JPH06321971A - 新規なアルカロイド誘導体、その使用およびそれを含む医薬処方組成物 - Google Patents
新規なアルカロイド誘導体、その使用およびそれを含む医薬処方組成物Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
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- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
-
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- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 従来のアルカロイドおよびアルカロイド誘導
体は油相に分配されるに適した調剤形体には容易に転化
されず、またその調節形体は皮膚を通して投与するには
適さず、持続性放出の形体にも処方しえない。本発明は
これらの欠点を避ける新規なアルカロイド誘導体を提供
するものである。 【構成】 本発明は医薬的に活性の天然もしくは合成の
アルカロイドまたはアルカロイド誘導体とホスファチジ
ン酸との塩を提供する。本発明の塩は好ましくは次式を
もつ。 Ａｌｋは医薬的に活性の天然もしくは合成のアルカロイ
ドまたはアルカロイド誘導体から誘導されるカチオンを
表し、ＰＡはホスファチジン酸または異なったホスファ
チジン酸類の混合物を表し、そしてｘ：ｙは２：１〜
１：２である。老人性の、特に穀物代謝の変化および血
流の減少に関連する老人性症候群の治療に本発明の塩を
使用すること、ならびに化粧法に該塩を使用することが
開示される。
体は油相に分配されるに適した調剤形体には容易に転化
されず、またその調節形体は皮膚を通して投与するには
適さず、持続性放出の形体にも処方しえない。本発明は
これらの欠点を避ける新規なアルカロイド誘導体を提供
するものである。 【構成】 本発明は医薬的に活性の天然もしくは合成の
アルカロイドまたはアルカロイド誘導体とホスファチジ
ン酸との塩を提供する。本発明の塩は好ましくは次式を
もつ。 Ａｌｋは医薬的に活性の天然もしくは合成のアルカロイ
ドまたはアルカロイド誘導体から誘導されるカチオンを
表し、ＰＡはホスファチジン酸または異なったホスファ
チジン酸類の混合物を表し、そしてｘ：ｙは２：１〜
１：２である。老人性の、特に穀物代謝の変化および血
流の減少に関連する老人性症候群の治療に本発明の塩を
使用すること、ならびに化粧法に該塩を使用することが
開示される。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なアルカロイド誘導
体、その製造方法およびそれを含む新規な組成物と調剤
に関する。更に詳しくは本発明は老人に悪影響を及ぼす
症候群、とくに穀物代謝の変化および減少した血液流に
関する症状の治療に有効なインドールアルカロイドの新
規な塩の治療上の使用に関する。
体、その製造方法およびそれを含む新規な組成物と調剤
に関する。更に詳しくは本発明は老人に悪影響を及ぼす
症候群、とくに穀物代謝の変化および減少した血液流に
関する症状の治療に有効なインドールアルカロイドの新
規な塩の治療上の使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】多くの天然アルカロイド、合成アルカロ
イド類縁体、ならびに天然アルカロイドおよびアルカロ
イド類縁体は種々の病理学的症状の治療に、そしてまた
健康な患者に望ましい生理学的状態を誘発させるため
に、多くの医薬的用途をもっている。これらの例として
心臓血管の分野、産科および精神科でのアルカロイドの
使用があげられる。
イド類縁体、ならびに天然アルカロイドおよびアルカロ
イド類縁体は種々の病理学的症状の治療に、そしてまた
健康な患者に望ましい生理学的状態を誘発させるため
に、多くの医薬的用途をもっている。これらの例として
心臓血管の分野、産科および精神科でのアルカロイドの
使用があげられる。
【０００３】一般にアルカロイドは植物とくにパパベラ
セアエ、アポシナセアエ、パピロナセアエ、パランカル
ラセアエおよびソラナセアエ科の植物に生じる窒素質塩
素である。ほとんどのアルカロイドは複素環に配置され
る１個以上の窒素原子の存在によって特徴づけられる。
アルカロイドの一般的な記述は標準テキスト本に見出さ
れ、特にフィーザー エル エフおよびフィーザー エ
ム共著リインホールドパブリッシング コーポレーショ
ン１９５６年刊行のＯｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ 第３版の「アルカロイド」と題する章、およびビュ
ロック ジェーディ著マグロー−ヒル パブリッシング
カンパニー リミテッド１９６５年刊行のＴｈｅ Ｂ
ｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒ
ｏｄｕｃｔｓ中の「Ａｌｋａｌｏｉｄｓ ａｎｄ ｏｔ
ｈｅｒ Ａｍｉｎｏ−ＡｃｉｄＤｅｒｉｖａｔｉｖｅ
ｓ」と題する章、および特にアール エッチ エフ マ
ースケおよびエッチ エル ホルムズ（編集者）、アカ
デミー プレス インコーポレーテッド パブリッシャ
ー刊行の「Ｔｈｅ Ａｌｋａｌｏｉｄｓ Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ」を参照された
い。
セアエ、アポシナセアエ、パピロナセアエ、パランカル
ラセアエおよびソラナセアエ科の植物に生じる窒素質塩
素である。ほとんどのアルカロイドは複素環に配置され
る１個以上の窒素原子の存在によって特徴づけられる。
アルカロイドの一般的な記述は標準テキスト本に見出さ
れ、特にフィーザー エル エフおよびフィーザー エ
ム共著リインホールドパブリッシング コーポレーショ
ン１９５６年刊行のＯｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ 第３版の「アルカロイド」と題する章、およびビュ
ロック ジェーディ著マグロー−ヒル パブリッシング
カンパニー リミテッド１９６５年刊行のＴｈｅ Ｂ
ｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒ
ｏｄｕｃｔｓ中の「Ａｌｋａｌｏｉｄｓ ａｎｄ ｏｔ
ｈｅｒ Ａｍｉｎｏ−ＡｃｉｄＤｅｒｉｖａｔｉｖｅ
ｓ」と題する章、および特にアール エッチ エフ マ
ースケおよびエッチ エル ホルムズ（編集者）、アカ
デミー プレス インコーポレーテッド パブリッシャ
ー刊行の「Ｔｈｅ Ａｌｋａｌｏｉｄｓ Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ」を参照された
い。
【０００４】天然アルカロイドは一般に変性および誘導
化を受けやすい置換基をもち、そして合成アルカロイド
および天然アルカロイド誘導体は、たとえば天然アルカ
ロイドを次の化学変性の１つ以上にかけることによって
製造することができる。 （ｉ）エステル化 （ｉｉ）エステル基の加水分解 （ｉｉｉ）塩形成 （ｉｖ）１級、２級または３級アミノ基のそれぞれ２
級、３級または４級アミノ基への転化 （ｖ）エピマー化 （ｖｉ）塩の遊離塩基への転化 （ｖｉｉ）ヒドロキシ基のエーテル化 （ｖｉｉｉ）エーテル化ヒドロキシ基の遊離ヒドロキシ
基への転化 方法（ｉ）によって製造されるエステル誘導体はＣ
１−１０カルボン酸と反応させることによって転化され
る１つ以上の−ＯＨ基をもつことができ、あるいはそれ
らはＲがＣ１−６アルキルである−ＣＯＯＲに転化され
る−ＣＯＯＨ基をもつことができる。同様に方法（ｉ
ｖ）において、Ｈ−Ｎ＝基はＲが上記のように定義され
るＲ−Ｎ＝に転化されることができ、そして方法（ｖｉ
ｉｉ）において−ＯＨ基はＲが上記のように定義される
−ＯＲに転化されることができる。
化を受けやすい置換基をもち、そして合成アルカロイド
および天然アルカロイド誘導体は、たとえば天然アルカ
ロイドを次の化学変性の１つ以上にかけることによって
製造することができる。 （ｉ）エステル化 （ｉｉ）エステル基の加水分解 （ｉｉｉ）塩形成 （ｉｖ）１級、２級または３級アミノ基のそれぞれ２
級、３級または４級アミノ基への転化 （ｖ）エピマー化 （ｖｉ）塩の遊離塩基への転化 （ｖｉｉ）ヒドロキシ基のエーテル化 （ｖｉｉｉ）エーテル化ヒドロキシ基の遊離ヒドロキシ
基への転化 方法（ｉ）によって製造されるエステル誘導体はＣ
１−１０カルボン酸と反応させることによって転化され
る１つ以上の−ＯＨ基をもつことができ、あるいはそれ
らはＲがＣ１−６アルキルである−ＣＯＯＲに転化され
る−ＣＯＯＨ基をもつことができる。同様に方法（ｉ
ｖ）において、Ｈ−Ｎ＝基はＲが上記のように定義され
るＲ−Ｎ＝に転化されることができ、そして方法（ｖｉ
ｉｉ）において−ＯＨ基はＲが上記のように定義される
−ＯＲに転化されることができる。
【０００５】ここに使用する「合成アルカロイド類縁体
および天然アルカロイド類縁体」なる用語は上記の変形
工程（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）の１つ以上にかけたときの天
然アルカロイドを包含することが意図される。広範に使
用される代表的なアルカロイドとしてビンカミン、アポ
ビンカミンおよびそれらの誘導体、ラウバシン、アポキ
ュアンジン、ニセルゴリンおよびヒデルギンがあげられ
る。
および天然アルカロイド類縁体」なる用語は上記の変形
工程（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）の１つ以上にかけたときの天
然アルカロイドを包含することが意図される。広範に使
用される代表的なアルカロイドとしてビンカミン、アポ
ビンカミンおよびそれらの誘導体、ラウバシン、アポキ
ュアンジン、ニセルゴリンおよびヒデルギンがあげられ
る。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】利用しうるアルカロイ
ドおよびアルカロイド誘導体の欠点は、それらが非常に
親水性であり、その結果として油相に分配されるに適し
た調剤形体には容易に転化されない、ということであ
る。また利用しうる調剤形体は皮膚を通して投与するに
は容易に適さず、また便利な持続性放出の形体にも処方
されない。本発明はこれらの欠点を避ける新規な種類の
アルカロイド誘導体を提供しようとするものである。
ドおよびアルカロイド誘導体の欠点は、それらが非常に
親水性であり、その結果として油相に分配されるに適し
た調剤形体には容易に転化されない、ということであ
る。また利用しうる調剤形体は皮膚を通して投与するに
は容易に適さず、また便利な持続性放出の形体にも処方
されない。本発明はこれらの欠点を避ける新規な種類の
アルカロイド誘導体を提供しようとするものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、ホスフ
ァチジン酸と医薬的に活性な天然もしくは合成アルカロ
イドまたはアルカロイド誘導体との塩が提供される。本
発明の塩は次式によって表すことができる。
ァチジン酸と医薬的に活性な天然もしくは合成アルカロ
イドまたはアルカロイド誘導体との塩が提供される。本
発明の塩は次式によって表すことができる。
【０００８】
【化３】
【０００９】ただし、Ａｌｋは医薬的に活性の天然もし
くは合成のアルカロイドまたはアルカロイド誘導体から
誘導されるカチオンを表し、ＰＡはホスファチジン酸か
ら誘導されるアニオンまたは異なったホスファチジン酸
類の混合物から誘導されるアニオンを表し、そしてｘ：
ｙは２：１〜１：２である。好ましくは比 ｘ：ｙは
１．２：１〜１：１．２、更に好ましくは１．１：１〜
１：１．１である。本発明の新規な塩において、医薬的
に活性の天然もしくは合成のアルカロイドまたはアルカ
ロイド誘導体はインドールアルカロイド特に上記種類の
アルカロイドである。ここに使用する「ホスファチジン
酸」なる用語は次式をもつ化合物を表しうる。
くは合成のアルカロイドまたはアルカロイド誘導体から
誘導されるカチオンを表し、ＰＡはホスファチジン酸か
ら誘導されるアニオンまたは異なったホスファチジン酸
類の混合物から誘導されるアニオンを表し、そしてｘ：
ｙは２：１〜１：２である。好ましくは比 ｘ：ｙは
１．２：１〜１：１．２、更に好ましくは１．１：１〜
１：１．１である。本発明の新規な塩において、医薬的
に活性の天然もしくは合成のアルカロイドまたはアルカ
ロイド誘導体はインドールアルカロイド特に上記種類の
アルカロイドである。ここに使用する「ホスファチジン
酸」なる用語は次式をもつ化合物を表しうる。
【００１０】
【化４】
【００１１】ただしＲ１およびＲ２は同一でも又は異な
っていてもよく、それぞれはＣ１０−２４アルキル基、
Ｃ１０−２４アルケニル基、またはＣ１０−２４アルカ
ジエニル基を表す。これらの基は式ＣｎＨ２ｎ＋１，Ｃ
ｎＨ２ｎ−１またはＣｎＨ２ｎ−３によって表すことが
できる。好ましくはｎは１５〜２４、最も好ましくは１
５または１７である。
っていてもよく、それぞれはＣ１０−２４アルキル基、
Ｃ１０−２４アルケニル基、またはＣ１０−２４アルカ
ジエニル基を表す。これらの基は式ＣｎＨ２ｎ＋１，Ｃ
ｎＨ２ｎ−１またはＣｎＨ２ｎ−３によって表すことが
できる。好ましくはｎは１５〜２４、最も好ましくは１
５または１７である。
【００１２】より具体的な点で、本発明は経口、経直
腸、皮下または皮上によって投与したとき増大したバイ
オ有用性を示す、塩基性インドールアルカロイドと天然
または合成のホスファチジン酸との新規な塩に関する。
下記の理由で、皮膚を通るおよび外皮膚を通るルートは
本発明による新規物質の選ばれた投与ルートである。本
発明による特に有用な種類のアルカロイド塩は、周囲の
血流に優先的に作用するアルカロイドが製造されるアル
カロイド塩、たとえばビンカミン、エチルアポビンカミ
ネート、およびその類縁体、ラウバシン、ニセルゴリ
ン、および穀物代謝を改良する又は心臓血液流を増大さ
せるエルゴット・アルカロイドである。
腸、皮下または皮上によって投与したとき増大したバイ
オ有用性を示す、塩基性インドールアルカロイドと天然
または合成のホスファチジン酸との新規な塩に関する。
下記の理由で、皮膚を通るおよび外皮膚を通るルートは
本発明による新規物質の選ばれた投与ルートである。本
発明による特に有用な種類のアルカロイド塩は、周囲の
血流に優先的に作用するアルカロイドが製造されるアル
カロイド塩、たとえばビンカミン、エチルアポビンカミ
ネート、およびその類縁体、ラウバシン、ニセルゴリ
ン、および穀物代謝を改良する又は心臓血液流を増大さ
せるエルゴット・アルカロイドである。
【００１３】本発明の更なる面によれば、本発明による
塩、好ましくは上記の好ましい塩と医薬的に許容しうる
賦形剤を含む医薬組成物が提供される。本発明による塩
は医薬的活性物質（すなわち医薬的に活性の天然もしく
は合成のアルカロイドまたはアルカロイド誘導体）をあ
る時間にわたって放出しうる、とくに医薬活性物質を皮
膚を通して放出しうる持続放出性医薬調剤に処方するの
に特によく適している。この目的のために、持続放出性
調剤の形体は皮膚はり薬、膏薬、または包帯の形体にあ
るのが好ましい。
塩、好ましくは上記の好ましい塩と医薬的に許容しうる
賦形剤を含む医薬組成物が提供される。本発明による塩
は医薬的活性物質（すなわち医薬的に活性の天然もしく
は合成のアルカロイドまたはアルカロイド誘導体）をあ
る時間にわたって放出しうる、とくに医薬活性物質を皮
膚を通して放出しうる持続放出性医薬調剤に処方するの
に特によく適している。この目的のために、持続放出性
調剤の形体は皮膚はり薬、膏薬、または包帯の形体にあ
るのが好ましい。
【００１４】本発明により提供される新規な塩は非常に
親油性であって、経口、皮下または直腸に投与するとき
すぐれたバイオ活性を示す。この新規な塩は膏薬もしく
は適当なゲルまたは好適な医薬形体で配合したとき、脳
および人体の他の部分の抹消循環障害の治療に特に価値
があり、増大した血流が器官の機能を改良する。本発明
の生成物はまた皮膚および化粧の分野に使用するのにも
好適であり、表面および深部の双方の毛細管疾患の治療
に有用である。
親油性であって、経口、皮下または直腸に投与するとき
すぐれたバイオ活性を示す。この新規な塩は膏薬もしく
は適当なゲルまたは好適な医薬形体で配合したとき、脳
および人体の他の部分の抹消循環障害の治療に特に価値
があり、増大した血流が器官の機能を改良する。本発明
の生成物はまた皮膚および化粧の分野に使用するのにも
好適であり、表面および深部の双方の毛細管疾患の治療
に有用である。
【００１５】本発明の塩は（ａ）医薬的に活性の天然も
しくは合成アルカロイドまたはアルカロイドと（ｂ）１
種以上のホスファチジン酸を、（ａ）と（ｂ）が共に遊
離の形体にあるか又は塩形成性誘導体にある状態で塩形
成させることからなる方法によって製造することができ
る。塩形成は両方の試料の溶液中で行うのが好ましい。
溶媒は好ましくはハロゲン化炭化水素、ケトン、エーテ
ルおよびそれらの混合物から選ばれる。塩形成剤として
使用するのに好適なホスファチジン酸は天然または合成
のホスファチジンである。一般のこれらの方法におい
て、アシル鎖（同一でも又は異なっていてもよく、飽和
でも不飽和でもよい）はエステル結合を介してグリセロ
ールの酸素原子に結合する。もとの植物または動物組織
からの化合物中の天然の比率に対応する比率で存在する
種々の脂肪酸をもつ化合物から成る天然ホスファチジン
酸が包含される。
しくは合成アルカロイドまたはアルカロイドと（ｂ）１
種以上のホスファチジン酸を、（ａ）と（ｂ）が共に遊
離の形体にあるか又は塩形成性誘導体にある状態で塩形
成させることからなる方法によって製造することができ
る。塩形成は両方の試料の溶液中で行うのが好ましい。
溶媒は好ましくはハロゲン化炭化水素、ケトン、エーテ
ルおよびそれらの混合物から選ばれる。塩形成剤として
使用するのに好適なホスファチジン酸は天然または合成
のホスファチジンである。一般のこれらの方法におい
て、アシル鎖（同一でも又は異なっていてもよく、飽和
でも不飽和でもよい）はエステル結合を介してグリセロ
ールの酸素原子に結合する。もとの植物または動物組織
からの化合物中の天然の比率に対応する比率で存在する
種々の脂肪酸をもつ化合物から成る天然ホスファチジン
酸が包含される。
【００１６】塩形成は、遊離塩基の形体の又は弱酸で塩
にした形体のアルカロイドと遊離のホスファチジン酸と
から一般に出発して、非プロトン性溶媒中で通常行われ
る。あるいはまた、塩形成はトランス塩形成法（または
二重分解反応）を使用して行うこともできる。後者の場
合アニオンＸ−をもつアルカロイドの塩をカチオンＹ＋
をもつホスファチジン酸の塩と反応させる。塩Ｙ＋Ｘ−
は反応媒質に実質的に不溶である。その一例はアルカロ
イド塩酸塩とホスファチジン酸のナトリウムまたはカリ
ウム塩との反応である。このようにしてえられた医薬的
に活性の天然もしくは合成のアルカロイドまたはアルカ
ロイド誘導体は非プロトン性溶媒に非常に可溶性であ
り、濃縮しておよび必要あらば蒸発乾固して又は非溶媒
たとえばヘキサンまたは石油エーテル中で不溶化するこ
とによって単離することができる。この塩は試剤を等モ
ル割合（１Ｍ：１Ｍ）で反応させることによって通常え
られる。塩形成は一般に、えらばれた溶媒中での試剤の
完全な溶解が達成されたときに完了する。
にした形体のアルカロイドと遊離のホスファチジン酸と
から一般に出発して、非プロトン性溶媒中で通常行われ
る。あるいはまた、塩形成はトランス塩形成法（または
二重分解反応）を使用して行うこともできる。後者の場
合アニオンＸ−をもつアルカロイドの塩をカチオンＹ＋
をもつホスファチジン酸の塩と反応させる。塩Ｙ＋Ｘ−
は反応媒質に実質的に不溶である。その一例はアルカロ
イド塩酸塩とホスファチジン酸のナトリウムまたはカリ
ウム塩との反応である。このようにしてえられた医薬的
に活性の天然もしくは合成のアルカロイドまたはアルカ
ロイド誘導体は非プロトン性溶媒に非常に可溶性であ
り、濃縮しておよび必要あらば蒸発乾固して又は非溶媒
たとえばヘキサンまたは石油エーテル中で不溶化するこ
とによって単離することができる。この塩は試剤を等モ
ル割合（１Ｍ：１Ｍ）で反応させることによって通常え
られる。塩形成は一般に、えらばれた溶媒中での試剤の
完全な溶解が達成されたときに完了する。
【００１７】水で処理するとき、本発明の新規な塩はミ
セルの形体をとることができ、非ミセル性親油性有機溶
媒中に定量的に分布する。本発明の塩は最も極性の中心
分子のまわりにそれ自身を包むアシル鎖の能力から親油
性を獲得するものと信ぜられる。すなわち、医薬的に活
性の天然もしくは合成のアルカロイドまたはアルカロイ
ド誘導体によって構成される分子の領域は、それらが水
性媒質中で脂質ミクロ分散液を形成しうる結果をもつ。
本発明の新規な塩をゲル化した水性ミクロ分散液（リポ
ゲル）の形体で投与したとき、または人体の種々の部位
に塗布した制御された放出の膏薬に配合したとき、それ
らは伝統的な調剤形体のアルカロイドよりもかなりすぐ
れた治療上の利点をもつということが驚異的に発見され
た。これらの調剤形体において、本発明により新規な塩
は異なった水準のバイオ有用性をもち、それらの活性に
付随的なプラスの効果をもつ。
セルの形体をとることができ、非ミセル性親油性有機溶
媒中に定量的に分布する。本発明の塩は最も極性の中心
分子のまわりにそれ自身を包むアシル鎖の能力から親油
性を獲得するものと信ぜられる。すなわち、医薬的に活
性の天然もしくは合成のアルカロイドまたはアルカロイ
ド誘導体によって構成される分子の領域は、それらが水
性媒質中で脂質ミクロ分散液を形成しうる結果をもつ。
本発明の新規な塩をゲル化した水性ミクロ分散液（リポ
ゲル）の形体で投与したとき、または人体の種々の部位
に塗布した制御された放出の膏薬に配合したとき、それ
らは伝統的な調剤形体のアルカロイドよりもかなりすぐ
れた治療上の利点をもつということが驚異的に発見され
た。これらの調剤形体において、本発明により新規な塩
は異なった水準のバイオ有用性をもち、それらの活性に
付随的なプラスの効果をもつ。
【００１８】上記のアルカロイドの親油性塩を、内部頸
動脈および通常の頸動脈の分岐点に隣接する首の基部
に、または深部頸動脈に隣接する耳の下に、制御された
放出の処方で塗布するとき、それらは長い期間にわたっ
て脳中に薬物の活性水準を保持することができる。これ
はミクロ循環の変化によって生ずる代謝障害（老人に共
通）のような慢性疾患の治療に必要な要件である。この
ようにして本発明の化合物を利用することは、アルカロ
イドがニセルゴリンまたはアドレナリン性のエチルアポ
ビンカミネートである場合の本発明による塩に対して特
に適用性があるものである。脂質または疑似脂質の形体
の、アルカロイドとホスファチジン酸との塩は、本発明
によれば、細胞構造と迅速に相互作用し組織中に迅速に
拡散し、それらは作用の場に走行しうる動脈内腔に容易
に接近しうる、ということが見出された。これらの新規
な塩は個々の受容体応答に応じて１日当たり１つ以上の
調剤として５〜５０ｍｇを与える調剤量で上記の場に適
用することができる。慢性退化疾患に一致した結果を得
ようとするならば、必要な効果を生ずるに十分な量で目
標器官に薬物を一定して供給しなければならない。これ
は本発明による塩を使用して達成することができる。制
御された放出の皮下医薬形体は本発明による新規な塩の
投与に適することを立証した。それらは周辺器官をまき
こむことを最小にして目標器官に薬物を指向させうるか
らである。
動脈および通常の頸動脈の分岐点に隣接する首の基部
に、または深部頸動脈に隣接する耳の下に、制御された
放出の処方で塗布するとき、それらは長い期間にわたっ
て脳中に薬物の活性水準を保持することができる。これ
はミクロ循環の変化によって生ずる代謝障害（老人に共
通）のような慢性疾患の治療に必要な要件である。この
ようにして本発明の化合物を利用することは、アルカロ
イドがニセルゴリンまたはアドレナリン性のエチルアポ
ビンカミネートである場合の本発明による塩に対して特
に適用性があるものである。脂質または疑似脂質の形体
の、アルカロイドとホスファチジン酸との塩は、本発明
によれば、細胞構造と迅速に相互作用し組織中に迅速に
拡散し、それらは作用の場に走行しうる動脈内腔に容易
に接近しうる、ということが見出された。これらの新規
な塩は個々の受容体応答に応じて１日当たり１つ以上の
調剤として５〜５０ｍｇを与える調剤量で上記の場に適
用することができる。慢性退化疾患に一致した結果を得
ようとするならば、必要な効果を生ずるに十分な量で目
標器官に薬物を一定して供給しなければならない。これ
は本発明による塩を使用して達成することができる。制
御された放出の皮下医薬形体は本発明による新規な塩の
投与に適することを立証した。それらは周辺器官をまき
こむことを最小にして目標器官に薬物を指向させうるか
らである。
【００１９】制御された放出の膏薬はこの目的に特に有
効であることがわかった。種々のアルカロイドの塩の５
〜５０ｍｇを受容体にくみ入れることができるからであ
る。脂質ゲルの形体で適用されたこの塩の脂質形体は、
通常のリン脂質の存在を伴って又は伴わずに、有効であ
ることも立証された。膏薬の形体はまた、この場合に必
要な長期間の使用に非常に実用的であることも立証され
た。然しながら、本発明による塩はまた錠剤、油状溶
液、座薬のような他の通常の形体で配分および投与する
こともできる。
効であることがわかった。種々のアルカロイドの塩の５
〜５０ｍｇを受容体にくみ入れることができるからであ
る。脂質ゲルの形体で適用されたこの塩の脂質形体は、
通常のリン脂質の存在を伴って又は伴わずに、有効であ
ることも立証された。膏薬の形体はまた、この場合に必
要な長期間の使用に非常に実用的であることも立証され
た。然しながら、本発明による塩はまた錠剤、油状溶
液、座薬のような他の通常の形体で配分および投与する
こともできる。
【００２０】本発明による塩は水性ミクロ分散液の形体
で、または通常のゲルおよび乳化液の形体で上肢および
下肢のような体部の大きな面積に塗布して表層および深
部の毛細循環障害の治療に使用することができる。本発
明による塩はレイナウド疾患、破皮症、肢端下肢症、お
よび他の形体の手足のアテローム性動脈硬化症（重い感
じの足、欠けつ的な跛行など）の治療に局所的に適用す
ることができる。この種の疾患において、本発明の生成
物は組織の毛細血管の流れを増大させることによって、
毛細動脈硬化および前記動脈硬化におけるマイオトスに
作用することによって働く。本発明の生成物はまた表面
ミクロ循環が老化によるアテローム性動脈硬化によって
阻害される症状に及び蜂巣腺炎の治療に化粧的応用をも
つ。本発明による新規の塩は、これらの条件下で塩基性
アルカロイド（すなわち医薬的に活性の天然もしくは合
成アルカロイドまたは塩を作るために使用するアルカロ
イド誘導体）よりも良好な結果を生ずる。それらは作用
の場において長時間表面組織に分布されて存在したまま
とどまるからである。
で、または通常のゲルおよび乳化液の形体で上肢および
下肢のような体部の大きな面積に塗布して表層および深
部の毛細循環障害の治療に使用することができる。本発
明による塩はレイナウド疾患、破皮症、肢端下肢症、お
よび他の形体の手足のアテローム性動脈硬化症（重い感
じの足、欠けつ的な跛行など）の治療に局所的に適用す
ることができる。この種の疾患において、本発明の生成
物は組織の毛細血管の流れを増大させることによって、
毛細動脈硬化および前記動脈硬化におけるマイオトスに
作用することによって働く。本発明の生成物はまた表面
ミクロ循環が老化によるアテローム性動脈硬化によって
阻害される症状に及び蜂巣腺炎の治療に化粧的応用をも
つ。本発明による新規の塩は、これらの条件下で塩基性
アルカロイド（すなわち医薬的に活性の天然もしくは合
成アルカロイドまたは塩を作るために使用するアルカロ
イド誘導体）よりも良好な結果を生ずる。それらは作用
の場において長時間表面組織に分布されて存在したまま
とどまるからである。
【００２１】
【実施例】次の実施例により本発明を更に具体的に説明
するが、これらは如何なる点でも本発明の範囲を限定す
るものではない。
するが、これらは如何なる点でも本発明の範囲を限定す
るものではない。
【００２２】実施例 １ エチルアポビンカミネートジ
パルミトイルグリセリルホスファチデートの製造 ３．５０ｇのエチルアポビンカミネート塩基を、攪拌し
ながら１５ｍｌのメチレンクロライドにとかし、６．４
８ｇのジパルミトイルグリセリルホスファチジン酸を室
温で加える。反応試剤が完全に溶解したとき、メチレン
クロライド中の溶液を、溶媒が完全になくなるまで、４
０℃を超えない温度で真空下に蒸発乾固する。残渣を５
℃のｎ−ヘキサンに分散させ濾過する。これにより次の
特性をもつ白色固体９．９５ｇを得る。 融点 約５０℃ 〔α〕Ｄ＝＋５０．１３°（ＣＨＣｌ３中 Ｃ＝０．
５） ３１ｐ−ＮＭＲ ２．６５ｐｐｍ
パルミトイルグリセリルホスファチデートの製造 ３．５０ｇのエチルアポビンカミネート塩基を、攪拌し
ながら１５ｍｌのメチレンクロライドにとかし、６．４
８ｇのジパルミトイルグリセリルホスファチジン酸を室
温で加える。反応試剤が完全に溶解したとき、メチレン
クロライド中の溶液を、溶媒が完全になくなるまで、４
０℃を超えない温度で真空下に蒸発乾固する。残渣を５
℃のｎ−ヘキサンに分散させ濾過する。これにより次の
特性をもつ白色固体９．９５ｇを得る。 融点 約５０℃ 〔α〕Ｄ＝＋５０．１３°（ＣＨＣｌ３中 Ｃ＝０．
５） ３１ｐ−ＮＭＲ ２．６５ｐｐｍ
【００２３】実施例 ２ エチルアポビンカミネートと
水素化大豆ホスファチジン酸との塩の製造 ３．５０ｇのエチルアポビンカミネート塩基を、攪拌し
ながら１５ｍｌのメチレンクロライドにとかし、酸−塩
基滴定により決定して６９８の平均分子量をもつ７ｇの
水素化大豆ホスファチジン酸（中性比の脂肪酸）を加え
る、反応試剤が完全に溶解したとき、メチレンクロライ
ド中の溶液を、溶媒が完全になくなるまで、４０℃を越
えない温度で真空下に蒸発乾固する。残渣を５℃のｎ−
ヘキサンに分散させて濾過する。これにより次の特性を
もつ１０．５ｇの白色固体を得る。 融点 約５２．８℃ 〔α〕Ｄ＝２７．８°（濃度＝１％ＣＨＣｌ３） ３１ｐ−ＮＭＲ ２．６５， ４．０６ｐｐｍ
水素化大豆ホスファチジン酸との塩の製造 ３．５０ｇのエチルアポビンカミネート塩基を、攪拌し
ながら１５ｍｌのメチレンクロライドにとかし、酸−塩
基滴定により決定して６９８の平均分子量をもつ７ｇの
水素化大豆ホスファチジン酸（中性比の脂肪酸）を加え
る、反応試剤が完全に溶解したとき、メチレンクロライ
ド中の溶液を、溶媒が完全になくなるまで、４０℃を越
えない温度で真空下に蒸発乾固する。残渣を５℃のｎ−
ヘキサンに分散させて濾過する。これにより次の特性を
もつ１０．５ｇの白色固体を得る。 融点 約５２．８℃ 〔α〕Ｄ＝２７．８°（濃度＝１％ＣＨＣｌ３） ３１ｐ−ＮＭＲ ２．６５， ４．０６ｐｐｍ
【００２４】実施例 ３ ニセルゴリンと水素化大豆ホ
スファチジン酸との塩の製造 ４．８４ｇのエチルアポビンカミネート塩基を、攪拌し
ながら５０ｍｌのメチレンクロライドにとかし、酸−塩
基滴定によって決定して６９８の平均分子量をもつ７ｇ
の水素化大豆ホスファチジン酸（天然比の脂肪酸）を加
える。反応試剤が完全に溶解したとき、メチレンクロラ
イド中の溶液を、溶媒が完全になくなるまで４０℃を越
えない温度で蒸発乾固する。残渣を５℃のｎ−ヘキサン
に分散させて濾過する。これにより次の特性をもつ１
１．７ｇの白色固体を得る。 融点 １５０−１９０℃ 〔α〕Ｄ＝＋１２．１６°（ＣＨＣｌ３中Ｃ＝０．５）
スファチジン酸との塩の製造 ４．８４ｇのエチルアポビンカミネート塩基を、攪拌し
ながら５０ｍｌのメチレンクロライドにとかし、酸−塩
基滴定によって決定して６９８の平均分子量をもつ７ｇ
の水素化大豆ホスファチジン酸（天然比の脂肪酸）を加
える。反応試剤が完全に溶解したとき、メチレンクロラ
イド中の溶液を、溶媒が完全になくなるまで４０℃を越
えない温度で蒸発乾固する。残渣を５℃のｎ−ヘキサン
に分散させて濾過する。これにより次の特性をもつ１
１．７ｇの白色固体を得る。 融点 １５０−１９０℃ 〔α〕Ｄ＝＋１２．１６°（ＣＨＣｌ３中Ｃ＝０．５）
【００２５】実施例 ４ ビンカミンと水素化大豆ホス
ファチジン酸との塩の製造 ３．５４ｇのビンカミン塩基を、攪拌しながら１５ｍｌ
のメチレンクロライドにとかし、酸−塩基滴定によって
決定して６９８の平均分子量をもつ７ｇの水素化大豆ホ
スファチジン酸（中性比の脂肪酸）を加える。反応試剤
が完全に溶解したとき、メチレンクロライド中の溶液
を、溶媒が完全になくなるまで４０℃を越えない温度で
真空下に蒸発乾固した。これにより次の特性をもつ１
０．５ｇの白色固体を得る。 〔α〕Ｄ＝−４．９°（ＣＨＣｌ３中 Ｃ＝０．５） ３１ｐ−ＮＭＲ ２．５６， ４．２１ｐｐｍ
ファチジン酸との塩の製造 ３．５４ｇのビンカミン塩基を、攪拌しながら１５ｍｌ
のメチレンクロライドにとかし、酸−塩基滴定によって
決定して６９８の平均分子量をもつ７ｇの水素化大豆ホ
スファチジン酸（中性比の脂肪酸）を加える。反応試剤
が完全に溶解したとき、メチレンクロライド中の溶液
を、溶媒が完全になくなるまで４０℃を越えない温度で
真空下に蒸発乾固した。これにより次の特性をもつ１
０．５ｇの白色固体を得る。 〔α〕Ｄ＝−４．９°（ＣＨＣｌ３中 Ｃ＝０．５） ３１ｐ−ＮＭＲ ２．５６， ４．２１ｐｐｍ
【００２６】実施例 ５ ニセルゴリンジパルミトイル
−グリセリルホスファチデートの製造 ４．８４ｇのニセルゴリン塩基を、攪拌しながら５０ｍ
ｌのメチレンクロライドにとかし、６．４８ｇのジパル
ミトイル−グリセリルホスファチジン酸を室温で加え
る。反応試剤が完全に溶解したとき、メチレンクロライ
ド中の溶液を、溶媒が完全になくなるまで４０℃を越え
ない温度で真空下に蒸発乾固する。残渣を５℃のｎ−ヘ
キサン中に分散させて濾過する。これにより次の特性を
もつ１１．１ｇの白色固体を得る。 〔α〕Ｄ＝＋１０．１４°（ＣＨＣｌ３中 Ｃ＝０．
５）
−グリセリルホスファチデートの製造 ４．８４ｇのニセルゴリン塩基を、攪拌しながら５０ｍ
ｌのメチレンクロライドにとかし、６．４８ｇのジパル
ミトイル−グリセリルホスファチジン酸を室温で加え
る。反応試剤が完全に溶解したとき、メチレンクロライ
ド中の溶液を、溶媒が完全になくなるまで４０℃を越え
ない温度で真空下に蒸発乾固する。残渣を５℃のｎ−ヘ
キサン中に分散させて濾過する。これにより次の特性を
もつ１１．１ｇの白色固体を得る。 〔α〕Ｄ＝＋１０．１４°（ＣＨＣｌ３中 Ｃ＝０．
５）
【００２７】実施例 ６ ローバシンと水素化大豆ホス
ファチジン酸との塩の製造 ３．５２ｇのローバシン塩基を、かくはんしながら１０
０ｍｌのメチレンクロライドに懸濁させ、酸−塩基滴定
によって決定して６９８の平均分子量をもつ７ｇの水素
化大豆ホスファチジン酸（中性比の脂肪酸）を加える。
反応試剤が完全に溶解したとき、メチレンクロライド中
の溶液を、溶媒が完全になくなるまで４０℃を越えない
温度で真空下に蒸発乾固する。これにより次の特性をも
つ１０．３ｇの白色固体を得る。 〔α〕Ｄ＝２６．５°（ＣＨＣｌ３中 Ｃ＝０．５） ３１ｐ−ＮＭＲ １．２２， ２．３８ｐｐｍ
ファチジン酸との塩の製造 ３．５２ｇのローバシン塩基を、かくはんしながら１０
０ｍｌのメチレンクロライドに懸濁させ、酸−塩基滴定
によって決定して６９８の平均分子量をもつ７ｇの水素
化大豆ホスファチジン酸（中性比の脂肪酸）を加える。
反応試剤が完全に溶解したとき、メチレンクロライド中
の溶液を、溶媒が完全になくなるまで４０℃を越えない
温度で真空下に蒸発乾固する。これにより次の特性をも
つ１０．３ｇの白色固体を得る。 〔α〕Ｄ＝２６．５°（ＣＨＣｌ３中 Ｃ＝０．５） ３１ｐ−ＮＭＲ １．２２， ２．３８ｐｐｍ
【００２８】実施例 ７ 水素化大豆ホスファチジン酸
のニセルゴリン塩を含む皮膚吸収性膏薬の製造 水素化大豆ホスファチジン酸のニセルゴリン塩を次の組
成をもつ薬物放出を制御する接着物質中に配合する。 ホスファチジン酸のニセルゴリン塩 ５０ｍｇ ラクトース ３９８ｍｇ 飽和トリグリセライド ２２ｍｇ ポリインブテン ２２０ｍｇ 水素化コロホニイ １９５ｍｇ ポリアルカジエン １９５ｍｇ 皮膚吸収性膏薬を次の３層、すなわち裏打ちシート、い
くつかのコーティングを形成することによって活性成分
を蓄積させて含む接着フィルム、およびカバーシートか
ら作った。薬物は２４時間にわたって放出されて連続投
与を保証する。
のニセルゴリン塩を含む皮膚吸収性膏薬の製造 水素化大豆ホスファチジン酸のニセルゴリン塩を次の組
成をもつ薬物放出を制御する接着物質中に配合する。 ホスファチジン酸のニセルゴリン塩 ５０ｍｇ ラクトース ３９８ｍｇ 飽和トリグリセライド ２２ｍｇ ポリインブテン ２２０ｍｇ 水素化コロホニイ １９５ｍｇ ポリアルカジエン １９５ｍｇ 皮膚吸収性膏薬を次の３層、すなわち裏打ちシート、い
くつかのコーティングを形成することによって活性成分
を蓄積させて含む接着フィルム、およびカバーシートか
ら作った。薬物は２４時間にわたって放出されて連続投
与を保証する。
【００２９】実施例 ８ エチルアポビンカミネートと
水素化大豆ホスファチジン酸との塩を含むリポゲルの製
造 １００ｋｇのリポゲルを製造するのに使用した処方物は
次の試剤類を含む。 ホスファチジン酸のエチルアポビンカミネート塩 １ｋｇ コレスチロール ０．５ｋｇ アルコール ８ｋｇ ブチルヒドロキシトルエン ０．０１ｋｇ イミダゾゾリニジル尿素 ０．３０ｋｇ デハイドロ酢酸および塩（プレバン） ０．２０ｋｇ ナトリウムエデテート ０．１５ｋｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．００ｋｇ 水 ８７．８４ｋｇ
水素化大豆ホスファチジン酸との塩を含むリポゲルの製
造 １００ｋｇのリポゲルを製造するのに使用した処方物は
次の試剤類を含む。 ホスファチジン酸のエチルアポビンカミネート塩 １ｋｇ コレスチロール ０．５ｋｇ アルコール ８ｋｇ ブチルヒドロキシトルエン ０．０１ｋｇ イミダゾゾリニジル尿素 ０．３０ｋｇ デハイドロ酢酸および塩（プレバン） ０．２０ｋｇ ナトリウムエデテート ０．１５ｋｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．００ｋｇ 水 ８７．８４ｋｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/435 31/66 ＡＢＸ 9454−4Ｃ 31/685 ＡＢＮ 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 457/04 457/06 459/00 Ｚ 461/00 Ａ
Claims (19)
- 【請求項１】 医薬的に活性の天然もしくは合成のアル
カロイドまたはアルカロイド誘導体とホスファチジン酸
との塩。 - 【請求項２】 次式 【化１】 （Ａｌｋは医薬的に活性の天然もしくは合成のアルカロ
イドまたはアルカロイド誘導体から誘導されるカチオン
を表し、ＰＡはホスファチジン酸から誘導されるアニオ
ンまたは異なったホスファチジン酸類の混合物から誘導
されるアニオンを表し、そしてｘ：ｙは２：１〜１：２
である）をもつ請求項１の塩。 - 【請求項３】 ｘ：ｙが１．２：１〜１：１．２、好ま
しくは１．１：１〜１：１．１である請求項２の塩。 - 【請求項４】 医薬的に活性の天然もしくは合成のアル
カロイドまたはアルカロイド誘導体がインドールアルカ
ロイドである請求項２または３の塩。 - 【請求項５】 ＰＡが次式 【化２】 （Ｒ１およびＲ２は同一でも又は異なっていてもよく、
それぞれがＣ１０−２４アルキル基、Ｃ１０−２４アル
ケニル基、またはＣ１０−２４アルカジエニル基を表
す）をもつホスファチジン酸である請求項２〜４のいず
れか１項の塩。 - 【請求項６】 ｎが１５〜２４である請求項５の塩。
- 【請求項７】 ｎが１５または１７である請求項６の
塩。 - 【請求項８】 Ａｌｋがインドールアルカロイドから誘
導されたカチオンである請求項１〜７のいずれか１項の
塩。 - 【請求項９】 Ａｌｋがビンカミン、アポビンカミン、
ラウバシン、アポキュアンジン、ニセルゴリンおよびヒ
デルギン、ならびにそれらの誘導体とくにエチルアポビ
ンカミネートからえらばれたアルカロイドから誘導され
るカチオンである請求項１〜８のいずれか１項の塩。 - 【請求項１０】 アルカロイドがニセルゴリンまたはエ
チルアポビンカミネートである請求項９の塩。 - 【請求項１１】 医薬的に活性の天然もしくは合成のア
ルカロイドまたはアルカロイド誘導体をホスファチジン
酸と反応させ、その反応を両方の試剤の溶液中で行うこ
とを特徴とする請求項１〜１１のいずれか１項の塩の製
造方法。 - 【請求項１２】 溶媒がハロゲン化炭化水素、ケトン、
エーテルおよびそれらの混合物からえらばれる請求項１
１の方法。 - 【請求項１３】 請求項１〜１０のいずれか１項の塩と
医薬的に許容しうる賦形剤を含むことを特徴とする医薬
組成物。 - 【請求項１４】 ある時間にわたって医薬的に活性な物
質を放出しうる持続放出性の医薬調剤であって、医薬的
に活性な物質が請求項１〜１０のいずれか１項の塩であ
ることを特徴とする持続放出性医薬調剤。 - 【請求項１５】 皮膚を通して医薬的に活性な物質を放
出するのに適した請求項１４の持続放出性医薬調剤。 - 【請求項１６】 皮膚はり薬、膏薬、または包帯の形体
の請求項１５の持続放出性医薬調剤。 - 【請求項１７】 医薬的に活性の天然もしくは合成のア
ルカロイドまたはアルカロイド誘導体とホスファチジン
酸との塩の医薬組成物製造における使用。 - 【請求項１８】 医薬組成物がレイナウド疾患、硬皮
症、肢端仮死症、および他の形体の手足のアテローム性
動脈硬化症の（重い感じの足、跛行など）の治療用のも
のである請求項１７の使用。 - 【請求項１９】 請求項１〜１０のいずれか１項の塩お
よび化粧上許容しうる担体を含む化粧用組成物を皮膚の
表面に塗布することを特徴とする化粧法、とくに老化に
よるアテローム性動脈硬化症によって顔面の微小循環が
損なわれる場合の皮膚外観の状態を改良するための、お
よび蜂巣腺炎の治療における化粧法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929211659A GB9211659D0 (en) | 1992-06-02 | 1992-06-02 | New alkaloid derivatives,their use and pharmaceutical formulations containing them |
| GB9211659.9 | 1992-06-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06321971A true JPH06321971A (ja) | 1994-11-22 |
Family
ID=10716398
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5163058A Pending JPH06321971A (ja) | 1992-06-02 | 1993-05-27 | 新規なアルカロイド誘導体、その使用およびそれを含む医薬処方組成物 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5334385A (ja) |
| EP (1) | EP0573260B1 (ja) |
| JP (1) | JPH06321971A (ja) |
| KR (1) | KR100263085B1 (ja) |
| AT (1) | ATE192748T1 (ja) |
| DE (1) | DE69328585T2 (ja) |
| DK (1) | DK0573260T3 (ja) |
| ES (1) | ES2145029T3 (ja) |
| GB (1) | GB9211659D0 (ja) |
| GR (1) | GR3033394T3 (ja) |
| PT (1) | PT573260E (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1269634B (it) * | 1994-05-06 | 1997-04-08 | Indena Spa | Medicamento topico ad attivita' cicatrizzante |
| ITMI20080284A1 (it) * | 2008-02-22 | 2009-08-23 | Indena Spa | Agenti antitumorali a struttura benzofenantridinica e formulazioni che li contengono |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2935448A (en) * | 1959-02-25 | 1960-05-03 | Royall M Calder | Phosphatide therapeutic composition and method of treatment therewith |
| US4254115A (en) * | 1979-06-18 | 1981-03-03 | A. Nattermann & Cie. Gmbh | Phospholipid derivative with an antilipemic and antiarteriosclerotic effect |
| AU7647581A (en) * | 1980-10-07 | 1982-05-11 | K Keplinger | Composition allowing for modifying the growth of living cells, preparation and utilization of such a composition |
| US4818533A (en) * | 1985-07-09 | 1989-04-04 | Vipont Pharmaceutical, Inc. | Production of high purity alkaloids |
| IT1215291B (it) * | 1985-07-17 | 1990-01-31 | Inverni Della Beffa Spa | Complessi di flavanolignani con fosfolipidi, loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche. |
| DE3613799C1 (de) * | 1986-04-24 | 1987-09-03 | Nattermann A & Cie | Verwendung von Glycofurol zum Verfluessigen von Arzneimittelzubereitungen fuer das Abfuellen in Weichgelatinekapseln |
| IT1201149B (it) * | 1987-01-14 | 1989-01-27 | Indena Spa | Complessi di bioflavonoidi con fosfolipidi,loro preparazione,uso e composizioni farmaceutici e cosmetiche |
| US4830028A (en) * | 1987-02-10 | 1989-05-16 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Salts provided from nicotine and organic acid as cigarette additives |
| US5009819A (en) * | 1987-11-12 | 1991-04-23 | The Liposome Company, Inc. | Taste moderating composition |
| US4952408A (en) * | 1988-05-23 | 1990-08-28 | Georgetown University | Liposome-encapsulated vinca alkaloids and their use in combatting tumors |
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