JPH06321809A - 新規のテクネチウム及びレニウム結合性の２価のハプテン、インビボにおける診断的及び治療的キットへの利用、並びに一緒に使用される免疫試薬 - Google Patents

新規のテクネチウム及びレニウム結合性の２価のハプテン、インビボにおける診断的及び治療的キットへの利用、並びに一緒に使用される免疫試薬

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JPH06321809A
JPH06321809A JP5268835A JP26883593A JPH06321809A JP H06321809 A JPH06321809 A JP H06321809A JP 5268835 A JP5268835 A JP 5268835A JP 26883593 A JP26883593 A JP 26883593A JP H06321809 A JPH06321809 A JP H06321809A
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hapten
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グルア−ギュヨン アンヌ
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デラージュ ミシェル
Barbet Jacques
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、新規のテクネチウム及びレニウム
結合性の2 価のハプテン、インビボにおける診断的及び
治療的キット、及び一緒に使用される免疫試薬を提供す
ることを目的とする。 【構成】 本発明の診断又は治療キットは、特にモノク
ロナールの抗体又は抗体断片であって、特定の細胞型又
は組織を認識し、S-アセチル- メルカプトアセチル- グ
リシル- グリシル- グリシル-N- ε-(ヒスタミン- スク
シニル- グリシル)-リジル-D- チロシル-N- ε-(ヒスタ
ミン- スクシニル- グリシル)-リジンアミドのハプテン
基を認識する第二の抗体又は抗体断片に結合したものを
含むことを特徴とするものから構成される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、新規のハプテン・ペプチド、そ
れらの製造方法、インビボおける診断及び治療へのそれ
らの使用、これらの新規のハプテン・ペプチドを含んで
成るキット及び免役試薬から成る。欧州特許出願第0 17
3 424 号は、腎機能を監視における使用のためのテクネ
チウム- ラベル・キレートについて記載している。欧州
特許EP-0263046及び欧州特許出願第0 419 387 号は、病
的な領域を肉眼監視できるようにするため又は異常( 例
えば、癌) 細胞を殺すために、標的動物細胞及び組織に
免役試薬を使用することについて記載している。これら
の免役試薬は、2 種類の化合物、すなわち: (a) モノクロナール抗体又はそのモノクロナール抗体の
断片であって、動物又はヒト生物の与えられた細胞型、
組織若しくは他の構成成分に親和性をもち、与えられた
ハプテンを認識する第二のモノクロナール抗体又はその
モノクロナール抗体の断片に結合されたもの、及び、
(b) 化合物(a) の抗体の中の1 つにより、そして、好適
な検出器を使用して肉眼監視できるようにされることが
でき、又は肉眼監視できるようにされ得る元素を受け取
ることができることが知られており、又は薬理学的な又
は細胞毒性の活性を有していることが知られており、又
は薬理学的な又は細胞毒性の活性を有している元素を受
け取ることができることが知られている化学的部分によ
り、認識される、少なくとも2 つの同一の又は異なった
ハプテンを含んで成る分子、から成る。
【０００２】以下の全てにおいて、化合物(a) を"2特異
的抗体" と、そして化合物(b) を"プローブ" と称す
る。動物又はヒト生物の細胞型、組織若しくは他の構成
成分を、" 標的" と称する。好適な検出器を使用して肉
眼監視できるようにされることができ、又は肉眼監視で
きるようにされ得る元素を受け取ることができることが
知られており、又は薬理学的な又は細胞毒性の活性を有
していることが知られており、又は薬理学的な又は細胞
毒性の活性を有している元素を受け取ることができるこ
とが知られている化学的部分を、" エフェクター" と称
する。インビボにおいて注射された免役試薬を使用して
標的を効果的に局在化するためには、非標的組織中の過
剰な可視化元素の存在により構成された背景を最小化し
なければならない。同様に、治療剤、例えば、放射線免
役療法において使用されるもの、又は放射線免役診断に
おいて使用される放射性剤は、一般的に、正常な組織、
特に造血組織に潜在的に害であり、投与後可能なかぎり
速やかに標的上にそれらを濃縮することが好ましい。上
記の免役試薬は、この結果を達成を助けることができ
る。なぜなら、低分子量の化合物は、通常、蛋白質、例
えば、抗体分子よりも速いクリアランスを示すことが知
られているからである。
【０００３】当業者に知られたプローブは、ガンマ- カ
メラを使用して標的を可視化するために、異なるラジオ
アイソトープ、特に、インジウム-111、ヨウ素-123又は
ヨウ素-131を使用して、又は標的細胞を破壊するため
に、ヨウ素-131により、ラベルされることができる。し
かしながら、インジウム-111は、高価なアイソトープで
ある。ヨウ素-123は、非常に短い半減期をもち、そして
定常的に供給することが困難であろう。他のアイソトー
プ、例えば、ヨウ素-131は、かなり長い半減期をもち、
そしてベータ粒子及びガンマ線の両方を放射する。低コ
ストの、利用し易い、短い半減期をもつアイソトープに
よりラベルすることができる、高い特異性の、効果的な
プローブに近づくことは、非常に有用である。このこと
は、内科医が、体、特に人体を放射能に晒すことを減ら
しながら、より高い投与量を注射することを可能にする
であろう。テクネチウム-99mは、このようなアイソトー
プの1 つである。
【０００４】テクネチウム-99 は、当業者に知られたプ
ローブに十分効果的に付けることができないので、我々
は、本発明の目的である新規の化合物を設計した。これ
らの新たなプローブは、2 つの親水性ハプテン及び1 つ
のエフェクターを有している。それらは、以下の一般式
(I):
【化４】 〔式中、X が水素原子又は酸化からチオールの作用を保
護するのに有用な化学基を表し、R 1 、R 2 及びR 3 が
それぞれアミノ酸の側鎖を表し、そしてH 1 及びH 2 が
親水性ハプテンを表す。〕により特徴付られる。この一
般式に対応する生成物から得られる塩は、本発明の他の
目的物である。ハプテン、すなわち、H 1及びH 2 は、
同一な、又は異なるものであってもよい。式(I) 中、以
下の化学基:
【化５】 がエフェクターを表す。酸化からチオール作用を保護す
るのに有用な化学基は、例えば、CH3 -CO-NH-CH 2 - 、
CF3 -CO-、若しくはHO-CH 2 -CO-、又は、好ましくは、
CH3 -CO-若しくはC 6 H 5 -CO-であることができる。
【０００５】アミノ酸は、好ましくは、L 又はD 型をも
つ天然アミノ酸の中から、そして特に、グリシン、アス
パラギン酸及びグルタミン酸、グルタミン、アスパラギ
ン、並びにリジンから成るグループの中から選ばれる。
特に好まれる場合には、R 1、R 2 及びR 3 は同一であ
り、そして好ましくは水素原子を表す。式(I) から得ら
れる塩は、便利な水- 溶解性を得るため、そして得られ
る溶液のpHを5 と9 との間から成る値にもっていくため
に、塩基又は酸を用いた反応により得ることができる。
この塩は、上記エフェクターのキレート化活性と両立し
なければならない。低い毒性をもつか又は毒性をもたな
い塩を形成することが知られている塩基又は酸が好まし
い。塩化水素の、酢酸の、クエン酸の又は酒石酸の、あ
るいはナトリウム又はアンモニウムの塩が好ましい。本
発明において、ハプテンは、抗体の結合部位に特異的に
結合することができる分子を表す。さらにハプテンは、
それ自体によっては免役反応を誘導しないが、よく知ら
れた技術に従って動物にハプテン- 高分子結合体を投与
することにより特異的抗体が作られることを特徴とす
る。
【０００６】本発明に記載の好ましいハプテンは、極性
化学基を含んで成る300 と1500ダルトンの間の分子量を
もつものである。この化学基は、特にアルコール、アミ
ン、又はカルボン酸、スルホン酸若しくは燐酸、並びに
これらが形成することができるエステル及びアミドであ
る。ハプテンの例は、"Methods in Enzymology",Vol84,
edited by J.Langone and H.Van Vunakis(Academic Pre
ss,New York,1982)の中にある。本発明の目的である化
合物の中では、前記のハプテンが10-5M 以下の、そして
好ましくは10-6M 以下の、特異的抗体との相互作用につ
いての、平衡解離定数を呈することを特徴とするものが
好ましい。この定数は、pH、温度、塩濃度の普通の条件
下で測定される。前記の特許及び特許出願の中に示され
るように、ハプテンは、広範囲の化学構造に対応する。
ハプテンとしては、酸、アミン又はアミド結合を介して
共有結合により得られるアミノ酸の、化学的誘導体、及
び特に、ヒスチジン、又はヒスタミンから得られるも
の、そして特にヒスタミンン- スクシニル- グリシン基
から得られるものが考えられる。これらのハプテンは、
好ましくは3 〜6 つの酸、アミン又はアミノ酸、及び特
に3 〜4 つのアミン、酸又はアミノ酸であって、好まし
くは、極性の、アミド結合を介して一緒になったものを
含んで成る。
【０００７】好ましいものの中にあっては、本発明に記
載のハプテンは、以下の一般式:
【化６】 〔式中、A がアミン、例えば、ヒスタミン、5-ヒドロキ
シ- トリプタミン、チラミン、3-ヨード-4- ヒドロキシ
- フェニル- エチルアミンの極性誘導体を表し、そして
Y が以下のグループ: グリシン、アラニン、アスパラギ
ン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン又はチ
ロシン、の中から取り出したアミノ酸であって、L 又は
D 型であるものを表す。〕に対応するものである。これ
らの残基の間の化学結合はペプチド結合である。他の同
様に好ましいハプテンは、以下の一般式:
【化７】 〔式中、B がカルボン酸、例えば、イミダゾールイル-
酢酸、5-ヒドロキシ- インドール- 酢酸、4-ヒドロキシ
- フェニル- 酢酸、3-ヨード-4- ヒドロキシ- フェニル
- 酢酸の極性誘導体を表し、そしてY が以下のグルー
プ: グリシン、アラニン、アスパラギン酸、グルタミン
酸、アスパラギン、グルタミン又はチロシン、の中から
取り出したアミノ酸であって、L 又はD 型であるものを
表す。〕に対応するものである。これらの残基の間の化
学結合はペプチド結合である。親水性のハプテンによ
り、殆ど中性の水相( 生理条件に近い) と、水に十分に
は相溶性でない有機溶媒、例えば、n-ブタノールとの間
の、1 を超える分配係数を有しているハプテンが好まれ
る。この測定は、すなわち、等容量のn-ブタノールを添
加してある、150mM NaClを含む10mM hepesバッファーpH
7.4中のハプテン溶液の攪拌2 時間後に行われることが
できる。
【０００８】上記のエフェクターは、生物内の標的上で
のプローブの使用から生じる所望の効果に責任を負う化
学基である。このエフェクターは、プローブが濃縮する
部位の局在化を可能にすること、又はそれらの集積部位
内に存在する細胞を殺すことのいずれかを期待される。
本発明の文脈中では、式(I) に記載の化合物のエフェク
ターは、以下の化学基:
【化８】 である。第一種の使用においては、エフェクターは、例
えば、好適な物理的手段により検出されることができる
原子、例えば、放射線を、特にX 又はガンマ線を放射す
る原子、及び特に99m Tcを結合するために使用されるで
あろう。第二種の使用においては、イオン化放射線、例
えば、ベータ粒子を放射するアイソトープ、及び特に放
射線治療のためのレニウム-186又はレニウム-188を結合
するために使用されるであろう。
【０００９】プローブ内では、式(I) に従い、ハプテン
及びエフェクターは、連結鎖により、安定した方法で、
互いに結合される。この連結鎖は、1 つのプローブ分子
を、少なくとも2 つのハプテン- 特異的抗体に同時に結
合することを可能にし、これにより、本発明において期
待される特定複合体の形成を可能にする。この連結鎖
は、水溶性を減少させるほど、又は1 つの抗体分子の2
つの結合部位に同時に結合することを可能にするほど十
分に長くあってはならない。反対に、この連結鎖は、2
つのハプテンが2 つの抗体分子の結合部位に結合するこ
とを可能にするほどの十分な長さでなければならない。
典型的には、この連結鎖の好ましい長さは、10と80オン
グストロームとの間で構成される。好ましい連結鎖は、
生物中に一度注射された場合の酵素的加水分解に対する
低い感受性を示す。ペプチド結合を介して互いに結合さ
れた、非天然アミノ酸、又はD 型を表すアミノ酸は、遊
離に使用されることができる。特定の使用のためには、
上記の連結鎖は、フェノール基を含み、そして特に、チ
ロシン残基を含み、又はチロシン残基から作られてい
る。本発明の目的物の中では、ハプテンが3-[2-(4-イミ
ダゾールイル) エチルアミノカルボニル] プロピオニル
- グリシル( ヒスタミン- スクシニル- グリシルとも称
する) 基であって、ジアミンに、そして特にフェノール
基を含むジアミンに、又はジアミノ- ペプチドに、そし
て特にチロシン、そして特にD-チロシンを含むジアミノ
- ペプチドに結合したものである目的物も考えられる。
【００１０】本発明の化合物の中では、特に好ましい化
合物は、以下の:S-アセチル- メルカプトアセチル- グ
リシル- グリシル- グリシル-N- ε-(ヒスタミン- スク
シニル- グリシル)-リジル-D- チロシル-N- ε-(ヒスタ
ミン- スクシニル- グリシル) リジンアミド、及び;メ
ルカプトアセチル- グリシル- グリシル- グリシル-N-
ε-(ヒスタミン- スクシニル- グリシル)-リジル-D- チ
ロシル-N- ε-(ヒスタミン- スクシニル- グリシル) リ
ジンアミドである。
【００１１】本発明の他の目的は、先の式(I) に記載の
化合物並びにそれらの塩の製造技術であって、以下の式
(II)のチオメチル化合物：
【化９】 〔式中、Ｍが、アミン上にカルボニルを結合させること
を可能にする脱離基、好ましくは例えばペプチド合成に
おいて使用されるような活性化エステル、さらに特には
N-ヒドロキシスクシンイミドを表し、そしてR がR'CO基
( ここで、R'が1〜6 炭素原子、好ましくは1 〜3 炭素
原子を含むアルキル基を又はアリール基、特にフェニル
を表す。) 、例えば、CH3 -CO-NH-CH 2 - 、CF3 -CO-、
若しくはHO-CH 2 -CO-、又は、好ましくは、CH3 -CO-若
しくはC 6 H 5 -CO-を表す。〕を、以下の式(III) :
【化１０】 〔式中、R 1 、R 2 、R 3 、H 1 及びH 2 が既に示した
意味をもつ。〕に対応するペプチドと反応させ、単離
し、そして所望により塩に変換する式(I) の化合物を得
る、ことを特徴とする技術である。
【００１２】前記の化合物は、上記の2 つの親水性ハプ
テン及び上記のエフェクターにより提供される、特に著
しくそして有用な性質をもっている。それらは、好適な
2 特異的な抗体の存在中で、上記標的に特異的にそして
固く結合されるようになる。その背景、すなわち不所望
の非特異的局在化は、弱い。そのうえ、それらは、短い
半減期の、ガンマ線放射アイソトープ、例えば、99m T
c、又は放射線療法に好適なベータ線放射アイソトー
プ、例えば、レニウム-186若しくはレニウム-188を結合
することができる。このことが、本発明の他の目的が前
記の誘導体を診断及び治療に利用することであるという
理由である。これらの利用のために、欧州特許出願EP-A
-0 263 046及びEP-A-0 419 387を参照することができ
る。それらの技術を、引用により本発明に取り込む。そ
れらの治療的使用の視点においては、本発明に記載の誘
導体は、例えば、静脈経路により、ヒト又は動物に投与
されることができる。
【００１３】上記プローブの注射と同時又は直前に、例
えば、数分から数時間前( この場合は、好ましくは12か
ら96時間まで) 、製品(a) として先に記載したような、
ハプテンと考えられるものに特異的な特にモノクロナー
ルの抗体に又はその抗体の断片に結合された、生体特に
ヒトの細胞又は正常の若しくは病的な構成成分に特異的
な特にモノクロナールの抗体又は同じく好ましくはモノ
クロナールのその抗体の断片、から成る2 特異的抗体
を、例えば、使用されるプローブに依存して0.1mg 〜1g
の、そして好ましくは成人1 人について1 〜100mg の投
与量で、投与する。上記の抗体結合体は、例えば、Le D
oussal et al.,in Cancer Research 50,3445-3452,June
1,1990 により記載されるように製造されることができ
る。それらは、例えば、Rodrigues et al により教示さ
れたように(International Journalof Cancer,suppleme
nt 7,45-50(1992))、両方の抗体又は抗体断片の間に、
安定した化学カップリングを提供する他の方法によっ
て、製造されてもよい。それぞれの抗体を作る細胞間の
細胞ハイブリダイゼーションにより又は原核又は真核細
胞における遺伝子組み換え及び発現により得られる製品
も好適であり、同様に、それらは、標的のための少なく
とも1 つの結合部位及びハプテンのための1 つの結合部
位をもっている。
【００１４】上記の誘導体は、単独で、又は混合物( カ
クテル) として使用されることができる。後者の場合に
は、その混合物の誘導体のそれぞれは、その標的細胞に
より発現される異なった抗原、又はその生物の正常な若
しくは病的な異なった構成成分についての特別な特異性
並びにハプテン又は化合物(b) 中に存在するハプテンに
ついての特異性をもっている。本発明に記載の化合物の
注射の後、次に、当業者によく知られた適切な装置、例
えば、シンチグラフィー(scintigraphy)による測定に又
は検出に進む。アイソトープ診断の場合には、例えば、
0.1 〜100mCiのそしてさらに特に3 〜30mCi の活性を投
与する。
【００１５】同様に、エフェクターとしてレニウムのア
ーソトープをもつ、本発明に記載のプローブを使用し
て、病気、例えば、腫瘍の局所治療に進むことができ
る。次に、その投与活性は、正常な臓器上のそして特に
骨髄上のその活性成分の2 次毒性により限定されるであ
ろう。ラジオ- 免役療法における使用のための、好まし
い投与量は、例えば、50mCi と1Ci との間から成るであ
ろう。本発明に記載の誘導体の特定の使用を考慮すれ
ば、本出願の目的は、先に記載したような本発明に記載
の誘導体の中の少なくとも1 つ、及び上記誘導体のハプ
テンを認識する第二抗体又はその抗体の断片に結合され
た、特定の細胞型又は組織を認識する抗体又はその抗体
の断片を含むことを特徴とする診断及び治療キットでも
ある。最後に、本発明の他の目的は、特にモノクロナー
ルの抗体又はその抗体断片であって、その生物の特定の
細胞型又は特定の正常若しくは病的成分に親和性をも
ち、与えられたハプテンに親和性をもつ特にモノクロナ
ールの抗体又はその抗体断片に結合するもの、から構成
される結合体、及びこの結合体により認識される少なく
とも2 つのハプテン及び放射性ラベリングに好適で共有
結合により連結された1 つの部位を含んで成る合成分子
であって、先に定義した如き誘導体であることを特徴と
するもの、を含んで成る免役試薬及びキットである。
【００１６】式(I) に対応する誘導体は、単独で又は中
間体キレート化剤、例えば、酢酸塩、グリシン、クエン
酸塩、マロン酸塩若しくは酒石酸塩の存在中で、凍結乾
燥され、好ましくは脱酸素され、そして塩化スズ、好ま
しくは乾燥されることができる。2 特異的抗体結合体に
言及するときは、組み換え体、クアドローマ又はポリド
ーマとも呼ばれる2 特異的抗体も指しているという意味
において、いかなる製造方法も仮定していない。以下の
例は、それを限定することなく、本発明を例示する。
【００１７】例1: S-アセチル- メルカプトアセチル-
グリシル- グリシル- グリシル-N- ε-(ヒスタミン- ス
クシニル- グリシル)-リジル-D- チロシル-N- ε-(ヒス
タミン- スクシニル- グリシル) リジンアミド 段階A:グリシル- グリシル- グリシル-N- ε-(ヒスタミ
ン- スクシニル- グリシル)-リジル-D- チロシル-N- ε
-(ヒスタミン- スクシニル- グリシル) リジンアミドの
製造。
【化１１】 記載する全段階は、固相において、攪拌を伴って行われ
る。1gのp-メチル- ベンズヒドリルアミン樹脂(0.63mmo
l NH2 ) を、ジクロロメタン(DCM) 中で3 回、2 分間、
5%ジ- イソプロピル- エチルアミン(DIEA)により処理し
た。次に、以下のアミノ酸を、次々に結合した:N- α-
tBoc-N- ε-Fmoc-Lysine、N-α- tBoc-O-2,6- ジクロロ
ベンジル-D- チロシン、N-α- tBoc-N- ε-Fmoc-リジ
ン、N-α- tBoc- グリシン、N-α- tBoc- グリシン、N-
α- tBoc- グリシン、(tBoc:tert- ブチルオキシカルボ
ニル、Fmoc: フルオレニルメチルオキシカルボニル) 。
以下の段階を、それぞれのアミノ酸の結合のために繰り
返した。結合(coupling):1.57mmol の保護アミノ酸を、
1.57mmolのジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC) 及び
1.57mmolの1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)に、
ジメチルホルムアミド(DMF)/DCM 、1/1 、v/v 混合溶液
中で、添加する。1 時間後(N- α- tBoc- グリシンの場
合は、1 時間半) 、上記樹脂をDMF(3 回) 及びDCM(3
回) で洗浄する。樹脂上の遊離NH2 の不存在を、Kaiser
テストによりチェックする。所望により、同様の条件下
で、この結合を繰り返す。2 回継続結合後、Kaiserテス
トが遊離NH2 の存在を示した場合には、この樹脂を、2.
5mmol のDIEAの存在中で、DMF 中の2.5mmol の無水酢酸
によりアセチル化する。
【００１８】α- NH2 基の脱保護: 次にα- NH2 基の脱
保護を、2 分間その後20分間、DCM(50%)中のトリフルオ
ロ酢酸により行い、次にDCM 中で2 回洗浄した後、上記
樹脂をDIEA(DCM中5%、2 分間を 2回) により処理し、DM
F 中で3 回洗浄した後、次の結合を行う。N-末端のt-Bo
c-グリシンを取り込んだ後、グリシンのα- NH2 基の保
護をそのままにし、そしてリジンのα- NH2 基を保護し
ているFmoc基を、2 分その後の40分間、ピペリジン/DM
F、1/1 、v/v の存在中で、解裂させる。DCM で3 回洗
浄そしてDMF で3 回洗浄した後、3.15mmolのN-α- Fmoc
グリシンを、3.15mmolのDCC 及び3.15mmolのHOBtの存在
中、DMF/DCM 、1/1 、v/v 混合物中に添加する。1 時間
半後、結合をKaiserテストによりチェックし、そして所
望により、同様の条件下で、繰り返す。次にグリシンの
α- NH2 基を保護しているFmoc基を、既に述べたように
解裂させる。
【００１９】洗浄後(DCMで3 回、DMF で3 回) 、コハク
酸無水物(5mmol) を、5mmol のジ-イソプロピルエチル
アミン(DIEA)の存在中に添加し、1 時間後、この反応を
Kaiserテストによりチェックし、そして所望により、同
様の条件下で、結合を繰り返す。洗浄後(DCMで3 回、DM
F で3 回) 、ジ- ヒスタミン・クロロヒドレート(5mmo
l) を25mmolのDIEAの、5mmol のベンゾトリアゾール-1-
イル- オキシ- トリス-(ジメチルアミノ) ホスホニウ
ム(BOP) ヘキサフルオロホスフェート及び5mmolHOBt の
存在中に、ジメチルスルホキシド(DMSO)/DMF、5/2 、v/
v の混合溶液中に、添加する。反応2 時間後、上記樹脂
をDMSO(3回) で次にDMF(3 回) で洗浄し、そして結合を
同様の条件で繰り返す。反応12時間後、上記樹脂を上記
のように洗浄し、次に減圧下で乾燥する。次にこのペプ
チドを、液体フッ化水素酸により樹脂から解裂させる;6
00mgのペプチドの樹脂のために、750 μl のパラクレソ
ール、375 μlのジメチル・スルフィドを添加し、そし
て6ml のフッ化水素酸を反応機内で蒸留した。上記反応
を振とう下、1 時間4 ℃で維持し、次にHFを、蒸留によ
り除去する。次にこの樹脂をエーテルで洗浄し、次にこ
のペプチドを0.1M酢酸で溶出する。次にこのペプチドを
TSK HW40カラム上のサイズ排除クロマトグラフィーによ
り精製する。純度を、溶媒グラジエント(A:0.5% 水中の
トリフルオロ酢酸、B:アセトニトリル) により溶出され
る逆相カラム(C18) 上のHPLCによりチェックする。製品
の特性を、質量分析によりチェックした:(M+H)+ 測定
値:1110.1;計算値:1109.2 。
【００２０】段階B:S-アセチル- メルカプトアセチル-
グリシル- グリシル- グリシル-N-ε-(ヒスタミン- ス
クシニル- グリシル)-リジル-D- チロシル-N- ε-(ヒス
タミン- スクシニル- グリシル) リジンアミドの製造。
【化１２】 12mlのリン酸バッファー(pH 7.4 、50mM) 中の溶液中の
段階A の製品の32.5μmol に、穏やかに、攪拌しなが
ら、140 μl のDMSO中の溶液中の81μmol のS-アセチル
- メルカプト酢酸N-ヒドロキシ- スクシンイミド・エス
テルを添加する。得られた製品を、逆相カラム(C18) 上
のHPLCにより精製し、溶媒グラジエント(A:0.5% 水中の
トリフルオロ酢酸、B:アセトニトリル) により溶出す
る。製品の特性を、質量分析によりチェックした:(M+H)
+ 測定値:1225.8;計算値:1225.3 。
【００２１】例2: メルカプトアセチル- グリシル- グ
リシル- グリシル-N- ε-(ヒスタミン- スクシニル- グ
リシル)-リジル-D- チロシル-N- ε-(ヒスタミン- スク
シニル- グリシル) リジンアミド 1ml のリン酸バッファー(pH 7.4 、50mM) 中の溶液中
の、例1 において得られた誘導体の0.18μmol に、1ml
のリン酸バッファー(50mM 、pH 7.4に調製された) 中の
溶液中の、0.72μmol のヒドロキシルアミン・クロロヒ
ドレートを添加する。この反応を、振とう下、1 時間、
室温で維持し、次に5 μl のメルカプトエタノールを添
加し、そしてこの反応を1 時間室温で維持する。次にこ
の製品を、逆相カラム(C18) 上のHPLCにより精製し、溶
媒グラジエント(A:0.5% 水中のトリフルオロ酢酸、B:ア
セトニトリル) により溶出する。製品の特性を、質量分
析によりチェックした:(M+H)+ 測定値:1183.8;計算値:1
183.3 。
【化１３】
【００２２】例3: 99m Tc- メルカプトアセチル- グリ
シル- グリシル- グリシル-N- ε-(ヒスタミン- スクシ
ニル- グリシル)-リジル-D- チロシル-N- ε-(ヒスタミ
ン- スクシニル- グリシル) リジンアミドの合成 99m Tc発生機(elumatic III, Cis bio international)
の溶出液を、10mCi/mlをもつように、正常生理食塩水溶
液により希釈する。100 μl(1mCi) を、0.1nmol の例1
の製品と、2nmol の酒石酸2 ナトリウムの、5nmol の塩
化スズ及びpH8.0 へ緩衝液化したHEPES の10μmol の存
在中で、混合する。この混合物を振とうし、そして水浴
中で100 ℃で10分間加熱し、次にフレッシュ水の下で冷
却し、所望のラベル製品を得る。
【００２３】ラベリングの効果の測定 上記の製品の一部を、1ml 中に約100 000cpmをもつよう
に、1%ウシ血清アルブミンを含む生理食塩水リン酸バッ
ファーpH 7.4中で希釈する。300 μl のこの希釈液を、
ハプテンである、ヒスタミン- スクシニル- グリシンに
対して向けられた679.1MC7抗体(1μg/1ml)により被覆さ
れたチューブ内で、1 時間、振とう下、室温でインキュ
ベートする。それぞれのチューブ内の放射能をカウント
し、次にこのチューブを空にし、そして洗浄し、そして
結合した放射能をカウントする。ラベリングの効果(92
〜97%)を、結合/ 全放射能の比として評価する。
【００２４】例4: 99m Tcによりラベルされたプローブ
の、インビボにおける標的への結合 LS-174細胞(7x10 6 細胞/ml)、すなわち、その表面で癌
胎児性抗原を発現することが知られているヒト起源の細
胞を、等張性のpH 7.3のリン酸バッファーを含むチュー
ブ内で4 ℃で2 時間インキュベートする。このチューブ
内で、好適な2特異的抗体( 抗- 胎児性抗原/ 抗- ヒス
タミン- スクシニル- グリシン) の各種濃度をよく知ら
れた技術に従いヨウ素-125によりラベルし、そして例3
のプローブの各種濃度を99m Tcによりラベルする。この
濃度を、この混合液中の標的抗原( 癌胎児性抗原) の濃
度よりも、十分に低い濃度から十分に高い濃度までの範
囲で計算する。インキュベーションの終わりに、この混
合液の100 μl を、フタレートの混合物を含む3 つのチ
ューブに移す。このチューブを、約5000g で30秒間、遠
心分離する。このフタレートより密度の高い細胞は、上
澄をこのフタレート層の頂上に残しながら、ペレットを
形成する。このペレット及び上澄の療法の( 99m Tc及び
125 I)活性を、別々にカウントし、そして全体( ペレッ
ト+ 上澄) に対する結合( ペレット) の比を計算する。
この結果を、図１の中の2 つの図中に表す。この図は、
全体に対する結合のパーセントとして表現された、プロ
ーブ(黒丸) の結合及び2 特異的抗体( 白丸) の結合
を、一定濃度のプローブ(3x10 -1 0 M)での2 特異的抗体
濃度の関数、すなわち、左図として、そして一定の2 特
異的抗体濃度(3x10 -10 M)でのプローブ濃度の関数すな
わち、右図として、示している。例えば、その説明文中
の-9は、10-9M の濃度を表す。本実験は、その99mTc活
性により現れるプローブが、関係する2 特異的抗体の適
切な濃度が上記混合物中に存在するように与えられたイ
ンキュベーションにおいて存在する全量の約70% までの
標的細胞に、非常に固く結合していることを明白に示し
ている。
【００２５】例5: 薬理学的研究 99m Tcによりラベルされた例3 のプローブが単独でマウ
スに投与されたとき、その活性の速い除去が、主に尿に
おいて観察される。例えば、注射6 時間後、その投与量
の0.15% 未満が血漿1ml 当たりにみられ、0.25% が腫瘍
1 グラム当たりにみられ、1%が肝臓1 グラム当たりにみ
られ、そして0.2%が脾臓1 グラム当たりにみられる。こ
のことは、99m Tcによりラベルされた例3 のプローブ
が、可視化診断及び治療的使用のために必要な速いクリ
アランスを有していることを示している。インビボにおけるマウス肝臓細胞へのターゲティング 99m Tcによりラベルされた例3 のプローブの肝臓へのタ
ーゲティングを、ハプテン、ヒスタミン- スクシニル-
グリシンに特異的な抗体679.1MC7( 次にそのFc断片によ
り肝臓細胞に結合する) への、その結合により達成す
る。前もって24時間、679.1MC7抗体の2 μg を受け取っ
たマウスに、静脈中に、100 μCi(15pmol)の例3 のプロ
ーブを注射する。この動物の画像を、高解像媒質エネル
ギーコリメーター(high resolution medium energy col
limator)を装備したガンマ・カメラSopha Medical Gamm
atome 2 により記録し、次にこの動物を殺し、そして肝
臓中に存在する活性をガンマ線カウンタによりカウント
した。この肝臓は、プローブの注射後4 時間、その画像
内で非常にはっきりとしており、そして注射された投与
量の54±6%が、殺されそして解剖された後、その臓器内
にあった。このように、本発明のプローブは、組織に結
合することができる抗体の助けをかりた、インビボにお
ける組織のテクネチウム-99mによりラベリングのために
有用である。
【００２６】インビボにおけるマウス脾臓細胞へのター
ゲティング マウスB 細胞、同様にヒトB 細胞及び生物中の他の細胞
は、細胞系に特異的な抗原を発現する。例えば、抗原Ly
b8.2( ヒトCD22抗原のマウス・アナログ) は、プラズマ
細胞を除く分化したマウスB 細胞により発現されること
が知られており、血流を含む幾つかの組織中に存在する
が脾臓中に非常に大量にある。したがって、一度、抗-
ヒスタミン- スクシニル- グリシン抗体679.1MC7に結合
された、Lyb8.2抗原に特異的な抗体CY34が、例3 のプロ
ーブをBALB/cマウスの脾臓にターゲティングするため
に、使用されることができる。従って、例3 のプローブ
(100μCi、15pmol) を、前もって数分間1 μg のCY34/6
79.1MC7 の2 特異的抗体結合体( 本発明の化合物(a) の
例) により処理されたマウスに注射した。画像を先の例
中のように記録した。次にこの動物を殺しそして脾臓を
解剖した: プローブ注射投与量の43% ±3%がこの臓器中
に局在化した。組織にそしてハプテンに特異性をもつ、
本発明に記載の2 特異的抗体により、2 特異的抗体をプ
ローブの直前に投与したときでも、ラベルされたプロー
ブを、インビボにおいて標的組織に結合させることがで
きる。次に、標的組織を、商業的な装置の助けを借りて
はっきりと可視化する。
【００２７】インビボにおけるヌードマウス中で宿され
たヒト癌細胞へのターゲティング ヒト結腸直腸の癌細胞(LS-174T:3x10 6 細胞) をヌード
マウスに皮下的に注射した。これらの直腸結腸の癌細
胞、並びにほとんどのヒト結腸直腸癌細胞は、よく知ら
れた、そしてこの種の癌の非常に有用なマーカーであ
る、癌胎児性抗原を発現する。3 週間後、0.3 から1.2
グラムまでの大きさの範囲で、腫瘍が成長した。次にこ
のマウスに、抗- 癌胎児性抗原F6及び抗- ハプテン679.
1MC7から調製された2 特異的抗体の2 μg を注射した。
24時間後、このマウスは、99m Tcによりラベルされた例
3 のプローブの6.7 μCi(1pmol) を受け取った。腫瘍
は、このプローブの注射の後3 時間目及び6 時間目に記
録された画像中ではっきりしていた。この時に、上記の
動物を殺し、そして解剖した腫瘍中の活性をカウントし
た: 腫瘍1 グラム当たり、注射した活性の9.8 ±3.7%が
局在化され、そして腫瘍中の活性と血漿中の活性との比
は、2.0 ±0.5 であった。従って、生体中のヒト腫瘍
を、2 特異的抗体及び99m Tcによりラベルした例3のプ
ローブにより、検出することが可能である。尿中に排出
された活性は、抗- ハプテン抗体に対する最初の免役反
応性の約90% を保持し、このことは、このプローブの限
定された代謝及び良好な安定性を示している。
【００２８】例6: 動物における本発明の化合物の耐性 免役シンチグラフィーに要求される投与量よりも約10,0
00倍多い、例3 のプローブの10ナノモルに対応する投与
量を、BALB/cマウスに投与した。次に、この動物を、動
物の飼育の正常条件下で16日間観察した。毒の症状は全
く観察されず、そして体重増加は処理及び未処理動物内
で有意差がなかった。従って、推定であるが、本発明の
化合物を、免役診断及び免役治療に必要な量内で、安全
に注射することができた。
【図面の簡単な説明】
【図１】99m Tcによりラベルされたプローブのインビボ
における標的への結合。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｋ 5/08 8318−4Ｈ Ｇ０１Ｎ 33/53 Ｊ 8310−2Ｊ (72)発明者 ミシェル デラージュ フランス国，13001 マルセイユ，リュ アドルフ ティエール 16 (72)発明者 ジャック バルブ フランス国，13008 マルセイユ，リュ カレロンニュ 62

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の一般式(I): 【化１】 〔式中、X が水素原子又は酸化からチオールの作用を保
    護するのに有用な保護基を表し、R 1 、R 2 及びR 3 が
    それぞれアミノ酸の側鎖を表し、そしてH 1 及びH 2 が
    親水性ハプテンを表す。〕に一致することを特徴とす
    る、2 つの親水性ハプテン及び潜在的にエフェクター性
    の基を含んで成る誘導体、並びにそれらの塩。
  2. 【請求項２】 上記の親水性ハプテンが1 を超える水-
    ブタノール分配係数をもつことを特徴とする、請求項１
    に記載の誘導体。
  3. 【請求項３】 前記のハプテンが10-5M 以下の、このハ
    プテンに特異的な抗体との解離定数をもつことを特徴と
    する、請求項１又は２に記載の誘導体。
  4. 【請求項４】 前記のハプテンがアミド結合により共有
    結合で連結されたアミン、酸又は極性アミノ酸の誘導体
    であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか1 項
    に記載の誘導体。
  5. 【請求項５】 前記のハプテンが、ペプチドである結合
    基を介して前記の潜在的にエフェクター性の基に固定さ
    れていることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか1
    項に記載の誘導体。
  6. 【請求項６】 前記のハプテンがヒスタミン- スクシニ
    ル- グリシン基であることを特徴とする、請求項４又は
    ５に記載の誘導体。
  7. 【請求項７】 S-アセチル- メルカプトアセチル- グリ
    シル- グリシル- グリシル-N- ε-(ヒスタミン- スクシ
    ニル- グリシル)-リジル-D- チロシル-N- ε-(ヒスタミ
    ン- スクシニル- グリシル)-リジンアミド、 メルカプトアセチル- グリシル- グリシル- グリシル-N
    - ε-(ヒスタミン- スクシニル- グリシル)-リジル-D-
    チロシル-N- ε-(ヒスタミン- スクシニル- グリシル)-
    リジンアミド、の中の1 つの誘導体、又はそれらの1 つ
    の塩。
  8. 【請求項８】 前記の式(I) をもつ誘導体並びにそれら
    の塩の製造方法であって、以下の式(II)のチオメチル誘
    導体： 【化２】 〔式中、Ｍが、アミン上にカルボニルを結合させること
    を可能にする脱離基、好ましくは例えばペプチド合成に
    おいて使用されるような活性化エステル、さらに特には
    N-ヒドロキシスクシンイミドを表し、そしてR がR'CO基
    ( ここで、R'が1〜6 炭素原子、好ましくは1 〜3 炭素
    原子を含むアルキル基を又はアリール基、特にフェニル
    を表す。) を表す。〕を、以下の式(III) のペプチド誘
    導体: 【化３】 〔式中、R 1 、R 2 、R 3 、H 1 及びH 2 が既に示した
    意味をもつ。〕と反応させて式(I) の目的の生成物を得
    て、所望によりそれを単離し又は塩に変換することを特
    徴とする方法。
  9. 【請求項９】 請求項１〜７のいずれか1 項に定義した
    如き誘導体の、診断又は治療への利用。
  10. 【請求項１０】 請求項１〜７のいずれか1 項に記載の
    誘導体の中の少なくとも1 つ、及び特定の細胞型又は組
    織を認識する特にモノクロナールの抗体又は抗体断片で
    あって、前記誘導体のハプテン基を認識する第二の抗体
    又は抗体断片に結合されたものを、含むことを特徴とす
    る診断又は治療キット。
  11. 【請求項１１】 特にモノクロナールの抗体又はその抗
    体断片であって、その生物の特定の細胞型又は特定の正
    常若しくは病的成分に親和性をもち、与えられたハプテ
    ンに親和性をもつ特にモノクロナールの抗体又はその抗
    体断片に結合されたもの、から構成される結合体、並び
    に、この結合体に対応する少なくとも2 つのハプテン及
    び放射性ラベリングに好適な又は共有結合により連結さ
    れた活性成分を結合するために好適な少なくとも1 つの
    部位を含んで成る合成分子であって、請求項１〜７のい
    ずれか1 項に定義した如き誘導体であることを特徴とす
    るもの、を含んで成る免役試薬。
JP5268835A 1992-10-27 1993-10-27 新規のテクネチウム及びレニウム結合性の２価のハプテン、インビボにおける診断的及び治療的キットへの利用、並びに一緒に使用される免疫試薬 Pending JPH06321809A (ja)

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