JPH06329648A

JPH06329648A - モノ環式β−ラクタムのヒドラジド誘導体抗生物質の中間体

Info

Publication number: JPH06329648A
Application number: JP5311610A
Authority: JP
Inventors: Uewe D Truener; ウウエ・デイ・トロイネル
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co; ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co; ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1984-10-09
Filing date: 1993-12-13
Publication date: 1994-11-29
Anticipated expiration: 2010-06-14
Also published as: EP0177940A3; JPH0647588B2; US4610824A; JPS6191187A; JPH0755938B2; EP0177940A2; ATE75743T1; EP0177940B1; DE3585980D1

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】本発明は、モノ環式β−ラクタムのヒドラジ
ド誘導体抗生物質の中間体を提供する。【構成】一般式〔Ｖ〕で示されるカルボン酸。［式中、Ｒ_１およびＲ_２は水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキ
ル、またはそれらが結合している炭素原子とともにシク
ロアルキル基を表し、Ｒ_３は水素またはアルキル、Ｒ_４
は水素、アルキル、Ｒ_５は水素、アルキル、（置換）フ
ェニル、（アルキル）カルバモイル、アルキルカルボニ
ル、アルキルスルホニル等を、それぞれ表すかまたはＲ
_４とＲ_５は合体して基＝ＣＨ−Ｙ_７（Ｙ_７は（置換）フ
ェニルである）を表す］

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はモノ環式β−ラクタムの
ヒドラジド誘導体抗生物質の中間体、更に詳しくは、抗
菌活性を呈するβ−ラクタム化合物の新規中間体に関す
る。

【０００２】

【発明の構成と効果】本発明に係る新規中間体は、下記
式[Ｖ]で示されるカルボン酸である。

【化３】上記式[Ｖ]において、および本明細書を通じて使用され
る各種記号の定義は、以下の通りである。Ｒ₁およびＲ₂
はそれぞれ独立して水素または炭素数１〜４のアルキ
ル、またはＲ₁とＲ₂はそれらが結合する炭素原子と合し
てシクロアルキル基、Ｒ₃は水素またはアルキル、Ｒ₄は
水素またはアルキル、およびＲ₅は水素、アルキル、フ
ェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、(置換フェ
ニル)アルキル、

【化４】 (上記Ｙ₁は水素、アルキル、フェニル、置換フェニル、
メチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、フ
ェニルカルボニル、(置換フェニル)カルボニル、カルボ
キシメチル、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、
(置換フェニル)スルホニル、アミノカルボニル、アミノ
カルボニルアミノ、アミノエチル、ヒドロキシ、アルコ
キシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フ
ェニルカルボニルアミノ、(置換フェニル)カルボニルア
ミノ、１−ピロリジニルまたは１−ピペリジニル、Ｙ₂
は水素、アルキル、フェニル、置換フェニル、アルコキ
シ、ホルミル、カルボニル、アミノカルボニル、アミノ
チオカルボニル、メチルアミノカルボニル、メチルアミ
ノチオカルボニル、トリフルオロメチル、フェニルメチ
ル、(置換フェニル)メチル、フェニルオキシメチル、
(置換フェニル)オキシメチル、シアノメチル、ヒドロキ
シメチル、アルコキシメチル、アミノメチル、メチルカ
ルボニルアミノメチル、アミノカルボニルアミノメチ
ル、メチルスルホニルアミノメチル、カルボキシメチ
ル、アミノカルボニルメチル、アルコキシカルボニルメ
チル、ヒドロキシアミノカルボニルメチルまたはアジド
メチル、Ｙ₃はアミノ、アルキル、アルキルチオ、カル
ボキシチオ、アルコキシカルボニルチオまたはアミノカ
ルボニルチオ、Ｙ₄はアルキル、アミノ、ヒドロキシア
ミノ、アルコキシアミノ、メチルカルボニルアミノまた
はフェニルカルボニルアミノ、Ｙ₅は水素またはアルキ
ル、Ｙ₆は水素、アルキル、カルボキシメチルまたはア
ミノカルボニルメチル、およびＹ₇はフェニルまたは置
換フェニル)である。

【０００３】本発明のカルボン酸[Ｖ]を説明するのに用
いる各種語句の定義を以下に列挙する。これらの定義
は、特別他の方法で制限される場合を除き、本明細書を
通じて個別的にまたはより大なる基の一部として使用さ
れる語句に相当するものである。「アルキル」および「ア
ルコキシ」とは、直鎖および分枝鎖基の両方を指称し、
炭素数１〜１０の基が好ましい。「シクロアルキル」と
は、炭素数３,４,５,６または７のシクロアルキル基を
指称する。「置換フェニル」とは、１,２または３個のア
ミノ(−ＮＨ₂)、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオ
ロメチル、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のア
ルコキシまたはカルボキシルの基で置換されたフェニル
基を指称する。本発明のカルボン酸[Ｖ]は、式:

【化５】の(２−アミノ−４−チアゾリル)グリオキシル酸を式:

【化６】の化合物またはその塩と反応させることにより製造する
ことができる。反応は水中または水と有機溶媒(例えば
メタノール、エタノール、テトラヒドロフランまたはジ
オキサン)の混合物中で、最良に進行する。

【０００４】式[ＶＩＩ]の反応体は、式:

【化７】の化合物を式:

【化８】のヒドラジドと反応させ、式:

【化９】の対応化合物を得ることにより製造することができる。

【０００５】式[ＶＩＩＩ]の酸反応体を用いる場合、適
当なカップリング剤(例えばジシクロヘキシルカルボジ
イミド)を存在させるべきである。あるいは別法とし
て、混合無水物の形成により酸[ＶＩＩＩ]を活性化する
ことができる。式[ＩＸ]の酸ハライド誘導体を用いる場
合、適当な塩基を存在させるべきである。式[Ｘ]のヒド
ラジドを通常の方法で脱保護して、所望の反応体[ＶＩ
Ｉ]を得ることができる。脱保護剤の具体例は、ヒドラ
ジンおよびメチルヒドラジンである。

【０００６】式[ＩＩＩ]のヒドラジン誘導体およびその
製造法は、文献において周知である。合成については、
スミス著「Ｔhe Ｃhemistry of Ｏpen−Ｃhain Ｏrg
anicＮitrogen Ｃompounds」(ＩおよびＩＩ巻、ベンジ
ャミン・インコーポレイテッド、ニューヨーク、アムス
テルダム、１９６６年)、ミュウラー著「Ｍethodender
Ｏrganischen Ｃhemie」(ホウベン−ヴェイル)(１０／
２巻、Ｇeorg Ｔhieme Ｖerlag Ｓtuttgart、１９６
７年)、サンドラーおよびカロ著「ＯrganicＦunctional
Ｇroup Ｐreparations」(１巻、アカデミック・プレ
ス、ニューヨーク、１９６８年)およびチムバーレイク
およびストウェル著「Ｔhe Ｃhemistry of Ｈydrazo,
Ａzo, and Ａzoxy Ｇroups」(Ｓ．パタイ発行、パー
ト１、インターサイエンス、ニューヨーク、１９７５
年)で再検討することができる。

【０００７】本発明のカルボン酸[Ｖ]を用い、以下の手
順に従って、式:

【化１０】 [式中、Ｒ₆およびＲ₇は同一もしくは異なって、それぞ
れ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロア
ルキル、フェニル、置換フェニルまたは４,５,６または
７員複素環基、またはＲ₆とＲ₇の一方は水素で、他方は
アジド、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、
アルコキシカルボニル、２−フェニルエテニル、２−フ
ェニルエチニル、カルボキシル、−ＣＨ₂Ｘ₁、−Ｓ−Ｘ
₂、−Ｏ−Ｘ₂、

【化１１】 (上記Ｘ₁はアジド、アミノ(−ＮＨ₂)、ヒドロキシ、ア
ルカノイルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、(置換
フェニル)カルボニルアミノ、アルキルスルホニルオキ
シ、フェニルスルホニルオキシ、(置換フェニル)スルホ
ニルオキシ、フェニル、置換フェニル、シアノ、

【化１２】 −Ｓ−Ｘ₂または−Ｏ−Ｘ₂、Ｘ₂はアルキル、置換アル
キル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、
(置換フェニル)アルキル、アルカノイル、フェニルアル
カノイル、(置換フェニル)アルカノイル、フェニルカル
ボニル、(置換フェニル)カルボニルまたはヘテロアリー
ルカルボニル、Ｘ₃とＸ₄の一方は水素で他方は水素また
はアルキル、またはＸ₃とＸ₄はそれらが結合する炭素原
子と合してシクロアルキル、Ｘ₅はホルミル、アルカノ
イル、フェニルカルボニル、(置換フェニル)カルボニ
ル、フェニルアルキルカルボニル、(置換フェニル)アル
キルカルボニル、カルボキシル、アルコキシカルボニ
ル、アミノカルボニル(ＮＨ₂−ＣＯ−)、(置換アミノ)
カルボニルまたはシアノ(−Ｃ≡Ｎ)、Ａは−ＣＨ＝ＣＨ
−、−(ＣＨ₂)n−、−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ₂−ＮＨ−ま
たは−ＣＨ₂−Ｓ−ＣＨ₂−、nは０、１または２、およ
びＸ₆およびＸ₇は同一もしくは異なって、それぞれ水
素、アルキル、フェニルまたは置換フェニル、またはＸ
₆は水素でＸ₇はアミノ、置換アミノ、アルカノイルアミ
ノまたはアルコキシ、またはＸ₆とＸ₇はそれらが結合す
る窒素原子と合して４,５,６もしくは７員複素環基)で
ある]で示される、抗菌活性を呈するβ−ラクタム化合
物[Ｉ]を製造することができる。

【０００８】すなわち、式:

【化１３】の化合物またはその塩を本発明カルボン酸[Ｖ]でアシル
化することにより、β−ラクタム化合物[Ｉ]を得る。こ
の反応には、周知のアシル化操作を採用しうる。アシル
化には、例えばカルボン酸[Ｖ]または対応するカルボン
酸ハライドもしくはカルボン酸無水物の使用が含まれ
る。カルボン酸による反応は、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミドなどのカルボジイミドおよび現場で反応性中間
体を形成しうる物質(例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリ
アゾールまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミド)の存在
下で、最も容易に進行する。式[ＩＶ]の反応体は、英国
特許出願第２０７１６５０号(１９８１年９月２３日発
行)に記載されている。

【０００９】本発明化合物[Ｖ]およびβ−ラクタム化合
物[Ｉ]は、イミノ基(

【化１４】 )を有し、シンまたはアンチ異性体もしくはその混合物
で存在しうる。これらの全ての異性形状は、本発明の技
術的範囲に属する。しかしながら、シン異性体が好まし
いが、それは優れた活性を有するからである。

【００１０】本発明化合物[Ｖ]の製造において、シン／
アンチの割合は反応条件に左右される。式[ＶＩ]と[Ｖ
ＩＩ]の化合物の反応を室温で行うと、シン／アンチの
割合はシン異性体を得るのに有利である。反応温度を下
げると、シン／アンチの割合は増大するが、反応は遅く
なる。反応温度を上げると、シン／アンチの割合は減少
するが、反応は速くなる。シンおよびアンチ異性体の分
離は、分別結晶法で行うことができる。

【００１１】式[Ｉ]のβ−ラクタム化合物およびその医
薬的に許容しうる塩は、グラム陰性菌に対し活性を有す
る。かかるβ−ラクタム化合物は、哺乳動物種、例えば
家畜(イヌ、ネコ、ウシ、ウマなど)やヒトの細菌感染
(尿路感染および呼吸感染を含む)に対抗する剤として使
用することができる。哺乳動物の細菌感染に対抗するに
は、β−ラクタム化合物をこれを必要とする哺乳動物に
対し、約１．４〜３５０mg／kg／日、好ましくは約１４
〜１００mg／kg／日の量で投与することができる。また
β−ラクタム化合物を使用するにあって、感染部位にペ
ニシリン類やセファロスポリン類を付与するのに従来よ
り使用されている全ての型式の投与法が考慮される。か
かる投与法としては、経口投与、静脈注射、筋肉注射、
坐薬投与が包含される。

【００１２】

【実施例】次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体
例である。実施例１ (Ｚ)−２−アミノ−α−[[１,１−ジメチル−２−[２−
[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]ヒドラジノ]−
２−オキソエトキシ]イミノ]−４−チアゾール酢酸の製
造:− Ａ) １−[２−[(１,３−ジヒドロ−１,３−ジオキソ−
２Ｈ−イソインドール−２−イル)オキシ]−２−メチル
−１−オキソプロピル]−２−[(１,１−ジメチルエトキ
シ)カルボニル]ヒドラジン２−[(１,３−ジヒドロ−１,３−ジオキソ−２Ｈ−イソ
インドール−２−イル)オキシ]−２−メチルプロパノイ
ルクロリド(３４．５g)を２００mlのジクロロメタンに
溶解する。０℃で撹拌下、８０mlのジクロロメタン中の
１７gの[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]ヒドラ
ジンおよび１３gのトリエチルアミンの溶液を加える。
一夜撹拌後３００mlの氷水を加え、５分撹拌後有機相を
分離し、１００mlの５％重炭酸ナトリウム溶液、次いで
１００mlの水で抽出する。硫酸ナトリウム上で乾燥後、
ジクロロメタンを蒸発する。数時間後に油状残渣が晶出
し、これを白色結晶で得る(４２．４g)。ＩＲ(ＫＢr): １８００cm^-1(カルボニルフタルイミド) : １７４０cm^-1(カルボニルエステル)¹ Ｈ−ＮＭＲ(９０ＭＨz、ＤＭＳＯ−d₆): δ＝１．３４
(s、９Ｈ)、１．５０(s、６Ｈ)、７．９３(s、４Ｈ)、
８．８１(s、ブロード、１Ｈ)、９．６９(s、１Ｈ)pp
m。

【００１３】Ｂ) １−[２−(アミノオキシ)−２−メチ
ル−１−オキソプロピル]−２−[(t−ブチルオキシ)カ
ルボニル]ヒドラジド１−[２−[(１,３−ジヒドロ−１,３−ジオキソ−２Ｈ
−イソインドール−２−イル)オキシ]−２−メチル−１
−オキソプロピル]−２−[(１,１−ジメチルエトキシ)
カルボニル]ヒドラジン(１８．２g)を２００mlのジクロ
ロメタンに溶解し、２．３gのＮ−メチルヒドラジン溶
液を０℃で３００mlのジクロロメタンに滴下する。４時
間撹拌後反応混合物を濾過し、濾液のジクロロメタンを
蒸発して油状残渣の標記化合物(２４．２g)を得、これ
を冷状態で静置して晶出せしめる。¹Ｈ−ＮＭＲ(９０Ｍ
Ｈz、ＤＭＳＯ−d₆): δ＝１．３０(s、９Ｈ)、１．４
６(s、６Ｈ)、５．９５(s、ブロード、２Ｈ)、８．５９
(s、ブロード、１Ｈ)、９．３５(s、ブロード、１Ｈ)pp
m。

【００１４】Ｃ) (Ｚ)−２−アミノ−α−[[１,１−ジ
メチル−２−[２−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボ
ニル]ヒドラジノ]−２−オキソエトキシ]イミノ]−４−
チアゾール酢酸 (Ｚ)−２−アミノ−４−チアゾールグリオキシル酸
(１．７２g)を３０mlの水／テトラヒドロフラン(１:１)
に懸濁し、２．３３gの１−[２−(アミノオキシ)−２−
メチル−１−オキソプロピル]−２−[(t−ブチルオキ
シ)カルボニル]ヒドラジンを加え、重炭酸ナトリウムで
pＨ５．６に調整する。一夜撹拌して透明溶液を形成す
る。ジメチルホルムアミドを蒸発し、水溶液を２Ｎ−リ
ン酸で５℃にてpＨ５に調整する。粗生成物を油状沈澱
物で得、これをエーテルで処理して晶出せしめる。ジメ
チルホルムアミド／イソプロパノールより再結晶して、
３．２gの白色結晶を得る。融点１９５℃(分解)。ＩＲ
(ＫＢr): １７３０cm^-1。¹Ｈ−ＮＭＲ(９０ＭＨz、ＤＭ
ＳＯ−d₆): δ＝１．４１(d＋s、１５Ｈ)、６．９２
(s、１Ｈ)、７．２７(s、ブロード、２Ｈ)、８．００
(s、ブロード、１Ｈ)、８．７１(s、ブロード、１Ｈ)、
９．１５(s、ブロード、１Ｈ)。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式、【化１】 [式中、Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ独立して水素または炭
素数１〜４のアルキル、またはＲ₁とＲ₂はそれらが結合
する炭素原子と合してシクロアルキル基、Ｒ₃は水素またはアルキル、Ｒ₄は水素またはアルキル、およびＲ₅は水素、アルキ
ル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、(置
換フェニル)アルキル、【化２】またはＲ₄とＲ₅は合して＝ＣＨ−Ｙ₇(上記Ｙ₁は水素、
アルキル、フェニル、置換フェニル、メチルカルボニ
ル、トリフルオロメチルカルボニル、フェニルカルボニ
ル、(置換フェニル)カルボニル、カルボキシメチル、メ
チルスルホニル、フェニルスルホニル、(置換フェニル)
スルホニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミ
ノ、アミノエチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フェニルカルボニ
ルアミノ、(置換フェニル)カルボニルアミノ、１−ピロ
リジニルまたは１−ピペリジニル、Ｙ₂は水素、アルキ
ル、フェニル、置換フェニル、アルコキシ、ホルミル、
カルボニル、アミノカルボニル、アミノチオカルボニ
ル、メチルアミノカルボニル、メチルアミノチオカルボ
ニル、トリフルオロメチル、フェニルメチル、(置換フ
ェニル)メチル、フェニルオキシメチル、(置換フェニ
ル)オキシメチル、シアノメチル、ヒドロキシメチル、
アルコキシメチル、アミノメチル、メチルカルボニルア
ミノメチル、アミノカルボニルアミノメチル、メチルス
ルホニルアミノメチル、カルボキシメチル、アミノカル
ボニルメチル、アルコキシカルボニルメチル、ヒドロキ
シアミノカルボニルメチルまたはアジドメチル、Ｙ₃は
アミノ、アルキル、アルキルチオ、カルボキシチオ、ア
ルコキシカルボニルチオまたはアミノカルボニルチオ、
Ｙ₄はアルキル、アミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキ
シアミノ、メチルカルボニルアミノまたはフェニルカル
ボニルアミノ、Ｙ₅は水素またはアルキル、Ｙ₆は水素、
アルキル、カルボキシメチルまたはアミノカルボニルメ
チル、およびＹ₇はフェニルまたは置換フェニル)であ
る。なお、上記「アルキル」および「アルコキシ」とは、炭
素数１〜１０の基、「シクロアルキル」とは、炭素数３,４,５,６または７の
シクロアルキル基、および「置換フェニル」とは、１,２
または３個のアミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフ
ルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４
のアルコキシまたはカルボキシルの基で置換されたフェ
ニル基を指称する]で示される化合物。
【請求項２】Ｒ₃およびＲ₄がそれぞれ水素である請求
項１に記載の化合物。
【請求項３】Ｒ₁およびＲ₂がそれぞれメチルである請
求項２に記載の化合物。
【請求項４】Ｒ₁およびＲ₂がそれぞれメチルである請
求項１に記載の化合物。