペプチド、またはプロテアーゼ
により産生されたペプチドについて実施することができ
る。エドマン分解はアミノ酸分析に追加することができ
る。別法として、合成されたペプチドの同定および精製
は、エレクトロスプレー、レーザー脱離または高速原子
衝撃といった質量分析技術を用いて測定することができ
る。
【００２１】円二色性分光測定。円二色性スペクトルは
一般に知られる方法を用いて測定することができる。こ
のような一つの方法においては、ペプチドの溶液を室温
で約１８時間混合する。必要ならば、透明な溶液を作る
ためこの溶液を約１００００ｘｇで約１０分間遠心し
て、可溶化したペプチドを分析できるようにする。ＣＤ
測定はＡＶＩＶ ６２ＤＳのような分光偏光計を用いて
実施する。遠紫外（１９０−２４０ｎｍ）スペクトルに
は、通常、１ｍｍの石英セルを使用する。機器は頻繁に
検定し、基線を定める。各試料の多重走査を得、基線を
差し引く。標準対照組を用いて定量的曲線へのあてはめ
を行なう。例えば、Ｎ．グリーンフィールドおよびＧ．
ファスマン、バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ）８巻４１０８−４１１６頁（１９６９）；Ｍ．
クリスマ等、インターナショナル・ジャーナル・オブ・
ペプタイド・アンド・プロテイン・リサーチ（Ｉｎｔｅ
ｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｅｐｔ
ｉｄｅ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）
２３巻４１１−４１９頁（１９８４）を参照されたい。
一般に知られる方法を用いて測定することができる。こ
のような一つの方法においては、ペプチドの溶液を室温
で約１８時間混合する。必要ならば、透明な溶液を作る
ためこの溶液を約１００００ｘｇで約１０分間遠心し
て、可溶化したペプチドを分析できるようにする。ＣＤ
測定はＡＶＩＶ ６２ＤＳのような分光偏光計を用いて
実施する。遠紫外（１９０−２４０ｎｍ）スペクトルに
は、通常、１ｍｍの石英セルを使用する。機器は頻繁に
検定し、基線を定める。各試料の多重走査を得、基線を
差し引く。標準対照組を用いて定量的曲線へのあてはめ
を行なう。例えば、Ｎ．グリーンフィールドおよびＧ．
ファスマン、バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ）８巻４１０８−４１１６頁（１９６９）；Ｍ．
クリスマ等、インターナショナル・ジャーナル・オブ・
ペプタイド・アンド・プロテイン・リサーチ（Ｉｎｔｅ
ｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｅｐｔ
ｉｄｅ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）
２３巻４１１−４１９頁（１９８４）を参照されたい。
【００２２】カルシウムレベルを測定する神経毒性検
定。ＥＤ１８皮質細胞の等分試料を、新たに溶解した
（主としてランダムコイルコンホメーション）または経
時させた（７日間、主としてβ−シートコンホメーショ
ン）２５μＭのβ−アミロイドペプチド溶液で処理する
前に、ポリエチレンイミン被覆組織培養皿にインビトロ
で３−５日間播種した。この神経毒性検定は、牛胎児血
清を添加した化学的に明確なＨＥＰＥＳ緩衝化ＤＭＥＭ
中で実施した。
定。ＥＤ１８皮質細胞の等分試料を、新たに溶解した
（主としてランダムコイルコンホメーション）または経
時させた（７日間、主としてβ−シートコンホメーショ
ン）２５μＭのβ−アミロイドペプチド溶液で処理する
前に、ポリエチレンイミン被覆組織培養皿にインビトロ
で３−５日間播種した。この神経毒性検定は、牛胎児血
清を添加した化学的に明確なＨＥＰＥＳ緩衝化ＤＭＥＭ
中で実施した。
【００２３】β−アミロイドペプチドと共に２日間イン
キュベートした後、グルタミン酸塩パルス後の細胞質ゾ
ルのカルシウム（Ｃａ+2）濃度の上昇を蛍光カルシウム
染料を用いて測定した。Ｊ．ワール等、ジャーナル・オ
ブ・ニューロケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎ
ｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）５３巻１３１６頁（１９
８９）。細胞内Ｃａ+2レベルの上昇は細胞の完全性を損
なう。
キュベートした後、グルタミン酸塩パルス後の細胞質ゾ
ルのカルシウム（Ｃａ+2）濃度の上昇を蛍光カルシウム
染料を用いて測定した。Ｊ．ワール等、ジャーナル・オ
ブ・ニューロケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎ
ｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）５３巻１３１６頁（１９
８９）。細胞内Ｃａ+2レベルの上昇は細胞の完全性を損
なう。
【００２４】ＸＴＴを測定する神経毒性検定。ＥＤ１８
皮質細胞の等分試料を、新たに溶解した（主としてラン
ダムコイルコンホメーション）または経時させた（７日
間、主としてβ−シートコンホメーション）２５μＭの
β−アミロイドペプチド溶液で処理する前に、ポリエチ
レンイミン被覆組織培養皿にインビトロで３−５日間播
種した。この検定は、牛胎児血清を添加した化学的に明
確なＨＥＰＥＳ緩衝化ＤＭＥＭ中で実施した。これらの
細胞を、新たに溶解した（主としてランダムコイルコン
ホメーション）または経時させた（７日間、主としてβ
−シートコンホメーション）２５μＭのβ−アミロイド
ペプチド溶液で処理する前に、インビトロで３ないし５
日間インキュベートした。２日間インキュベートした後
に、Ｎ．レーム等、ジャーナル・オブ・イミュノロジカ
ル・メソッズ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌ
ｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ）１４２巻２５７頁（１
９９２）に記載のようにして、テトラゾリウム塩ＸＴＴ
［２，３−ビス（２−メトキシ−４−ニトロ−５−スル
ホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム−５−カルボキシ
アニリド分子内塩］の還元を測定することにより、細胞
の生存性を評価した。
皮質細胞の等分試料を、新たに溶解した（主としてラン
ダムコイルコンホメーション）または経時させた（７日
間、主としてβ−シートコンホメーション）２５μＭの
β−アミロイドペプチド溶液で処理する前に、ポリエチ
レンイミン被覆組織培養皿にインビトロで３−５日間播
種した。この検定は、牛胎児血清を添加した化学的に明
確なＨＥＰＥＳ緩衝化ＤＭＥＭ中で実施した。これらの
細胞を、新たに溶解した（主としてランダムコイルコン
ホメーション）または経時させた（７日間、主としてβ
−シートコンホメーション）２５μＭのβ−アミロイド
ペプチド溶液で処理する前に、インビトロで３ないし５
日間インキュベートした。２日間インキュベートした後
に、Ｎ．レーム等、ジャーナル・オブ・イミュノロジカ
ル・メソッズ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌ
ｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ）１４２巻２５７頁（１
９９２）に記載のようにして、テトラゾリウム塩ＸＴＴ
［２，３−ビス（２−メトキシ−４−ニトロ−５−スル
ホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム−５−カルボキシ
アニリド分子内塩］の還元を測定することにより、細胞
の生存性を評価した。
【００２５】ＬＤＨを測定する神経毒性検定。Ｅ１８
スプラーグ−ドーレイラット胎児から海馬の初代培養を
調製した。この細胞を、０．５ｍｇ／ｍｌポリエチレン
イミンで被覆した２４ウェルの平板に高密度（１．５ｘ
１０5／ｃｍ2）で蒔いた。これらの培養を、４ｍＭグル
タミン、５ｇ／ｌグルコース、１ｍＭピルビン酸塩、２
０ｍＭ塩化カリウム、５０単位／ｍｌペニシリン、およ
び５０μｇ／ｍｌストレプトマイシンを含有するダルベ
ッコの改良イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で常套的に維持
した。この細胞を、新たに溶解した、または経時させた
β−アミロイドペプチドの２５μＭ溶液で処理する前
に、インビトロで１０日間インキュベートした。４日間
インキュベートした後に、ピルビン酸塩に対する標準的
比色終点検定を用いて酵素乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤ
Ｈ）のレベルを測定することにより、細胞の完全性を決
定した。Ｐ．メイ等、ニューロバイオロジー・オブ・エ
イジング（Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｇｉｎ
ｇ）１３巻６０５、６０６頁（１９９２）。正常なおよ
び上昇したレベルの血清ＬＤＨを含有する対照標準を各
検定毎に用いた。
スプラーグ−ドーレイラット胎児から海馬の初代培養を
調製した。この細胞を、０．５ｍｇ／ｍｌポリエチレン
イミンで被覆した２４ウェルの平板に高密度（１．５ｘ
１０5／ｃｍ2）で蒔いた。これらの培養を、４ｍＭグル
タミン、５ｇ／ｌグルコース、１ｍＭピルビン酸塩、２
０ｍＭ塩化カリウム、５０単位／ｍｌペニシリン、およ
び５０μｇ／ｍｌストレプトマイシンを含有するダルベ
ッコの改良イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で常套的に維持
した。この細胞を、新たに溶解した、または経時させた
β−アミロイドペプチドの２５μＭ溶液で処理する前
に、インビトロで１０日間インキュベートした。４日間
インキュベートした後に、ピルビン酸塩に対する標準的
比色終点検定を用いて酵素乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤ
Ｈ）のレベルを測定することにより、細胞の完全性を決
定した。Ｐ．メイ等、ニューロバイオロジー・オブ・エ
イジング（Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｇｉｎ
ｇ）１３巻６０５、６０６頁（１９９２）。正常なおよ
び上昇したレベルの血清ＬＤＨを含有する対照標準を各
検定毎に用いた。
【００２６】これらの神経毒性実験の結果は、β−アミ
ロイドペプチドにおけるβ−シート構造の程度とその神
経毒性との間に直接的な相関があることを立証してい
る。二次構造に高度のランダムコイルを有するβ−アミ
ロイドペプチドの試料には最小限の神経毒性が付随して
いる。
ロイドペプチドにおけるβ−シート構造の程度とその神
経毒性との間に直接的な相関があることを立証してい
る。二次構造に高度のランダムコイルを有するβ−アミ
ロイドペプチドの試料には最小限の神経毒性が付随して
いる。
【００２７】故に、主としてβ−シートコンホメーショ
ンをとっているβ−アミロイドペプチドの使用は、神経
毒性を特異的に阻害する化合物の開発を可能にする。次
いで、上に記載された神経毒性検定を、β−アミロイド
ペプチドを、神経毒性阻害剤の可能性のある物質とイン
キュベートすることにより、補完することができる。次
いで、神経毒性の低下を、有効な方法で観察することが
できる。
ンをとっているβ−アミロイドペプチドの使用は、神経
毒性を特異的に阻害する化合物の開発を可能にする。次
いで、上に記載された神経毒性検定を、β−アミロイド
ペプチドを、神経毒性阻害剤の可能性のある物質とイン
キュベートすることにより、補完することができる。次
いで、神経毒性の低下を、有効な方法で観察することが
できる。
【００２８】本発明のもう一つの態様は、二次構造に特
異的なやりかたでβ−アミロイドペプチドに結合する配
座特異的抗体および抗体フラグメントを包含する。これ
らの抗体の幾らかは、主としてβ−シートコンホメーシ
ョンであるβ−アミロイドペプチドのみを結合する。こ
れらの抗体の第二の群は、ランダムコイルまたはα−ヘ
リックスコンホメーションをとっているβ−アミロイド
ペプチドのみを結合する。
異的なやりかたでβ−アミロイドペプチドに結合する配
座特異的抗体および抗体フラグメントを包含する。これ
らの抗体の幾らかは、主としてβ−シートコンホメーシ
ョンであるβ−アミロイドペプチドのみを結合する。こ
れらの抗体の第二の群は、ランダムコイルまたはα−ヘ
リックスコンホメーションをとっているβ−アミロイド
ペプチドのみを結合する。
【００２９】本明細書中使用される「抗体」という語
は、抗体、抗体のフラグメント（例えばＦａｂ、Ｆａ
ｂ'、Ｆａｂ2'、およびＦｖフラグメントであるが、こ
れらに限定されない）、ならびに、それらの誘導された
親抗体分子と類似の性質を有する抗原を結合することの
できる、キメラ、ヒト化、ヴェニアード、リサーフェス
ト、またはＣＤＲ移植抗体を表現している。さらに本発
明は一本鎖ポリペプチド結合分子をも包含する。
は、抗体、抗体のフラグメント（例えばＦａｂ、Ｆａ
ｂ'、Ｆａｂ2'、およびＦｖフラグメントであるが、こ
れらに限定されない）、ならびに、それらの誘導された
親抗体分子と類似の性質を有する抗原を結合することの
できる、キメラ、ヒト化、ヴェニアード、リサーフェス
ト、またはＣＤＲ移植抗体を表現している。さらに本発
明は一本鎖ポリペプチド結合分子をも包含する。
【００３０】本明細書中使用される「抗体」という語
は、その抗体の産生がインサイトゥであるか否かとい
う、抗体の産生された方法に制限されない。本明細書中
使用される「抗体」という語は、細菌、酵母、昆虫細
胞、または哺乳動物細胞のセルラインにおける発現を包
含するがこれらに限定されない組替えＤＮＡ技術手段に
より産生される抗体を包含する。
は、その抗体の産生がインサイトゥであるか否かとい
う、抗体の産生された方法に制限されない。本明細書中
使用される「抗体」という語は、細菌、酵母、昆虫細
胞、または哺乳動物細胞のセルラインにおける発現を包
含するがこれらに限定されない組替えＤＮＡ技術手段に
より産生される抗体を包含する。
【００３１】動物、特にマウスにおけるモノクローナル
およびポリクローナル両抗体の合成は当分野で良く知ら
れている。例えば、Ｃ．ミルシュタイン、ハンドブック
・オブ・エクスペリメンタル・イミュノロジー（Ｈａｎ
ｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍ
ｕｎｏｌｏｇｙ）（ブラックウェル・サイエンティフィ
ック・Ｐｕｂ．、１９８６）；Ｊ．ゴディング、モノク
ローナル・アンティボディーズ：プリンシプルズ・アン
ド・プラクティス（Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂ
ｏｄｉｅｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃ
ｔｉｃｅ）（アカデミック・プレス、１９８３）を参照
されたい。ハイブリドーマの作成に利用される融合プロ
トコルのための免疫されたリンパ球の供給源として、ラ
ット、マウス、ウサギ、ヤギ、およびヒトを含む数多く
の種が有用である。ＢＡＬＢ／ｃマウスは、本発明に係
る抗体の産生のための免疫細胞の供給源として特に好ま
しい。
およびポリクローナル両抗体の合成は当分野で良く知ら
れている。例えば、Ｃ．ミルシュタイン、ハンドブック
・オブ・エクスペリメンタル・イミュノロジー（Ｈａｎ
ｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍ
ｕｎｏｌｏｇｙ）（ブラックウェル・サイエンティフィ
ック・Ｐｕｂ．、１９８６）；Ｊ．ゴディング、モノク
ローナル・アンティボディーズ：プリンシプルズ・アン
ド・プラクティス（Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂ
ｏｄｉｅｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃ
ｔｉｃｅ）（アカデミック・プレス、１９８３）を参照
されたい。ハイブリドーマの作成に利用される融合プロ
トコルのための免疫されたリンパ球の供給源として、ラ
ット、マウス、ウサギ、ヤギ、およびヒトを含む数多く
の種が有用である。ＢＡＬＢ／ｃマウスは、本発明に係
る抗体の産生のための免疫細胞の供給源として特に好ま
しい。
【００３２】通常、抗体産生の分野では、特異的コンホ
メーションのβ−アミロイドペプチドのような一定の構
造に対し高いレベルの特異性を示し、且つ異なった二次
構造を有する同ペプチドに対しては明らかにより低い特
異性を示す抗体をスクリーニングする。ハイブリドーマ
の大量スクリーニングのための方法は当分野において良
く知られている。例えばＪ．スターリング等、キャンサ
ー・イミュノロジー・イミュノセラピー（Ｃａｎｃｅｒ
Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐ
ｙ）２８巻１７１頁（１９８９）を参照されたい。
メーションのβ−アミロイドペプチドのような一定の構
造に対し高いレベルの特異性を示し、且つ異なった二次
構造を有する同ペプチドに対しては明らかにより低い特
異性を示す抗体をスクリーニングする。ハイブリドーマ
の大量スクリーニングのための方法は当分野において良
く知られている。例えばＪ．スターリング等、キャンサ
ー・イミュノロジー・イミュノセラピー（Ｃａｎｃｅｒ
Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐ
ｙ）２８巻１７１頁（１９８９）を参照されたい。
【００３３】非ヒト供給源で産生された抗体を人に投与
することに対する最大の抑止力は、これらの抗体が産生
される種からの定常部の存在に起因する超免疫原性の危
険性である。モノクローナル抗体のエピトープ特異性を
維持している遺伝学的に設計された抗体が現在当分野に
おいて知られており、より抗原性の低い分子を提供して
いる。このような遺伝学的に設計された抗体は本発明の
企図するところのものである。
することに対する最大の抑止力は、これらの抗体が産生
される種からの定常部の存在に起因する超免疫原性の危
険性である。モノクローナル抗体のエピトープ特異性を
維持している遺伝学的に設計された抗体が現在当分野に
おいて知られており、より抗原性の低い分子を提供して
いる。このような遺伝学的に設計された抗体は本発明の
企図するところのものである。
【００３４】キメラ抗体が、１９８９年３月２８日に
Ｓ．キャビリー等に対して付与された米国特許第４８１
６５６７号に記載されている。この文献は、キメラ抗体
の製造のためのベクターおよび方法を開示している。米
国特許第４８１６５６７号の全内容は、引用して本明細
書の一部とする。遺伝学的に設計される抗体の産生に対
する別の試みは、やはり１９８９年３月２８日にＭ．ボ
ス等に対して付与された米国特許第４８１６３９７号に
提供されており、その全内容を引用して本明細書の一部
とする。ボスの特許は、同じ宿主細胞における抗体の重
鎖および軽鎖の同時発現を教示している。
Ｓ．キャビリー等に対して付与された米国特許第４８１
６５６７号に記載されている。この文献は、キメラ抗体
の製造のためのベクターおよび方法を開示している。米
国特許第４８１６５６７号の全内容は、引用して本明細
書の一部とする。遺伝学的に設計される抗体の産生に対
する別の試みは、やはり１９８９年３月２８日にＭ．ボ
ス等に対して付与された米国特許第４８１６３９７号に
提供されており、その全内容を引用して本明細書の一部
とする。ボスの特許は、同じ宿主細胞における抗体の重
鎖および軽鎖の同時発現を教示している。
【００３５】米国特許４８１６３９７号の試みは、１９
８７年９月３０日公開の欧州特許公開第０２３９４００
号に教示されるように、さらに優れたものとなった。こ
の欧州特許公開（ウィンター）の教示は、本発明に係る
反応性モノクローナル抗体の遺伝学的設計のための好ま
しい形態である。ウィンターの技術は、ヒト抗体の相補
性決定部位（ＣＤＲ）をマウスモノクローナル抗体のＣ
ＤＲと置き換え、それによりヒト抗体の特異性を該ＣＤ
Ｒ領域の供給源であるマウス抗体の特異性に転換するこ
とを含む。この「ＣＤＲ移植」技術は、最小限のマウス
配列を含む分子を提供し、故に免疫原性がより低い。
８７年９月３０日公開の欧州特許公開第０２３９４００
号に教示されるように、さらに優れたものとなった。こ
の欧州特許公開（ウィンター）の教示は、本発明に係る
反応性モノクローナル抗体の遺伝学的設計のための好ま
しい形態である。ウィンターの技術は、ヒト抗体の相補
性決定部位（ＣＤＲ）をマウスモノクローナル抗体のＣ
ＤＲと置き換え、それによりヒト抗体の特異性を該ＣＤ
Ｒ領域の供給源であるマウス抗体の特異性に転換するこ
とを含む。この「ＣＤＲ移植」技術は、最小限のマウス
配列を含む分子を提供し、故に免疫原性がより低い。
【００３６】一本鎖抗体技術は、現在当分野において良
く知られている、さらに別の種類の遺伝学的に設計され
る抗体である。例えば、Ｒ．Ｅ．バード等、サイエンス
（Ｓｃｉｅｎｃｅ）２４２巻４２３−４２６頁（１９８
８）；ＰＣＴ公開第ＷＯ８８／０１６４９号（１９８８
年３月１０日公開）を参照されたい。この一本鎖抗体技
術は、重鎖および軽鎖の結合部位をポリペプチド配列と
結合させ、それが誘導された抗体の結合特異性を有する
一つのポリペプチドを生成させることを含む。
く知られている、さらに別の種類の遺伝学的に設計され
る抗体である。例えば、Ｒ．Ｅ．バード等、サイエンス
（Ｓｃｉｅｎｃｅ）２４２巻４２３−４２６頁（１９８
８）；ＰＣＴ公開第ＷＯ８８／０１６４９号（１９８８
年３月１０日公開）を参照されたい。この一本鎖抗体技
術は、重鎖および軽鎖の結合部位をポリペプチド配列と
結合させ、それが誘導された抗体の結合特異性を有する
一つのポリペプチドを生成させることを含む。
【００３７】上記の遺伝子工学的試みは、当業者に、親
抗体の結合特性を保持しつつ、より低い免疫原性形態を
与える分子を生成させる多くの手段を提供する。
抗体の結合特性を保持しつつ、より低い免疫原性形態を
与える分子を生成させる多くの手段を提供する。
【００３８】本発明に係る幾つかの抗体は、コンホメー
ションが主としてβ−シートである（主として、とは上
記に定義した通りである）β−アミロイドペプチドに対
する特異性を表わす。これらの抗体は、二次構造に多く
のランダムコイルおよび／またはα−ヘリックスを有す
るβ−アミロイドペプチドに対する特異性を殆ど示さな
い。
ションが主としてβ−シートである（主として、とは上
記に定義した通りである）β−アミロイドペプチドに対
する特異性を表わす。これらの抗体は、二次構造に多く
のランダムコイルおよび／またはα−ヘリックスを有す
るβ−アミロイドペプチドに対する特異性を殆ど示さな
い。
【００３９】本発明のさらに別の態様に、ランダムコイ
ルまたはα−ヘリックスコンホメーションをとっている
β−アミロイドペプチドに対し特異的な抗体がある。こ
れらの抗体は、多くのβ−シートコンホメーションを有
するβ−アミロイドペプチドに対しては殆ど結合特異性
を示さない。
ルまたはα−ヘリックスコンホメーションをとっている
β−アミロイドペプチドに対し特異的な抗体がある。こ
れらの抗体は、多くのβ−シートコンホメーションを有
するβ−アミロイドペプチドに対しては殆ど結合特異性
を示さない。
【００４０】これらの抗体は、診断、治療または診断／
治療の組合せにおいて使用される。本明細書中使用され
る「診断」とは、哺乳動物、好ましくは人間におけるイ
ンビトロまたはインビボの病態または生物学的状態の診
断のいずれかに関連する試験を意味する。本明細書中使
用される「治療」および「治療／診断の組合せ」とは、
本発明に係る抗体を哺乳動物、好ましくは人間にインビ
ボ投与することを介して、病態または生物学的状態を各
々処置または診断且つ処置することを意味する。本発明
に係る抗体は、特に、哺乳動物、好ましくは人間のアル
ツハイマー病の診断および／または処置に好ましい。
治療の組合せにおいて使用される。本明細書中使用され
る「診断」とは、哺乳動物、好ましくは人間におけるイ
ンビトロまたはインビボの病態または生物学的状態の診
断のいずれかに関連する試験を意味する。本明細書中使
用される「治療」および「治療／診断の組合せ」とは、
本発明に係る抗体を哺乳動物、好ましくは人間にインビ
ボ投与することを介して、病態または生物学的状態を各
々処置または診断且つ処置することを意味する。本発明
に係る抗体は、特に、哺乳動物、好ましくは人間のアル
ツハイマー病の診断および／または処置に好ましい。
【００４１】直接的治療および診断の援助として機能的
であることに加えて、β−シートコンホメーションのβ
−アミロイドペプチドに特異的な抗体ファミリーを利用
できることにより、この特異的コンホメーションのβ−
アミロイドペプチドに結合する物質を検出する数多くの
検定系が開発できる。このような検定系の一つは、β−
アミロイドペプチドに特異的な抗体を125Ｉのような放
射性核種により放射標識し、固相β−アミロイドペプチ
ドからの放射標識されたβ−アミロイドペプチドに特異
的な抗体の置換を測定することからなる。
であることに加えて、β−シートコンホメーションのβ
−アミロイドペプチドに特異的な抗体ファミリーを利用
できることにより、この特異的コンホメーションのβ−
アミロイドペプチドに結合する物質を検出する数多くの
検定系が開発できる。このような検定系の一つは、β−
アミロイドペプチドに特異的な抗体を125Ｉのような放
射性核種により放射標識し、固相β−アミロイドペプチ
ドからの放射標識されたβ−アミロイドペプチドに特異
的な抗体の置換を測定することからなる。
【００４２】β−アミロイドペプチドを結合する物質の
検出には、その他の数多くの検定系もまた容易に適合さ
せることができる。前記の検定系は、メソッズ・イン・
エンザイモロジー（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍ
ｏｌｏｇｙ）（Ｊ．ランゴーンおよびＨ．ヴァナキス
編、１９８１）、７３巻Ｂ部に記載されており、この内
容は引用して本明細書の一部とする。当業者は、抗体お
よび抗原の標識を論じているメソッズ・イン・エンザイ
モロジー（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇ
ｙ）（７３巻Ｂ部、上記）のＩＩ項、ならびにイムノア
ッセイ法を論じているＩＶ項に留意されたい。
検出には、その他の数多くの検定系もまた容易に適合さ
せることができる。前記の検定系は、メソッズ・イン・
エンザイモロジー（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍ
ｏｌｏｇｙ）（Ｊ．ランゴーンおよびＨ．ヴァナキス
編、１９８１）、７３巻Ｂ部に記載されており、この内
容は引用して本明細書の一部とする。当業者は、抗体お
よび抗原の標識を論じているメソッズ・イン・エンザイ
モロジー（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇ
ｙ）（７３巻Ｂ部、上記）のＩＩ項、ならびにイムノア
ッセイ法を論じているＩＶ項に留意されたい。
【００４３】本発明の最も好ましい態様は、アミノ酸２
９から４２までに対して配座特異性を有するモノクロー
ナル抗体に関するものである。β−アミロイドペプチド
のこの領域に対するモノクローナル抗体は、診断および
治療物質として特に好ましい。
９から４２までに対して配座特異性を有するモノクロー
ナル抗体に関するものである。β−アミロイドペプチド
のこの領域に対するモノクローナル抗体は、診断および
治療物質として特に好ましい。
【００４４】本発明に係る抗体は、アルツハイマー病に
罹患している哺乳動物の診断および処置に有用である。
罹患している哺乳動物の診断および処置に有用である。
【００４５】別の態様において、本発明は、活性成分と
して上に記載される抗体を含有する非経口投与用薬用製
剤を包含する。係る製剤は薬化学において一般に用いら
れる方法によって製造される。
して上に記載される抗体を含有する非経口投与用薬用製
剤を包含する。係る製剤は薬化学において一般に用いら
れる方法によって製造される。
【００４６】非経口投与用生成物はしばしば、使用直前
の再構成のために、固体、好ましくは凍結乾燥型で製剤
化および販売される。このような製剤は本発明に係る有
用な組成物である。それらの製造は薬化学者にはよく理
解されている。
の再構成のために、固体、好ましくは凍結乾燥型で製剤
化および販売される。このような製剤は本発明に係る有
用な組成物である。それらの製造は薬化学者にはよく理
解されている。
【００４７】一般に、これらの製剤は、等張性を付与す
るための無機塩の混合物、ならびに乾燥させた調製物を
再構成時に速やかに溶解させるための乳糖のような分散
剤と組み合わせて活性成分を含む。係る製剤は、使用の
ために、高度に精製された水を用いて既知の濃度に再構
成される。
るための無機塩の混合物、ならびに乾燥させた調製物を
再構成時に速やかに溶解させるための乳糖のような分散
剤と組み合わせて活性成分を含む。係る製剤は、使用の
ために、高度に精製された水を用いて既知の濃度に再構
成される。
【００４８】別法として、水溶性型の抗体を一般に使用
される静脈内投与用流体の一つに溶解し、注入によって
投与することもできる。このような流体は、生理食塩
水、リンガー溶液または５％デキストロース溶液を包含
する。
される静脈内投与用流体の一つに溶解し、注入によって
投与することもできる。このような流体は、生理食塩
水、リンガー溶液または５％デキストロース溶液を包含
する。
フロントページの続き (71)出願人 594032791 アテナ・ニュウロサイエンスィズ・インコ ーポレイテッド ＡＴＨＥＮＡ ＮＥＵＲＯＳＣＩＥＮＣＥ Ｓ，ＩＮＣ. アメリカ合衆国94080カリフォルニア州サ ウス・サンフランシスコ、ゲートウェイ・ ブールバード800エフ番 (72)発明者 ジェラルド・ウェイン・ベッカー アメリカ合衆国46038インディアナ州フィ ッシャーズ、プリシラ・プレイス13877番 (72)発明者 デイビッド・ネトルシップ・ブレムス アメリカ合衆国46256インディアナ州イン ディアナポリス、イースト・シャハン9909 番 (72)発明者 マイケル・オーエン・チェイニー アメリカ合衆国46032インディアナ州カー メル、ディアフィールド・モール9703番 (72)発明者 パトリック・コーネリアス・メイ アメリカ合衆国46032インディアナ州カー メル、シェバル・プレイス4690番 (72)発明者 ラッセル・ユージーン・ライデル アメリカ合衆国94002カリフォルニア州ベ ルモント、ビレッジ・コート・ナンバー ６、2211番 (72)発明者 リンダ・カレン・サイモンズ アメリカ合衆国46202インディアナ州イン ディアナポリス、ノース・パーク・アベニ ュー430番 アパートメント404 (72)発明者 ケビン・ジェイムズ・トマセリ アメリカ合衆国94133カリフォルニア州サ ンフランシスコ、バレジョ・ストリート 485番
Claims (4)
- 【請求項１】 ａ．精製されたβ−アミロイドペプチド
の試料が主としてβ−シートコンホメーションをとるよ
うにさせ； ｂ．可能性ある神経毒性の阻害剤をβ−シートコンホメ
ーションのβ−アミロイドペプチドとインキュベート
し； ｃ．各々のβ−アミロイドペプチド／可能性ある阻害剤
の混合物の神経毒性を測定し；そして、 ｄ．対照と比較した神経毒性の低下を検出する、ことか
らなる、β−アミロイドペプチドの神経毒性を阻害する
物質を検定する方法。 - 【請求項２】 ａ．精製されたβ−アミロイドペプチド
の試料が主として非β−シートコンホメーションをとる
ようにさせ； ｂ．可能性ある神経毒性の阻害剤を非β−シートコンホ
メーションのβ−アミロイドペプチドとインキュベート
し； ｃ．可能性ある神経毒性の阻害剤の無いβ−アミロイド
ペプチドが主としてβ−シートコンホメーションをとる
ようにβ−アミロイドペプチドを操作し、 ｄ．各々のβ−アミロイドペプチド／可能性ある阻害剤
の混合物の神経毒性を測定し；そして、 ｅ．対照と比較した神経毒性の低下を検出する、ことか
らなる、β−アミロイドペプチドの神経毒性を阻害する
物質を検定する方法。 - 【請求項３】 ａ．精製されたβ−アミロイドペプチド
の試料が主としてβ−シートコンホメーションをとるよ
うにさせ； ｂ．主としてβ−シートコンホメーションをとっている
この精製されたβ−アミロイドペプチドを支持体に固定
し； ｃ．主としてβ−シートコンホメーションをとっている
β−アミロイドペプチドの神経毒性を減少させる抗体
を、該β−アミロイドペプチドとインキュベートし； ｄ．可能性ある神経毒性の阻害剤を、このβ−アミロイ
ドペプチド／抗体混合物とインキュベートし； ｅ．続いて、上清中の非結合抗体の量を測定し； ｆ．対照と比較した上清中の非結合抗体の量の増加を決
定する、ことからなる、β−アミロイドペプチドの神経
毒性を阻害する物質を検定する方法。 - 【請求項４】 β−アミロイドペプチドが主としてβ−
シートコンホメーションである時にのみ該β−アミロイ
ドペプチドに対して高度の親和性を有する抗体を含む、
配座特異的抗体。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006516535A (ja) * | 2002-09-12 | 2006-07-06 | ザ、リージェンツ、オブ、ザ、ユニバーシティ、オブ、カリフォルニア | 異なる配列のタンパク質から形成されたアミロイドに共通する高分子量凝集中間体に対して特異的な免疫原および対応する抗体 |
Families Citing this family (85)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5679582A (en) * | 1993-06-21 | 1997-10-21 | Scriptgen Pharmaceuticals, Inc. | Screening method for identifying ligands for target proteins |
| US5804560A (en) * | 1995-01-06 | 1998-09-08 | Sibia Neurosciences, Inc. | Peptide and peptide analog protease inhibitors |
| US6337183B1 (en) | 1995-09-08 | 2002-01-08 | Scriptgen Pharmaceuticals, Inc. | Screen for compounds with affinity for nucleic acids |
| CA2184195C (en) * | 1995-10-25 | 2002-04-16 | Andrew Pakula | Screening method for identifying ligands for target proteins |
| WO1997020952A1 (en) * | 1995-12-07 | 1997-06-12 | Scriptgen Pharmaceuticals, Inc. | A fluorescence-based screening method for identifying ligands |
| CA2282418A1 (en) | 1997-03-05 | 1998-09-11 | Scriptgen Pharmaceuticals, Inc. | Screen employing fluorescence anisotropy to identify compounds with affinity for nucleic acids |
| US8173127B2 (en) * | 1997-04-09 | 2012-05-08 | Intellect Neurosciences, Inc. | Specific antibodies to amyloid beta peptide, pharmaceutical compositions and methods of use thereof |
| PL194483B1 (pl) | 1997-11-12 | 2007-06-29 | Dimensional Pharmaceuticals 3 | Sposób wyznaczania funkcji biologicznej docelowego białka |
| US20080050367A1 (en) | 1998-04-07 | 2008-02-28 | Guriq Basi | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
| US6761888B1 (en) | 2000-05-26 | 2004-07-13 | Neuralab Limited | Passive immunization treatment of Alzheimer's disease |
| US6710226B1 (en) | 1997-12-02 | 2004-03-23 | Neuralab Limited | Transgenic mouse assay to determine the effect of Aβ antibodies and Aβ Fragments on alzheimer's disease characteristics |
| US7790856B2 (en) * | 1998-04-07 | 2010-09-07 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
| US6923964B1 (en) | 1997-12-02 | 2005-08-02 | Neuralab Limited | Active immunization of AScr for prion disorders |
| US6750324B1 (en) | 1997-12-02 | 2004-06-15 | Neuralab Limited | Humanized and chimeric N-terminal amyloid beta-antibodies |
| US7588766B1 (en) | 2000-05-26 | 2009-09-15 | Elan Pharma International Limited | Treatment of amyloidogenic disease |
| US6913745B1 (en) | 1997-12-02 | 2005-07-05 | Neuralab Limited | Passive immunization of Alzheimer's disease |
| US6787523B1 (en) | 1997-12-02 | 2004-09-07 | Neuralab Limited | Prevention and treatment of amyloidogenic disease |
| TWI239847B (en) | 1997-12-02 | 2005-09-21 | Elan Pharm Inc | N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease |
| US6905686B1 (en) | 1997-12-02 | 2005-06-14 | Neuralab Limited | Active immunization for treatment of alzheimer's disease |
| US7179892B2 (en) | 2000-12-06 | 2007-02-20 | Neuralab Limited | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
| US7964192B1 (en) * | 1997-12-02 | 2011-06-21 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Prevention and treatment of amyloidgenic disease |
| AU781126B2 (en) * | 1997-12-03 | 2005-05-05 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Method of suppressing beta-amyloid-related changes in Alzheimer's disease |
| US20030147882A1 (en) | 1998-05-21 | 2003-08-07 | Alan Solomon | Methods for amyloid removal using anti-amyloid antibodies |
| US6569631B1 (en) | 1998-11-12 | 2003-05-27 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Microplate thermal shift assay for ligand development using 5-(4″dimethylaminophenyl)-2-(4′-phenyl)oxazole derivative fluorescent dyes |
| GB9904395D0 (en) * | 1999-02-25 | 1999-04-21 | Fluorescience Ltd | Protein assay |
| US6972198B2 (en) | 1999-02-26 | 2005-12-06 | Cyclacel, Ltd. | Methods and compositions using protein binding partners |
| US6787637B1 (en) | 1999-05-28 | 2004-09-07 | Neuralab Limited | N-Terminal amyloid-β antibodies |
| UA81216C2 (en) | 1999-06-01 | 2007-12-25 | Prevention and treatment of amyloid disease | |
| IL151378A0 (en) | 2000-02-24 | 2003-04-10 | Univ Washington | Humanized antibodies that sequester amyloid beta peptide |
| TWI255272B (en) | 2000-12-06 | 2006-05-21 | Guriq Basi | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
| ES2318006T3 (es) | 2001-04-30 | 2009-05-01 | Eli Lilly And Company | Anticuerpos humanizados que reconocen el peptido beta-amiloide. |
| ES2312569T3 (es) | 2001-04-30 | 2009-03-01 | Eli Lilly And Company | Anticuerpos humanizados. |
| US7771722B2 (en) | 2001-08-17 | 2010-08-10 | Eli Lilly And Company | Assay method for alzheimer's disease |
| MY139983A (en) | 2002-03-12 | 2009-11-30 | Janssen Alzheimer Immunotherap | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
| US7939641B2 (en) * | 2002-04-09 | 2011-05-10 | The Scripps Research Institute | Motif-grafted hybrid polypeptides and uses thereof |
| US20080014194A1 (en) | 2003-10-31 | 2008-01-17 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Prevention and Treatment of Synucleinopathic and Amyloidogenic Disease |
| TW200509968A (en) | 2002-11-01 | 2005-03-16 | Elan Pharm Inc | Prevention and treatment of synucleinopathic disease |
| US9034337B2 (en) | 2003-10-31 | 2015-05-19 | Prothena Biosciences Limited | Treatment and delay of outset of synucleinopathic and amyloidogenic disease |
| US8697082B2 (en) | 2002-11-01 | 2014-04-15 | Neotope Biosciences Limited | Prevention and treatment of synucleinopathic and amyloidogenic disease |
| US8506959B2 (en) | 2002-11-01 | 2013-08-13 | Neotope Biosciences Limited | Prevention and treatment of synucleinopathic and amyloidogenic disease |
| DE10303974A1 (de) | 2003-01-31 | 2004-08-05 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Amyloid-β(1-42)-Oligomere, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| US7575747B2 (en) | 2003-02-10 | 2009-08-18 | Applied Molecular Evolution | Aβ binding molecules |
| US7358331B2 (en) | 2003-05-19 | 2008-04-15 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Truncated fragments of alpha-synuclein in Lewy body disease |
| WO2005011599A2 (en) * | 2003-08-01 | 2005-02-10 | Northwestern University | Antibodies specific for toxic amyloid beta protein oligomers |
| WO2005018424A2 (en) * | 2003-08-18 | 2005-03-03 | Research Foundation For Mental Hygiene, Inc. | Antibodies specific for fibrillar amyloid and a procedure to detect fibrillar amyloid deposits |
| WO2005047860A2 (en) | 2003-11-08 | 2005-05-26 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Antibodies to alpha-synuclein |
| US7763249B2 (en) | 2004-04-27 | 2010-07-27 | Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute | Human anti-amyloid β peptide antibody and fragment of said antibody |
| GEP20115195B (en) | 2004-07-30 | 2011-04-11 | Rinat Neuroscience Corp | Antibodies directed against amyloid-beta peptide and use thereof |
| AU2005306997B2 (en) * | 2004-10-25 | 2012-07-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Anti-ADDL antibodies and uses thereof |
| PE20061329A1 (es) | 2004-12-15 | 2006-12-08 | Neuralab Ltd | Anticuerpos ab humanizados para mejorar la cognicion |
| ES2396555T3 (es) | 2004-12-15 | 2013-02-22 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Anticuerpos que reconocen péptido beta amiloide |
| CA2589860A1 (en) | 2005-01-24 | 2006-08-03 | Amgen Inc. | Humanized anti-amyloid antibody |
| PE20061323A1 (es) | 2005-04-29 | 2007-02-09 | Rinat Neuroscience Corp | Anticuerpos dirigidos contra el peptido amiloide beta y metodos que utilizan los mismos |
| US8741260B2 (en) | 2005-10-07 | 2014-06-03 | Armagen Technologies, Inc. | Fusion proteins for delivery of GDNF to the CNS |
| BRPI0619249A2 (pt) | 2005-11-30 | 2011-09-20 | Abbott Lab | anticorpos anti-globulÈmeros-aß, frações que se ligam a antìgeno destes, hibridomas correspondentes, ácidos nucléicos, vetores, células hospedeiras, métodos de produzir os ditos anticorpos, composições compreendendo os ditos anticorpos, usos dos ditos anticorpos e métodos de usar os ditos anticorpos |
| PT1976877E (pt) | 2005-11-30 | 2014-04-29 | Abbvie Inc | Anticorpos monoclonais contra proteína beta-amilóide e suas utilizações |
| MX2008007477A (es) | 2005-12-12 | 2008-09-03 | Ac Immune Sa | Anticuerpos monoclonales especificos 1-42 beta con propiedades terapeuticas. |
| US8784810B2 (en) | 2006-04-18 | 2014-07-22 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Treatment of amyloidogenic diseases |
| NZ574188A (en) | 2006-07-14 | 2012-05-25 | Ac Immune Sa | Humanized antibody against amyloid beta |
| JP5959795B2 (ja) | 2006-08-18 | 2016-08-02 | アーメイゲン・テクノロジーズ・インコーポレイテッドＡｒｍａｇｅｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｉｎｃ． | 血液脳関門送達のための物質 |
| US8455626B2 (en) | 2006-11-30 | 2013-06-04 | Abbott Laboratories | Aβ conformer selective anti-aβ globulomer monoclonal antibodies |
| CA2675847C (en) | 2007-01-18 | 2014-12-30 | Eli Lilly And Company | Pegylated a.beta. fab |
| PL2118300T3 (pl) | 2007-02-23 | 2015-11-30 | Prothena Biosciences Ltd | Zapobieganie i leczenie synukleinopatii i amyloidozy |
| US8147833B2 (en) | 2007-02-23 | 2012-04-03 | Neotope Biosciences Limited | Prevention and treatment of synucleinopathic and amyloidogenic disease |
| EP2124952A2 (en) | 2007-02-27 | 2009-12-02 | Abbott GmbH & Co. KG | Method for the treatment of amyloidoses |
| US8048420B2 (en) | 2007-06-12 | 2011-11-01 | Ac Immune S.A. | Monoclonal antibody |
| US8613923B2 (en) | 2007-06-12 | 2013-12-24 | Ac Immune S.A. | Monoclonal antibody |
| SI2182983T1 (sl) | 2007-07-27 | 2014-09-30 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Zdravljenje amiloidogenih bolezni s humaniziranimi protitelesi proti abeta |
| EP2997976A1 (en) | 2007-07-27 | 2016-03-23 | Armagen Technologies, Inc. | Methods and compositions for increasing alpha-l-iduronidase activity in the cns |
| EP2586795B1 (en) | 2007-10-05 | 2018-05-16 | Genentech, Inc. | Use of anti-amyloid beta antibody in ocular diseases |
| JO3076B1 (ar) | 2007-10-17 | 2017-03-15 | Janssen Alzheimer Immunotherap | نظم العلاج المناعي المعتمد على حالة apoe |
| WO2009111240A1 (en) * | 2008-02-29 | 2009-09-11 | Baxter International Inc. | ANTI-AMYLOID β ACTIVITY OF INTRAVENOUS IMMUNOGLOBULIN (IVIG) IN VITRO |
| US9067981B1 (en) | 2008-10-30 | 2015-06-30 | Janssen Sciences Ireland Uc | Hybrid amyloid-beta antibodies |
| US9533055B2 (en) | 2009-03-18 | 2017-01-03 | Armagen Technologies, Inc. | Compositions and methods for blood-brain barrier delivery of IgG-decoy receptor fusion proteins |
| US9192585B2 (en) | 2009-07-31 | 2015-11-24 | Cognition Therapeutics, Inc. | Inhibitors of cognitive decline |
| SI2485761T1 (sl) | 2009-10-09 | 2019-05-31 | Armagen, Inc. | Postopki in sestavki za povečanje aktivnosti iduronat-2-sulfataze v CŽS |
| WO2011106785A2 (en) * | 2010-02-26 | 2011-09-01 | Cognition Therapeutics, Inc. | Methods of identifying agents effective to treat cognitive decline and diseases associated therewith |
| EP2558494B1 (en) | 2010-04-15 | 2018-05-23 | AbbVie Inc. | Amyloid-beta binding proteins |
| AU2011282536B2 (en) | 2010-07-30 | 2015-12-24 | Ac Immune S.A. | Safe and functional humanized anti beta-amyloid antibody |
| CN105348387B (zh) | 2010-08-14 | 2020-08-25 | Abbvie 公司 | β淀粉样蛋白结合蛋白 |
| RU2013140467A (ru) | 2011-02-02 | 2015-03-10 | Когнишн Терапьютикс, Инк. | Выделенные соединения из масла куркумы и способы применения |
| US8486399B2 (en) | 2011-12-02 | 2013-07-16 | Armagen Technologies, Inc. | Methods and compositions for increasing arylsulfatase A activity in the CNS |
| AU2015210852B2 (en) | 2014-01-31 | 2019-01-24 | Cognition Therapeutics, Inc. | Isoindoline compositions and methods for treating neurodegenerative disease |
| US10538589B2 (en) | 2015-01-14 | 2020-01-21 | Armagen Inc. | Methods and compositions for increasing N-acetylglucosaminidase (NAGLU) activity in the CNS using a fusion antibody comprising an anti-human insulin receptor antibody and NAGLU |
| DK3634394T3 (da) | 2017-05-15 | 2026-03-02 | Cognition Therapeutics Inc | Sammensætninger til behandling af neurogenerative sygdomme |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1339014C (en) * | 1987-10-08 | 1997-03-25 | Ronald E. Majocha | Antibodies to a4 amyloid peptide |
| WO1990005138A1 (en) * | 1988-11-08 | 1990-05-17 | The Children's Medical Center Corporation | Cytotoxic amyloid precursors and screening assays using them |
| US5137873A (en) * | 1990-07-27 | 1992-08-11 | The Children's Medical Center Corporation | Substance p and tachykinin agonists for treatment of alzheimer's disease |
| US5164295A (en) * | 1991-03-06 | 1992-11-17 | The Upjohn Company | Method for identifying amyloid protein-extracellular matrix protein affinity altering compounds |
-
1994
- 1994-02-17 CA CA 2115900 patent/CA2115900A1/en not_active Abandoned
- 1994-02-18 EP EP94301170A patent/EP0613007A3/en not_active Withdrawn
- 1994-02-22 JP JP2404794A patent/JPH06294798A/ja not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006516535A (ja) * | 2002-09-12 | 2006-07-06 | ザ、リージェンツ、オブ、ザ、ユニバーシティ、オブ、カリフォルニア | 異なる配列のタンパク質から形成されたアミロイドに共通する高分子量凝集中間体に対して特異的な免疫原および対応する抗体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0613007A3 (en) | 1995-10-25 |
| CA2115900A1 (en) | 1994-08-23 |
| EP0613007A2 (en) | 1994-08-31 |
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