JPH06321875A - アルコール中毒症の処置のためのアシルｌ−カルニチンエステル - Google Patents
アルコール中毒症の処置のためのアシルｌ−カルニチンエステルInfo
- Publication number
- JPH06321875A JPH06321875A JP6055625A JP5562594A JPH06321875A JP H06321875 A JPH06321875 A JP H06321875A JP 6055625 A JP6055625 A JP 6055625A JP 5562594 A JP5562594 A JP 5562594A JP H06321875 A JPH06321875 A JP H06321875A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- acid
- ester
- alcoholics
- animals
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Addiction (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】アルコール中毒者における、禁断症状およびア
ルコールの渇望を抑制する薬剤を提供すること。 【構成】アルコール中毒者における、禁断症状およびア
ルコールの渇望を抑制する薬剤の調製に用いることを特
徴とする、式： 【化１】 （式中、Ｒは２〜５個の炭素原子を持つ直鎖状または分
枝状アシルであり、好ましくはアセチル、プロピオニ
ル、ｎ−ブチリル、イソブチリルおよびイソバレリルで
あり、Ｘ-は、薬学的に許容され得る酸または対応する
分子内塩のアニオンである）で示されるアシルＬ−カル
ニチンのγ−ヒドロキシ酪酸とのエステル。
ルコールの渇望を抑制する薬剤を提供すること。 【構成】アルコール中毒者における、禁断症状およびア
ルコールの渇望を抑制する薬剤の調製に用いることを特
徴とする、式： 【化１】 （式中、Ｒは２〜５個の炭素原子を持つ直鎖状または分
枝状アシルであり、好ましくはアセチル、プロピオニ
ル、ｎ−ブチリル、イソブチリルおよびイソバレリルで
あり、Ｘ-は、薬学的に許容され得る酸または対応する
分子内塩のアニオンである）で示されるアシルＬ−カル
ニチンのγ−ヒドロキシ酪酸とのエステル。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、分子内塩の形で表され
る、式（Ｉ）
る、式（Ｉ）
【化５】 （式中、Ｒは２〜５個の炭素原子を持つ直鎖状または分
枝状アシルであり、好ましくはアセチル、プロピオニ
ル、ｎ−ブチリル、イソブチリルまたはイソバレリルで
ある）、または薬学的に許容され得る酸との塩の形で表
される、式（Ｉ'）：
枝状アシルであり、好ましくはアセチル、プロピオニ
ル、ｎ−ブチリル、イソブチリルまたはイソバレリルで
ある）、または薬学的に許容され得る酸との塩の形で表
される、式（Ｉ'）：
【化６】 （式中、Ｒは上記で示した意味を持ち、Ｘ-は該酸のア
ニオンである）で示されるアシルＬ−カルニチンエステ
ルの新規治療的使用に関するものである。
ニオンである）で示されるアシルＬ−カルニチンエステ
ルの新規治療的使用に関するものである。
【０００２】Ｘ-は、例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化
物、アスパラギン酸塩（特に酸性アスパラギン酸塩）、
クエン酸塩（特に酸性クエン酸塩）、酒石酸塩、リン酸
塩（特に酸性リン酸塩）、フマル酸塩（特に酸性フマル
酸塩）、グリセロリン酸塩、ブドウ糖リン酸塩、乳酸
塩、リンゴ酸塩（特に酸性リンゴ酸塩）、オロト酸塩、
シュウ酸塩（特に酸性シュウ酸塩）、硫酸塩（特に酸性
硫酸塩）、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩また
はメタンスルホン酸塩である。
物、アスパラギン酸塩（特に酸性アスパラギン酸塩）、
クエン酸塩（特に酸性クエン酸塩）、酒石酸塩、リン酸
塩（特に酸性リン酸塩）、フマル酸塩（特に酸性フマル
酸塩）、グリセロリン酸塩、ブドウ糖リン酸塩、乳酸
塩、リンゴ酸塩（特に酸性リンゴ酸塩）、オロト酸塩、
シュウ酸塩（特に酸性シュウ酸塩）、硫酸塩（特に酸性
硫酸塩）、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩また
はメタンスルホン酸塩である。
【０００３】式（Ｉ）または式（Ｉ'）のエステルは、
アルコール飲料を濫用している患者の処置用薬剤を調製
するのに用いられる。アルコール中毒者において、本薬
剤は、禁断症状（震顫、発汗、反射亢進、吐き気、不安
および痙攣など）およびアルコールの渇望を抑制するも
のである。
アルコール飲料を濫用している患者の処置用薬剤を調製
するのに用いられる。アルコール中毒者において、本薬
剤は、禁断症状（震顫、発汗、反射亢進、吐き気、不安
および痙攣など）およびアルコールの渇望を抑制するも
のである。
【０００４】
【従来の技術】式（Ｉ）および式（Ｉ'）のエステル
は、公知の化合物であって、ヨーロッパ特許出願第０４
４２ ８５０Ａ１号（１９９１年８月２１日公開）で
は、これらの合成、物理化学的特性および（代表的なも
のとしてアルツハイマー痴呆症およびパーキンソン病で
発生する）ニューロン変性の阻害および昏睡の処置にお
ける薬学的活性が記載されている。
は、公知の化合物であって、ヨーロッパ特許出願第０４
４２ ８５０Ａ１号（１９９１年８月２１日公開）で
は、これらの合成、物理化学的特性および（代表的なも
のとしてアルツハイマー痴呆症およびパーキンソン病で
発生する）ニューロン変性の阻害および昏睡の処置にお
ける薬学的活性が記載されている。
【０００５】ヨーロッパ特許出願第０５１４ ３５７Ａ
１号（１９９２年１１月１９日公開）では、更に式
（Ｉ）および式（Ｉ'）のエステルを治療的に使用して
肝臓疾患処置用の薬剤を製造することが記載されてい
る。
１号（１９９２年１１月１９日公開）では、更に式
（Ｉ）および式（Ｉ'）のエステルを治療的に使用して
肝臓疾患処置用の薬剤を製造することが記載されてい
る。
【０００６】知られているこれらの用途と本発明におい
て認識される用途との間に相関関係はない。
て認識される用途との間に相関関係はない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】アルコール中毒症の処
置用に用いられる薬剤全てに本質的な欠点が存在してい
る。
置用に用いられる薬剤全てに本質的な欠点が存在してい
る。
【０００８】通常、アルコール禁断徴候の処置に用いら
れる薬剤の多くは、それらの薬学的効果の点では、本発
明と類似である。実際、現在用いられている有用な薬剤
の殆どは、その薬剤でアルコールが交差耐性を現すもの
である。禁断徴候に対して処置されたあらゆる患者は、
ＣＮＳ（中枢神経系）抑制薬の潜在的な候補である場合
が多い。
れる薬剤の多くは、それらの薬学的効果の点では、本発
明と類似である。実際、現在用いられている有用な薬剤
の殆どは、その薬剤でアルコールが交差耐性を現すもの
である。禁断徴候に対して処置されたあらゆる患者は、
ＣＮＳ（中枢神経系）抑制薬の潜在的な候補である場合
が多い。
【０００９】かつては治療に大量に用いられた、パラア
ルデヒドは、その不快な臭気とその使用に付随して突然
で不可解な死亡が続いたため、完全に使用されなくなっ
た。
ルデヒドは、その不快な臭気とその使用に付随して突然
で不可解な死亡が続いたため、完全に使用されなくなっ
た。
【００１０】今日でも、希に即効性のバルビツール剤
（ペントパルビタールおよびセコバルビタール）が用い
られることもある。
（ペントパルビタールおよびセコバルビタール）が用い
られることもある。
【００１１】薬剤として選ばれるのは、クロルジアゼポ
キシドおよびジアゼパムなどのベンゾジアゼピンであ
る。しかしながら、これらの薬剤には１つの重大な欠点
が存在し、それはクロルジアゼポキシドまたはジアゼパ
ムを摂取しているアルコール常飲者が、中毒を起こし、
肉体的に嗜癖し、禁断徴候を起こすことさえあるという
事実である。
キシドおよびジアゼパムなどのベンゾジアゼピンであ
る。しかしながら、これらの薬剤には１つの重大な欠点
が存在し、それはクロルジアゼポキシドまたはジアゼパ
ムを摂取しているアルコール常飲者が、中毒を起こし、
肉体的に嗜癖し、禁断徴候を起こすことさえあるという
事実である。
【００１２】フェノチアジンは、深刻な振顫譫妄症を制
御せず、また癲癇発作の域値を下げることから、薦めら
れるものではない。
御せず、また癲癇発作の域値を下げることから、薦めら
れるものではない。
【００１３】最後に、論争となっている幾つかの事項
は、ジスルフィラムの治療的使用であり、これはアセト
アルデヒド（アルコール酸化の中間生成物）の代謝を妨
げ、かつそれを蓄積し、それによって、中毒症状と深刻
な不快を引き起こす。ジスルフィラム摂取後１２時間以
内にアルコールを飲むと、顔および首の血管が激しく拡
張するため、５分〜１５分で顔が急に赤面し、眼球の結
膜が曇り、ズキズキする頭痛、頻脈、過呼吸および発汗
を伴う。３０分〜６０分で、吐き気や嘔吐が起こり、そ
れが非常に激しいため、高血圧、めまい、時には失神ま
たは虚脱状態を引き起こすこともある。この反応は１時
間〜３時間で終わる。非常に倦怠感が強いので、ジスル
フィラムを摂取している間アルコールを飲む危険を冒す
患者は殆ど無いであろう。時折、この薬剤は、痙攣、心
臓不整脈および心筋梗塞を引き起こすこともある。
は、ジスルフィラムの治療的使用であり、これはアセト
アルデヒド（アルコール酸化の中間生成物）の代謝を妨
げ、かつそれを蓄積し、それによって、中毒症状と深刻
な不快を引き起こす。ジスルフィラム摂取後１２時間以
内にアルコールを飲むと、顔および首の血管が激しく拡
張するため、５分〜１５分で顔が急に赤面し、眼球の結
膜が曇り、ズキズキする頭痛、頻脈、過呼吸および発汗
を伴う。３０分〜６０分で、吐き気や嘔吐が起こり、そ
れが非常に激しいため、高血圧、めまい、時には失神ま
たは虚脱状態を引き起こすこともある。この反応は１時
間〜３時間で終わる。非常に倦怠感が強いので、ジスル
フィラムを摂取している間アルコールを飲む危険を冒す
患者は殆ど無いであろう。時折、この薬剤は、痙攣、心
臓不整脈および心筋梗塞を引き起こすこともある。
【００１４】
【課題を解決するための手段】この度、非催眠性の投与
量で経口的または非経口的に投与した式（Ｉ）および式
（Ｉ'）エステルは、アルコール中毒者において、上記
のような逆反応または毒性反応を引き起こす事なく、禁
断症状および渇望を抑制することが見い出された。
量で経口的または非経口的に投与した式（Ｉ）および式
（Ｉ'）エステルは、アルコール中毒者において、上記
のような逆反応または毒性反応を引き起こす事なく、禁
断症状および渇望を抑制することが見い出された。
【００１５】以下本明細書には、多くのイン・ビボにお
ける薬学的研究を詳細に報告しており、それにより、本
発明の化合物の１つ、即ち、イソバレリルＬ−カルニチ
ンとγ−ヒドロキシ酪酸とのエステルの活性を示してい
る。
ける薬学的研究を詳細に報告しており、それにより、本
発明の化合物の１つ、即ち、イソバレリルＬ−カルニチ
ンとγ−ヒドロキシ酪酸とのエステルの活性を示してい
る。
【００１６】
【実施例】以下本明細書の記載において、ＶＣＧＢはイ
ソバレリルＬ−カルニチンとγ−ヒドロキシ酪酸とのエ
ステル、ＧＨＢはγ−ヒドロキシ酪酸およびＩＶＣはイ
ソバレリルＬ−カルニチンを表すものである。
ソバレリルＬ−カルニチンとγ−ヒドロキシ酪酸とのエ
ステル、ＧＨＢはγ−ヒドロキシ酪酸およびＩＶＣはイ
ソバレリルＬ−カルニチンを表すものである。
【００１７】ボーゲル試験（Vogel test）により測定す
る、アルコール依存性ラットにおけるＶＣＧＢの鎮静作
用 ウィスター雄ラット（ケージ当たり５匹のグループ）を
用いて、２１℃で一定の明暗交互条件に保ち、標準的な
実験食餌を与えた。その動物に１０％エタノールを任意
の６時間、常習的に投与した。
る、アルコール依存性ラットにおけるＶＣＧＢの鎮静作
用 ウィスター雄ラット（ケージ当たり５匹のグループ）を
用いて、２１℃で一定の明暗交互条件に保ち、標準的な
実験食餌を与えた。その動物に１０％エタノールを任意
の６時間、常習的に投与した。
【００１８】患者がアルコールを切望して衝動的に探し
求める挙動についてのＶＣＧＢ活性を評価するために、
ケップラー Ｄ.等、イクスペリメンタル・アンド・モレ
キュラー・パソロジー（Exp.Mol.Path）９巻、２７９頁
（１９６８年）に記載されている改良したボーゲル試験
を用いた。
求める挙動についてのＶＣＧＢ活性を評価するために、
ケップラー Ｄ.等、イクスペリメンタル・アンド・モレ
キュラー・パソロジー（Exp.Mol.Path）９巻、２７９頁
（１９６８年）に記載されている改良したボーゲル試験
を用いた。
【００１９】実験の開始に先立ち、該動物には４８時間
水を与えなかった。エタノール処置時に、該動物を４グ
ループに分け、続いて腹膜内投与した：第一グループ
（Ａ）には、塩水溶液（１５ml／kg）を与え、第二グル
ープ（Ｂ）には、ＶＣＧＢ（１００mg／kg）、第三グル
ープ（Ｃ）には、ＧＨＢ（１００mg／kg）、第四グルー
プ（Ｄ）には、ＩＶＣ（１００ml／kg）を与えた。
水を与えなかった。エタノール処置時に、該動物を４グ
ループに分け、続いて腹膜内投与した：第一グループ
（Ａ）には、塩水溶液（１５ml／kg）を与え、第二グル
ープ（Ｂ）には、ＶＣＧＢ（１００mg／kg）、第三グル
ープ（Ｃ）には、ＧＨＢ（１００mg／kg）、第四グルー
プ（Ｄ）には、ＩＶＣ（１００ml／kg）を与えた。
【００２０】試験当日、該動物に２種の飲用容器を与
え、１方には水、もう１方には水とエタノールの混合物
（９０：１０ｖ／ｖ）を入れた。その金属飲み口は、電
源と接続しており、飲用容器を５回なめると、１回の電
気ショック（１mA）が１０分間与えられ、動物に水−ア
ルコール溶液を飲みたい願望を抑え、克服するよう強制
するようになっている。該動物が水−アルコール溶液を
飲むのを拒み、動物の注意が水だけが入った容器にのみ
制限されていることは、効果の表れと見なされた。その
結果は、１０分間になめた回数を処置した動物と対照の
動物とで比較して評価した。結果は以下の表１に示す。
え、１方には水、もう１方には水とエタノールの混合物
（９０：１０ｖ／ｖ）を入れた。その金属飲み口は、電
源と接続しており、飲用容器を５回なめると、１回の電
気ショック（１mA）が１０分間与えられ、動物に水−ア
ルコール溶液を飲みたい願望を抑え、克服するよう強制
するようになっている。該動物が水−アルコール溶液を
飲むのを拒み、動物の注意が水だけが入った容器にのみ
制限されていることは、効果の表れと見なされた。その
結果は、１０分間になめた回数を処置した動物と対照の
動物とで比較して評価した。結果は以下の表１に示す。
【００２１】
【表１】 表１ 処置した動物が１０分間になめた回数 動物グループ なめた回数 Ａ（塩水） ３８.５±８.５ Ｂ（ＶＣＧＢ） ５.６±１.１４＊ Ｃ（ＧＨＢ） １１±２.４＊ ＊＊ Ｄ（ＩＶＣ） ３５.２±７.４ ＊Ｐ＜０.０１対Ａ ＊＊Ｐ＜０.０５対Ｂ
【００２２】ハント−マジクロウィッツ法（Ｈｕｎｔ−
Majchrowicz method）により測定した、ラットにおける
禁断徴候のＶＣＧＢの効果 実験は、１ケージ当たり５匹のグループのウィスター雄
ラットを用い、２１℃、一定の明暗交互条件で行い、標
準実験食餌を与えた。該動物には、１０％エタノールを
任意の６時間、常習的に投与した。
Majchrowicz method）により測定した、ラットにおける
禁断徴候のＶＣＧＢの効果 実験は、１ケージ当たり５匹のグループのウィスター雄
ラットを用い、２１℃、一定の明暗交互条件で行い、標
準実験食餌を与えた。該動物には、１０％エタノールを
任意の６時間、常習的に投与した。
【００２３】エタノール投与後８時間で、該動物を１グ
ループ当たり５匹の４グループに分けた。
ループ当たり５匹の４グループに分けた。
【００２４】第一グループ（Ａ）では、塩水溶液を腹膜
内に（１５ml／kg）投与し、第二グループ（Ｂ）には、
ＶＣＧＢ（１００mg／kg）を同じく腹膜内に投与し、第
三グループ（Ｃ）にはＧＨＢ（１００mg／kg）、第四グ
ループ（Ｄ）には、ＩＶＣ（１００mg／kg）を与えた。
アルコール禁断徴候の発生に対して上記処置により引き
起こされる効果を評価する目的で、ラットにおける震顫
を測定したが、ヒトでは、それが最も特徴的な禁断徴候
であるためである。ハント（Hunt）およびマジクロウィ
ッツ（Majchrowicz)により記載された方法(ハント Ｗ.
Ａ.およびマジクロウィッツ Ｅ.、ジャーナル・オブ・
ファーマコロジー・アンド・イクスペリメンタル・セラ
ポウティックス（Journal of Pharmacology and Experi
mental Therapeutics)、２１３巻、９−１２頁（１９８
０年）参照）を用いて震顫数を評価した。結果を以下の
表２に示す。
内に（１５ml／kg）投与し、第二グループ（Ｂ）には、
ＶＣＧＢ（１００mg／kg）を同じく腹膜内に投与し、第
三グループ（Ｃ）にはＧＨＢ（１００mg／kg）、第四グ
ループ（Ｄ）には、ＩＶＣ（１００mg／kg）を与えた。
アルコール禁断徴候の発生に対して上記処置により引き
起こされる効果を評価する目的で、ラットにおける震顫
を測定したが、ヒトでは、それが最も特徴的な禁断徴候
であるためである。ハント（Hunt）およびマジクロウィ
ッツ（Majchrowicz)により記載された方法(ハント Ｗ.
Ａ.およびマジクロウィッツ Ｅ.、ジャーナル・オブ・
ファーマコロジー・アンド・イクスペリメンタル・セラ
ポウティックス（Journal of Pharmacology and Experi
mental Therapeutics)、２１３巻、９−１２頁（１９８
０年）参照）を用いて震顫数を評価した。結果を以下の
表２に示す。
【００２５】
【表２】 表２ 動物グループ ３０分 ６０分 ９０分 １２０分 Ａ（塩水） ６±２.５ ８±１.５ ７±１.５ ８±２.５ Ｂ（ＶＣＧＢ） ０±０.２５ ０±０ ０±０.７５ ０±０.２５ Ｃ（ＧＨＢ） ２±０.５ １±０.５ ２±１ ３±１ Ｄ（ＩＶＣ） ４±２ ５±２ ５±１.５ ６±２
【００２６】音刺激に付した場合、アルコールで常習的
に処置したラットの挙動を観察することにより評価した
禁断徴候におけるＶＣＧＢの効果 実験は、１ケージ当たり５匹のグループのウィスター雄
ラットを用い、２１℃、一定の明暗交互条件で行い、標
準実験食餌を与えた。該動物には、１０％エタノールを
任意の６時間、常習的に投与した。
に処置したラットの挙動を観察することにより評価した
禁断徴候におけるＶＣＧＢの効果 実験は、１ケージ当たり５匹のグループのウィスター雄
ラットを用い、２１℃、一定の明暗交互条件で行い、標
準実験食餌を与えた。該動物には、１０％エタノールを
任意の６時間、常習的に投与した。
【００２７】エタノール投与後８時間で、該動物を１グ
ループ当たり１０匹の４グループに分けた。第一グルー
プ（Ａ）では、塩水溶液（１５ml／kg）を腹膜内に投与
し、第二グループ（Ｂ）には、ＶＣＧＢ（１００mg／k
g）を同じく腹膜内に投与し、第三グループ（Ｃ）には
ＧＨＢ（１００mg／kg）、最終グループ（Ｄ）には、Ｉ
ＶＣ（１００mg／kg）を与えた。アルコール禁断徴候の
発生に対する上記処置により引き起こされる効果を評価
する目的で、電気ベル（１００ｄＢ）により１分間の音
の放出による挙動反応（痙攣）の開始に対するラットの
感受性を観察した。実験は、処置後１時間、ラットの全
グループにおいて行い、結果は、以下の表３に示す。
ループ当たり１０匹の４グループに分けた。第一グルー
プ（Ａ）では、塩水溶液（１５ml／kg）を腹膜内に投与
し、第二グループ（Ｂ）には、ＶＣＧＢ（１００mg／k
g）を同じく腹膜内に投与し、第三グループ（Ｃ）には
ＧＨＢ（１００mg／kg）、最終グループ（Ｄ）には、Ｉ
ＶＣ（１００mg／kg）を与えた。アルコール禁断徴候の
発生に対する上記処置により引き起こされる効果を評価
する目的で、電気ベル（１００ｄＢ）により１分間の音
の放出による挙動反応（痙攣）の開始に対するラットの
感受性を観察した。実験は、処置後１時間、ラットの全
グループにおいて行い、結果は、以下の表３に示す。
【００２８】
【表３】 表３ 動物グループ 痙攣を起こした動物／処置した動物 Ａ（塩水） ９／１０ Ｂ（ＶＣＧＢ） １／１０ Ｃ（ＧＨＢ） ４／１０ Ｄ（ＩＶＣ） ６／１０
【００２９】長期エタノール処置を受けたラットのＣＮ
Ｓ（中枢神経系）における脂肪過酸化のＶＣＧＢの効果 本研究を行うことにより、ＶＣＧＢ投与に従い、マロン
アルデヒド（ＭＤＡ）にいかなる変化が起こるかを評価
した。ＭＤＡは、エタノールの有害効果の結果として遊
離のラジカルにより損傷を受ける中枢神経系の傷付きや
すさの信頼出来る、かつ定量的な指標であるからであ
る。
Ｓ（中枢神経系）における脂肪過酸化のＶＣＧＢの効果 本研究を行うことにより、ＶＣＧＢ投与に従い、マロン
アルデヒド（ＭＤＡ）にいかなる変化が起こるかを評価
した。ＭＤＡは、エタノールの有害効果の結果として遊
離のラジカルにより損傷を受ける中枢神経系の傷付きや
すさの信頼出来る、かつ定量的な指標であるからであ
る。
【００３０】実験は、１ケージ当たり５匹のグループの
ウィスター雄ラットを用い、２１℃、一定の明暗交互条
件で行い、標準実験食餌を与えた。それぞれ５匹の動物
からなる、ラットの２グループには、処置期間を通し、
１０％エタノール水溶液を投与した。第三グループは、
処置を与えずに、標準的な実験規定食で保持した。エタ
ノール処置２カ月後、第一グループにＶＣＧＢ水溶液
（１００mg／kg）を単一腹膜内投与量で投与した。処置
後２、３日で、該動物を犠牲にして、迅速に脳を除去し
た。スレーターおよびソウヤーにより記載されている改
良測微法（スレーター（Slater）Ｔ.Ｆ.およびソウヤー
（Sawyer）Ｂ.Ｃ.、１９７１年、ジャーナル・オブ・バ
イオケミストリー・トキオ（J.Biochem.Tokyo）、８
巻、２１８０頁）を用いてＭＤＡを測定した。組織を０
℃で１０分間、トリス−ＨＣlの０.０５Ｍ緩衝液、ｐＨ
７.４に保持し、その後、均質化した。大脳ホモジェネ
ートの１アリコート（０.５ml）を２０％トリクロロ酢
酸（ｗ／ｖ）で抽出した。遠心分離後、上清０.９ｍｌ
をトリス−ＨＣlの０.０２６Ｍ緩衝液、ｐＨ７.０中、
０.６７％チオバルビツール酸１mlに加えた。試料を沸
騰水中に１０分間置き、冷却後、吸光度を分光光度計を
用いて、５３２ｎｍで測定した。ＭＤＡは、ナノモル／
mgタンパク質で現された。試薬としてビシンコニン酸
（bicinchoninic acid）を用いる、スミス法（スミス
（Smith）等、１９８５年、アナリティカル・バイオケ
ミストリー、２７巻、５０２頁）によりタンパク質を測
定した。以下の表４は、対照動物、エタノール投与後の
動物、およびエタノール＋ＶＣＧＢ投与後の動物におけ
るＭＤＡの量を示している。
ウィスター雄ラットを用い、２１℃、一定の明暗交互条
件で行い、標準実験食餌を与えた。それぞれ５匹の動物
からなる、ラットの２グループには、処置期間を通し、
１０％エタノール水溶液を投与した。第三グループは、
処置を与えずに、標準的な実験規定食で保持した。エタ
ノール処置２カ月後、第一グループにＶＣＧＢ水溶液
（１００mg／kg）を単一腹膜内投与量で投与した。処置
後２、３日で、該動物を犠牲にして、迅速に脳を除去し
た。スレーターおよびソウヤーにより記載されている改
良測微法（スレーター（Slater）Ｔ.Ｆ.およびソウヤー
（Sawyer）Ｂ.Ｃ.、１９７１年、ジャーナル・オブ・バ
イオケミストリー・トキオ（J.Biochem.Tokyo）、８
巻、２１８０頁）を用いてＭＤＡを測定した。組織を０
℃で１０分間、トリス−ＨＣlの０.０５Ｍ緩衝液、ｐＨ
７.４に保持し、その後、均質化した。大脳ホモジェネ
ートの１アリコート（０.５ml）を２０％トリクロロ酢
酸（ｗ／ｖ）で抽出した。遠心分離後、上清０.９ｍｌ
をトリス−ＨＣlの０.０２６Ｍ緩衝液、ｐＨ７.０中、
０.６７％チオバルビツール酸１mlに加えた。試料を沸
騰水中に１０分間置き、冷却後、吸光度を分光光度計を
用いて、５３２ｎｍで測定した。ＭＤＡは、ナノモル／
mgタンパク質で現された。試薬としてビシンコニン酸
（bicinchoninic acid）を用いる、スミス法（スミス
（Smith）等、１９８５年、アナリティカル・バイオケ
ミストリー、２７巻、５０２頁）によりタンパク質を測
定した。以下の表４は、対照動物、エタノール投与後の
動物、およびエタノール＋ＶＣＧＢ投与後の動物におけ
るＭＤＡの量を示している。
【００３１】
【表４】 表４ 対照動物およびエタノールおよびエタノール足すＶＣＧＢの投与後の動物におけ る、大脳ＭＤＡの分布 動物グループ ＭＤＡ ナノモル／mgタンパク質 対照 ０.５４３±０.１９ エタノール １.１２±０.１３ エタノール＋ＶＣＧＢ ０.４９７±０.１５
【００３２】本発明の化合物を当業者によく知られた常
法により調製される通常の製薬形のいずれかで経口的ま
たは非経口的に投与する。これらの錠剤、カプセル、溶
液、シロップなどの形や注射可能な形は、固体経口単位
投薬量形および、例えば、バイアルやアンプル用の滅菌
溶液などの液体経口単位投薬量形のいずれもを含むもの
である。
法により調製される通常の製薬形のいずれかで経口的ま
たは非経口的に投与する。これらの錠剤、カプセル、溶
液、シロップなどの形や注射可能な形は、固体経口単位
投薬量形および、例えば、バイアルやアンプル用の滅菌
溶液などの液体経口単位投薬量形のいずれもを含むもの
である。
【００３３】これらの製薬形態には、通常の溶媒、希釈
剤および賦形剤が用いられる。適宜、防腐剤、甘味料お
よび香料を加えても良い。このような物質の非限定的な
例は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリソ
ルベート、ソルビトール、澱粉、アビセル、タルクおよ
び当業者には自明なその他の物質である。
剤および賦形剤が用いられる。適宜、防腐剤、甘味料お
よび香料を加えても良い。このような物質の非限定的な
例は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリソ
ルベート、ソルビトール、澱粉、アビセル、タルクおよ
び当業者には自明なその他の物質である。
【００３４】投与量は、責任ある内科医が患者の年令、
体重および総合的な体調を考慮して、適切な専門的判断
に基づき決定する。１日当たり５〜８mg／kg体重の投与
量でも効果的な結果が見られ得るが、最適な投与量範囲
は、１０〜５０mg／kg体重である。必要と思われる場合
は、本発明に包含される化合物は低い毒性であるので、
更に多くを与えても良い。
体重および総合的な体調を考慮して、適切な専門的判断
に基づき決定する。１日当たり５〜８mg／kg体重の投与
量でも効果的な結果が見られ得るが、最適な投与量範囲
は、１０〜５０mg／kg体重である。必要と思われる場合
は、本発明に包含される化合物は低い毒性であるので、
更に多くを与えても良い。
【００３５】製薬投与形に従い予想される投薬量は、以
下であるが、これに制限されるものではない。 アンプル：５〜５００mg カプセル：１５〜５０mg 錠剤 ：１５〜５００mg 経口溶液：１５〜５０ｍｇ
下であるが、これに制限されるものではない。 アンプル：５〜５００mg カプセル：１５〜５０mg 錠剤 ：１５〜５００mg 経口溶液：１５〜５０ｍｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジョバンニ・スカパニーニ イタリア90500カタニア、サンタ・アガ タ・リ・バティアティ、ビア・デル・ボス コ７番 (72)発明者 クラウジオ・カバザ イタリア00186ローマ、ピアッツァ・カム ピテリ２番
Claims (5)
- 【請求項１】 アルコール中毒者における、禁断症状お
よびアルコールの渇望を抑制する薬剤の調製に用いるこ
とを特徴とする、式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒは２〜５個の炭素原子を持つ直鎖状または分
枝状アシルである）、または式（Ｉ'）： 【化２】 （式中、Ｒは上記で示した意味を持ち、Ｘ-は薬学的に
許容され得る酸のアニオンである）で示されるエステ
ル。 - 【請求項２】 Ｒがアセチル、プロピオニル、ｎ−ブチ
リル、イソブチリルおよびイソバレリルの中から選ばれ
る、請求項１記載のエステル。 - 【請求項３】 Ｘ-が塩化物、臭化物、ヨウ化物、アス
パラギン酸塩（特に酸性アスパラギン酸塩）、クエン酸
塩（特に酸性クエン酸塩）、酒石酸塩、リン酸塩（特に
酸性リン酸塩）、フマル酸塩（特に酸性フマル酸塩）、
グリセロリン酸塩、ブドウ糖リン酸塩、乳酸塩、リンゴ
酸塩（特に酸性リンゴ酸塩）、オロト酸塩、シュウ酸塩
（特に酸性シュウ酸塩）、硫酸塩（特に酸性硫酸塩）、
トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびメタン
スルホン酸塩の中から選ばれる、請求項１または２記載
のエステル。 - 【請求項４】 アルコール中毒者における、禁断症状お
よびアルコールの渇望を抑制するための、式（Ｉ）： 【化３】 （式中、Ｒは２〜５個の炭素原子を持つ直鎖状または分
枝状アシルである）、または式（Ｉ'）： 【化４】 （式中、Ｒは上記で示した意味を持ち、Ｘ-は薬学的に
許容され得る酸のアニオンである）で示されるエステル
を活性成分として含むことを特徴とする、経口または非
経口投与可能な医薬組成物。 - 【請求項５】 式（Ｉ）または（Ｉ'）で示されるエス
テルを５〜５００mg含む単位投薬量形態である、請求項
４記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT93A000191 | 1993-03-26 | ||
| ITRM930191A IT1261432B (it) | 1993-03-26 | 1993-03-26 | Uso di acil l- carnitina gammaidrossibutirrato per il trattamento dell'alcolismo. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06321875A true JPH06321875A (ja) | 1994-11-22 |
Family
ID=11401655
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6055625A Pending JPH06321875A (ja) | 1993-03-26 | 1994-03-25 | アルコール中毒症の処置のためのアシルｌ−カルニチンエステル |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0616805B1 (ja) |
| JP (1) | JPH06321875A (ja) |
| AT (1) | ATE167056T1 (ja) |
| DE (1) | DE69410866T2 (ja) |
| DK (1) | DK0616805T3 (ja) |
| ES (1) | ES2118357T3 (ja) |
| IT (1) | IT1261432B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1089762C (zh) * | 1995-04-21 | 2002-08-28 | 纽罗研究公司 | 苯并咪唑化合物及其用作gabaa受体复合物调节器的用途 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1217783B (it) * | 1988-06-03 | 1990-03-30 | Farmaceutico Ct S R L Lab | Impiego di salo dell,acido gamma idrossi butirrico per la preparazione di composizioni farmaceutiche adatta ad essereimpiegate nella terapia dell,alcolismo e composizioni relative |
| IT1240760B (it) * | 1990-02-12 | 1993-12-17 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri di acil-l-carnitine con l'acido gamma-idrossibutirrico e composizioni farmaceutiche che li contengono per l'inibizione della degenerazione neuronale e nel trattamento del coma. |
| IT1248321B (it) * | 1991-05-15 | 1995-01-05 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso di esteri di acil l-carnitine con l'acido gamma-idrossibutirrico per produrre composizioni farmaceutiche per il trattamento di epatopatie |
-
1993
- 1993-03-26 IT ITRM930191A patent/IT1261432B/it active IP Right Grant
-
1994
- 1994-03-21 EP EP94830122A patent/EP0616805B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-21 AT AT94830122T patent/ATE167056T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-03-21 DK DK94830122T patent/DK0616805T3/da active
- 1994-03-21 ES ES94830122T patent/ES2118357T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-21 DE DE69410866T patent/DE69410866T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-25 JP JP6055625A patent/JPH06321875A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69410866D1 (de) | 1998-07-16 |
| HK1009326A1 (en) | 1999-05-28 |
| EP0616805A1 (en) | 1994-09-28 |
| ES2118357T3 (es) | 1998-09-16 |
| ITRM930191A0 (it) | 1993-03-26 |
| IT1261432B (it) | 1996-05-23 |
| ITRM930191A1 (it) | 1994-09-26 |
| EP0616805B1 (en) | 1998-06-10 |
| ATE167056T1 (de) | 1998-06-15 |
| DE69410866T2 (de) | 1998-10-15 |
| DK0616805T3 (da) | 1999-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2018304380B2 (en) | S-enantiomers of beta-hydroxybutyrate and butanediol and methods for using same | |
| US5434170A (en) | Method for treating neurocognitive disorders | |
| RU2221563C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения болезни паркинсона и синдромов паркинсона, способ ее получения, способ лечения болезни паркинсона и синдромов паркинсона | |
| US4593020A (en) | Therapeutic methods for the treatment of hangover | |
| US5262162A (en) | Cerebral-activating extract | |
| US5444053A (en) | Method for treating symptoms of Alzheimer's with NADH and NADPH | |
| AU4542993A (en) | Methods and compositions for treating depression and other disorders using optically pure (+) sibutramine | |
| KR100530368B1 (ko) | 알콜중독자에게는 알콜 금단(禁斷) 증상과 음주욕구를억제하고, 그리고 건강한 사람에게는 과음을 예방하는식품조성물 | |
| EP1575593A2 (de) | VERWENDUNG VON TETRAHYDROBIOPTERINDERIVATEN ZUR BEHANDLUNG UND ERN HRUNG VON PATIENTEN MIT AMINOS URESTOFFWECHSELST&Ouml ;RUNGEN | |
| Mamelak et al. | Effects of flurazepam and zopiclone on the performance of chronic insomniac patients: a study of ethanol-drug interaction | |
| EP1757286B1 (en) | The application of l-n-butylphthalide in preventing and treating alzheimer's disease | |
| EP0616805B1 (en) | Use of acyl L-carnitine gamma-hydroxybutyrate for the treatment of alcoholism | |
| US20040058947A1 (en) | Composition for the prevention or treatment of learning disorders in children suffering from attention deficit/hyperactive disorder | |
| JPS6081127A (ja) | 食欲抑制剤 | |
| Aminoff | Basic & Clinical Pharmacology | |
| HK1009326B (en) | Use of acyl l-carnitine gamma-hydroxybutyrate for the treatment of alcoholism | |
| Samorajski et al. | Dihydroergotoxine and ethanol: physiological and neurochemical variables in male mice | |
| JPH0436136B2 (ja) | ||
| HK1005902B (en) | Use of acyl l-carnitine gamma-hydroxybutyrate for the manufacture of a medicamentfor the treatment of drug addiction | |
| HK1005902A1 (en) | Use of acyl l-carnitine gamma-hydroxybutyrate for the manufacture of a medicamentfor the treatment of drug addiction | |
| HK1028714B (en) | Composition for suppressing withdrawal symptoms and craving for alcohol in alcoholics and preventing the abuse of alcohol in healthy subjects |