JPH06329538A - 皮膚疾患処置用薬剤 - Google Patents
皮膚疾患処置用薬剤Info
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- JPH06329538A JPH06329538A JP6060374A JP6037494A JPH06329538A JP H06329538 A JPH06329538 A JP H06329538A JP 6060374 A JP6060374 A JP 6060374A JP 6037494 A JP6037494 A JP 6037494A JP H06329538 A JPH06329538 A JP H06329538A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 式Ｉ、式IIの化合物あるいは式IIの化合物の
生理的に耐容性のある塩を活性成分として含有する医薬
組成物をレシピエントに投与することからなる、皮膚疾
患の予防・治療方法。 ［式中、Ｒ１はメチル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ
２〜Ｃ６アルケニルもしくはアルキニル；Ｒ２はＣＦ３
もしくはＣＮ；Ｒ３は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｘは
ＣＨもしくはＮ；を意味する］ 【効果】 従来用いられている薬剤に比較して耐容性に
優れ、感染に対する抵抗性の低下、腎機能損傷、臨床検
査値異常等の副作用を認めない、感染の有効な予防およ
び処置方法を提供する。
生理的に耐容性のある塩を活性成分として含有する医薬
組成物をレシピエントに投与することからなる、皮膚疾
患の予防・治療方法。 ［式中、Ｒ１はメチル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ
２〜Ｃ６アルケニルもしくはアルキニル；Ｒ２はＣＦ３
もしくはＣＮ；Ｒ３は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｘは
ＣＨもしくはＮ；を意味する］ 【効果】 従来用いられている薬剤に比較して耐容性に
優れ、感染に対する抵抗性の低下、腎機能損傷、臨床検
査値異常等の副作用を認めない、感染の有効な予防およ
び処置方法を提供する。
Description
【０００１】Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）
−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキシアミド
（化合物１）は、抗炎症剤であるとして欧州特許第１
３,３７６号に開示されている。この化合物の製造方法
もその特許に記載されている。さらに、化合物１および
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ
−３−ヒドロキシクロトンアミド（化合物２）は免疫調
節作用を有し、したがって慢性の移植片対宿主病および
自己免疫疾患とくに全身性エリテマトーデスに対する薬
剤として適当であることが知られている（欧州特許第
０,２１７,２０６号）。米国特許第４,０６１,７６７号
には、抗炎症および鎮痛作用を有する薬剤の製造のため
の２−ヒドロキシエチリデン−シアノアセトアニリドの
使用が記載されている。
−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキシアミド
（化合物１）は、抗炎症剤であるとして欧州特許第１
３,３７６号に開示されている。この化合物の製造方法
もその特許に記載されている。さらに、化合物１および
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ
−３−ヒドロキシクロトンアミド（化合物２）は免疫調
節作用を有し、したがって慢性の移植片対宿主病および
自己免疫疾患とくに全身性エリテマトーデスに対する薬
剤として適当であることが知られている（欧州特許第
０,２１７,２０６号）。米国特許第４,０６１,７６７号
には、抗炎症および鎮痛作用を有する薬剤の製造のため
の２−ヒドロキシエチリデン−シアノアセトアニリドの
使用が記載されている。
【０００２】乾癬は、乾燥し鱗屑を付着する傾向のある
紅斑の発症を特徴とする特別な形の皮膚疾患である。乾
癬の発症頻度はとくに成人に高い。乾癬の発現は数個の
病変から広範囲に及ぶことまである。乾癬の病変は表皮
細胞増殖の異常な増殖によって起こり、たとえば角化細
胞の増殖が亢進している。この疾患は落屑を生じ、それ
が美容的および情緒的なストレスにはなるが、全身的健
康を損うことは稀である。１９９２年、アメリカ合衆国
では、４〜８百万人が乾癬に罹患していると推定されて
いる。毎年、約２０万の症例が新たにこの疾患と診断さ
れている。乾癬は世界的な問題であって、欧州でも人口
の１〜２％がこの疾患を有すると報告されている。乾癬
の病因は不明確であるが、遺伝的基盤の関与が考えられ
る。乾癬の一般的な型には、 尋常性乾癬（斑性）：慢性斑性乾癬は通常、皮膚軟化
剤、タール、ジスラノールおよび外用コルチコステロイ
ドによって家庭で治療できる。作用機構は角化細胞の増
殖および分化の直接的調節である可能性が最も高いと思
われる。患者が皮膚刺激を訴えることが多いが、治療の
中断を要することは稀である。 発疹（滴状）乾癬：小児および若年成人における発疹性
乾癬は、溶血性連鎖球菌による上気道乾癬に続く多数の
滴状病変の急性発症を特徴とする。 紅皮症：乾癬では、多分ケブナー現象によって生じると
考えられる紅斑（発赤）および全皮膚の落屑を伴う重篤
な慢性症状が全身に及ぶことがある。
紅斑の発症を特徴とする特別な形の皮膚疾患である。乾
癬の発症頻度はとくに成人に高い。乾癬の発現は数個の
病変から広範囲に及ぶことまである。乾癬の病変は表皮
細胞増殖の異常な増殖によって起こり、たとえば角化細
胞の増殖が亢進している。この疾患は落屑を生じ、それ
が美容的および情緒的なストレスにはなるが、全身的健
康を損うことは稀である。１９９２年、アメリカ合衆国
では、４〜８百万人が乾癬に罹患していると推定されて
いる。毎年、約２０万の症例が新たにこの疾患と診断さ
れている。乾癬は世界的な問題であって、欧州でも人口
の１〜２％がこの疾患を有すると報告されている。乾癬
の病因は不明確であるが、遺伝的基盤の関与が考えられ
る。乾癬の一般的な型には、 尋常性乾癬（斑性）：慢性斑性乾癬は通常、皮膚軟化
剤、タール、ジスラノールおよび外用コルチコステロイ
ドによって家庭で治療できる。作用機構は角化細胞の増
殖および分化の直接的調節である可能性が最も高いと思
われる。患者が皮膚刺激を訴えることが多いが、治療の
中断を要することは稀である。 発疹（滴状）乾癬：小児および若年成人における発疹性
乾癬は、溶血性連鎖球菌による上気道乾癬に続く多数の
滴状病変の急性発症を特徴とする。 紅皮症：乾癬では、多分ケブナー現象によって生じると
考えられる紅斑（発赤）および全皮膚の落屑を伴う重篤
な慢性症状が全身に及ぶことがある。
【０００３】膿疱性乾癬：大部分が成人に発症する膿疱
性乾癬は、局部的な慢性症状を呈するか、さらに重篤な
症例では症状が全身に及ぶ。局所性および全身性の両者
に影響する増悪因子は各種薬剤（たとえば、リチウム、
ヒドロクロロキン）、刺激性局所療法（たとえば、コー
ルタール）、歯および上気道の感染、妊娠および太陽光
線による刺激がある。誘発因子の除去が管理の第一措置
である。乾癬の治療は完全に満足できるものではない。
多数の軟膏がこれまで使用されてきたが、これらに対す
る反応は予測できない。太陽または紫外線への頻繁な暴
露は症状を改善することはあるが、多くの場合、乾癬は
いずれの型の療法を行っていても改善しない。
性乾癬は、局部的な慢性症状を呈するか、さらに重篤な
症例では症状が全身に及ぶ。局所性および全身性の両者
に影響する増悪因子は各種薬剤（たとえば、リチウム、
ヒドロクロロキン）、刺激性局所療法（たとえば、コー
ルタール）、歯および上気道の感染、妊娠および太陽光
線による刺激がある。誘発因子の除去が管理の第一措置
である。乾癬の治療は完全に満足できるものではない。
多数の軟膏がこれまで使用されてきたが、これらに対す
る反応は予測できない。太陽または紫外線への頻繁な暴
露は症状を改善することはあるが、多くの場合、乾癬は
いずれの型の療法を行っていても改善しない。
【０００４】乾癬の処置で有望な治療的アプローチには
免疫抑制剤の使用がある。乾癬の治療にシクロスポリン
Ａを経口的に使用する臨床試験がほぼ９年にわたって進
行中である。世界中で何千例もの重篤な乾癬患者が治療
され、高い成功率が得られている。大部分の強力な薬剤
の場合と同様に、シクロスポリンＡには多くの副作用が
ある。その多くは一過性で重篤なものではない。しかし
ながら、最も限定的な副作用として腎機能不全は無視で
きない（Mason：J,Pharmacol. Rev. 41：423,1989；Bor
el & Kis：Transplantation Proc., 23：1867-1874，19
91）。
免疫抑制剤の使用がある。乾癬の治療にシクロスポリン
Ａを経口的に使用する臨床試験がほぼ９年にわたって進
行中である。世界中で何千例もの重篤な乾癬患者が治療
され、高い成功率が得られている。大部分の強力な薬剤
の場合と同様に、シクロスポリンＡには多くの副作用が
ある。その多くは一過性で重篤なものではない。しかし
ながら、最も限定的な副作用として腎機能不全は無視で
きない（Mason：J,Pharmacol. Rev. 41：423,1989；Bor
el & Kis：Transplantation Proc., 23：1867-1874，19
91）。
【０００５】免疫抑制剤による治療は、神経毒性、高血
圧症、低マグネシウム血症、貧血、白血球減少症、血小
板減少症、感染抵抗力低下、腎機能損傷および催奇性を
包含する毒性の、重篤な副作用を伴うことが多い。乾癬
の処置用のさらに優れた薬剤の開発の試みから、式Ｉま
たはIIの化合物が角化細胞の増殖を効果的に阻止するこ
とが発見された。式ＩまたはIIの化合物はヒトにおいて
良好な耐容性を示す。ヒトの治療時に、感染に対する抵
抗性の低下、腎機能障害、臨床検査値たとえば肝臓酵
素、血球数もしくは体重の関連性のある変化は認められ
なかった。式ＩまたはIIの化合物は、他の免疫抑制剤に
比較して優れた危険利益比を示し、中断後も長期に持続
する効果を有し、短期間の治療で長期の寛解期が得られ
る可能性を提供する。
圧症、低マグネシウム血症、貧血、白血球減少症、血小
板減少症、感染抵抗力低下、腎機能損傷および催奇性を
包含する毒性の、重篤な副作用を伴うことが多い。乾癬
の処置用のさらに優れた薬剤の開発の試みから、式Ｉま
たはIIの化合物が角化細胞の増殖を効果的に阻止するこ
とが発見された。式ＩまたはIIの化合物はヒトにおいて
良好な耐容性を示す。ヒトの治療時に、感染に対する抵
抗性の低下、腎機能障害、臨床検査値たとえば肝臓酵
素、血球数もしくは体重の関連性のある変化は認められ
なかった。式ＩまたはIIの化合物は、他の免疫抑制剤に
比較して優れた危険利益比を示し、中断後も長期に持続
する効果を有し、短期間の治療で長期の寛解期が得られ
る可能性を提供する。
【０００６】したがって、本発明は、式ＩまたはII
【化２】 ［式中、Ｒ1は ａ） メチル、 ｂ） （Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、 ｃ） 炭素原子間に少なくとも１個の二重もしくは三重
結合を有する（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキルを意味し、Ｒ2は ａ） −ＣＦ3もしくは ｂ） −ＣＮを意味し、 Ｒ3は ａ） （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルもしくは ｂ）水素原子を意味し、 Ｘは ａ） −ＣＨ−基もしくは ｂ） 窒素原子を意味し、 この場合、式IIの化合物はそのままの型または生理的に
耐容性のある塩の型で存在する］の化合物を活性成分と
して含有する医薬組成物の有効量をそれを必要とする患
者に投与することによる皮膚疾患の予防または治療方法
に関する。
結合を有する（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキルを意味し、Ｒ2は ａ） −ＣＦ3もしくは ｂ） −ＣＮを意味し、 Ｒ3は ａ） （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルもしくは ｂ）水素原子を意味し、 Ｘは ａ） −ＣＨ−基もしくは ｂ） 窒素原子を意味し、 この場合、式IIの化合物はそのままの型または生理的に
耐容性のある塩の型で存在する］の化合物を活性成分と
して含有する医薬組成物の有効量をそれを必要とする患
者に投与することによる皮膚疾患の予防または治療方法
に関する。
【０００７】式ＩまたはIIの好ましい化合物は、Ｒ1は ａ） メチル、 ｂ） シクロプロピルもしくは ｃ） −ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨを意味し、 Ｒ2は−ＣＦ3を意味し、Ｒ3はメチルもしくは水素原子
を意味し、そしてＸは−ＣＨ−基を意味する。
を意味し、そしてＸは−ＣＨ−基を意味する。
【０００８】式ＩにおいてＲ1がメチルを意味し、Ｒ2は
−ＣＦ3を意味し、Ｒ3は水素原子を意味し、Ｘは炭素原
子を意味する化合物［Ｎ−（４−トリフルオロメチルフ
ェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキシ
アミド］、または式IIにおいてＲ1はメチルを意味し、
Ｒ2は−ＣＦ3を意味し、Ｒ3は水素原子を意味し、Ｘは
−ＣＨ−基を意味する化合物［Ｎ−（４−トリフルオロ
メチルフェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシクロト
ンアミドがとくに好ましい。式IIの化合物の生理的に耐
容性ある適当な塩は、たとえばアルカリ金属塩、アルカ
リ土類金属塩、または生理的に耐容性ある有機アンモニ
ウム塩基の塩を含めたアンモニウム塩である。
−ＣＦ3を意味し、Ｒ3は水素原子を意味し、Ｘは炭素原
子を意味する化合物［Ｎ−（４−トリフルオロメチルフ
ェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキシ
アミド］、または式IIにおいてＲ1はメチルを意味し、
Ｒ2は−ＣＦ3を意味し、Ｒ3は水素原子を意味し、Ｘは
−ＣＨ−基を意味する化合物［Ｎ−（４−トリフルオロ
メチルフェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシクロト
ンアミドがとくに好ましい。式IIの化合物の生理的に耐
容性ある適当な塩は、たとえばアルカリ金属塩、アルカ
リ土類金属塩、または生理的に耐容性ある有機アンモニ
ウム塩基の塩を含めたアンモニウム塩である。
【０００９】式ＩまたはIIの化合物は以下の方法によっ
て製造できる。すなわち、式III
て製造できる。すなわち、式III
【化３】 (式中、Ｙはハロゲン原子、好ましくは塩素または臭素
である）の化合物を式IV
である）の化合物を式IV
【化４】 で示されるアミンと反応させて式Ｉの化合物を得、これ
をついで塩基性試剤の存在下に反応させると式IIの化合
物が得られる。
をついで塩基性試剤の存在下に反応させると式IIの化合
物が得られる。
【００１０】上述の反応は既知の方法における標準的条
件によって行われる（ＥＰ１３,３７６；ＥＰ４８４,２
２３；ＥＰ５３８,７８３；ＵＳ４,０６１,７６７）。
反応の出発物質は既知物質であるか、または文献により
既知の方法で容易に製造できる。本発明はまた、湿疹、
皮膚炎、薬物性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、中毒性皮
膚炎、光アレルギー性皮膚炎およびアトピー性皮膚炎の
有効な医療処置に関する。
件によって行われる（ＥＰ１３,３７６；ＥＰ４８４,２
２３；ＥＰ５３８,７８３；ＵＳ４,０６１,７６７）。
反応の出発物質は既知物質であるか、または文献により
既知の方法で容易に製造できる。本発明はまた、湿疹、
皮膚炎、薬物性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、中毒性皮
膚炎、光アレルギー性皮膚炎およびアトピー性皮膚炎の
有効な医療処置に関する。
【００１１】本発明はさらに、式ＩもしくはIIの化合物
または式IIの化合物の生理的に耐容性ある塩の有効量を
投与することからなる角化細胞の増殖の阻止方法に関す
る。本発明はまた、式Ｉの化合物および／もしくは式II
の化合物（式IIの化合物はそれ自体であっても生理的に
耐容性のある塩であってもよい）の有効量、さらに製薬
的に適当で生理的に耐容性のある賦形剤、希釈剤ならび
に／または他の活性物質および補助剤を含有する医薬に
関する。
または式IIの化合物の生理的に耐容性ある塩の有効量を
投与することからなる角化細胞の増殖の阻止方法に関す
る。本発明はまた、式Ｉの化合物および／もしくは式II
の化合物（式IIの化合物はそれ自体であっても生理的に
耐容性のある塩であってもよい）の有効量、さらに製薬
的に適当で生理的に耐容性のある賦形剤、希釈剤ならび
に／または他の活性物質および補助剤を含有する医薬に
関する。
【００１２】本発明はまた、式ＩもしくはIIの化合物ま
たは式IIの化合物の生理的に耐容性のある塩を、製薬的
に適当で生理的に耐容性のある賦形剤、および必要に応
じて他の適当な活性物質、添加剤または補助剤を用いて
適当な投与剤形とすることからなる、乾癬の処置用医薬
の製造方法に関する。本発明の医薬は、経口的、局所
的、経直腸的または非経口的に投与できる。
たは式IIの化合物の生理的に耐容性のある塩を、製薬的
に適当で生理的に耐容性のある賦形剤、および必要に応
じて他の適当な活性物質、添加剤または補助剤を用いて
適当な投与剤形とすることからなる、乾癬の処置用医薬
の製造方法に関する。本発明の医薬は、経口的、局所
的、経直腸的または非経口的に投与できる。
【００１３】適当な固体または液体医薬投与剤形は、た
とえば、顆粒、粉末、コート錠、錠剤、（マイクロ）カ
プセル、坐剤、シロップ、ジュース、懸濁液、乳化液、
滴剤または注射用溶液および活性物質の遅延放出製剤で
あり、その製造には、慣用の補助剤、たとえば賦形剤、
崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨潤剤、滑沢剤、着
香料、甘味剤または可溶化剤が使用される。一般的に用
いられる賦形剤としては、たとえば、炭酸マグネシウ
ム、二酸化チタン、乳糖、マンニトールおよび他の糖
類、タルク、乳蛋白、ゼラチン、デンプン、セルロース
およびその誘導体、動物または植物油、ポリエチレング
リコール、ならびに溶媒たとえば蒸留水、および一価お
よび多価アルコールたとえばグリセロールを挙げること
ができる。
とえば、顆粒、粉末、コート錠、錠剤、（マイクロ）カ
プセル、坐剤、シロップ、ジュース、懸濁液、乳化液、
滴剤または注射用溶液および活性物質の遅延放出製剤で
あり、その製造には、慣用の補助剤、たとえば賦形剤、
崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨潤剤、滑沢剤、着
香料、甘味剤または可溶化剤が使用される。一般的に用
いられる賦形剤としては、たとえば、炭酸マグネシウ
ム、二酸化チタン、乳糖、マンニトールおよび他の糖
類、タルク、乳蛋白、ゼラチン、デンプン、セルロース
およびその誘導体、動物または植物油、ポリエチレング
リコール、ならびに溶媒たとえば蒸留水、および一価お
よび多価アルコールたとえばグリセロールを挙げること
ができる。
【００１４】好ましくは、医薬製剤は投与量単位に調製
し、投与される。各単位は、活性成分として、式Ｉおよ
び／またはIIの化合物（式IIの化合物はそれ自体であっ
ても生理的に耐容性のある塩であってもよい）のある用
量を含有する。固体投与量単位、たとえば錠剤、カプセ
ル剤または坐剤の場合には、この用量は約５００mgま
で、好ましくは５〜４００mg、５〜２００mg、１０〜１
００mg、１０〜２５mgとすることができる。
し、投与される。各単位は、活性成分として、式Ｉおよ
び／またはIIの化合物（式IIの化合物はそれ自体であっ
ても生理的に耐容性のある塩であってもよい）のある用
量を含有する。固体投与量単位、たとえば錠剤、カプセ
ル剤または坐剤の場合には、この用量は約５００mgま
で、好ましくは５〜４００mg、５〜２００mg、１０〜１
００mg、１０〜２５mgとすることができる。
【００１５】乾癬に罹患している患者（７０kg）の処置
には、Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−
メチルイソキサゾール−４−カルボキシアミドおよび／
またはＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−
シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミドを、初期相に
は、１日最高６００mg、好ましくは１日３００mgの投与
量が、その後の回復期には、１日２００mgを３回に、好
ましくは１日２０mgを１回経口投与が適用される。
には、Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−
メチルイソキサゾール−４−カルボキシアミドおよび／
またはＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−
シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミドを、初期相に
は、１日最高６００mg、好ましくは１日３００mgの投与
量が、その後の回復期には、１日２００mgを３回に、好
ましくは１日２０mgを１回経口投与が適用される。
【００１６】しかしながら、環境下によっては、さらに
高用量または低用量が適当な場合もある。この用量の投
与は、単一の投与量剤形または数個の小投与量単位の１
回投与、および分割用量の特定の間隔での多回投与のい
ずれかによって行うことができる。予防の語には、罹患
しやすい哺乳動物における乾癬の予防的防止が包含さ
れ、処置の語には、罹患しやすい哺乳動物における発症
の阻止および進行の遅延を包含する。式ＩまたはIIの化
合物および／もしくはその相当する塩は、上述の医薬投
与剤形の製造時に、他の適当な活性物質、たとえば抗尿
酸病剤、血小板凝集阻害剤、鎮痛剤およびステロイド性
もしくは非ステロイド性抗炎症剤と混合することもでき
る。
高用量または低用量が適当な場合もある。この用量の投
与は、単一の投与量剤形または数個の小投与量単位の１
回投与、および分割用量の特定の間隔での多回投与のい
ずれかによって行うことができる。予防の語には、罹患
しやすい哺乳動物における乾癬の予防的防止が包含さ
れ、処置の語には、罹患しやすい哺乳動物における発症
の阻止および進行の遅延を包含する。式ＩまたはIIの化
合物および／もしくはその相当する塩は、上述の医薬投
与剤形の製造時に、他の適当な活性物質、たとえば抗尿
酸病剤、血小板凝集阻害剤、鎮痛剤およびステロイド性
もしくは非ステロイド性抗炎症剤と混合することもでき
る。
【００１７】例１ Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−メチル
イソキサゾール−４−カルボキシアミド（化合物１）の
製造
イソキサゾール−４−カルボキシアミド（化合物１）の
製造
【化５】 ５−メチルイソキサゾール−４−カルボニルクロリド
０.０５mol（７.３ｇ）の２０mlアセトニトリル中溶液
を室温で、４−トリフルオロメチルアニリン０.１mol
（１６.１ｇ）のアセトニトリル１５０ml溶液に滴下す
る。２０分間撹拌したのち、沈殿した４−トリフルオロ
メチルアニリン塩酸塩を吸引濾過し、各回２０mlのアセ
トニトリルで２回洗浄し、濾液を合せて減圧下に濃縮す
る。白色、結晶性のＮ−（４−トリフルオロメチルフェ
ニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキシア
ミド（化合物１）１２.８ｇが得られる。
０.０５mol（７.３ｇ）の２０mlアセトニトリル中溶液
を室温で、４−トリフルオロメチルアニリン０.１mol
（１６.１ｇ）のアセトニトリル１５０ml溶液に滴下す
る。２０分間撹拌したのち、沈殿した４−トリフルオロ
メチルアニリン塩酸塩を吸引濾過し、各回２０mlのアセ
トニトリルで２回洗浄し、濾液を合せて減圧下に濃縮す
る。白色、結晶性のＮ−（４−トリフルオロメチルフェ
ニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキシア
ミド（化合物１）１２.８ｇが得られる。
【００１８】例２ ［Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シア
ノ−３−ヒドロキシクロトンアミド（化合物２）の製造
ノ−３−ヒドロキシクロトンアミド（化合物２）の製造
【化６】 ［Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−メチ
ルイソキサゾール−４−カルボキシアミド０.１molを１
００mlのメタノ−ルに溶解し、１００mlの水中０.１１m
ol（４.４ｇ）の水酸化ナトリウム溶液によって＋１０
℃で処理する。混合物を３０分間撹拌し、水で希釈した
のち濃塩酸で酸性にする。沈殿した結晶粒を吸引濾過
し、水で洗浄し、風乾する。収量は［Ｎ−（４−トリフ
ルオロメチルフェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシ
クロトンアミド（化合物２）２４.４ｇである。 融点（メタノールから結晶化）２０５〜２０６℃
ルイソキサゾール−４−カルボキシアミド０.１molを１
００mlのメタノ−ルに溶解し、１００mlの水中０.１１m
ol（４.４ｇ）の水酸化ナトリウム溶液によって＋１０
℃で処理する。混合物を３０分間撹拌し、水で希釈した
のち濃塩酸で酸性にする。沈殿した結晶粒を吸引濾過
し、水で洗浄し、風乾する。収量は［Ｎ−（４−トリフ
ルオロメチルフェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシ
クロトンアミド（化合物２）２４.４ｇである。 融点（メタノールから結晶化）２０５〜２０６℃
【００１９】例３ 以下のスクリーニングは、培養液中で複製する細胞のＤ
ＮＡ中へのチミジン類縁体５−ブロモ−２′−デオキシ
−ウリジン（BrdU）の取り込みを測定することによっ
て、化合物がin vitroでＤＮＡ合成を阻害する能力を評
価する。 材料： 細胞：正常ヒト表皮角化細胞(ＮＨＥＫ, Clonetics Cor
p., San Diego, Ca） 標識試薬：５−ブロモ−２′−デオキシウリジンおよび
５−フルオロ−２′−デオキシウリジンの水溶液（Amer
sham Corp., II） ヌクレアーゼ含有抗−ブロモデオキシウリジン抗体（Cl
one BU-1, Amersham Corp., II） ペルオキシダーゼ−抗−マウス免疫グロブリン（一つに
まとめたヒツジ抗血清のIg，Amersham Corp., II） ペルオキシダーゼ基質：ＡＢＴＳ［２,２′−アジノ−
ジ−（３−エチル−ベンズチアゾリンスルホネート），
Amersham Corp., II］
ＮＡ中へのチミジン類縁体５−ブロモ−２′−デオキシ
−ウリジン（BrdU）の取り込みを測定することによっ
て、化合物がin vitroでＤＮＡ合成を阻害する能力を評
価する。 材料： 細胞：正常ヒト表皮角化細胞(ＮＨＥＫ, Clonetics Cor
p., San Diego, Ca） 標識試薬：５−ブロモ−２′−デオキシウリジンおよび
５−フルオロ−２′−デオキシウリジンの水溶液（Amer
sham Corp., II） ヌクレアーゼ含有抗−ブロモデオキシウリジン抗体（Cl
one BU-1, Amersham Corp., II） ペルオキシダーゼ−抗−マウス免疫グロブリン（一つに
まとめたヒツジ抗血清のIg，Amersham Corp., II） ペルオキシダーゼ基質：ＡＢＴＳ［２,２′−アジノ−
ジ−（３−エチル−ベンズチアゾリンスルホネート），
Amersham Corp., II］
【００２０】化合物：化合物は無水エタノールに溶解す
る（最終濃度≦０.１％）。各種濃度の薬剤試料はBrdU
の存在下にチミジンを含まない角化細胞成育培地（ハイ
ドロコーチゾンを含まないＫＧＭ，Clonetics Corp., C
A）で調製する。４１０nmフィルタ−付きDynatech MR 7
000マイクロプレートリーダー。水１リッター中リン酸
緩衝剤加食塩溶液（ＰＢＳ）。 １１.５ｇ Ｎa2ＨＰＯ4 ２.９６ｇ ＮaＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ ５.８４ｇ ＮaＣl Ｔween−２０（Sigma） ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ; Sigma） 酢酸／エタノール固定液 ５０ml 氷酢酸 ９００ml エタノール ５０ml 水 停止剤（１００ml） ０.０１ｇ ナトリウムアジド ２.１０ｇ クエン酸一水和物
る（最終濃度≦０.１％）。各種濃度の薬剤試料はBrdU
の存在下にチミジンを含まない角化細胞成育培地（ハイ
ドロコーチゾンを含まないＫＧＭ，Clonetics Corp., C
A）で調製する。４１０nmフィルタ−付きDynatech MR 7
000マイクロプレートリーダー。水１リッター中リン酸
緩衝剤加食塩溶液（ＰＢＳ）。 １１.５ｇ Ｎa2ＨＰＯ4 ２.９６ｇ ＮaＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ ５.８４ｇ ＮaＣl Ｔween−２０（Sigma） ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ; Sigma） 酢酸／エタノール固定液 ５０ml 氷酢酸 ９００ml エタノール ５０ml 水 停止剤（１００ml） ０.０１ｇ ナトリウムアジド ２.１０ｇ クエン酸一水和物
【００２１】方法：９６ウエル平底（６.４mm直径）培
養皿に角化細胞５,０００細胞／ウエルを接種する。細
胞を成育させ（２〜３日）、ついでチミジンを含まず、
BrdU（１：２００）の存在下ハイドロコーチゾンを含ま
ないＫＧＭ中に調製した各種濃度の化合物を投与する。
３７℃、５％ＣＯ2で１８〜２４時間置いたのち、細胞
を温ＰＢＳで洗浄し、酢酸／エタノールにより室温で３
０分間固定する。ウエルをＰＢＳ／０.１％Tween−２０
で洗浄後、残ったポリスチレンプレート上の静電部位を
ＰＢＳ／０.１％Tween−２０中３％ＢＳＡで遮断する。
ＤＮＡを変性させるため、ヌクレアーゼを含む抗−ブロ
モデオキシウリジン抗体溶液を各ウエルに加え、３７
℃、５％ＣＯ2で２時間インキュベートする。プレート
を再びＰＢＳ／０.１％Tween−２０で洗浄し、ついでペ
ルオキシダーゼを連結した抗−マウス免疫グロブリン
（１：６００）とともに室温でインキュベートする。第
二の抗体を洗い流したのち、１mM ＡＢＴＳ基質溶液を
すべてのウエルに、所望の強度の色（緑色）が達成され
るまで加える。停止剤を加えて発色を停止させる。つい
で、BrdUに暴露しないウエル中の細胞をブランクとして
用いて、マイクロプレートリーダーにより４１０nmの吸
光度を測定する。
養皿に角化細胞５,０００細胞／ウエルを接種する。細
胞を成育させ（２〜３日）、ついでチミジンを含まず、
BrdU（１：２００）の存在下ハイドロコーチゾンを含ま
ないＫＧＭ中に調製した各種濃度の化合物を投与する。
３７℃、５％ＣＯ2で１８〜２４時間置いたのち、細胞
を温ＰＢＳで洗浄し、酢酸／エタノールにより室温で３
０分間固定する。ウエルをＰＢＳ／０.１％Tween−２０
で洗浄後、残ったポリスチレンプレート上の静電部位を
ＰＢＳ／０.１％Tween−２０中３％ＢＳＡで遮断する。
ＤＮＡを変性させるため、ヌクレアーゼを含む抗−ブロ
モデオキシウリジン抗体溶液を各ウエルに加え、３７
℃、５％ＣＯ2で２時間インキュベートする。プレート
を再びＰＢＳ／０.１％Tween−２０で洗浄し、ついでペ
ルオキシダーゼを連結した抗−マウス免疫グロブリン
（１：６００）とともに室温でインキュベートする。第
二の抗体を洗い流したのち、１mM ＡＢＴＳ基質溶液を
すべてのウエルに、所望の強度の色（緑色）が達成され
るまで加える。停止剤を加えて発色を停止させる。つい
で、BrdUに暴露しないウエル中の細胞をブランクとして
用いて、マイクロプレートリーダーにより４１０nmの吸
光度を測定する。
【００２２】結果 発色反応の強度は増殖細胞によって取り込まれるBrdUに
比例する。ウエル中の処理細胞に取り込まれたBrdUの量
を以下のように非処理対照の場合と比べる。
比例する。ウエル中の処理細胞に取り込まれたBrdUの量
を以下のように非処理対照の場合と比べる。
【数１】
【００２３】
【表１】
【００２４】例４ 腹腔内投与後の急性毒性 試験物質の腹腔内投与後の急性毒性をＮＭＲＩマウス
（２０〜２５ｇ）およびＳＤラット（１２０〜１９５
ｇ）について測定した。試験物質は１％濃度のカルボキ
シメチルセルロースナトリウム溶液中に懸濁した。試験
化合物の様々な投与量を、マウスでは１０ml／kg体重の
容量で、ラットでは５ml／kg体重の容量で、投与した。
各投与量あたり、１０匹の動物を使用した。３週後に急
性毒性をLitchfield & Wilcoxの方法で求めた。結果は
表２にまとめる。
（２０〜２５ｇ）およびＳＤラット（１２０〜１９５
ｇ）について測定した。試験物質は１％濃度のカルボキ
シメチルセルロースナトリウム溶液中に懸濁した。試験
化合物の様々な投与量を、マウスでは１０ml／kg体重の
容量で、ラットでは５ml／kg体重の容量で、投与した。
各投与量あたり、１０匹の動物を使用した。３週後に急
性毒性をLitchfield & Wilcoxの方法で求めた。結果は
表２にまとめる。
【表２】
【００２５】例５ ヒトについての二重盲検臨床試験 ４００例についての無作為二重盲検試験において、患者
に化合物１の１日５、１０および２５mgの維持療法を６
カ月間、それぞれ単回初期用量５０、１００および１０
０mgの投与に続いて行った。この試験中、患者の尿分析
を実施したが、腎機能異常は認められなかった（腎毒性
を認めない）。
に化合物１の１日５、１０および２５mgの維持療法を６
カ月間、それぞれ単回初期用量５０、１００および１０
０mgの投与に続いて行った。この試験中、患者の尿分析
を実施したが、腎機能異常は認められなかった（腎毒性
を認めない）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 413/12 ２１３ 7602−4Ｃ // Ｃ０７Ｄ 213/75
Claims (10)
- 【請求項１】 式ＩまたはII 【化１】 ［式中、Ｒ1は ａ） メチル、 ｂ） （Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、 ｃ） 炭素原子間に少なくとも１個の二重もしくは三重
結合を有する（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキルを意味し、 Ｒ2は ａ） −ＣＦ3もしくは ｂ） −ＣＮを意味し、 Ｒ3は ａ） （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルもしくは ｂ） 水素原子を意味し、 Ｘは ａ） −ＣＨ−基もしくは ｂ） 窒素原子を意味し、 この場合、式IIの化合物はそのままの型または生理的に
耐容性のある塩の型で存在する］の化合物を活性成分と
して含有する医薬組成物の有効量をレシピエントに投与
することからなる皮膚疾患の予防または治療方法。 - 【請求項２】 式ＩまたはIIの化合物はＲ1は ａ） メチル、 ｂ） シクロプロピルもしくは ｃ） −ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨを意味し、 Ｒ2は−ＣＦ3を意味し、 Ｒ3はメチルもしくは水素原子を意味し、そしてＸは−
ＣＨ−基を意味する、化合物からなる群より選択される
請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 化合物はＮ−（４−トリフルオロメチル
フェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミ
ドおよびＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５
−メチルイソキサゾール−４−カルボキシアミドからな
る群より選ばれる請求項１に記載の方法。 - 【請求項４】 皮膚疾患は乾癬、尋常性乾癬、発疹性乾
癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、皮膚炎、アトピー性皮
膚炎、アレルギー性皮膚炎、光アレルギー性皮膚炎、薬
物性皮膚炎および湿疹からなる群より選ばれる請求項１
に記載の方法。 - 【請求項５】 皮膚疾患は乾癬である請求項４に記載の
方法。 - 【請求項６】 組成物は静脈内、経口的、局所的または
非経口的に投与される請求項１に記載の方法。 - 【請求項７】 組成物は約５００mgまでの固体単位剤形
として投与される請求項１に記載の方法。 - 【請求項８】 角化細胞の増殖によって生じる皮膚疾患
の治療方法において、その治療を必要とする患者に、請
求項１に定義した式ＩまたはIIの化合物を活性成分とし
て含有する医薬組成物の有効量を投与して上記増殖を阻
止することからなる方法。 - 【請求項９】 皮膚疾患は乾癬、尋常性乾癬、発疹性乾
癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、皮膚炎、アトピー性皮
膚炎、アレルギー性皮膚炎、光アレルギー性皮膚炎、薬
物性皮膚炎および湿疹からなる群より選ばれる請求項８
に記載の方法。 - 【請求項１０】 組成物は静脈内、経口的、局所的また
は非経口的に投与される請求項８に記載の方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4122393A | 1993-03-31 | 1993-03-31 | |
| US041223 | 1993-03-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06329538A true JPH06329538A (ja) | 1994-11-29 |
| JP2930281B2 JP2930281B2 (ja) | 1999-08-03 |
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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| JP (1) | JP2930281B2 (ja) |
| KR (1) | KR100310665B1 (ja) |
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| AU (1) | AU670491B2 (ja) |
| CA (1) | CA2120319C (ja) |
| CY (1) | CY2207B1 (ja) |
| DE (1) | DE69419954T2 (ja) |
| DK (1) | DK0617959T3 (ja) |
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| IL (1) | IL109151A (ja) |
| RU (1) | RU2151597C1 (ja) |
| TW (1) | TW314467B (ja) |
| ZA (1) | ZA942257B (ja) |
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| WO2005011669A1 (ja) * | 2003-08-05 | 2005-02-10 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 経皮投与用医薬組成物 |
| JP2009280604A (ja) * | 1997-08-08 | 2009-12-03 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミドの結晶形態の製造方法 |
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| US6011051A (en) * | 1996-07-31 | 2000-01-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Use of isoxazole and crotonamide derivatives for the modulation of apoptosis |
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| WO2006115509A2 (en) | 2004-06-24 | 2006-11-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
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| DE2854439A1 (de) * | 1978-12-16 | 1980-07-03 | Hoechst Ag | Ein isoxazolderivat, verfahren zu seiner herstellung, diese verbindung enthaltende mittel und verwendung |
| DE3035670A1 (de) * | 1980-09-22 | 1982-04-29 | Siemens AG, 1000 Berlin und 8000 München | Vorrichtung zur infusion von fluessigkeiten in den menschlichen oder tierischen koerper |
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1994
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