JPH0637488B2 - チオフエンスルホンアミド抗緑内障剤 - Google Patents

チオフエンスルホンアミド抗緑内障剤

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JPH0637488B2 JP63139590A JP13959088A JPH0637488B2 JP H0637488 B2 JPH0637488 B2 JP H0637488B2 JP 63139590 A JP63139590 A JP 63139590A JP 13959088 A JP13959088 A JP 13959088A JP H0637488 B2 JPH0637488 B2 JP H0637488B2
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Description

【発明の詳細な説明】 この発明は構造式 （式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ar、ｎ及びＹは後で定義す
る。）の新規化合物に関する。これらの化合物は上昇し
た眼圧及び緑内障の治療に有用である。
又、この発明の新規化合物の一つを活性成分として含む
新規医薬組成物並びに上昇した眼圧及び緑内障のような
それに伴う疾病状態の治療法に関する。
更に、この発明は新規化合物を製造する新規方法に関す
る。
緑内障は上昇した眼圧に伴う眼の疾病であり、前記眼圧
は高過ぎるため正常な機能が阻害され、その結果視機能
の不可逆的な喪失が起こる。もし治療しないと緑内障は
ついには失明に至る。高眼圧症、すなわち視神経頭障害
を伴わない上昇した眼圧の状態又は個有の緑内障性視野
狭窄は緑内障の初期段階を表わすと多くの眼科医に信じ
られている。
従来緑内障の治療に使用された多くの薬剤は十分に満足
できるものではなかった。実際にピロカルピン及びフイ
ゾスチグミンが導入されるまで緑内障治療における進歩
はほとんどなかった。幾つかのβ−アドレナリン性遮断
剤は眼圧を下げるのに有効ではあるが、これら薬剤の多
くは又、他の性質例えば膜安定活性を持ち、このことは
これら薬剤を慢性眼使用に受け容れられぬものとしてい
る。β−アドレナリン性遮断剤である（Ｓ）−１−tert
−ブチルアミノ−３−〔（４−モルホリノ−１，２，５
−チアジアゾール−３−イル）オキシ〕−２−プロパノ
ールは眼圧を下げ、ピロカルピンに付随する多くの望ま
しくない副作用がなく、その上局所麻酔性がなく、活性
が長時間持続し、最小限の耐容性を示すという他の多く
のβ−アドレナリン性遮断剤を上回る利点を持つことが
判明した。
ピロカルピン、フイゾスチグミン及び上述のβ−アドレ
ナリン性遮断剤は眼圧を下げるが、これら薬剤はいずれ
も炭酸脱水酵素（カルボネートデヒドラターゼ）を阻害
し、それによって炭酸脱水酵素経路によって作られる眼
房水形成に対する寄与を妨げることによって作用を発現
するのではない。
炭酸脱水酵素阻害剤とされている薬剤は炭酸脱水酵素を
阻害することにより、この流入経路を遮断又は阻害す
る。このような炭酸脱水酵素阻害剤は経口、静脈内又は
他の全身系経路により眼圧治療に使用されるが、それに
より全身の炭酸脱水酵素を阻害するという著るしい欠点
がある。このような基礎的酵素系の全体的破壊は著しい
眼圧の上昇が急激に襲った場合、又は他に有効な薬剤が
ない場合のみ正当化される。所望の眼科的標的組織にの
み炭酸脱水酵素阻害剤が向けられるのが望ましいにもか
ゝわらず、局所的に有効な炭酸脱水酵素阻害剤で臨床使
用できるものはない。
しかしながら、局所的に有効な炭酸脱水酵素阻害剤は米
国特許第4,386,098号、第4,416,890号及び第4,426,388
号に報告されている。そこに報告されている化合物は５
（及び６）−ヒドロキシ−２−ベンゾチアゾールスルホ
ンアミド及びそのアシルエステルである。更に米国特許
第4,542,152号は密接に関連する芳香族のスルホニルチ
オフエン−２−スルホンアミドを開示している。
この発明の新規化合物は構造式 （式中、Arはベンゼン、チオフエン及びフランから選ば
れる芳香族部分であり、 Ｒは水素、水酸基、Ｃ１〜３アルコキシ基、Ｃ１〜３ア
ルキル基又はフルオロ又はクロロのようなハロゲンであ
り、 Ｒ１は水素、フルオロ又はクロロのようなハロゲンもし
くは-X-NR3R4 （式中、Ｘは-CH2-、 -(CH2)2-、-(CH2)3-、 などのようなＣ１〜５アルキレン基であり、Ｒ３は水素
又はＣ１〜５アルキル基であり、又Ｒ４はａ）水素又は
ｂ）置換されていないか又はｉ）水酸基、ii）Ｃ１〜３
アルコキシカルボニル基、iv）２，３又は４−ピリジル
基、フリルテトラヒドロチエニル基、ピロリジニル基な
どのような５員又は６員の複素環基、ｖ）Ｃ３〜６シク
ロアルキル基で置換されたＣ１〜５アルキル基である
か、又はＲ３及びＲ４は低級アルキル基の場合、直接又
はヘテロ原子を介して互いに結合して、それらが結合し
ている窒素原子と共にピロリジニル基、モルホリニル
基、ピペリジル基、ピペラジニル基、Ｎ−メチルピペラ
ジニル基などのような５員又は６員の飽和複素環を形成
する。）であり、Ｒ２は水素もしくは置換されていない
か又は水酸基もしくは-NR5R6（式中、Ｒ５及びＲ６は独
立に水素、直鎖又は分枝鎖のＣ１〜５アルキル基から選
ばれる）で置換された直鎖又は分枝鎖のＣ１〜５アルキ
ル基であり、 Ｙは直接結合、Ｘ又はX-NR5R6であり、 ｎは２であり、 但し、Ｒ１、Ｒ２又はＹの少なくとも１つは塩基性置換
基-NR3R4又はNR5R6を含み、チオフエンの３位は置換さ
れていない。）の化合物又はその眼科的に受容し得る塩
である。
新規化合物の好ましい実施態様はArがフェニル基であ
る。又、Ｒ２が水素、又はＣ１〜５アルキル基であるも
のも好ましい。
好ましい実施態様は構造式 を持つ。
更に好ましい実施態様は構造式 を持つ。
この発明の化合物の眼科的に受容し得る塩は塩酸、硫酸
及びリン酸のような無機酸及びマレイン酸、２−ナフタ
レンスルホン酸、３，５−ジ−tert−ブチルサリチル
酸、２−クロロ−４，６−ジスルフアモイルフェノー
ル、２，５−ジヒドロキシ安息香酸（ゲンチジン酸）、
クエン酸、パモン酸(pamoic acid)、ピルビン酸、イセ
チオン酸、フマール酸などのような有機酸から形成され
るものを含む。
この発明の新規な医薬用組成物は錠剤、カプセルなどの
ような経口投与、特にスプレー形態での鼻投与、無菌注
射用液体による注射、溶液、懸濁液、軟膏、ゲル又は固
形水溶性ポリマー挿入剤として局所的眼投与に適してい
る。
詳細にはこの発明は緑内障及び上昇した眼圧の他の段階
の治療のための局所的眼投与に適した組成物に関し、そ
れは０．１重量％〜１５重量％、特に好ましくは０．５
〜２重量％の薬物を含み、残りは当該技術分野で公知の
担体及び他の賦型剤を含む。
新規な局所的眼用組成物中の薬物はこの発明の新規化合
物の１つを単独もしくはマレイン酸チモロールのような
β−アドレナリン性遮断剤又はピロカルピンのような副
交感神経刺激興奮剤との組合せで含む。
この発明の新規な治療法はこの発明の新規化合物又はそ
の医薬組成物の投与による上昇した眼圧及び緑内障の治
療を含む。その主要点はそのような化合物の１日当り約
０．１〜２５mg、特に０．２〜１０mgを療養期間中毎日
単一投与又は２〜４回の分解投与による局所的眼投与に
よる治療である。
新規化合物の有用性はα−キモトリプシンで処理した兎
の眼の眼圧（ＩＯＰ）が次表に示す化合物の代表例の溶
液を両側方点眼することにより著しく低下するのを観察
することにより測定した。
（ａ）兎は少なくとも１個月前に右眼のみα−キモトリ
プシンで前処理した。化合物又は賦型剤（０．５％ＨＥ
Ｃ（ヒドロキシエチルセルロース））を両眼に点眼した
（５０μ）。全プロトコルについてはスグルー(Sugru
e)外、ジャーナル・オブ・ファーマシイー・アンド・エ
キスペリメンタル・テラピー(J.Pharm.Exp.Ther.)、２
３２巻、５３４ページ、１９８５年を参照のこと。
（ｂ）試験化合物の単一の５０μの点眼液を新しく調
製した０．５％ＨＥＣ賦型剤中表示した％濃度の組成物
として局所的に投与した。
（ｃ）表に示した数字は試験の５時間の間に示した眼圧
の最高で統計的に有意な低下量である。
この発明の他の様相は新規化合物の製造に使用される新
規方法である。
基本的な官能基が遊離のアミノ基である化合物の製造法
は相当するニトリルの還元を含み、その例を下図に示
す。
還元はジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，２−ジメトキシ
エタンのようなエーテル性溶媒中約−１０〜＋３０℃で
NaBH3(OCOCF3)のような金属ハイドライド錯体と約１〜
４時間行うことができる。過剰のハイドライドは稀酸で
分解される。
この方法に有用な他の還元剤はリチウムトリエチルボロ
ンハイドライド及びナトリウムビス（２−メトキシエト
キシ）アルミニウムハイドライドである。
この発明の置換されたアミノ化合物を製造する１つの方
法はシッフ(Schiff)塩基形成と還元の順次実施であり、
その例を下図に示す。
式中、R5R6CH-はＲ４である。
エタノールのような低級アルカノール溶媒中の上記R5R6
C＝０で示したケトン又はアルデヒド及びアミンを酸化
白金或はパラジウム／炭素のような水素添加触媒で処理
し、約１．１〜４．６kg/cm2（１５〜６５psi；２２．
３〜９６Ｎｍ−２）の水素ガス下で約１〜４時間攪拌し
た。
エーテル性溶媒中でNaBH3CNによる還元を行うこともで
きる。
置換されたアミノ化合物を製造する他の方法は下図に示
すアミドの還元である。
式中、R7CH2-はＲ４である。
同様にこの発明の新規なアミノ化合物は下図に示すアミ
ドの還元により製造される。
還元はジエチルエーテル、ＴＨＦ又は１，２−ジメトキ
シエタンのようなエーテル性溶媒中アミドの溶液を約５
〜６０℃で約１〜２４時間処理する。
この発明のジエチルアミノ化合物はエシュワイラー・ク
ラーク(Eshweiler-Clarke)反応により好便に製造され、
下図にその例を示す。
アミノ化合物、ギ酸及びホルムアルデヒドの混合物をほ
ゞ蒸気浴の温度で約８〜２４時間加熱する。
Arがフェニル基でＲが水酸基である新規化合物のための
アミノ化合物は下図に示すマンニッヒ(Mannich)反応に
より容易に製造される。
反応はエタノール中フェノール、第二級アミン水溶液及
びホルマリンの混合物を約１２〜３６時間還流すること
から成る。
幾つかの新規化合物を製造するのに適した他の方法は式
R3R4NHのアミンのアルキル化である。
反応はジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，２−ジメトキシ
エタンなどのようなエーテル性溶媒中２つの試薬を約１
０〜３０℃で約８〜２４時間混合することから成る。
又幾つかの新規化合物は芳香族スルホニル化合物をｎ−
ブチルリチウム、イミニウム塩で処理すると形成される
アニオンをアルキル化することにより作ることができ、
下図にその例を示す。
又は 及び／又は 新規化合物を製造するその他の方法は下図に例示するこ
とができる。
第四級ヨウ化物及びアミンを一緒に約５０〜８０℃で約
１〜４時間加熱する。
この発明は又、この発明の薬理学的活性化合物の合成の
新規な中間体にも関連する。これらの中間体は構造式 （式中、ｎ及びＲは前に定義した通りであり、Ｒ２はＣ
１〜５ヒドロキシアルキル基である。）で表わされる。
この種類の好ましい実施態様はＲ２は１−ヒドロキシエ
チル基、Ｒは水酸基又はメトキシ基、ｎは２である化合
物である。
実施例１ ５−〔４−アミノメチル−２−フルオロフェニルスルホ
ニル〕チオフエン−２−スルホンアミド 工程Ａ：（４−シアノ−２−フルオロフェニルチオ）チ
オフエンの製造 ナトリウムハイドライド（油中６０％分散物の１．８０
ｇ，０．０４５モル）を石油エーテルで洗浄し、次いで
新しく脱気したＤＭＦ（５０ml）に懸濁した。チオフエ
ンチオール（５．２２ｇ，０．０４５モル）を窒素雰囲
気下で滴下添加し、混合物をガス発生が止むまで攪拌し
た。３，４−ジフルオロベンゾニトリル（５．０ｇ，
０．０３６モル）を少しずつ添加し、混合物を約１．５
時間還流し、その後混合物を室温まで冷却した。反応混
合物を冷水に注入し、１００mlのエーテルで３回抽出し
た。エーテル抽出液を水及びブラインで洗浄し、次いで
脱色用炭素及び硫酸マグネシウムで処理した。濾過し、
溶媒を蒸発後残留する油状物（８．４６ｇ）を結晶化し
た。
工程Ｂ：５−〔４−シアノ−２−フルオロフェニルチ
オ〕チオフエン−２−スルホン酸カリウム塩の製造 無水酢酸（７．３４ｇ，０．０７２モル）を２００mlの
酢酸エチル中（４−シアノ−２−フルオロフェニルチ
オ）チオフエン（８．４６ｇ，０．０３６モル）を０℃
で添加した。硫酸（３．８８ｇ，０．０３９５モル）及
び酢酸エチル（１０ml）の冷却した溶液を滴下添加し、
室温で一夜攪拌した。０℃に冷却後、最小量のエタノー
ル中酢酸カリウム（４．２３ｇ，０．０４３モル）をゆ
っくり添加した。１時間攪拌後白色固形物（１１．７０
ｇ）を集めた。
工程Ｃ：５−〔４−シアノ−２−フルオロフェニルチ
オ〕チオフエン−２−スルホンアミドの製造 ５−〔４−シアノ−２−フルオロフェニルチオ〕チオフ
エン−２−スルホン酸のカリウム塩（１１．７０ｇ，３
３．１２ミリモル）を酢酸エチル及びオキザリルクロリ
ド（８．４１ｇ，６６．２３ミリモル）に懸濁し、次い
で−５０℃に冷却し、ＤＭＦ（１．２１ｇ，１６．５６
ミリモル）を滴下添加し、室温で攪拌を一夜継続した。
次いで混合物を１５０mlのブラインで注意深く希釈し
た。有機層を水で洗浄後、５０mlの濃アンモニアを添加
し、混合物を２時間攪拌した。溶液を塩酸で酸性にし、
水で希釈した。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過し、濃縮乾燥して４．８３ｇの固形物
を得た。
工程Ｄ：５−〔４−シアノ−２−フルオロフェニルスル
ホニル〕チオフエン−２−スルホンアミドの製造 ５−〔４−シアノ−２−フルオロフェニルチオ〕チオフ
エン−２−スルホンアミド（４．８３ｇ，１５．３３ミ
リモル）及び５mlの３０％過酸化水素を７５mlの酢酸に
溶解した。この溶液を蒸気浴上で一夜加熱した。次いで
熱溶液を３００ｇの氷に注入し、１時間攪拌した。濾過
して３．３ｇの白色固形物を得、mp２００〜２０２℃で
あった。
工程Ｅ：５−〔４−アモノメチル−２−フルオロフェニ
ルスルホニル〕チオフエン−２−スルホンアミドの製造 ナトリウムボロハイドライド（１．８ｇ，４７．５５ミ
リモル）をＴＨＦに懸濁し、０℃に冷却した。トリフル
オロ酢酸（５．４２ｇ，４７．５５ミリモル）を冷混合
物に２０℃を越えない温度に維持するような速度で添加
し、攪拌をガス発生が止むまで継続した。５−〔４−シ
アノ−２−フルオロフェニルスルホニル〕チオフエン−
２−スルホンアミド（３．３ｇ，９．５１ミリモル）を
少しずつ添加し、懸濁液を２時間攪拌した。反応を４０
mlの１０％塩酸で止め、ＴＨＦを真空下で蒸発した。水
性混合物を酢酸エチルで抽出し、次いで重炭酸ナトリウ
ムで中和した。この中性溶液を５０mlの酢酸エチルで２
回抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過後、溶
媒を蒸発して３．９ｇの固形物を得た。
クロマトグラフィー（５０mm×１２．７cm（５イン
チ）、２３０〜４００メッシュのシリカゲル、クロロホ
ルム／メタノール８：２）により、２．５７ｇの生成物
を白色固形物として得た。この固形物を３０mlのメタノ
ール塩酸で溶解し、濃縮乾燥して２．５７ｇの生産物を
塩酸塩として得、mp２４７〜２５０℃であった。
元素分析：C11H11FN2O4S3・HClとして計算 計算値 Ｃ；34.15 Ｈ；3.13 Ｎ；7.24 実測値 Ｃ；34.39 Ｈ；3.24 Ｎ；7.19 実質的に実施例１、工程Ａ〜Ｅに記載の方法により、但
し工程Ａで使用した３，４−ジフルオロベンゾニトリル
を適当なハロニトリルに置き換えて第Ｉ表に示す５−
（アミノメチルアリールスルホニル）チオフエン−２−
スルホンアミドが製造される。
実施例２ ５−〔４−ｎ−プロピルアミノメチルフェニルスルホニ
ル〕チオフエン−２−スルホンアミド ５−〔４−アミノメチルフェニルスルホニル〕チオフエ
ン−２−スルホンアミド（１．９ｇ，５．１５ミリモ
ル）及びプロピオンアルデヒド（０．３１４ｇ，５．４
０ミリモル）をエタノール（７５ml）に溶解した。酸化
白金（３００mg）を添加し、混合物をパー(Parr)装置中
で約４．６kg/cm2（６５psi；９６Ｎｍ−２）で約２時
間水素添加した。混合物を濾過助材を通して濾過し、蒸
発乾燥した。残留する油状物をクロマトグラフ（５０mm
×１２．７cm（５インチ）、２３０〜４００メッシュシ
リカゲル、クロロホルム／メタノールはそれぞれ９／
１）し、適当な分画を合併し、メタノール塩酸で処理し
た。溶媒を蒸発すると白色固形物が残り、高真空下室温
で２時間乾燥後、mp１５１〜１５３℃を示した。
元素分析：C14H18N2O4S3・HClとして計算 計算値 Ｃ；40.91 Ｈ；4.65 Ｎ；6.82 実測値 Ｃ；40.72 Ｈ；4.60 Ｎ；6.89 実質的に実施例２に記載の方法により、但しそこで使用
するプロピオンアルデヒド及びアミノメチル出発物質を
それぞれのアルデヒド又はケトン及びアミノメチル化合
物に置き換えることにより、第II表に示す置換されたア
ミノメチル化合物が製造される。
実施例３ ５−〔２−フルオロ−４−エチルアミノメチルフェニル
スルホニル〕チオフエン−２−スルホンアミド 工程Ａ：５−〔２−フルオロ−４−アセチルアミノメチ
ルフェニルスルホニル〕チオフエン−２−スルホンアミ
ドの製造 ５−〔２−フルオロ−４−アミノメチルフェニルスルホ
ニル〕チオフエン−２−スルホンアミド（０．３ｇ，
０．８６ミリモル）を２０mlのテトラヒドロフランに溶
解し、氷／アセトン浴中で冷却した。この溶液に無水酢
酸（０．０８７ｇ，０．８６ミリモル）及びトリエチル
アミン（０．０８７ｇ，０．８６ミリモル）を添加し
た。攪拌を０℃で３０分間継続した。混合物を濾過し、
溶媒を蒸発して０．３ｇの油状物を得た。クロマトグラ
フ（２０mm×１２．７cm（５インチ）、２０〜４００メ
ッシュシリカゲル、クロロホルム−メタノール９：１）
により０．２ｇの白色固形物を得、これを１０mlの３規
定塩酸でスラリーにし、濾過し、高真空下、６０℃で４
８時間乾燥して生産物を得、mp１７４〜１７６℃であっ
た。
工程Ｂ：５−〔２−フルオロ−４−エチルアミノメチル
フェニルスルホニル〕チオフエン−２−スルホンアミド
の製造 ５−〔２−フルオロ−４−アセチルアミノメチルフェニ
ルスルホニル〕チオフエン−２−スルホンアミド（３．
１６ｇ，８．０５ミリモル）をＴＨＦに溶解し、１０℃
に冷却した。ボランメチルスルフィド（８．０４ml，１
６．０８ミリモル）を滴下添加し、室温で一夜攪拌させ
た。反応混合物を５０mlの６規定塩酸で希釈し、ＴＨＦ
を真空下で乾燥した。残留する水性混合物を濾過し冷却
させた。白色固形沈殿を集め、高真空下６０℃で乾燥し
てmp１４６〜１４８℃であった。
元素分析：C13H15FN2O4S3・H2O,HClとして計算 計算値 Ｃ；36.83 Ｈ；4.04 Ｎ；6.61 実測値 Ｃ；36.91 Ｈ；4.08 Ｎ；6.81 実質的に実施例３に記載の方法により、但し無水酢酸の
代りに適当な酸無水物又は酸塩化物を使用し、又適当な
アミノメチル化合物を使用し、次いで工程Ｂに記述のよ
うに得られるアミドを還元することにより、第III表に
示す化合物が製造される。
実施例４ ５−〔４−ジメチルアミノメチルフェニルスルホニル〕
チオフエン−２−スルホンアミド ５−〔４−アミノメチルフェニルスルホニル〕チオフエ
ン−２−スルホンアミド（１．７ｇ，４．６ミリモ
ル）、ギ酸（１．１７３ｇ，２３ミリモル）及びホルム
アルデヒド（０．８６５ｇ，１０．１２ミリモル）を冷
却しながら合併し、蒸気浴上で一夜還流した。溶媒を常
圧下で除去し、残留物を温かい１０％塩酸に溶解し、冷
却して沈殿した白色固形物を捕集した（０．９０ｇ）、
２−プロパノールから再結晶し、１００℃で一夜乾燥し
た後、mp２２５〜２２８℃であった。
元素分析：C13H16N2O4S3・HClとして計算 計算値 Ｃ；39.33 Ｈ；4.32 Ｎ；7.06 実測値 Ｃ；39.59 Ｈ；4.01 Ｎ；7.01 実質的に実施例４に記載の方法により、但しそこで使用
する出発物質の代りに相当する３−アミノメチル化合物
を使用して５−（３−ジメチルアミノメチルフェニルス
ルホニル）チオフエン−２−スルホンアミド塩酸塩が製
造され、mp１４７〜１５０℃であった。
実施例５ ５−〔４−（２−ジメチルアミノブチル）フェニルスル
ホニル〕チオフエン−２−スルホンアミド 工程Ａ：５−（４−カルボキシメチルフェニルチオ）チ
オフエン−２−スルホンアミドの製造 ４−メルカプトフェニル酢酸（２．３ｇ）を窒素ガス下
でＤＭＦに溶解し、最小量の水に溶解した１．８ｇの水
酸化カリウムを添加した。ＤＭＦに溶解した５−ブロモ
−チオフエン−２−スルホンアミド（３．３ｇ）を添加
し、混合物を１２０℃で２時間加熱した。室温まで冷却
後水を反応混合物に添加し、pHを８．６に調節し、混合
物を酢酸エチルで抽出した。水層を分離して酸性にする
と固形物が沈殿した。固形物を濾過して集め、真空下で
乾燥すると３．２５ｇの重量であった。
工程Ｂ：５−（４−カルボキシメチルフェニルスルホニ
ル）チオフエン−２−スルホンアミドの製造 工程Ａからの固形物をメタノールに溶解し、等量の水次
いで１２ｇのオキソン(Oxone ）を添加した。反応混合
物を薄層クロマトグラフが残存する出発物質を認めなく
なるまで室温で攪拌した。固形物を反応混合物から濾別
し、濾液を真空下で濃縮してメタノールを除去した。得
られた固−液残留物を濾過し、固形物を水で洗浄し、真
空下で乾燥すると３．２ｇの重量であった。この固形物
は所望のカルボン酸及びそのメチルエステルの混合物と
思われた。この固形物を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナ
トリウムの水溶液で抽出した。水層を分離し酸性にし
た。
得られる固体沈殿を濾過して集め、６０％エタノール−
４０％水で再結晶するとmp２２１〜２２４℃であった。
NMR（アセトン，ｄ６）δ：3.80(2H,s)7.17(2H，広いs)
7.60(3H,m)7.76(1H,d)8.01(2H,d) 元素分析：C12H11NO6S3として計算 計算値 Ｃ；39.88 Ｈ；3.07 Ｎ；3.88 実測値 Ｃ；40.46 Ｈ；3.23 Ｎ；3.86 同様の方法で５−〔４−（２−カルボキシエチル）フェ
ニルスルホニル〕チオフエン−２−スルホンアミド（mp
１９５〜１９７℃）及び５−〔４−（３−カルボキシプ
ロピル）フェニルスルホニル〕チオフエン−２−スルホ
ンアミド（mp１２４〜１２６℃）を合成した。
工程Ｃ：５−（４−ジメチルカルバモイルメチルフェニ
ルスルホニル）チオフエン−２−スルホンアミドの製造 ５−（４−カルボキシメチルフェニルスルホニル）チオ
フエン−２−スルホンアミド（１．６ｇ）を５０mlのＴ
ＨＦに溶解し、０．７２ｇのカルボニルジイミダゾール
を添加した。室温で１時間攪拌後、過剰のジメチルアミ
ン水溶液を添加し、混合物を一晩攪拌した。反応混合物
を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルと水の間で分配
した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真
空下で濃縮して１．３５ｇの油状物を得た。
NMR（アセトン，ｄ６）δ：2.92(3H,s)3.08(3H,s)3.84
(2H,s)7.02(2H,s)7.50(3H,m)7.65(1H,d)7.90(2H,d) 次の化合物、５−（４−エチルカルバモイルメチルフェ
ニルスルホニル）チオフエン−２−スルホンアミド、５
−〔４−（２−メチルカルバモイルエチル）フェニルス
ルホニル〕チオフエン−２−スルホンアミド及び５−
〔４−（３−ジメチルカルバモイルプロピル）フェニル
スルホニル〕チオフエン−２−スルホンアミドも同様の
方法で製造された。
工程Ｄ：５−〔４−（２−ジメチルアミノブチル）フェ
ニルスルホニル〕チオフエン−２−スルホンアミドの製
造 ５−（４−ジメチルカルバモイルメチルフェニルスルホ
ニル）チオフエン−２−スルホンアミド（１．３５ｇ）
を窒素雰囲気下で３０mlのＴＨＦに溶解した。ボラン−
ＴＨＦ複合体（１モル溶液、８ml）を添加し、混合物を
室温で３時間攪拌した。次いで塩酸（６規定、２０ml）
を注意深く添加し、混合物を蒸気浴上で加熱し、ＴＨＦ
を溜去した。酸性溶液を室温まで冷却し、クロロホルム
で抽出した。水層を分離し、pHを８．５に調節後酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、真空下で濃縮して油状固形物の残留物を得た。こ
れをシリカゲル上でクロマトグラフして純粋な生産物を
得、mp１６９〜１７２℃であった。
NMR(DMSO,d6)δ：2.17(6H,s)2.50(2H,T,J＝6Hz)2.82(2
H,T,J＝6Hz)7.55(2H,d,J＝9Hz)7.60(1H,d,J＝4Hz)7.87
(1H,d,J＝4Hz)7.94(2H,d,J＝9Hz)8.04(2H,広いs) 元素分析：C14H18N2O4S3として計算 計算値 Ｃ；44.90 Ｈ；4.84 Ｎ；7.48 実測値 Ｃ；44.54 Ｈ；4.89 Ｎ；7.60 次の化合物、５−〔４−（２−エチルアミノエチル）フ
ェニルスルホニル〕チオフエン−２−スルホンアミド
（mp１７４〜１７７℃）、５−〔４−（３−メチルアミ
ノプロピル）フェニルスルホニル〕チオフエン−２−ス
ルホンアミド（mp１７８〜１７９．５℃）、５−〔４−
（３−ジメチルアミノプロピル）フェニルスルホニル〕
チオフエン−２−スルホンアミド（mp１６３〜１６４．
５℃）及び５−〔４−（４−ジメチルアミノブチル）フ
ェニルスルホニル〕チオフエン−２−スルホンアミド
（mp１８６〜１８９℃）も同様の方法で製造された。
実施例６ ５−（３−ジメチルアミノメチル−４−ヒドロキシフェ
ニルスルホニル）チオフエン−２−スルホンアミド 無水エタノール（５０ml）中５−（４−ヒドロキシフェ
ニルスルホニル）チオフエン−２−スルホンアミド（１
５ｇ、０．０４７モル）、４０％ジメチルアミン水溶液
（１５．７ml，０．１４モル）、ホルマリン溶液（１
３．３モル溶液の３．５ml，０．０４７モル）の混合物
を、１８時間還流した。溶媒を除去し、残留物を水に溶
解し、pHを６に調節した。水溶液を酢酸エチルで抽出
し、有機抽出液をシリカゲル上でクロロホルム−メタノ
ール−水酸化アンモニウム（９０：１０：１）を用いて
クロマトグラフを行った。生成物、５．８ｇはエタノー
ル塩酸で処理して塩酸塩に変換し、mp２３３℃であっ
た。
実質的に実施例６に記載の方法を用い、但し適当なアミ
ンとヒドロキシフェニルスルホニルチオフエン−２−ス
ルホンアミドを出発原料として下表の化合物が製造され
る。
実施例７ ５−〔４−イソブチルアミノメチルフェニルスルホニ
ル〕チオフエン−２−スルホンアミド 工程Ａ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ１−〔５−（４−メチル
フェニルスルホニル）チオフエン−２−スルホニル〕ホ
ルムアミジンの製造 ＤＭＦジメチルアセタール（４．３４ｇ、０．０３６モ
ル）をアセトニトリル（１００ml）中５−〔４−メチル
フェニルスルホニル〕チオフエン−２−スルホンアミド
（１０．５ｇ，０．０３３モル）の懸濁液に滴下添加し
た。約１時間攪拌後溶媒を蒸発し、残留物をアルコール
でスラリーにし、再び溶媒を蒸発した。高真空下で６０
℃で一夜乾燥後１２．１４ｇの生産物が得られ、mp１２
４〜１２６℃であった。
工程Ｂ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ１−〔５−（４−ブロモ
メチルフェニルスルホニル）チオフエン−２−スルホニ
ル〕ホルムアミジンの製造 Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ１−〔５−（４−メチルフェニル
スルホニル）チオフエン−２−スルホニル〕ホルムアミ
ジン（０．３７２ｇ，１ミリモル）、Ｎ−ブロモサクシ
ンイミド（０．４４５ｇ，２．５ミリモル）及び触媒量
の過酸化ベンゾイルを１５mlのクロロホルムに溶解し
た。この溶液を還流しながら太陽灯で１０分間照射し
た。別の１当量のＮ−ブロモサクシンイミドを添加し、
溶液を更に３０分間還流しながら照射した。混合物を冷
却し、２０mlの水で３回、３０mlの水に溶解した１．５
ｇのチオ硫酸ナトリウムで１回洗浄し、次いで硫酸ナト
リウム上で乾燥した。溶媒を除くと０．４ｇのブロモメ
チル及びジブロモメチル混合物が残った。
工程Ｃ；５−〔４−イソブチルアミノメチル−フェニル
スルホニル〕チオフエン−２−スルホンアミドの製造 Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ１−〔５−（４−ブロモメチルフ
ェニルスルホニル）チオフエン−２−スルホニル〕ホル
ムアミジン（０．４ｇ，０．８９ミリモル）及びイソブ
チルアミン（０．０６５ｇ，０．８９ミリモル）をＴＨ
Ｆに溶解し、室温で一夜攪拌した。溶媒を除くと油状物
が残留し、これをクロマトグラフ（２０mm×１２．７cm
（５インチ）、２３０〜４００メッシュシリカゲル、ク
ロロホルム−メタノール、９：１）して０．０８ｇを得
た。次いで油状物１０％水酸化ナトリウム５mlで処理
し、蒸気浴上で１時間加熱した。溶液を中和し、１５ml
の酢酸エチルで２回抽出した。抽出液をブラインで洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し蒸発乾燥し
た。油状残留物をエタノール塩酸に溶解し、濃縮乾燥し
た。固形生成物（０．０８ｇ）はmp１９８〜２００℃で
あった。
実施例８ ５−（３−ジメチルアミノメチル−４−ヒドロキシフェ
ニルスルホニル）−４−メチルチオフエン−２−スルホ
ンアミド 工程Ａ：２−（４−メトキシフェニルチオ）−３−メチ
ルチオフエンの製造 −７８℃に冷却した無水エーテル中２−ブロモ−３−メ
チルチオフエン（２３．０ｇ，０．１３モル）の溶液を
攪拌しながらヘキサン中１．６モルのｎ−ブチルリチウ
ム（８１．３ml，０．１３モル）を１時間にわたって滴
下添加した。溶液は−７８℃で更に3/4時間攪拌し、無
水エーテル（１００ml）中４−メトキシフェニルジスル
フィド（３８．１４ｇ，０．１３７モル）の溶液を速や
かに添加した。温度は４０℃まで上昇し、次いで速やか
に−７８℃まで低下した。混合物を一夜攪拌し、その間
温度は−７８℃から室温まで上昇した。懸濁液を−１０
℃まで冷却し、１００mlの水を添加した。エーテル層を
分離し、０．５規定水酸化カリウム及び水で洗浄し、乾
燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗液体残留物を１０
％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルクロマトグ
ラフを行った。これにより２４．３９ｇの黄色液体を得
た。ＮＭＲは構造を支持した。収率は７９％であった。
工程Ｂ：５−（４−メトキシフェニルチオ）−４−メチ
ルチオフエン−２−スルホンアミドの製造 −７５℃に冷却したＴＨＦ（１００ml）中２−（４−メ
トキシフェニルチオ）−３−メチルチオフエン（２４．
３５ｇ，０．１０３モル）の溶液を攪拌しながらヘキサ
ン中１．６モルのｎ−ブチルリチウム（６７．５ml，
０．１０８モル）を3/4時間にわたって滴下添加した。
溶液を−７５℃で更に１時間攪拌した。次いで無水二酸
化硫黄を１1/4時間にわたって溶液の表面にバブリング
し、その間温度を−７５℃から１０℃に徐々に上昇させ
た。この溶液を真空下で濃縮してリチオ塩を黄褐色固形
泡状物として定量的収率で得た。固形物を飽和重炭酸ナ
トリウム溶液（１５０ml）に溶解し、Ｎ−クロロサクシ
ンイミド（２０．０ｇ，０．１５モル）を氷浴温度で１
５分間にわたって添加した。混合物を氷浴温度で１1/4
時間攪拌し、次いでクロロホルムで抽出した。クロロホ
ルム溶液を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空下で濃縮
した。スルホニルクロリドは灰色固形物（３９．５ｇ）
として得られた。粗固形物をアセトン（５０ml）に溶解
し、これを氷浴温度で濃アンモニア液（１５０ml）に1/
2時間にわたって滴下添加した。混合物を氷浴温度で
１．５時間攪拌し、次いで真空下で濃縮してアセトンを
除去した。分離した油状物をエーテルで抽出し、水、飽
和重炭酸ナトリウム、そして再度水で洗浄した。乾燥し
たエーテル溶液を濾過し、真空下で濃縮した。この方法
により白色固形物（２４．９ｇ）を得、収率は７７％で
あった。試料をｎ−ブチルクロリドから再結晶し、mp１
０７〜１０９．５℃であった。純度及び構造を元素分
析、高速液体クロマトグラフ及びＮＭＲで確認した。
工程Ｃ：５−（４−メトキシフェニルスルホニル）−４
−メチルチオフエン−２−スルホンアミドの製造 ５−（４−メトキシフェニルチオ）−４−メチルチオフ
エン−２−スルホンアミド（３．１５ｇ，０．０１モ
ル）を温エタノール（２０ml）に溶解し、水（２０m
l）、次いで、オキソン（１２．３０ｇ，０．０２モ
ル）を添加した。形成された懸濁液を室温で３．５時間
攪拌した。酸性懸濁液を過剰の重炭酸ナトリウムで中和
し、混合物を真空下で濃縮した。この方法によりガム状
物を得、１，２−ジクロロエタンから再結晶して白色固
形物（３．１６ｇ）を得た。収率は９１％であり、mp１
４０．５〜１４３℃であった。純度と構造を元素分析、
高速液体クロマトグラフ及びＮＭＲにより確認した。
工程Ｄ：５−（４−ヒドロキシフェニルスルホニル）−
４−メチルチオフエン−２−スルホンアミドの製造 ５−（４−メトキシフェニルスルホニル）−４−メチル
チオフエン−２−スルホンアミド（９．７５ｇ，０．０
２８モル）を二酸化メチレン（１５０ml）に懸濁し、二
塩化メチレン中１．０モルのボロントリブロミドの溶液
（９０ml，０．０９モル）を０℃で1/2時間にわたって
滴下添加した。次いで溶液を室温で５時間攪拌した。溶
液を氷水（５００ml）に添加し、酢酸エチル（５００m
l）を添加した。有機層を分離し、飽和食塩水、飽和重
炭酸ナトリウム溶液、及び再度飽和食塩水で洗浄し、乾
燥し、濾過し、真空下で濃縮した。黄色油状物を得、こ
れを酢酸エチル−ｎ−ブチルクロリドから結晶化した。
収率は６７％であった。再結晶した白色固形物はmp１７
０〜１７２℃であった。純度と構造式を元素分析、高速
液体クロマトグラフ及びＮＭＲにより確認した。
工程Ｅ：５−（３−ジメチルアミノメチル−ヒドロキシ
フェニルスルホニル）−４−メチルチオフエン−２−ス
ルホンアミドの製造 エタノール（１０ml）中５−（４−ヒドロキシフェニル
スルホニル）−４−メチルチオフエン−２−スルホンア
ミド（２．０ｇ，０．００６モル）に４０％ジメチルア
ミン水溶液（２．７ｇ，０．０２４モル）及び３７％ホ
ルムアルデヒド水溶液（０．５９ｇ，０．００７２モ
ル）を添加した。溶液を油浴（９８℃）中で１６．５時
間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残留油状物を酢
酸エチルに溶解し、希塩酸で抽出した。塩酸抽出液を重
炭酸ナトリウムで塩基性にし、生産物を酢酸エチルに抽
出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空下
で濃縮した。この方法により固形泡状物を４４％の収率
で得、これをエタノール塩酸で塩酸塩に変換した。白色
固形物の塩酸塩はmp２６２〜２６３℃であった。純度と
構造を元素分析、高速液体クロマトグラフ及びＮＭＲで
確認した。
実施例９ ４−〔（４−イソブチルアミノメチル）フェニルスルホ
ニル〕チオフエン−２−スルホンアミド 工程Ａ：４−（４−ブロモメチルフェニルスルホニル）
チオフエン−２−スルホニルクロリドの製造 １７５mlのクロロホルム中４−（４−メチルフェニルス
ルホニル）−チオフエン−２−スルホニルクロリド（１
８．０ｇ，０．０５３モル）、Ｎ−ブロモサクシンイミ
ド（４６．０ｇ、０．０２５８モル）及び過酸化ベンゾ
イル（１００mg）の溶液を還流下で加熱しながら、太陽
灯を４５分間照射した。次いで冷却した混合物を１００
mlの水で３回、５％チオ硫酸ナトリウム、ブラインで洗
浄し、乾燥した。溶媒を除いて標記化合物を油状物とし
て得た。
工程Ｂ：４−（４−ブロモメチルフェニルスルホニル）
チオフエン−２−スルホンアミドの製造 １５０mlのクロロホルムに溶解した工程Ａからの生成物
（２２．０ｇ，０．０５３モル）に０〜１０℃でアンモ
ニアガスを５分間加えた。次いで反応混合物を室温で
２．５時間攪拌した。次いで溶媒を真空下で除き、残留
物を４％メタノール／クロロホルムで溶離するシリカゲ
ル上のフラッシュクロマトグラフにより精製して標記化
合物を油状物として得た。
工程Ｃ：４−〔（４−イソブチルアミノメチル）フェニ
ルスルホニル〕チオフエン−２−スルホンアミド塩酸塩
の製造 １５mlのＴＨＦに溶解した工程Ｂからの生成物（１．０
ｇ，０．００２５ml）に５mlのイソブチルアミンを添加
し、得られた溶液を室温で４８時間攪拌した。溶媒及び
過剰のアミンを真空下で除去し、残留物を水に溶解し、
６規定塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。水層を
濃アンモニア水でpH８に塩基性化し、これを酢酸エチル
で抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を蒸発すると残留物
が得られ、これをシリカゲル上でフラッシュクロマトグ
ラフを行い、１０％メタノール／クロロホルムで溶離し
た。均一な分画から溶媒を除去すると、油状物が得ら
れ、これをエタノール塩酸と１時間攪拌して、処理し
た。得られた固形物を集め乾燥すると純粋な標記化合物
が得られ、mp２０７〜２０９℃であった。
実質的に実施例９に記載の方法により、但し工程Ｃで使
用したイソブチルアミンの代りに、ほゞ等モル量のモル
ホリン、Ｎ−メチルピペラジン、Ｎ−ブチルアミン及び
α−ピコリナミンを使用してそれぞれ、４−〔４−（４
−モルホリニルメチル）フェニルスルホニル〕−２−チ
オフエンスルホンアミド塩酸塩、mp２３８〜２４１℃
（分解）、４−〔４−〔（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）メチル〕フェニルスルホニル〕−２−チオフエンス
ルホンアミド二塩酸塩、mp２３８°〜２４２℃（分
解）、４−〔４−（ｎ−ブチルアミノメチルフェニルス
ルホニル〕−２−チオフエンスルホンアミド、mp２０７
°〜２０９℃、４−〔４−（２−ピリジニルメチルアミ
ノメチル）フェニルスルホニル〕−２−チオフエンスル
ホンアミド二塩酸塩、mp９０〜１００℃が製造された。
実施例１０ ４−（１−エチルアミノエチル）−５−（４−ヒドロキ
シフェニルスルホニル）チオフエン−２−スルホンアミ
ド 工程Ａ：３−ブロモ−２−（４−メトキシフェニルチ
オ）チオフエンの製造 無水エーテル（１００ml）中２，３−ジブロモチオフエ
ン（１８．１ｇ，０．０７５モル）の溶液にヘキサン中
１．５５モルのｎ−ブチルリチウム（５１ml，０．０７
９モル）を−７０℃、窒素雰囲気下で3/4時間にわたっ
て滴下添加した。溶液を更に1/4時間攪拌し、次いで固
形の４−メトキシフェニルジスルフィド（２０．９ｇ，
０．０７５モル）を添加した。混合物を一夜攪拌し、こ
の間温度は室温まで徐々に上昇した。形成された黄褐色
懸濁液を０℃に冷却し、水（１００ml）を注意深く添加
した。エーテル層を分離し、１０％水酸化ナトリウム及
び洗液が中性になるまで水で洗浄した。溶液を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。得られ
た粗液を２回蒸留した。この方法により１２．９ｇの無
色の油状物が得られ、０．５mmでbp１５３〜１５７℃で
あった。収率は５７％であった。ＮＭＲは構造を支持し
た。
工程Ｂ：２−（４−メトキシフェニルチオ）チオフエン
−３−カルボキサルデヒドの製造 −７８℃に冷却した無水エーテル（１００ml）中３−ブ
ロモ−２−（４−メトキシフェニルチオ）チオフエン
（１２．７７ｇ，０．０４２モル）の溶液を攪拌しなが
ら、ヘキサン中１．５５モルのｎ−ブチルリチウム（２
８．７ml，０．０４５モル）を窒素雰囲気下で１時間に
わたって添加した。溶液を−７８℃で更に１時間攪拌
し、次いで温度を1/4時間にわたって−３０℃まで上昇
させた。温度を−６０℃に下げ、乾燥ＤＭＦ（６．２
ｇ，０．０８５モル）を５分間にわたって添加した。冷
却浴を除去し、温度を3/4時間にわたって１５℃まで上
昇させた。混合物を−２０℃に冷却し、３規定塩酸（４
０ml）をゆっくり添加して酸性にした。エーテル層を分
離し、飽和食塩水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、再度
飽和食塩水で洗浄した。溶液を乾燥し濾過し、真空下で
濃縮した。コハク色油状物が定量的に回収され、これは
ロウ状黄色固形物に固型化した。生産物をｎ−ブチルク
ロリド・ヘキサンから再結晶し、mp５８〜６０℃であっ
た。構造と純度をＮＭＲ、質量スペクトル分析、及び元
素分析により確認した。
工程Ｃ：３−（１−ヒドロキシエチル）−２−（４−メ
トキシフェニルチオ）チオフエンの製造 −５℃に冷却した無水エーテル（５０ml）中メチルマグ
ネシウムブロミドの２．９モル溶液（２０．７ml，０．
０６モル）を攪拌しながら、無水エーテル（４０ml）中
２−（４−メトキシフェニルチオ）チオフエン−３−カ
ルボキサルデヒド（１０．０ｇ，０．０４モル）を窒素
雰囲気下で1/2時間にわたって添加した。混合物を０℃
で２時間攪拌し、水（５０ml）に溶解した塩化アンモニ
ウム（５．３ｇ，０．１モル）の溶液を０〜１５℃で２
０分間にわたって添加して分解した。エーテル層を分離
し、３規定塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び水で
洗浄した。これを乾燥し、濾過し、室温で真空下濃縮し
てコハク色油状物を得た。生成物をヘキサン−酢酸エチ
ル（５０：５０）を使用するシリカゲルカラムクロマト
グラフにより精製した。この方法により８．８ｇのコハ
ク色の油状物を得、収率は８３％であった。
工程Ｄ：４−（１−ヒドロキシエチル）−５−（４−メ
トキシフェニルチオ）チオフエン−２−スルホンアミド
の製造 ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．５５モル溶液の、
４２．２ml，０．０６５４モル）を窒素ガス下で乾燥Ｔ
ＨＦ（１５０ml）中３−（１−ヒドロキシエチル）−２
−（４−メトキシフェニルチオ）チオフエンの攪拌して
いる溶液に−７０℃で１時間にわたって滴下添加した。
オレンジ色溶液を−２０℃で約２時間攪拌した。次いで
それを−５０℃に冷却し、冷ＴＨＦ（２０ml）中二酸化
硫黄（２．０９ｇ，０．０３２７モル）の溶液を滴下添
加し、コハク色懸濁液を真空下で濃縮した。黄褐色ガム
状残留物を水（１００ml）に溶解し、酢酸ナトリウム
（８．０ｇ，０．０９８モル）を添加した。得られる懸
濁液にヒドロキシルアミン−０−スルホン酸（５．５４
ｇ，０．０４９モル）を添加し、混合物を室温で一夜攪
拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ml）で抽出
し、次いで酢酸エチル溶液を水で洗浄し、真空下で濃縮
して１１．５ｇのコハク色の油状物を得た。このものを
酢酸エチル／ヘキサン（４０：６０）を使用するシリカ
ゲル上のクロマトグラフにより精製し、５．４ｇの白色
固形物（４８％）を得た。生成物をニトロメタンから再
結晶し、mp１４９−１５１℃であった。高速液体クロマ
トグラフ、元素分析及びＮＭＲは純度及び構造を支持し
た。
工程Ｅ：４−（１−ヒドロキシエチル）−５−（４−メ
トキシフェニルスルホニル）チオフエン−２−スルホン
アミドの製造 ４−（１−ヒドロキシエチル）−５−（４−メトキシフ
ェニルチオ）チオフエン−２−スルホンアミド（１．３
９ｇ，０．００４モル）をエタノールに溶解し、水（５
ml）を添加した。この濁った溶液にオキソン８３．６９
ｇ，０．００６モル）を添加し、混合物を室温で６時間
攪拌した。固形重炭酸ナトリウムを添加して混合物を中
和し、懸濁液を濾過した。固形物をエタノールで洗浄
し、濾液と洗液を合併し、真空下で濃縮した。残留固形
物を酢酸エチル（５０ml）及び水（５０ml）に溶解し
た。酢酸エチル層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して
１．５１ｇの固形物を得た。生成物をニトロメタンから
再結晶して精製し、０．８６ｇの白色固形物を得、mp１
４１〜１４４℃（５７％）であった。純度及び構造を高
速液体クロマトグラフ、元素分析及びＮＭＲで確認し
た。
工程Ｆ：４−（１−アセタミドエチル）−５−（４−メ
トキシフェニルスルホニル）チオフエン−２−スルホン
アミドの製造 アセトニトリル（３０ml）を氷中で冷却し、濃硫酸
（４．４ml，０．０８３モル）を約５分間にわたって添
加した。次いでアセトニトリル（２０ml）中４−（１−
ヒドロキシエチル）−５−（４−メトキシフェニルスル
ホニル）チオフエン−２−スルホンアミド（３．１３
ｇ，０．００８３モル）を添加し、溶液を室温で週末期
間中攪拌した。反応物を水（１０ml）で希釈し、重炭酸
ナトリウムで中和した。懸濁液を濾過し、固形物をアセ
トニトリルで洗浄した。濾液と洗液を真空下で濃縮し
た。残留油状物を酢酸エチル及び水に溶解した。酢酸エ
チルを分離し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、
真空下で濃縮した。３．１８ｇの白色固形泡状物が得ら
れ、収率は９２％であった。構造はＮＭＲ分析により支
持された。
工程Ｇ：４−（１−エチルアミノエチル）−５−（４−
メトキシフェニルスルホニル）チオフエン−２−スルホ
ンアミドの製造 乾燥ＴＨＦ（５０ml）中４−（１−アセタミドエチル）
−５−（４−メトキシフェニル）チオフエン−２−スル
ホンアミド（３．１ｇ，０．００７４モル）の還流する
溶液にＴＨＦ（１０ml）中１０モルのジメチルスルフィ
ド・ボラン錯体（３．０ml，０．０３モル）を窒素雰囲
気下で1/2時間にわたって滴下添加した。溶液を２．５
時間還流した。反応物を氷中で冷却し、６規定塩酸（４
ml）を滴下添加して酸性にした。酸性にした混合物を真
空下で濃縮した。残留白色固形物を水及び酢酸エチルに
溶解し、酢酸エチルを飽和食塩水で洗浄し、乾燥し濾過
し、真空下で濃縮して２．７ｇの固形泡状物を得、７％
メタノール／クロロホルムを使用するシリカゲル上クロ
マトグラフにより精製した。回収した純粋油状物（１．
５８ｇ）をエタノール塩酸により塩酸塩に変換した。白
色固形物は１４０℃以上の温度でゆっくり分解した。生
成物の純度及び構造は元素分析、高速液体クロマトグラ
フ及びＮＭＲにより確認した。収率は５３％であった。
工程Ｈ：４−（１−エチルアミノエチル）−５−（４−
ヒドロキシフェニルスルホニル）チオフエン−２−スル
ホンアミドの製造 乾燥ＤＭＦ（３０ml）中鉱物油に懸濁した６０％ナトリ
ウムハイドライド（８１０mg，２０．４ミリモル）にエ
タンチオール（１．３７ml、１８．５ミリモル）を窒素
雰囲気下氷浴温度で添加した。混合物を1/4時間攪拌
し、次いで４−（１−エチルアミノエチル）−５−（４
−メトキシフェニルスルホニル）チオフエン−２−スル
ホンアミド（７５０mg，１．８５モル）で処理した。反
応物を油浴（１００℃）で１時間４５分攪拌した。得ら
れた溶液を氷中で冷却し、６規定塩酸（５ml）で酸性に
した。酸性にした溶液をエーテルで洗浄し、重炭酸ナト
リウムで塩基性にした。生成物を酢酸エチルに抽出し、
飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し
て白色固形物（５４０mg）を得た。収率は７５％であっ
た。生成物をエタノール塩酸で塩酸塩に変換した。得ら
れた白色固形物は１８０℃以上でゆっくり分解した。純
度と構造を元素分析、高速液体クロマトグラフ及びＮＭ
Ｒで確認した。
実施例１１ ４−（１−ヒドロキシエチル）−５−〔（３−ジメチル
アミノメチル−４−ヒドロキシフェニル）スルホニル〕
チオフエン−２−スルホンアミド 工程Ａ：４−（１−ヒドロキシエチル）−５−（４−ヒ
ドロキシフェニルスルホニル）チオフエン−２−スルホ
ンアミドの製造 エタンチオール（２．１ml，０．０２８モル）をＤＭＦ
（５０ml）中鉱物油に懸濁した６０％ナトリウムハイド
ライド（１．４ｇ，０．０３５モル）の攪拌している懸
濁液に窒素雰囲気下氷浴温度で１０分間にわたって滴下
添加した。ナトリウムハイドライドが反応した後、４−
（１−ヒドロキシエチル−５−（４−メトキシフェニル
スルホニル）チオフエン−２−スルホンアミド（２．６
４ｇ，０．００７モル）を溶液に添加し、溶液を油浴
中、８０℃で３．５時間加熱した。溶液を氷浴温度まで
冷却し、３規定塩酸（２０ml）を添加した。酸性混合物
を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を飽和食塩
水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、再度飽和食塩水で洗
浄し、乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。得られる粗
のコハク色油状物を石油エーテルで数回洗浄して鉱物油
を除き、ニトロメタン中で磨砕して固形物化した。白色
固形物が２．２ｇ得られた。ニトロメタンから再結晶し
てmp１７３〜１７５℃の物質を得、収率８７％であっ
た。純度と構造を高速液体クロマトグラフ、元素分析及
びＮＭＲで確認した。
工程Ｂ：４−（１−ヒドロキシエチル）−５−〔（３−
ジメチルアミノメチル−４−ヒドロキシフェニル）スル
ホニル〕チオフエン−２−スルホンアミドの製造 実質的に実施例８、工程Ｅに記載の方法を使用し、但し
この実施例１１の工程Ａの生成物から出発して標記化合
物が製造される。
実施例１２ ４−（１−ヒドロキシエチル）−５−（３−ジメチルア
ミノメチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）チオフエン
−２−スルホンアミド 工程Ａ：４−（１−ヒドロキシエチル）−５−（４−ヒ
ドロキシフェニルチオ）チオフエン−２−スルホンアミ
ドの製造 エタンチオール（２．１ml，０．０２８モル）をＤＭＦ
（３０ml）中鉱物油に懸濁した６０％ナトリウムハイド
ライド（１．２８ｇ，０．０３２モル）の攪拌している
懸濁液に窒素雰囲気下氷浴温度で１０分間にわたって滴
下添加した。ナトリウムハイドライドが反応した後、４
−（１−ヒドロキシエチル）−５−（４−メトキシフェ
ニルチオ）チオフエン−２−スルホンアミド（１．０
ｇ，０．００２９モル）を添加し、溶液を蒸気浴温度で
一夜攪拌した。混合物を氷中で冷却し、３規定塩酸（２
０ml）で酸性にした。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽
出液は飽和食塩水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、再度
飽和食塩水で洗浄した。抽出液を乾燥し、濾過し、真空
下で濃縮した。残留油状物を石油エーテルで洗浄して鉱
物油を除き、１０％メタノール／クロロホルムを使用す
るシリカゲルクロマトグラフにより精製した。白色固形
生産物を６１％収率で得、mp１３３〜１３７℃であっ
た。純度と構造を高速液体クロマトグラフ、元素分析及
びＮＭＲにより確認した。
工程Ｂ：４−（１−ヒドロキシエチル）−５−〔（３−
ジメチルアミノメチル−４−ヒドロキシフェニル）チ
オ〕−チオフエン−２−スルホンアミドの製造 実質的に実施例８、工程Ｅに記載の方法を使用し、但し
実施例１２、工程Ａからの生成物から出発して標記化合
物が製造される。
実施例１３ ５−（３−エチルアミノ−３−フェニル−１−プロピル
スルホニル）チオフエン−２−スルホンアミド 工程Ａ：２−（３−ヒドロキシプロピルチオ）チオフエ
ンの製造 ０℃に冷却したＴＨＦ（１２５ml）中、リチウムアルミ
ニウムハイドライド（２０．１ｇ，０．５３モル）の懸
濁液に、ＴＨＦ（１２５ml）中５−（２−カルボキシエ
チルチオ）チオフエン（２５．０ｇ，０．１３モル）の
溶液を滴下添加した。混合物を２時間還流し、０℃に冷
却し、飽和硫酸ナトリウム水溶液を滴下添加した。固形
物を濾過し、クロロホルムで洗浄し、濾液を濃縮した。
水を残留物に添加し、クロロホルムで抽出した。乾燥
し、溶媒を蒸発して油状生成物（２．１７ｇ，９６％）
を得た。
工程Ｂ：３−（２−チエニルチオ）アセタルデヒドの製
造 −６０℃に冷却した二塩化メチレン（４７．２ml）中オ
キザリルクロリド（１．６ml，１８．９ミリモル）の溶
液に二塩化メチレン（８．６ml）中ジメチルスルホキシ
ド（２．７ml，３７．８ミリモル）の溶液を滴下添加し
た。二塩化メチレン（１７．２ml）中工程Ａからの生産
物（（３．０ｇ，１７．２ミリモル）の溶液を滴下添加
し、混合物を−６０℃で０．５時間攪拌した。トリエチ
ルアミン（１２．０ml，８６ミリモル）を添加し、混合
物を室温で１時間攪拌した。水を添加し、有機層を分離
し、二塩化メチレンで抽出した。合併した有機層を１規
定塩酸、希薄炭酸ナトリウム溶液、水及びブラインで洗
浄した。乾燥し、溶媒を蒸発して油状生成物（２．９
ｇ）を得た。
工程Ｃ：２−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル
チオ）チオフエンの製造 ０℃に冷却したフェニルマグネシウムブロミド（エーテ
ル中３．０モル溶液の４７．０ml，０．１４モル）にＴ
ＨＦ（１６７ml）中工程Ｂからの生成物（１７．２ｇ，
０．１０モル）の溶液を滴下添加し、温度を１０℃に維
持した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。飽和塩化ア
ンモニウム溶液を滴下添加し、混合物をスーパーセルを
通して濾過し、固形物をクロロホルムで抽出した。濾液
を濃縮し、水を添加し、クロロホルムで抽出した。乾燥
し、溶媒を蒸発して油状物（２５．０ｇ）を得、カラム
クロマトグラフ（シリカゲル、１００％クロロホルム）
により標記化合物（１８．９ｇ，７６％）を得た。
同様にして２−〔３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ
フェニル）プロピルチオ〕チオフエンを油状物（６０％
収率）として得た。
工程Ｄ：２−（３−メトキシエトキシメトキシ−３−フ
ェニルチオ）チオフエンの製造 二塩化メチレン（２４ml）中工程Ｃからの生成物（３．
０ｇ，１２．０ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（３．１ml，１８．０ミリモル）の溶液に
メトキシエトキシメチルクロリド（２．０ml，１８．０
ミリモル）を滴下添加した。溶液を室温で一夜攪拌し
た。反応混合物を冷たい０．５規定塩酸、飽和重炭酸ナ
トリウム溶液、水及びブラインで洗浄した。乾燥し、溶
媒を蒸発して油状物（３．６ｇ）を得、カラムクロマト
グラフ（シリカゲル、１０％酢酸エチル／ヘキサン）に
より標記化合物（２．９ｇ，７１％）を得た。
工程Ｅ：５−（３−メトキシエトキシメトキシ−３−フ
ェニルチオ）チオフエン−２−スルホンアミドの製造 −２３℃に冷却したＴＨＦ（７２．５ml）中工程Ｄから
の生成物（４．９ｇ，１４．５ミリモル）の溶液にｎ−
ブチルリチウム（エーテル／ヘキサン中１．６モル溶液
の１０．９ml，１７．４ミリモル）を滴下添加した。混
合物を−２３℃で０．５時間攪拌した。二酸化硫黄を反
応物表面に烈しくバブリングし、４０分間冷却すると色
が褐色から黄色に変化した。エーテルを添加し、溶液を
室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発し、残留物を二塩化
メチレン（１８１ml）に溶解し、０℃に冷却した。Ｎ−
クロロサクシンイミド（１．９ｇ，１４．５ミリモル）
を添加し、溶液を室温で一夜攪拌した。濾過助剤を添加
し、混合物を濾過し、溶媒を蒸発した。残留物をアセト
ンに溶解し、アンモニア水（７５ml）に注入した。溶液
を濃縮し、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し
た。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して油状
生成物を得た（５．０ｇ）。
工程Ｆ：５−（３−メトキシエトキシメトキシ−３−フ
ェニルプロピルスルホニル）チオフエン−２−スルホン
アミドの製造 メタノール（２４ml）中工程Ｅからの生成物（５．０
ｇ，１１．９ミリモル）の溶液を、水に溶解したオキソ
ン（１２．４ｇ，２０．２ミリモル）の溶液を滴下添加
し、得られる懸濁液を室温で一夜攪拌した。混合物を濃
縮し、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有
機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して油状物
（４．９ｇ）を得、カラムクロマトグラフ（シリカゲ
ル、４０〜４５％酢酸エチル／ヘキサン）により標記化
合物（３．８ｇ，７０％）を得た。
工程Ｇ：５−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル
スルホニル）チオフエン−２−スルホンアミドの製造 ０℃に冷却した水（７６．７ml）に溶解した硫酸８７
６．７ml）の溶液にメタノール（７６．７ml）中工程Ｆ
からの化合物（５．２ｇ，１１．５ミリモル）の溶液を
添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。水を添加
し、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液及びブラインで洗浄した。乾燥し、溶媒を蒸発し
て油状物（４．４ｇ）を得、カラムクロマトグラフ（シ
リカゲル、４０％酢酸エチル／ヘキサン）により固形生
成物（２．３ｇ，５６％）を得、mp１１９〜１２１℃で
あった。
工程Ｈ：５−（３−アセタミド−３−フェニルプロピル
スルホニル）チオフエン−２−スルホンアミドの製造 ０℃に冷却した硫酸（３．４ml）アセトニトリル（１１
ml）中工程Ｇからの生成物（１．２ｇ，３．３ミリモ
ル）の溶液を滴下添加し、溶液を室温で一夜攪拌した。
混合物を氷（７５ml）に注入し、１時間攪拌した。溶液
を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム
溶液及びブラインで洗浄した。乾燥し、溶媒を蒸発して
固形物生成物（１．３ｇ）を得た。
工程Ｉ：５−（３−エチルアミノ−３−フェニルプロピ
ルスルホニル）チオフエン−２−スルホンアミドマレイ
ン酸水素塩の製造 還流温度まで加熱したＴＨＦ（１８．８ml）中工程Ｈか
らの化合物（１．３ｇ，３．２ミリモル）の溶液にボラ
ン−硫化メチル錯体（ボラン中１０．０モル溶液の０．
９６ml，９．６ミリモル）を滴下添加した。反応混合物
を１時間還流し、硫化メチルを短絡蒸留装置により捕集
した。溶液を濃縮し、残留物をイソプロパノールに溶解
し、マレイン酸で塩形成を行った標記化合物（１．２
ｇ，７５％）を得、mp１７９〜１８１℃であった。
実施例１４ ５−（３−エチルアミノ−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）プロピルスルホニル〕チオフエン−２−スルホンア
ミドマレイン酸水素塩 工程Ａ：５−〔３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフ
ェニル）プロピルチオ）チオフエン−２−スルホンアミ
ドの製造 −２３℃に冷却したＴＨＦ（６０ml）中２−〔３−ヒド
ロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピルチオ〕
チオフエン（３．３ｇ，０．０１２モル）の溶液にｎ−
ブチルリチウム（エーテル−ヘキサン中１．６モル溶液
の１５．０ml，０．０２４モル）を滴下添加した。混合
物を−２３℃で２時間攪拌した。反応物を−７８℃に冷
却し、液体二酸化硫黄（０．５ml，０．０１２モル）を
添加した。室温で１．５時間攪拌後、酢酸（０．７ml）
とヘキサン（６０ml）を添加した。反応混合物を濾過
し、固形物を水（２０ml）に溶解し、酢酸ナトリウム
（１．６ｇ，０．０１２モル）とヒドロキシアミン−０
−スルホン酸（１．６ｇ，０．０１４モル）を添加し
た。次いで混合物を室温で一夜攪拌した。水層を酢酸エ
チルで抽出し、合併した有機層を乾燥した。溶媒を蒸発
して油状物（２．４ｇ）を得、カラムクロマトグラフ
（シリカゲル、４０％酢酸エチル／ヘキサン）とクロロ
ホルムからの再結晶により標記化合物（１．２ｇ，２８
％）を得、mp１１１〜１１２℃であった。
元素分析：C14H17NO4S3として計算 計算値 Ｃ；46.77 Ｈ；4.78 Ｎ；3.90 実測値 Ｃ；46.81 Ｈ；4.78 Ｎ；4.24 工程Ｂ：５−〔３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフ
ェニル）プロピルスルホニル〕チオフエン−２−スルホ
ンアミドの製造 メタノール（１０ml）を工程Ａからの化合物（１．０
ｇ，２．８ミリモル）に添加して溶液を作った。タング
ステン酸ナトリウム（Na2WO4・2H2O，０．０３ｇ，０．
０８４モル）を添加し、次いで過酸化水素（３０％水溶
液の０．７ml，５．６ミリモル）を滴下添加し、得られ
た混合物を室温で一夜攪拌した。亜硫酸ナトリウム（１
０％溶液）を添加して過酸化物を分解し、反応混合物を
濃縮した。水を添加し、酢酸エチルで抽出した。乾燥
し、溶媒を蒸発して固形物を得、クロロホルムから再結
晶して標記化合物（０．８ｇ，４．２％）を得、mp１２
９〜１３０℃であった。
元素分析：C14H17NO6S3として計算 計算値 Ｃ；42.95 Ｈ；4.38 Ｎ；3.58 実測値 Ｃ；43.25 Ｈ；4.39 Ｎ；3.64 工程Ｃ：５−〔３−アセタミド−３−（４−メトキシフ
ェニル）プロピルスルホニル〕チオフエン−２−スルホ
ンアミドの製造 ０℃に冷却した硫酸（５．２ml）にアセトニトリル（１
７ml）中工程Ｂからの生成物（２．０ｇ，５．１ミリモ
ル）の溶液を添加し、溶液を室温で一夜攪拌した。混合
物を氷（１００ml）に注入し、１時間攪拌した。溶液を
酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液で洗浄した。乾燥し、溶媒を蒸発して標記化合
物（２．０ｇ，９１％）を得た。
工程Ｄ：５−〔３−エチルアミノ−３−（４−メトキシ
フェニル）プロピルスルホニル〕チオフエン−２−スル
ホンアミドマレイン酸水素塩の製造 還流温度まで加熱したＴＨＦ（２３ml）中工程Ｃからの
生成物（２．０ｇ，４．６ミリモル）の溶液にボラン硫
化メチル複合体（ボラン中１０．０モル溶液の１．４m
l，１３．８ミリモル）を滴下添加した。反応混合物を
１時間還流し、硫化メチルを短絡蒸留装置で捕集した。
溶液を濃縮して乾燥し、６規定塩酸（５０ml）を添加
し、混合物を１時間還流した。反応混合物を濃縮し、残
留物を酢酸エチルに溶解した。飽和重炭酸ナトリウム溶
液を添加し、有機層を分離し、酢酸エチルで抽出した。
乾燥し、溶媒を蒸発して油状物（１．９ｇ）を得た。イ
ソプロパノール／エーテル／クロロホルム中でマレイン
酸で塩形成を行って標記化合物（０．７ｇ，９．２９
％）を得、mp１１０〜１２０℃であった。
元素分析：C20H26N2O9S3として計算 計算値 Ｃ；44.92 Ｈ；4.91 Ｎ；5.24 実測値 Ｃ；44.76 Ｈ；4.55 Ｎ；5.14 工程Ｅ：５−〔３−エチルアミノ−３−（４−ヒドロキ
シフェニル）プロピルスルホニル〕チオフエン−２−ス
ルホンアミドマレイン酸水素塩の製造 −７８℃に冷却した二塩化メチレン（２７ml）中工程Ｄ
からの生成物（０．７ｇ，１．６ミリモル）の溶液に、
ボロントリブロミド（二塩化メチレン中１．０モル溶液
の５．３ml、５．３ミリモル）を滴下添加し、溶液を室
温で一夜攪拌した。混合物を０℃まで冷却し、水及び飽
和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチル
で抽出した。乾燥し、溶媒を蒸発して油状物（０．７
ｇ）を得た。クロロホルム中でマレイン酸で塩形成を行
い標記化合物（０．４ｇ，５７％）mp１５２〜１５４℃
を得た。
元素分析：C19H24N2O9S3として計算 計算値 Ｃ；43.83 Ｈ；4.66 Ｎ；5.38 実測値 Ｃ；43.78 Ｈ；4.84 Ｎ；5.61 実施例１５ ４−（２−ジメチルアミノメチル−４−メトキシフェニ
ルスルホニル）チオフエン−２−スルホンアミド １０mlのＴＨＦに溶解し、−７８℃に冷却した４−（４
−メトキシフェニル−スルホニル）チオフエン−２−ス
ルホンアミド（０．９６ｇ，３ミリモル）に窒素雰囲気
下でヘキサンに溶解したｎ−ブチルリチウム（１８ミリ
モル）を−７０℃で滴下添加し、得られる溶液を−７８
℃で１５分間攪拌した。次いで１．３９ｇ（７．５ミリ
モル）のＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−メチレンイミニウムア
イオダイドを少しづつ添加し、得られる反応混合物を−
７０℃で３時間攪拌した。反応を２５mlの飽和塩化アン
モニウム溶液で止め、７５mlの酢酸エチルで４回抽出し
た。合併した有機抽出液を乾燥し蒸発して油状物を得、
クロロホルム／メタノール（９：１）で溶離するシリカ
ゲル上フラッシュクロマトグラフにより所望の生成物
（遊離塩基）を透明な油状物として得た。エタノール塩
酸で処理して塩酸塩を得、mp２６０〜２６３℃（分解）
であった。
実施例１６ ５−（３−イソブチルアミノメチル−４−ヒドロキシフ
ェニルスルホニル）チオフエン−２−スルホンアミド 工程Ａ：〔２−ヒドロキシ−５−（５−スルホンアミド
チエン−２−イルスルホニル）フェニル〕メチルトリメ
チルアンモニウムアイオダイドの製造 エタノール（３０ml）中５−（３−ジメチルアミノメチ
ル−４−ヒドロキシフェニルスルホニルチオフエン−２
−スルホンアミド（２．５ｇ，６．６ミリモル）及びヨ
ウ化メチル（１．９ｇ、１３，２ミリモル）の混合物を
１８時間還流した。反応物を氷中で冷却し濾過した。固
形物をエタノール／メタノールの混合物から再結晶し、
mp１３８〜１４０℃であった。
工程Ｂ：５−（３−イソブチルアミノメチル−４−ヒド
ロキシフェニルスルホニル）チオフエン−２−スルホン
アミドの製造 テトラメチルアイオダイド塩（１ｇ，１．９ミリモル）
及び３５mlのイソブチルアミンを６５℃で２時間加熱し
た。反応物を熱時濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得
られた油状物をクロロホルムで磨砕すると固形物（４３
０mg）が形成された。固形物をエタノールから再結晶し
た。生成物をエタノール塩酸（３８９mg）で処理して塩
酸塩に変換し、mp２１４〜２１５℃であった。
実質的に実施例１６に記載の方法を使用し、但しそこで
使用したイソブチルアミンの代りにエチルアミン、シク
ロプロピルメチルアミン、モルホリン、１−メチルピペ
ラジン、ｎ−ブチルアミン、２−ピリジニルメチルアミ
ン及びイソブチルアミンを適当なチオフエン誘導体と共
に使用して、それぞれ、５−（３−エチルアミノメチル
−４−ヒドロキシフェニルスルホニル）チオフエン−２
−スルホンアミド、mp２４１〜２４２℃、５−（３−シ
クロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシフェニルス
ルホニル）チオフエン−２−スルホンアミド、４−〔４
−（４−モルフオリニルメチル）フェニルスルホニル〕
チオフエン−２−スルホンアミド塩酸、mp２３８〜２４
１℃（分解）、４−〔４−〔（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）メチル〕フェニルスルホニル〕チオフエン−２
−スルホンアミド二塩酸、mp２３８〜２４２℃（分
解）、４−〔４−（ｎ−ブチルアミノメチル）フェニル
スルホニル」チオフエン−２−スルホンアミド、mp２０
７〜２０９℃、４−〔４−（２−ピリジニルメチルアミ
ノメチル）フェニルスルホニル〕チオフエン−２−スル
ホンアミド二塩酸、mp９０〜１００℃、４−〔４−（イ
ソブチルアミノメチル）フェニルスルホニル〕チオフエ
ン−２−スルホンアミド塩酸、mp２０８〜２０９℃を得
た。
実施例１７ ５−〔３−（３−ジメチルアミノメチル−４−ヒドロキ
シフェニル）プロピルスルホニル〕チオフエン−２−ス
ルホンアミド 工程Ａ：３−〔２−（４−メトキシベンゾイル）エチル
スルホニル〕チオフエン−２−スルホンアミドの製造 ２３mlの濃硫酸に２６．７２ｇの三酸化クロムを溶解
し、水で希釈して１００mlとしてジョンズ試薬(Jones R
eagent)の溶液を調製した。アセトン（３９ml）中５−
〔３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロ
ピルスルホニル〕チオフエン−２−スルホンアミド
（１．４ｇ，３．９ミリモル）の溶液にジョンズ試薬を
滴下添加し、反応物を室温で１時間攪拌した。水を混合
物に添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。乾燥し、
溶媒を蒸発して固形物（１．３ｇ）を得た。クロロホル
ムから再結晶して標記化合物（０．８ｇ，５３％）を得
た。
工程Ｂ：５−〔３−（４−メトキシフェニル）プロピル
スルホニル〕チオフエン−２−スルホンアミドの製造 トリフルオロ酢酸（１．５ml）中工程Ａからの生成物
（０．４ｇ，１．０ミリモル）の溶液にトリエチルシラ
ン（０．６ml，４．０ミリモル）を添加し、反応物を３
時間還流した。混合物を飽和重ソー溶液で塩基性にし、
酢酸エチルで抽出した。乾燥し、溶媒を蒸発して固形物
（０．７ｇ）を得た。クロロホルムから再結晶して標記
化合物（２７０mg，６８％）を得、mp１３６〜１３８℃
であった。
工程Ｃ：５−〔３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピ
ルスルホニル〕チオフエン−２−スルホンアミドの製造 −７８℃に冷却した二塩化メチレン（１３２ml）中工程
Ｂからの生成物（３．０ｇ，８．０ミリモル）の懸濁液
にボロントリブロミド（二塩化メチレン中１．０モル溶
液の２５．９ml，２５．９ミリモル）を滴下添加し、得
られた混合物を室温で一夜攪拌した。反応物を０℃に冷
却し、水及び飽和重ソー溶液を添加し、酢酸エチルで抽
出した。乾燥し、溶媒を蒸発して固形物（２．９ｇ）を
得、クロロホルムから再結晶して標記化合物（１．５
ｇ，５２％）を得、mp１１２〜１１５℃であた。
工程Ｄ：５−〔３−（３−ジメチルアミノメチル−４−
ヒドロキシフェニル）プロピルスルホニル〕チオフエン
−２−スルホンアミドの製造 エタノール（１６．５ml）中工程Ｃからの生成物、
（１．２ｇ，３．３ミリモル）の溶液にホルムアルデヒ
ド（３７％水溶液の０．３ml，３．６ミリモル）及びジ
メチルアミン（４０％水溶液の０．８ml，６．６ミリモ
ル）を添加した。反応物を３時間還流し、次いで室温で
一夜攪拌した。溶液を濃縮し、３規定塩酸を添加し、酢
酸エチルで抽出した。水層を飽和重ソー溶液で塩基性に
し、酢酸エチルで抽出した。乾燥し、溶媒を蒸発して油
状物（１．１ｇ）を得た。カラムクロマトグラフ（シリ
カゲル、５％メタノール／クロロホルム）により標記化
合物（０．８ｇ，５７％）を得た。
実施例１８ 化合物、リン酸緩衝液塩類及び塩化ベンザルコニウムを
水に添加し混合する。得られた混合物のpHを６．８に調
節し、最終組成物を所定量まで希釈する。組成物は適当
な方法、例えば殺菌剤を伴う製造工程を開始するか、無
菌条件下で製造するか、最終組成物を照射又はオートク
レーブ殺菌するなどにより無菌化する。
実施例１９ 化合物 ５mg. ワセリン（十分量添加） １グラム 化合物とワセリンは無菌的に配合する。
実施例２０ 化合物 １mg. ヒドロキシプロピルセルロース １２mg. （十分量） 眼科用挿入剤は圧縮成型フィルムから製造し、前記フィ
ルムは上記成分の粉末混合物を約１４９℃（３００゜
F）、約５４００kg（１２０００ポンド）（ゲージ）で
カーバー・プレス(Carver Press)に１〜４分間かけて製
造する。フィルムは圧盤に冷水循環することにより加圧
下冷却する。次いで挿入剤はフィルムをロッド形パンチ
で個々に切断する。各挿入剤はバイアルに入れ、前記バ
イアルを加湿キャビネット（相対湿度８８％、３０℃）
内に２〜４日間置く。加湿キャビネットから取り出した
後、バイアルを打栓し、次いでキャップをする。次いで
水和挿入剤を含むバイアルを約１２１℃（２５０゜F）で
1/2時間オートクレーブ殺菌する。
実施例２１ −化合物 ０．１０％ −ゲルライト(GelriteR) ０．６％ −塩化ベンザルコニウム ０．０１％ −マンニトール ４％ −十分量の水で１００％にする
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 サミユエル エル．グラハム アメリカ合衆国，19438 ペンシルヴアニ ア，ハーレイスヴイル，チヤドウイツク サークル 382 (72)発明者 ワシル ハルチエンコ アメリカ合衆国，19440 ペンシルヴアニ ア，ハツトフイールド，クリマー ロード 1003 (72)発明者 ジヨージ デー．ハートマン アメリカ合衆国，19446 ペンシルヴアニ ア，ランスデール，テニス サークル 1529 (72)発明者 ハーヴエイ シユワム アメリカ合衆国，19444 ペンシルヴアニ ア，ラフアイエツト ヒル，コツパー ビ ーチ ９ (72)発明者 ジエラルド エス．ポンテイセイロ アメリカ合衆国，19446 ペンシルヴアニ ア，ランスデール，スプリング ヴアレー ロード 2045 (72)発明者 ケネス エル．シエパード アメリカ合衆国，19486 ペンシルヴアニ ア，ウエストポイント，ピー．オー．ボツ クス 107

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】構造式 （式中、Ａｒはベンゼン、チオフエン、及びフランから
    選ばれる芳香族部分であり、 Ｒは水素、水酸基、Ｃ１〜３アルコキシ基、Ｃ１〜３ア
    ルキル基又はハロゲンであり、 Ｒ１は水素、ハロゲン又は−Ｘ−ＮＲ３Ｒ４（式中、Ｘ
    はＣ１〜５アルキレン基であり、Ｒ３は水素又はＣ
    １〜５アルキル基であり、又Ｒ４はａ）水素又はｂ）置
    換されていないか又は、ｉ）水酸基、ii）Ｃ１〜３アル
    コキシカルボニル基、iii）５員又は６員の複素環基、i
    v）Ｃ３〜６シクロアルキル基で置換されたＣ１〜５ア
    ルキル基であるか、又はＲ３およびＲ４は低級アルキル
    基の場合、直接又はヘテロ原子を介して互に結合して、
    それらが結合している窒素原子と共に５員又は６員の複
    素環を形成する。）であり、 Ｒ２は水素もしくは置換されていないか又は水酸基もし
    くは−ＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５及びＲ６は独立に水素、
    直鎖又は分枝鎖のＣ１〜５アルキル基から選ばれる）で
    置換された直鎖又は分枝鎖のＣ１〜５アルキル基であ
    り、 Ｙは直接結合、Ｘ又はＸ−ＮＲ５Ｒ６であり、 但し、Ｒ１、Ｒ２又はＹの少なくとも一つは塩基性置換
    基−ＮＲ３Ｒ４又はＮＲ５Ｒ６を含み、チオフエンの３
    位は置換されていない。）の化合物又はその眼科的に受
    容し得る塩。
  2. 【請求項２】Ａｒはベンゼンである請求項１記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】Ｒ２は水素又はＣ１〜５アルキル基である
    請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】構造式は である請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】構造式は である請求項４記載の化合物又はその眼科的に受容し得
    る塩。
  6. 【請求項６】５−〔３−エチルアミノ−３−（４−ヒド
    ロキシフェニル）プロピルスルホニル〕チオフェン−２
    −スルホンアミド、５−〔３−（３−ジメチルアミノメ
    チル−４−ヒドロキシフェニル）プロピルスルホニル〕
    チオフェン−２−スルホンアミド、又はその眼科的に受
    容し得る塩である請求項４記載の化合物。
  7. 【請求項７】５−（３−ジエチルアミノメチル−４−ヒ
    ドロキシフェニルスルホニル）チオフェン−２−スルホ
    ンアミド、５−〔３−（２−メチルプロピル）アミノメ
    チルフェニルスルホニル〕チオフェン−２−スルホンア
    ミド、５−（３−ジメチルアミノメチル−４−ヒドロキ
    シフェニルスルホニル）チオフェン−２−スルホンアミ
    ド、又はその眼科的に受容し得る塩である請求項５記載
    の化合物。
  8. 【請求項８】５−（３−ジメチルアミノメチル−４−ヒ
    ドロキシフェニルスルホニル）チオフェン−２−スルホ
    ンアミド又はその眼科的に受容し得る塩である請求項７
    記載の化合物。
  9. 【請求項９】Ｒは水素、水酸基、Ｃ１〜３アルコキシ
    基、Ｃ１〜３アルキル基又はハロゲンであり、Ｒ２′は
    Ｃ１〜５ヒドロキシアルキル基である構造式 の請求項１記載の化合物。
  10. 【請求項１０】Ｒは水酸基又はメトキシ基であり、
    Ｒ２′は１−ヒドロキシエチル基である請求項９記載の
    化合物。
  11. 【請求項１１】眼科的に受容し得る担体と請求項１記載
    の化合物の眼圧低下及び／又は抗緑内障有効量とから成
    る上昇した眼圧及び／又は緑内障治療用眼科用組成物。
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