JPH06316529A - レンチウイルス感染に随伴する日和見感染症の治療予 防用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】本発明の目的は、レンチウイルス感染に起因す
る免疫不全状態で頻発する日和見感染症を治療・予防す
る医薬組成物を提供することである。 【構成】本発明が提供する医薬組成物は、未変性のトラ
ンスフェリン・ラクトフェリン群に属するタンパク質を
含有することを特徴としている。この医薬組成物を経口
的に摂取したり、外用剤として感染局所に投与すると、
レンチウイルス感染を背景とする免疫不全において頻発
する日和見感染症を効果的に治療・予防することができ
る。しかも、本発明が提供する医薬組成物は、牛乳アレ
ルギー並びに鶏卵アレルギーを呈する患者を除けば、ま
ったく副作用の懸念なく投与することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は未変性のトランスフェリ
ン・ラクトフェリン群タンパク質を含有するレンチウイ
ルス感染に随伴する日和見感染症の治療予防用医薬組成
物に関する。

【０００２】

【従来の技術】現代医学上における最大の課題の一つで
ある後天性免疫不全症候群、エイズ（ＡｑｕｉｒｅｄＩ
ｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ；
ＡＩＤＳ）は、レンチウイルスと呼ばれるＲＮＡウイル
スの感染症である。レンチウイルスはレトロウイルス群
に属し、宿主細胞に感染すると逆転写酵素の働きにより
ウイルスＲＮＡがＤＮＡに転写され、細胞自体の遺伝子
のように振る舞うようになる。従って、いったんウイル
スが感染すると、悪性腫瘍と同様に遺伝子レベルの変化
が起こるので、現代医学では治療の方法がない。エイズ
が人々の恐怖の的になっているのはそのせいである。

【０００３】ヒトのレンチウイルス、ＨＩＶ−１および
ＨＩＶ−２は、主としてＣＤ４受容体を持つリンパ球を
破壊するため、免疫機能が損なわれることが大きな特徴
である。レンチウイルス群にはヒトのＨＩＶ−１及びＨ
ＩＶ−２以外にもサルに免疫不全症候群を起こすＳＩ
Ｖ、ネコ免疫不全症候群ウイルス（ＦＩＶ）、ヤギの関
節炎・脳炎ウイルス、馬の伝染性貧血症ウイルス、牛の
免疫不全症候群ウイルスなどが知られている。ヒト、サ
ル、ネコ及び牛のレンチウイルス感染症に共通する特徴
は、免疫不全状態に陥り、日和見感染症が頻発すること
である。特に、ヒトのエイズでは抗ウイルス剤投与によ
りウイルス増殖を抑制する一方で、日和見感染症の治療
予防が無症状のＨＩＶキャリアー、エイズ関連症候群及
び真性のエイズ患者を含め、残された人生の質（ｑｕａ
ｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ）を向上し、延命をはかるう
えで重要である。

【０００４】日和見感染症とは、従来はあまり問題にさ
れていなかった病原性の低い微生物による感染を言う。
エイズにおけるその発生機序は、ＣＤ４リンパ球の減少
による免疫不全に起因し、種々雑多な日和見病原体が感
染する。エイズ患者では原虫、ニューモシスチス・カリ
ニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ）の呼
吸器感染による肺炎、サイトメガロウイルス（Ｃｙｔｏ
ｍｅｇａｌｏｖｉｒｕｓ），ヘルペス・シンプレックス
ウイルス（Ｈｅｒｐｅｓ ｓｉｍｐｌｅｘ ｖｉｒｕ
ｓ）などの全身感染、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ），ア
スペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）などの真菌感
染など非常に特徴的な日和見感染症が起こる。

【発明が解決しようとする課題】

【０００５】各種の抗生物質及び合成化学療法剤（これ
以降、両者をまとめて化学療法剤と言う）のめざましい
発展にもかかわらず、日和見感染症は著しく難治性であ
ることが知られている。化学療法剤の投与を受けた動物
が感染症から回復する過程は、化学療法剤による病原体
の増殖阻止あるいは殺滅と並んで、宿主の生体防御系に
よる病原体の排除が決定的な役割を果たすことが知られ
ている。逆に、日和見感染症が起こるのは、生体防御能
が破綻に瀕している宿主に限られ、しかも感染する病原
体はほとんどが複数であるため、単一の化学療法剤では
対応できないことが多い。従って、多くは複数の化学療
法剤により病原体の増殖を阻止すると同時に、何らかの
手段により宿主の生体防御能を改善させなければ、日和
見感染症が完全に治癒しないのは当然である。これまで
衰えた宿主の生体防御能を改善する方法は部分的には知
られていたが、なんらの副作用もなく簡便に実施できる
方法は知られていなかった。本発明の目的は、レンチウ
イルス感染に起因する免疫不全状態で頻発する日和見感
染症を治療・予防する医薬組成物を提供することであ
る。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明が提供する医薬組
成物は、未変性のトランスフェリン・ラクトフェリン群
に属するタンパク質を含有することを特徴としている。
これらのタンパク質は動物の体内に広く分布している
が、豊富に存在し経済的に分離精製できる資源として
は、トランスフェリンの場合、哺乳動物の血液、ラクト
フェリンでは哺乳動物の乳汁、オボトランスフェリンで
は鳥類の卵白である。トランスフェリン・ラクトフェリ
ン群タンパク質は、これらの資源からタンパク質を分離
精製する一般的な手段、すなわち、限外濾過、イオン交
換クロマトグラフィー、ゲル濾過クロマトグラフィー及
び硫酸アンモニウムによる分画沈澱などの方法により分
離精製することができる。

【０００７】トランスフェリン・ラクトフェリン群タン
パク質は、分子量が７万ダルトンを越える大分子で、２
個の３価鉄イオンをキレートする特徴を持っている。し
かもいずれの動物種から得たトランスフェリン・ラクト
フェリン群タンパク質であっても、構造上の類似性が大
きいところから、同一の起源を持つタンパク質が進化の
過程で少しずつ分化したものと考えられている。天然か
ら分離したトランスフェリン・ラクトフェリン群蛋白
は、天然における存在状態を反映する鉄含量を持ってい
る。例えば、牛乳からイオン交換クロマトグラフィーと
ゲル濾過クロマトグラフィーを繰り返して分離精製した
ラクトフェリンの鉄イオン飽和度は、通常２５−２８％
ほどである。

【０００８】鉄が不飽和の天然型トランスフェリン・ラ
クトフェリン群タンパク質は、クエン酸存在下でｐＨ
３．０で限外濾過することにより鉄イオンを含まないア
ポ型に変換することができる。また、炭酸イオン存在の
もとでアポ型タンパク質に計算量の３価鉄イオンを加え
ることにより、任意の飽和度で３価鉄イオンをキレート
したタンパク質とすることができる。本発明において使
用されるトランスフェリン・ラクトフェリン群タンパク
質は、３価鉄イオンフリーのアポ型から完全に鉄イオン
が飽和されたホロ型に至るまで、任意の割合で鉄が飽和
された蛋白を使用することができる。すなわち、本発明
における医薬組成物の薬効は、鉄飽和度とは無関係であ
る。

【０００９】このようにして調製したトランスフェリン
・ラクトフェリン群タンパク質は、レンチウイルス感染
により低下した哺乳動物の生体防御能を改善することに
より、ヒトを含む哺乳動物における日和見感染症を治療
予防することができる。投与経路は、薬物を投与する際
における最も一般的な経路である経口で充分に治療予防
の目的を達することができる。特殊な場合としては、口
内、皮膚及び眼の日和見感染症の場合には、外用剤とし
て局所適用することができる。投与間隔は、通常一日１
回、例えば、早朝空腹時ないし就寝前に内服すれば充分
である。

【００１０】トランスフェリン・ラクトフェリン群タン
パク質は、ある種の微生物に対し微弱な抗菌活性を有
し、特に鉄が発育制限因子となっている培地上では、ア
ポ型の抗菌活性は増強される。しかし、経口的に摂取さ
れたこれらの蛋白が、分子としての形を保ったまま腸管
から体内に吸収されることは起こりえないので、化学療
法剤のようにその抗菌活性が日和見感染症に対する治療
予防作用と結び着く可能性はない。その作用は宿主の生
体防御系を介するものである。トランスフェリン・ラク
トフェリン群タンパク質のような生体内の生理活性蛋白
による宿主介在性作用の特徴は、用量／反応曲線がシグ
モイド型を呈し、ある一定の用量を越えると反応は頭打
ちになることである。トランスフェリン・ラクトフェリ
ン群タンパク質の場合も、用量・反応曲線はシグモイド
型で、反応がピークに達する用量は、経口投与でおおむ
ね０．５−５ｍｇ／ｋｇの範囲にある。

【００１１】トランスフェリン・ラクトフェリン群タン
パク質の経口摂取によりどのような宿主介在性反応が誘
発されるかについては、まだ完全にわかっていない。こ
れらをマウス及びラットなどの小動物に経口投与する
と、末梢血及び肺胞、腹腔内などに存在する食細胞の異
物貧食機能が増強されるので、病原体処理の終末段階が
促進されることは確かである。

【００１２】

【作用】トランスフェリン・ラクトフェリン群タンパク
質が、レンチウイルスウイルス感染に随伴する日和見感
染症の治療予防に著しく効果があることは、いくつかの
実例から証明することができる。例えば、血液検査によ
りＨＩＶ−１に感染していることが確認されているエイ
ズ患者にウシのラクトフェリンを一日あたり６００ｍｇ
を連日経口投与すると、日和見感染症の頻度が大幅に低
下すること、投与を中止すると日和見感染症の再発が起
こること、エイズの最も頻度が高い日和見感染症である
カリニ肺炎を起こした患者にトランスフェリン・ラクト
フェリン群タンパク質を経口投与すると、寛快にいたる
期間が著しく短縮されること、サイトメガロウイルス及
びヘルペス・シンプレックス・ウルスなどのウイルス感
染症における罹病期間が短縮されることからも明きらか
である。投与を受けた患者は、食欲が増進し、罹病期間
中に減少した体重が、急速に回復することからみても、
トランスフェリン・ラクトフェリン群タンパク質の効果
は明瞭である。

【００１３】一方、レンチウイルスウイルス群に属する
ネコのＦＩＶは、潜伏期間をおいて免疫不全状態に陥る
と、呼吸器、泌尿器系に日和見感染症を起こし早晩死亡
する。この他にＦＩＶによるネコの免疫不全で目だった
症状は、口内炎が頻発することである。

【００１４】ネコで最も普通にみられる口内炎は、ヘル
ペス・シンプレックス・ウイルス感染によるアフタ性口
内炎である。初感染時には１〜２日間高熱がみられ、次
いで口内の疼痛、よだれ、口内悪臭、拒食などが起こ
る。この疾患は生体防御能が低下すると、何回でも再発
する典型的な日和見感染症である。レンチウイルスウイ
ルス感染が血液中の抗体検査から確認されていて、口内
炎を発症したネコにトランスフェリン・ラクトフェリン
群タンパク質を一日あたり１０−２０ｍｇ／ｋｇ、軟膏
として局所に直接塗布するか、経口的に摂取させたて治
療したところ、数日で口内の潰瘍が治癒に向かい回復す
る個体が多くみられた。経験的にみてＦＩＶ感染を背景
とする口内炎は、重篤の免疫不全が存在するため回復が
困難で、そのまま衰弱して死亡する個体が多い。従っ
て、トランスフェリン・ラクトフェリン群タンパク質に
よる治療効果は、特筆すべきものと思われる。

【００１５】さらにＦＩＶ感染個体にトランスフェリン
・ラクトフェリン群タンパク質を飼料に混合して長期間
与えたところ、呼吸器、泌尿器系の日和見感染症を明ら
かに減少させた。この事実は本蛋白が、免疫系の強化を
通じて日和見病原体が増殖して感染症を発症させること
を阻止したことを意味する。

【００１６】前述するようにトランスフェリン・ラクト
フェリン群タンパク質は、レンチウイルスウイルス感染
に随伴する日和見感染症に対し経口投与ないし外用剤に
よる局所投与により有意な治療効果を示す。また、日和
見感染症を発症していない個体に与えると、感染症の頻
度を有意に減少させることができる。

【００１７】しかも、治療的ないし予防的であるかを問
わず、トランスフェリン・ラクトフェリン群タンパク質
投与に伴う副作用は、ほとんど認められなかったことは
特筆すべきことである。副作用が認められた例外として
は、ラクトフェリンの場合には牛乳アレルギー患者で、
オボトランスフェリンでは鶏卵アレルギー患者に全身の
皮膚に発赤、かゆみなどのアレルギー症状を認めただけ
であった。従って、鶏卵アレルギー患者には、牛乳から
精製したラクトフェリンを与え、牛乳アレルギー患者に
はオボトランスフェリンを与えれば、この副作用は回避
することができる。また、成人男子に一度に２０グラム
を越える大量のアポ型蛋白を経口投与した場合には、時
として下痢を生ずることがあった。トランスフェリン・
ラクトフェリン群タンパク質は、蛋白分解酵素に対して
抵抗性があり、そのため本蛋白が多量に水を伴って下部
消化管に流入したために起こる現象と考えられる。

【００１８】本発明の蛋白を投与する際は、通常経口ル
ートが選択されるが、口腔粘膜、皮膚、眼、喉及び気管
支の日和見感染症に対しては外用剤として適用すること
ができる。投与期間はレンチウイルス感染個体が日和見
感染症の予防・治療の時期にしようする。

【００１９】本発明を実施する際は未変性のトランスフ
ェリン・ラクトフェリン群タンパク質を含む牛乳、脱脂
乳、ホエイ、ホエイ蛋白及びそれらの粉末、牛、豚、馬
など大きな哺乳動物の血液、血漿、血清及びそれらの粉
末、卵白またはその画分・成分を通常の製剤化方法を用
いて経口用の錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロッ
プ剤、軟膏、ローションなどの液剤とすることができ
る。

【００２０】経口投与用固形製剤を調製する場合には、
未変性のトランスフェリン・ラクトフェリン群タンパク
質に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤などを添加し、常
法により錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤とする。

【００２１】経口投与溶液剤を調製する際は、主薬に緩
衝剤、矯味剤、安定剤を添加して常法により液剤とす
る。

【００２２】また、日和見感染症治療用の化学療法剤を
併用する際はそれぞれ別個に投与してもよいし、必要に
応じこれらを合剤としてもよい。

【００２３】一方、種々の食品、例えば、牛乳、粉乳、
ヨーグルト、アイスクリームなどの乳製品、チョコレー
ト、ガムなどの嗜好品に混合して投与してもよい。又、
動物に投与する場合には、飼料ないしペットフーズに混
合して投与することができる。動物に投与する場合は、
飼料用原料やプレミックス素材としても利用できる。

【００２４】

【実施例１】３２才８カ月の男性が発熱、呼吸困難、セ
キ、チアノーゼなどを主訴として訪れ、血液検査の結果
ＨＩＶ−１抗体が検出されたので、ＨＩＶ−１感染に随
伴する免疫不全によるカリニ肺炎の疑いで肺のバイオプ
シー検査が行われた。肺生検標本からニューモシスチス
・カリニが検出されたため診断が確定し、直ちに治療が
開始された。トリメトプリムとサルファメトキサゾール
の合剤を４日間経口投与したが、症状が改善されないた
め、牛乳から分離した天然型ラクトフェリン（純度約９
０％、鉄飽和度２６％）を１日１回、７００ｍｇを朝食
前に上記合剤と併用して経口投与した。熱は投与４８時
間後から下がり始め、７２時間後には呼吸困難、セキ、
チアノーゼも著しく改善された。それにつれて食欲も回
復し、ラクトフェリン投与から７日目に平熱となり、呼
吸困難、セキ及びチアノーゼなどの臨床症状も消失し
た。患者には引き続きラクトフェリンを投与し、４週間
で体重は３．５ｋｇ回復した。投薬中、ラクトフェリン
投与によると考えられる副作用は全く見られなかった。

【００２５】

【実施例２】再発を繰り返している口内炎、歯肉炎のエ
イズ患者、３例（男性で年令３５〜４２才）を牛乳から
分離精製したアポラクトフェリン（純度約８７％）によ
り治療した。いずれの患者も口腔内の口唇及び歯肉部粘
膜、軟口蓋、舌のいずれかにアフタないし潰瘍があり、
著しい痛みによる食欲不振を訴え、舌苔、ヨダレ及び口
臭が認められた。ラクトフェリン治療を始める以前に対
症療法として、硝酸銀溶液塗布、副腎皮質ホルモン軟膏
塗布、ビタミン剤の注射を行ったが、治療にほとんど反
応せず、回復に長期間を要した症例である。アポラクト
フェリンを３５０ｍｇ含む顆粒を一日一回、４週間にわ
たって朝食前に内服させ、経過を観察した。いずれの症
例でも、投与６日目あたりから炎症が著しく改善され、
口臭が減少するとともに、疼痛が緩和されたため食欲が
増進した。潰瘍及びアフタはアポラクトフェリン投与開
始の８〜１４日目に完全に消失し、４週間後における体
重増加は、平均で３．１ｋｇ（２．４，３．６及び３．
４ｋｇ）であった。これたの症例は、口腔粘膜標本の検
査でヘルペス・シンプレックス・ウイルスの特異抗原及
び培養でキャンジダ・アルビカンスが認められたので、
ラクトフェリンは生体防御系の機能を改善することによ
り、これらの日和見病原体を患部から排除することに成
功したものと思われる。従って、エイズの免疫不全によ
る口内炎、歯肉炎に対するラクトフェリンの治療効果は
明確である。副作用は全く認められなかった。

【００２６】

【実施例３】カリニ肺炎はエイズ患者の死亡原因のトッ
プを占め、いったん発病すると患者の約３０％ガ死亡す
ると言われている。カリニ肺炎から回復した成人男性の
エイズ患者（２３、３５及び４６才）３例に卵白から抽
出したアポ型のオボトランスフェリン７００ｍｇを含む
顆粒を毎日一回、半年間にわたり早朝空腹時に経口投与
した。この間、患者はカリニ肺炎はもちろん、サイトメ
ガロウイルス及びヘルペス・シンプレックス・ウイル
ス、カンジダ・アルビカンスなどの日和見病原体による
感染症再発をしらべた。その結果、ニューモシスチス・
カリニを始め日和見感染症はまったく起こらず、患者の
生活の質（ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ）が大きく
改善された。患者は日和見感染症から解放された結果、
食欲が増進し投与直前と比べ体重がそれぞれ６．５，
４．０及び１０．８ｋｇ増加した。副作用は全く認めら
れなかった。

【００２７】

【実施例４】ＦＩＶ感染ネコにおいて最も多い日和見感
染症は、慢性口内炎、歯肉炎、次いで慢性上部気道疾患
である。家畜病院に来院した慢性口内炎、歯肉炎のネコ
を対象として、純度約８５％の天然型ラクトフェリンを
用いて治療実験を試みた。ラクトフェリンの一日あたり
の投与量は２０ｍｇ／ｋｇで、水に溶解してから朝夕２
回に分けて患部にふりかけるようにして投与した。症例
は、ＦＩＶ陽性のものや歯石による歯肉炎などさまざま
であった。投与期間は、最低７日、長いもので数カ月に
及び、必要に応じて抗生物質の併用も行った。効果の判
定は、流涎・口臭の消失などの臨床症状の改善によって
行った。症例１１例中、臨床症状に著しい改善がみられ
たのは４例で、その他に投与期間中だけ症状の緩和がみ
られたのは３例であった（有効率６４％）。残りの４例
は、効果がみられなかったものや不明の症例である。明
きらかな改善が認められた４例のうち２例は、ＦＩＶ陽
性であった。ＦＩＶ陽性の症例は口腔内に広範に重度の
歯肉炎と口内炎が観察され、疼痛のために食欲不振を呈
していたが、投与７日から１０日にかけて疼痛の緩和と
口臭の消失がみられ、食欲の増進が観察された。ラクト
フェリンの投与を中止すると、再び流涎が見られた。

【００２７】

【実施例５】ＦＩＶ感染により慢性上部気道疾患を起こ
した雄性のネコ成獣が来院するごとに、無作為に２群に
分け、第１群をオボトランスフェリン群とし、第２群を
対照群とした。実験期間は８週間で、この間、化学療法
剤の投与は自由とした。ホロ型オボトランスフェリンの
投与量は、一日あたり２０ｍｇ／ｋｇで、魚肉ないし獣
肉の缶詰ペットフードに混合して与えた。対照群のネコ
は、実験開始の８，１１，３４日目に肺炎のために死亡
し、生き残ったのは１頭のみであった。一方、オボトラ
ンスフェリン群は１頭も死亡しなかった。従って、オボ
トランスフェリンによる慢性気道疾患の治療効果は明確
で、両群における平均生存日数の差は統計的に高度に有
意である。

【００２８】

【発明の効果】本発明が提供する医薬組成物により、従
来非常に困難であったレンチウイルス感染に起因する免
疫不全において頻発する日和見感染症を、重篤な副作用
を起こす懸念なしに治療・予防することができる。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】哺乳動物のトランスフェリン・ラクトフェ
   リン群蛋白質を未変性のままで含有することを特徴とす
   る動物のレンチウイルス感染に随伴する日和見感染症の
   治療予防用医薬組成物
2. 【請求項２】請求項１におけるトランスフェリン・ラク
   トフェリン群タンパク質が、哺乳動物乳汁から得られる
   ラクトフェリンであることを特徴とするレンチウイルス
   感染に随伴する日和見感染症の治療予防用医薬組成物。
3. 【請求項３】請求項１におけるトランスフェリン・ラク
   トフェリン群タンパク質が、哺乳動物の血液から得られ
   るトランスフェリンであることを特徴とするレンチウイ
   ルス感染に随伴する日和見感染症の治療予防用医薬組成
   物。
4. 【請求項４】請求項１におけるトランスフェリン・ラク
   トフェリン群タンパク質が、鳥類卵白から得られるオボ
   トランスフェリンであることを特徴とするレンチウイル
   ス感染に随伴する日和見感染症の治療予防用医薬組成
   物。
5. 【請求項５】請求項１から請求項４におけるトランスフ
   ェリン・ラクトフェリン群タンパク質が、３価鉄イオン
   を完全に飽和したホロタイプから鉄イオンを完全に除去
   したアポタイプに至るまで鉄飽和度を異にする種々のト
   ランスフェリン・ラクトフェリン群タンパク質であるこ
   とを特徴とするレンチウイルス感染に随伴する日和見感
   染症の治療予防用医薬組成物。
6. 【請求項６】請求項１から請求項５におけるトランスフ
   ェリン・ラクトフェリン群タンパク質の一日あたりの投
   与量が、０．１−１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは
   ０．５−５０ｍｇ／ｋｇ体重であることを特徴とするレ
   ンチウイルス感染に随伴する日和見感染症の治療予防用
   医薬組成物。