JPH0219828B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は新規なアミノチアゾール誘導体およ
びその塩類に関するものであり、さらに詳細には
抗菌活性を有する７−置換−３−セフエム−４−
カルボン酸およびその塩を製造するための中間体
であるアミノチアゾール誘導体およびその塩類に
関するものである。 この発明の目的は、グラム陰性菌およびグラム
陽性菌を含む広範な病原菌に対してすぐれた抗菌
活性を有する新規な７−置換−３−セフエム−４
−カルボン酸およびその塩を製造するための中間
体であるアミノチアゾール誘導体およびその塩類
を提供することにある。 この発明により提供されるアミノチアゾール誘
導体は次の一般式（）で表わされる。 ［式中、R¹はアミノ基もしくは保護されたア
ミノ基、R²はカルボキシ基または保護されたカ
ルボキシ基、R³はカルボキシもしくは保護され
たカルボキシで置換された低級アルケニル基、保
護されたアミノおよび保護されたカルボキシで置
換された低級アルキル基、または保護されたアミ
ノおよび保護されたカルボキシ置換低級アルコキ
シカルボニルで置換された低級アルキル基を意味
する］ 下記の方法中の目的化合物（）および対応す
る原料化合物（）および（）において、これ
ら化合物中の不斉炭素原子および二重結合に基づ
き、光学異性体および幾何異性体の如き１個また
は２個以上の立体異性体の対が存在し得るが、こ
れらの異性体は何れもこの発明に包含されるもの
とする。 目的化合物（）の適当な塩類としては、医薬
上許容される塩類特に慣用される非毒性塩が含ま
れ、塩基との塩類および酸付加塩、すなわち無機
塩基との塩類、例えばナトリウム塩、カリウム塩
等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウ
ム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、
有機塩基との塩類、例えばトリエチルアミン塩、
ピリジン塩、ピコリン塩、エタノール塩、トリエ
タノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、
Ｎ，N′−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有
機アミン塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐
酸塩等の無機酸付加塩、ぎ酸塩、酢酸塩、トリフ
ルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トル
エンスルホン酸塩等の有機カルボン酸またはスル
ホン酸付加塩、アルギニン、アスパラギン酸、グ
ルタミン酸等の塩基性または酸性アミノ酸との塩
類等が含まれる。 上記および下記の説明において、種々の定義に
含まれる適当な例を詳細に説明すると次の通りで
ある。 低級の語は、特にことわらない限り、１ないし
７個の炭素原子を有する基を含むものとして用い
る。 適当な低級アルキルとしては、直鎖または分枝
状の基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソ
ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が含まれ、
そのうち炭素数１ないし４のアルキルが好まし
い。 適当な低級アルケニルとしては、直鎖または分
枝状の基、例えばビニル、１−プロペニル、アリ
ル、１−（もしくは２−もしくは３−）ブテニル、
１−（もしくは２−もしくは３−もしくは４−）
ペンテニル、１−（もしくは２−もしくは３−も
しくは４−もしくは５−）ヘキセニル、２−メチ
ル−２−プロペニル等が含まれ、そのうち炭素数
２−５のアルケニルが好ましい。 適当な低級アルコキシカルボニルとしては、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニル等が含
まれる。 適当な保護されたアミノとしては、ペニシリン
およびセフアロスポラン化合物で用いられる慣用
アミノ保護基、例えば後述のアシル、例えばベン
ジル、ベンズヒドリル、トリチル等のモノ（もし
くはジもしくはトリ）フエニル（低級）アルキル
のようなアル（低級）アルキル、１−メトキシカ
ルボニル−１−プロペン−２−イル等の低級アル
コキシカルボニル（低級）アルキリデンもしくは
そのエナミン互変異性体、ジメチルアミノメチレ
ン等のジ（低級）アルキルアミノメチレン等で置
換されたアミノ基が含まれる。 適当なアシルとしては、脂肪族アシル、芳香族
アシル、複素環式アシル、および芳香族基または
複素環式基で置換された脂肪族アシルが含まれ
る。 脂肪族アシルとしては、飽和もしくは不飽和、
非環式もしくは環式のものが含まれ、例えばホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソ
ブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイ
ル、ヘキサノイル等の低級アルカノイル、メシ
ル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル等の
低級アルカンスルホニル、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニル等
の低級アルコキシカルボニル、アクリロイル、メ
タクリロイル、クロトノイル等の低級アルケノイ
ル、シクロヘキサンカルボニル等のC₃−C₇シク
ロアルカンカルボニル、アミジノ等が含まれる。 芳香族アシルとしては、例えばベンゾイル、ト
ルオイル、キシロイル等のアロイル、ベンゼンス
ルホニル、トシル等のアレーンスルホニル等が含
まれる。 複素環式アシルとしては、例えばフロイル、テ
ノイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、チア
ゾリルカルボニル、チアジアゾリル、カルボニ
ル、テトラゾリルカルボニル等の複素環カルボニ
ル等が含まれる。 芳香族基で置換された脂肪族アシルとしては、
フエニルアセチル、フエニルプロピオニル、フエ
ニルヘキサノイル等のフエニル（低級）アルカノ
イルのようなアル（低級）アルカノイル、ベンジ
ルオキシカルボニル、フエネチルオキシカルボニ
ル等のフエニル（低級）アルコキシカルボニルの
ようなアル（低級）アルコキシカルボニル、フエ
ノキシアセチル、フエノキシプロピオニル等のフ
エノキシ（低級）アルカノイル等が含まれる。 複素環式基で置換された脂肪族アシルとして
は、チエニルアセチル、イミダゾリルアセチル、
フリルアセチル、テトラゾリルアセチル、チアゾ
リルアセチル、チアジアソリルアセチル、チエニ
ルプロピオニル、チアジアゾリルプロピオニル等
が含まれる。 これらのアシル基は、さらに１個または２個以
上の適当な基で置換されていてもよい。適当な置
換基としては、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等の低級
アルキル、塩素、臭素、よう素、ふつ素等のハロ
ゲン、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシル
オキシ等の低級アルコキシ、メチルチオ、エチル
チオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチル
チオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等の低級アル
キルチオ、ニトロ等が含まれ、このような置換基
を有する適当なアシルとしては、クロロアセチ
ル、ブロモアセチル、ジクロロアセチル、トリフ
ルオロアセチル等のモノ（もしくはジもしくはト
リ）ハロ（低級）アルカノイル、クロロメトキシ
カルボニル、ジクロロメトキシカルボニル、２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニル等のモノ
（もしくはジもしくはトリ）ハロ（低級）アルコ
キシカルボニル、ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、クロロベンジルオキシカルボニル、メトキシ
ベンジルオキシカルボニル等のニトロ（もしくは
ハロもしくは低級アルコキシ）フエニル（低級）
アルコキシカルボニル等が含まれる。 適当な保護されたカルボキシとしてはエステル
化されたカルボキシが含まれる。 エステル化されたカルボキシにおける適当なエ
ステル部分としては、メチルエステル、エチルエ
ステル、プロピルエステル、イソプロピルエステ
ル、ブチルエステル、イソブチルエステル、第３
級ブチルエステル、ペンチルエステル、第３級ペ
ンチルエステル、ヘキシルエステル等の低級アル
キルエステル、ビニルエステル、アリルエステル
等の低級アルケニルエステル、エチニルエステ
ル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエス
テル、メトキシメチルエステル、エトキシメチル
エステル、イソプロポキシメチルエステル、１−
メトキシエチルエステル、１−エトキシエチルエ
ステル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエス
テル、メチルチオメチルエステル、エチルチオメ
チルエステル、エチルチオエチルエステル、イソ
プロピルチオメチルエステル等の低級アルキルチ
オ（低級）アルキルエステル、２−アミノ−２−
カルボキシエチルエステル、３−アミノ−３−カ
ルボキシプロピルエステル等のアミノおよびカル
ボキシ置換低級アルキルエステル、２−第３級ブ
トキシカルボニルアミノ−２−ベンズヒドリルオ
キシカルボニルエチルエステル、３−第３級ブト
キシカルボニルアミノ−３−ベンズヒドリルオキ
シカルボニルプロピルエステル等の低級アルコキ
シカルボニルアミノおよびモノ（もしくはジもし
くはトリ）フエニル（低級）アルコキシカルボニ
ル置換低級アルキルエステルのような保護された
アミノおよび保護されたカルボキシ置換低級アル
キルエステル、２−ヨードエチルエステル、２，
２，２−トリクロロエチルエステル等のモノ（も
しくはジもしくはトリ）ハロ（低級）アルキルエ
ステル、アセトキシメチルエステル、プロピオニ
ルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチル
エステル、イソブチリルオキシメチルエステル、
バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキ
シメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエ
ステル、２−アセトキシエチルエステル、２−プ
ロピオニルオキシエチルエステル、１−アセトキ
シプロピルエステル等の低級アルカノイルオキシ
（低級）アルキルエステル、メシルメチルエステ
ル、２−メシルエチルエステル等の低級アルカン
スルホニル（低級）アルキルエステル、ベンジル
エステル、４−メトキシベンジルエステル、４−
ニトロベンジルエステル、フエネチルエステル、
トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビ
ス（メトキシフエニル）メチルエステル、３，４
−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ
−３，５−ジ第３級ブチルベンジルエステル等の
１個または２個以上の適当な置換基を有していて
もよいモノ（もしくはジ−もしくはトリ）フエニ
ル（低級）アルキルエステルのような１個または
２個以上の置換基を有していてもよいアル（低
級）アルキルエステル、フエニルエステル、トリ
ルエステル、第３級ブチルフエニルエステル、キ
シリルエステル、メシチルエステル、クメニルエ
ステル、サリチルエステル等の１個又は２個以上
の適当な置換基を有していてもよいアリールエス
テル、フタリジルエステル等の複素環式エステル
等が含まれる。 この発明の目的化合物（）は次に示す方法お
よび実施例に示す方法によつて製造することがで
きる。 方 法 ［式中、R¹，R²およびR³は前と同じ意味］ 化合物（）またはその塩類は、化合物（）
またはその塩類に化合物（）またはその塩類を
反応させることにより製造される。 化合物（）および（）の適当な塩類として
は、化合物（）について例示したのと同種のも
のが含まれる。 この反応において、化合物（）を塩の形で用
いる際には、リチウム、ナトリウム、カリウム等
のアルカリ金属、カルシウム等のアルカリ土類金
属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、
水素化カルシウム等の水素化アルカリ土類金属、
水素化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化ア
ルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の
炭酸アルカリ金属、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属、ナトリウ
ムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、カリ
ウム第３級ブトキサイドのアルカリ金属アルコキ
サイド、酢酸ナトリウム等のアルカン酸アルカリ
金属、トリエチルアミン等のトリアルキルアミ
ン、ピリジン、ルチジン、ピコリン等のピリジン
化合物、キノリン等のような有機または無機塩基
の存在下に行なわれるのが好ましい。 この反応は、通常水、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン等のこの反応に悪影響を及ぼさない慣用溶
媒、またはこれらの混合物中で行なわれる。 反応温度は特に限定されないが、通常冷却下な
いし加温下に反応が行なわれる。 この発明の目的化合物（）は、抗菌剤として
すぐれた７−置換−３−セフエム−４−カルボン
酸およびその塩を製造する合成中間体として有用
であり、例えば、目的化合物（）を原料化合物
として、以下に示す方法および参考例に示す方法
により該７−置換−３−セフエム−４−カルボン
を製造することができる。 ［式中、R⁴はカルボキシ基または保護された
カルボキシ基を意味する。］ 上記の化合物において、R⁴の保護されたカル
ボキシ基としては、化合物（）において記載さ
れたものと同じものが含まれる。 化合物（）のR¹，R³および／またはR⁴にお
いて、保護されたアミノ基および／または保護さ
れたカルボキシ基が存在する場合には、通常の方
法あるいは、後述の参考例と同様にして保護基を
とり除いてもよい。 目的化合物（）が遊離カルボキシ基および／
または遊離アミノ基を有する場合、これらの基は
常法により塩類に変えることができる。 この発明の目的化合物（）またはその塩類を
原料化合物として使用して製造される７−置換−
３−セフエム−４−カルボン酸は、グラム陽性お
よび陰性菌を含む広範囲の病原性微生物の発育を
阻止する高い抗菌活性を示し、抗生物質として有
用であり、本発明の化合物（）はその合成中間
体として有用である。 目的化合物（）の有用性を示すために、この
発明の化合物（）から製造される７−置換−３
−セフエム−４−カルボン酸の代表的なものにつ
いて抗菌活性を測定した結果を示すと、次の通り
である。 (1) 試験１：試験管内抗菌活性 ［試験化合物］ No.１ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエ
トキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸（シン異性体）（化合物Ａ） No.２ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（トランス−３−カルボキシアリルオ
キシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３
−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）
（化合物Ｂ） ［試験方法］ 下記の寒天平板倍数希釈法により、試験管内抗
菌活性を測定した。 トリプチケース・ソーイ・ブロス（菌数10⁸／
ml）中で一夜培養した試験菌株の１白金耳を、各
濃度の試験化合物を含むハート・インフユージヨ
ン・アガー（HI寒天）に接種し、37℃で20時間
培養した後、最低発育阻止濃度（MIC）をμ
ｇ／ml単位で測定した。

【表】

【表】 この発明の目的化合物（）を原料として製造
される７−置換−３−セフエム−４−カルボン酸
またはその医薬上許容される塩類を治療の目的で
投与するにあたつては、上記化合物を主成分とし
て含み、これに医薬上許容される担体、例えば経
口、非経口、または外用に適した有機もしくは無
機、固体もしくは液体の賦形薬を加えた慣用製剤
の形で投与できる。このような製剤としては、錠
剤、顆粒剤、散剤、カプセル等の固体、および液
剤、けんだく剤、シロツプ、乳剤、レモネード等
の液体が含まれる。 さらに、必要に応じて、上記製剤中に補助剤、
安定剤、湿潤剤、そのほか乳糖、ステアリン酸マ
グネシウム、白土、しよ糖、コーンスターチ、タ
ルク、ステアリン酸、ゼラチン、寒天、ペクチ
ン、ピーナツ油、オリーブ油、カカオ脂、エチレ
ングリコール等の繁用される添加物を含有させる
ことができる。 上記化合物の投与量は、患者の年令、状態、疾
病の種類、および上記化合物の種類により異なる
が、一般に１日当り１mgないし約4000mgまたはそ
れ以上の量を患者に投与できる。１回の平均投与
量としては、上記化合物約50mg、100mg、250mg、
500mg、1000mg、2000mgを、病原性微生物による
疾病の治療に用いることができる。 次に、この発明を実施例により詳細に説明す
る。 製造例 １ Ｌ−セリン（50ｇ）と水（500ml）、ジオキサン
（500ml）のけんだく液に、トリエチルアミン
（140）mlおよび２−第３級ブトキシカルボニルオ
キシイミノ−２−フエニルアセトニトリル（138）
ｇを加え、混合物を室温で24時間撹拌する。ジオ
キサンを除去した後、残留する水溶液を炭酸水素
ナトリウム水溶液でPH8.0に調整し、酢酸エチル
（200ml）で４回洗浄する。水溶液を濃塩酸でPH
2.0に調整し、酢酸エチル（300ml）で２回抽出す
る。抽出液を合わせ、塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮
する。濃縮液に、ジアゾジフエニルメタンと酢酸
エチルの溶液を薄層クロマトグラフイー上で原料
化合物が消失するまで滴下する。溶媒を留去し、
残留物をジイソプロピルエーテルで粉末化する
と、Ｎ−第３級ブトキシカルボニル−Ｌ−セリン
ベンズヒドリルエステル（109mg）を得る。 IR（ヌジヨール）：3250，1746，1677cm^-1 NMR δppm（DMSO−d₆）：1.37（9H，ｓ），
3.73（2H，ｔ，Ｊ＝12.0Hz），4.20（1H，ｍ），
4.93（1H，ｔ，Ｊ＝12Hz），6.82（1H，ｓ），
7.40（10H，ブロードｓ） 製造例 ２ ブロモアセチルブロマイド（20ｇ）をテトラヒ
ドロフラン（200ml）にとかした溶液に、Ｎ−第
３級ブトキシカルボニル−Ｌ−セリンベンズヒド
リルエステル（10.84ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン（6.8ml）を加え、混合物を20ないし
23℃で80分間撹拌する。10％水酸化ナトリウム水
溶液および５％炭酸水素ナトリウム水溶液でPH
5.0に調整し、テトラヒドロフランを留去する。
残留物を酢酸エチル（200ml）および水（100ml）
の混合物中にとかし、５％塩酸および塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を留去し、得られる残留物をジイソ
プロピルエーテルで粉末化すると、mp92−94℃
の２−ブロモ酢酸Ｌ−２−ベンズヒドリルオキシ
カルボニル−２−第３級ブトキシカルボニルアミ
ノエチルエステル（21.3ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3350，1735，1727，1704，
1160cm^-1 NMR δppm（DMSO−d₆）：1.40（9H，ｓ），
4.03（2H，ｓ），4.67（3H，ｍ），6.85（1H，
ｓ）7.37（10H，ｓ） 製造例 ３ ２−ブロモ酢酸Ｌ−２−ベンズヒドリルオキシ
カルボニル−２−第３級ブトキシカルボニルアミ
ノエチルエステル（20ｇ）、Ｎ−ヒドロキシフタ
ルイミド（6.7ｇ）、トリエチルアミン（8.5ml）
およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（80ml）の
混合物を、10ないし15℃で半時間撹拌する。反応
混合物を５％塩化ナトリウム水溶液（1.5）中
に注入し、沈殿を濾取し、水洗し、酢酸エチル
（300ml）にとかす。この溶液を塩化ナトリウム水
溶液で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去し、得られる残留物をジイソプロ
ピルエーテルで粉末化すると、mp45−50℃の２
−フタルイミド酢酸Ｌ−２−ベンズヒドリルオキ
シカルボニル−２−第３級ブトキシカルボニルア
ミノエチルエステル（24.5ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3420，1740，1720（シヨルダ
ー）cm^-1 NMR δppm（DMSO−d₆）：1.38（9H，ｓ），
4.55（3H，ブロードｓ），4.89（2H，ブロード
ｓ），6.93（1H，ｓ），7.47（10H，ブロード
ｓ），8.00（4H，ｓ） 製造例 ４ ２−フタルイミドオキシ酢酸Ｌ−２−ベンズヒ
ドリルオキシカルボニル−２−第３級ブトキシカ
ルボニルアミノエチルエステル（20ｇ）をメチレ
ンクロライド（100ml）にとかした溶液に、ヒド
ラジン１水化物（3.5ｇ）をメタノールに溶かし
た溶液を氷冷下に加え、混合物を15℃以下で１時
間撹拌する。沈殿を濾取し、メチレンクロライド
で洗浄する。洗液とメチレンクロライド溶液を合
わせ、５％塩酸でPH7.0に調整し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、得られる残
留物をシリカゲル（200ml）を用いてクロマトグ
ラフイに付し、ベンゼンと酢酸エチルの混液で溶
離し、目的化合物を含むフラクシヨンを集める。
溶媒を留去し、残留物をジイソプロピルエーテル
で粉末化すると、mp90−92℃の２−アミノオキ
シ酢酸Ｌ−２−ベンズヒドリルオキシカルボニル
−２−第３級ブトキシカルボニルアミノエチルエ
ステル（10.5ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3400，1745，1720cm^-1 NMR δppm（DMSO−d₆）：1.38（9H，ｓ），
4.10（2H，ｓ），4.45（3H，ブロードｓ），
6.30（2H，ｓ），6.84（1H，ｓ），7.37（10H，
ｓ） 製造例 ５ DL−ホモセリン（50ｇ）、トリエチルアミン
（140ml）、２−第３級ブトキシカルボニルオキシ
イミノ−２−フエニルアセトニトリル（103.3
ｇ）、水（500ml）およびジオキサン（500ml）の
混合物を、室温で24時間撹拌する。ジオキサンを
除去した後、残留する水溶液を10％水酸化ナトリ
ウム水溶液でPH8.5−9.0に調整し、酢酸エチル
（500ml×５）で洗浄する。残留する水溶液を濃塩
酸でPH2.0に調整し、酢酸エチルで抽出し、塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。この溶液に、ジアゾジフエニルメ
タンと酢酸エチルの溶液を薄層クロマトグラフイ
ー上で原料化合物が消失するまで滴下する。溶媒
を留去し、残留物をジイソプロピルエーテルで粉
末化すると、mp125−129℃のＮ−第３級ブトキ
シカルボニル−DL−ホモセリンベンズヒドリル
エステル（11.7ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3500，3320，1735，1687cm
^-1 NMR δppm（CDCl₃）：1.43（9H，ｓ），1.8−
2.5（2H，ｍ），3.6（2H，ｍ），4.58（1H，ｍ），
5.5（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、6.92（1H，ｓ），
7.3（10H，ｓ） 製造例 ６ Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（4.3ｇ）、Ｎ−第
３級ブトキシカルボニル−DL−ホモセリンベン
ズヒドリルエステル（10ｇ）およびトリフエニル
ホスフインをテトラヒドロフラン（100ml）にと
かした溶液に、ジアゼンジカルボン酸ジエチルエ
ステル（4.6ｇ）を室温下で撹拌下に滴下し、32
ないし35℃で３時間撹拌を続ける。溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルでクロマトグラフイに付
し、ベンゼンとアセトンとの混液で溶離する。目
的化合物を含むフラクシヨンを集め、濃縮する
と、mp162−163℃のDL−２−第３級ブトキシカ
ルボニルアミノ−４−フタルイミドオキシブタン
酸ベンズヒドリルエステル（10ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3360，1740，1722，1681cm
^-1 NMR δppm（CDCl₃）：1.45（9H，ｓ），2.37
（2H，ｑ，Ｊ＝６Hz），4.26（2H，ｔ，Ｊ＝
６Hz），4.58（1H，ｍ），5.73（1H，ｄ，Ｊ＝
８Hz），6.90（1H，ｓ），7.3（10H，ｓ），7.77
（4H，ｓ） 製造例 ７ DL−２−第３級ブトキシカルボニルアミノ−
４−フタルイミドオキシブタン酸ベンズヒドリル
エステル（7.0ｇ）をメチレンクロライド（100
ml）にとかした溶液を、ヒドラジン１水化物
（2.0ｇ）をメタノール（６ml）にとかした溶液に
室温で滴下し、混合物を半時間撹拌する。沈殿を
濾取し、メチレンクロライド（30ml）で洗浄す
る。濾液と洗液を合し、水を加え、濃塩酸でPH
7.0に調整する。メチレンクロライド層を分取し、
水および塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留
物をジイソプロピルエーテルで粉末化すると、
mp92−93℃のDL−２−第３級ブトキシカルボニ
ルアミノ−４−アミノオキシブタン酸ベンズヒド
リルエステル（5.0ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3340，3305，1730，1695cm
^-1 NMR δppm（DMSO−d₆）：1.38（9H，ｓ），
1.95（2H，ｍ），3.58（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz），
4.18（1H，ｍ），5.92（2H，ｓ），6.82（1H，
ｓ），7.37（10H，ｓ） 製造例 ８ Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（70.08ｇ）をア
セトニトリル（300ml）にとかした溶液に、トリ
エチルアミン（48ｇ）および４−ブロモクロトン
酸第３級ブチルエステル（96.0ｇ）を撹拌下に加
え、混合物を1.5時間加熱還流する。反応混合物
を水（600ml）に注入し、酢酸エチルで抽出する。
抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固し、
残留物を粉末化する。得られる物質をシリカゲル
でカラムクロマトグラフイーに付し、ｎ−ヘキサ
ン、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの
混液（容量比５：0.5：4.5）で溶離し、目的化合
物を含むフラクシヨンを集める。溶媒を留去し、
残留物をｎ−ヘキサンで粉末化し濾取すると、４
−フタルイミドオキシクロトン酸第３級ブチルエ
ステル（41.7ｇ）を得る。 NMR δppm（DMSO−d₆）：1.45（9H，ｓ），
4.90（2H，ｓ），6.09（1H，ｍ），6.66−7.19
（1H，ｍ），7.86（4H，ｓ） 製造例 ９ ４−フタルイミドオキシクロトン酸第３級ブチ
ルエステル（20.0ｇ）をメチレンクロライド
（140ml）にとかした溶液に、ヒドラジン１水化物
（5.0ｇ）をメタノール（10ml）にとかした溶液を
撹拌下に加え、室温で15分間撹拌を続ける。不溶
物を濾取し、メチレンクロライドで洗浄する。洗
液と濾液を合わせ、５％塩酸で３回抽出する。抽
出液を合わせ、ジエチルエーテルで洗浄し、メチ
レンクロライドを加え、28％水酸化アンモニウム
水溶液でPH7.5に調整する。メチレンクロライド
溶液を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去す
ると、油状の４−アミノオキシクロトン酸第３級
ブチルエステル（11.03ｇ）を得る。 IR（液膜）：3340，3250，2980，2940，1720，
1660cm^-1 NMR δppm（DMSO−d₆）：1.43（9H，ｓ），
4.18（2H，ｍ），5.85（1H，ｍ），6.14（2H，ブ
ロードｓ），6.52−7.06（1H，ｍ） 実施例 １ （２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）グ
リオキシル酸（3.6ｇ）、ピリジン（3.7ml）およ
び水（33ml）のけんだく液に、２−アミノオキシ
酢酸Ｌ−２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−
２−第３級ブトキシカルボニルアミノエチルエス
テル（10.5ｇ）をテトラヒドロフラン（30ml）に
とかした溶液を加え、室温で５時間撹拌する。反
応混合物に水を加え、濃塩酸でPH1.6に調整する。
酢酸エチルで抽出し、抽出液を塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を留去し、残留物をジイソプロピルエー
テルで粉末化すると、mp110−113℃の２−（２−
ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−（Ｌ−
２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−２−第３
級ブトキシカルボニルアミノエトキシカルボニル
メトキシイミノ）酢酸（シン異性体）（11.7ｇ）
を得る。 IR（ヌジヨール）：3330，3180，1756（シヨルダ
ー），1743，1715，1703cm^-1 NMR δppm（DMSO−d₆）：1.38（9H，ｓ），
4.47（3H，ブロードｓ），4.70（2H，ブロード
ｓ），6.85（1H，ｓ），7.40（10H，ブロード
ｓ），7.55（1H，ｓ），8.55（1H，ｓ），12.70
（1H，ブロードｓ） 実施例 ２ ２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
グリオキシル酸（3.40ｇ）、ピリジン（3.6ml）お
よび水（32ml）のけんだく液に、DL−２−第３
級ブトキシカルボニルアミノ−４−アミノオキシ
ブタン酸ベンズヒドリルエステル（7.0ｇ）をテ
トラヒドロフラン（30ml）にとかした溶液を室温
で加え、混合物を３時間撹拌する。反応混合物を
酢酸エチル（200ml）中に注入し、酢酸エチルを
分取し、希塩酸および塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を
留去すると、mp61−65℃の２−（２−ホルムアミ
ドチアゾール−４−イル）−２−（DL−３−ベン
ズヒドリルオキシカルボニル−３−第３級ブトキ
シカルボニルアミノプロポキシイミノ）酢酸（シ
ン異性体）（9.0ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3150，1740，1695cm^-1 NMR δppm（DMSO−d₆）：1.4（9H，ｓ），2.1
（2H，ｍ），4.2（3H，ｍ），6.82（1H，ｓ），
7.33（10H，ｓ），7.53（1H，ｓ），8.53（1H，
ｓ） 実施例 ３ ４−アミノオキシクロトン酸第３級ブチルエス
テル（10.0ｇ）にエタノール（150ml）および水
（150ml）を加え、（２−ホルムアミドチアゾール
−４−イル）グリオキシル酸（11.0ｇ）を撹拌下
徐々に加える。添加中、混合物のPHを10％水酸化
ナトリウム水溶液で５ないし5.5に調整し、室温
で２時間撹拌を続ける。エタノールを留去し、残
留する水溶液に酢酸エチルを加え、10％水酸化ナ
トリウム水溶液でPH7.5に調整する。水層を分取
し、酢酸エチルで洗浄する。これに酢酸エチルを
加え、10％塩酸でPH2.0に調整する。有機層を分
取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物
をｎ−ヘキサンとテトラヒドロフランで粉末化し
濾取する。これにエタノール（50ml）および水
（30ml）を加え、10％水酸化ナトリウム水溶液で
PH7.5に調整する。沈殿を濾取し、水とエタノー
ルの混液（容量比１：１）で洗浄し、水および酢
酸エチルを加え、10％塩酸でPH2.0に調整する。
有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去
し、残留物をｎ−ヘキサンとテトラヒドロフラン
で粉末化すると、２−（トランス−３−第３級ブ
トキシカルボニルアリルオキシイミノ）−２−（２
−ホルムアミドチアゾール−４−イル）酢酸（シ
ン異性体）（12.01ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3150，1720，1650cm^-1 NMR δppm（DMSO−d₆）：1.47（9H，ｓ），
4.89（2H，ｍ），5.96（1H，ｍ），6.69−7.16
（1H，ｍ）、7.60（1H，ｓ），8.57（1H，ｓ），
12.72（1H，ブロードｓ） 参考例 １ ７−アミノ−３−ビニル−３−セフエム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル（3.02ｇ）を
メチレンクロライド（30ml）にとかした溶液に、
２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−
２−（Ｌ−２−ベンズヒドリルオキシカルボニル
−２−第３級ブトキシカルボニルアミノエトキシ
カルボニルメトキシイミノ）酢酸（シン異性体）
（5.5ｇ）の溶液、次いでＮ，N′−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（1.81ｇ）を加え、室温で２時
間撹拌する。反応混合物にジエチルエーテル
（100ml）を加え、沈殿を濾取する。濾液から溶媒
を留去し、残留物を酢酸エチルに溶かし、５％炭
酸水素ナトリウム水溶液および塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を留去し、残留物（10ｇ）をシリカゲル
（200ml）でクロマトグラフイーに付し、ジイソプ
ロピルエーテルとアセトンとの混液で溶離する。
目的化合物を含むフラクシヨンを集め、濃縮する
と、mp87−94℃の７−［２−（２−ホルムアミド
チアゾール−４−イル）−２−（Ｌ−２−ベンズヒ
ドリルオキシカルボニル−２−第３級ブトキシカ
ルボニルアミノエトキシカルボニルメトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（5.9
ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3350，1780，1720，1700（ブ
ロード）cm^-1 NMR δppm（DMSO−d₆）：1.33（9H，ｓ），
3.57，3.96（2H，ABq，Ｊ＝18Hz），4.53
（3H，ｍ），4.73（2H，ブロードｓ），5.3
（1H，ｄ，Ｊ＝11Hz），5.33（1H，ｄ，Ｊ＝
５Hz），5.53（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz），6.00（1H，
dd，Ｊ＝５Hz，８Hz），6.87（1H，ｓ），7.00
（1H，ｓ），7.4（20H，ｍ），7.50（1H，ｓ），
8.57（1H，ｓ），9.80（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），
12.7（1H，ブロードｓ） 参考例 ２ ７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−（Ｌ−２−ベンズヒドリルオキシカル
ボニル−２−第３級ブトキシカルボニルアミノエ
トキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体）（6.9
ｇ）をメタノール（140ml）にとかした溶液に、
濃塩酸（3.1ml）を加え、混合物を35℃で90分間
撹拌する。反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム
水溶液でPH6.0に調整し、水（200ml）で希釈す
る。メタノールを留去し、残留する水溶液を酢酸
エチルで抽出する。抽出液を塩化ナトリウム水溶
液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を留去する。残留物をジイソプロピルエーテル
で粉末化し濾取すると、mp124−128℃の７−［２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｌ
−２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−２−第
３級ブトキシカルボニルアミノエトキシカルボニ
ルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル
−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
エステル（シン異性体）（5.5ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3360，1750（ブロード）cm^-1 NMR δppm（DMSO−d₆）：1.40（9H，ｓ），
3.57，3.98（2H，ABq，Ｊ＝18Hz），4.50
（3H，ｍ），4.63（2H，ブロードｓ），5.30
（1H，ｄ，Ｊ＝11Hz），5.31（1H，ｄ，Ｊ＝
５Hz），5.67（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz），5.95（1H，
dd，Ｊ＝５Hz，８Hz），6.86（2H，ｓ），6.8
−7.20（1H，ｍ），7.00（1H，ｓ），7.40（10H，
ｓ），9.65（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 参考例 ３ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（Ｌ−２−ベンズヒドリルオキシカルボニ
ル−２−第３級ブトキシカルボニルアミノエトキ
シカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−
３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステル（シン異性体）（5.4ｇ）、ト
リフルオロ酢酸（21.6ml）およびアニソール
（5.4ml）の混合物を、５ないし10℃で70分間撹拌
する。反応混合物をジイソプロピルエーテル
（1000ml）中に滴下し、沈殿を濾取する。これを
ジイソプロピルエーテルで洗浄し、酢酸エチル
（50ml）および水（50ml）の混合物にとかす。分
離した水層を酢酸エチルで洗浄し、酢酸エチルで
完全に留去する。得られる水溶液を５％炭酸水素
ナトリウム水溶液でPH3.0に調整し、非イオン性
吸着樹脂「ダイヤイオンHP−20）（100ml）でク
ロマトグラフイーに付す。水（300ml）で洗浄後、
20％水性イソプロピルアルコールで溶離し、目的
化合物を含むフラクシヨンを集める。溶媒を留去
し、残留物を凍結乾燥すると、mp158℃（分解）
の７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエトキ
シカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−
３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸（シ
ン異性体）（1.7ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3200（ブロード），1760（ブロ
ード）cm^-1 NMR δppm（DMSO−d₆）：3.51，3.75（2H，
ABq，Ｊ＝18Hz），4.3−4.8（5H，ｍ），5.13
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.19（1H，ｄ，Ｊ＝
11Hz），5.44（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz），5.72（1H，
dd，Ｊ＝５Hz，８Hz），6.79（1H，ｓ），6.93
（1H，dd，Ｊ＝11Hz，18Hz），9.66（1H，ｄ，
Ｊ＝８Hz） 参考例 ４ ７−アミノ−３−ビニル−３−セフエム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル塩酸塩（3.0
ｇ）を乾燥酢酸エチル（50ml）とトリメチルシリ
ルアセトアミド（6.4ｇ）に40℃でとかす。 一方、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（0.66ｇ）、オキシ塩化燐（1.39ｇ）および酢酸エ
チル（2.64ml）から常法により製したビルスマイ
ヤー試薬に、テトラヒドロフラン（25ml）および
２−（トランス−３−第３級ブトキシカルボニル
アリルオキシイミノ）−２−（２−ホルムアミドチ
アゾール−４−イル）酢酸（シン異性体）（2.7
ｇ）を加え、−３ないし３℃で少時撹拌して活性
化された酸溶液を得る。 この溶液を上記酢酸エチル溶液に−10℃で撹拌
下に加え、−10ないし−５℃で半時間撹拌を続け
る。反応混合物に水を加え、分離した有機層を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を留去し、残留物をジイソプロピルエ
ーテルで粉末化すると、７−［２−（トランス−３
−第３級ブトキシカルボニルアリルオキシイミ
ノ）−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン
異性体）（4.83ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3250，1780，1710，1660cm
^-1 NMR δppm（DMSO−d₆）：1.47（9H，ｓ），
3.79（2H，ｑ，Ｊ＝18.0Hz），4.89（2H，ｍ），
5.34（1H，ｄ，Ｊ＝11.0Hz），５，35（1H，
ｄ，Ｊ＝5.0Hz），5.68（1H，ｄ，Ｊ＝18.0
Hz），5.86−6.30（2H，ｍ），6.52−7.22（2H，
ｍ），7.00（1H，ｓ），7.21−7.74（11H，ｓ），
8.58（1H，ｓ），9.91（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz），
12.73（1H，ブロードｓ） 参考例 ５ ７−［２−（トランス−３−第３級ブトキシカル
ボニルアリルオキシイミノ）−２−（２−ホルムア
ミドチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３
−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリルエステル（シン異性体）（4.7ｇ）、濃塩
酸（1.34ｇ）、メタノール（30ml）およびテトラ
ヒドロフラン（10ml）の混合物を室温で2.5時間
撹拌する。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液でPH7.5に調整する。
分離した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去
し、残留物をジイソプロピルエーテルで粉末化す
ると、７−［２−（トランス−３−第３級ブトキシ
カルボニルアリルオキシイミノ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−
ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステル（シン異性体）（4.50ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3250，1770，1700，1670，
1610cm^-1 NMR δppm（DMSO−d₆）：1.45（9H，ｓ），
3.76（2H，ｍ），4.86（2H，ｍ），5.34（1H，
ｄ，Ｊ＝12.0Hz），5.35（1H，ｄ，Ｊ＝5.0
Hz），5.68（1H，ｄ，Ｊ＝18.0Hz），5.77−６，
30（2H，ｍ），6.54−7.17（2H，ｍ），6.86
（1H，ｓ），7.00（1H，ｓ），7.17−7.70（10H，
ｍ），9.81（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） 参考例 ６ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（トランス−３−第３級ブトキシカルボニ
ルアリルオキシイミノ）アセトアミド］−３−ビ
ニル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒド
リルエステル（シン異性体）（4.4ｇ）とアニソー
ル（4.4ml）をメチレンクロライド（9.0ml）にと
かした溶液に、トリフルオロ酢酸（17.6ml）を氷
冷下に加え、混合物を室温で２時間撹拌する。反
応混合物にジイソプロピルエーテルを加え、沈殿
を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄する。
これに酢酸エチルと水を加え、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液でPH7.5に調整する。分離した水層
を酢酸エチルで洗浄し、水層中に残る酢酸エチル
を完全に留去し、10％塩酸でPH2.2に調整する。
沈殿を濾取し乾燥すると、７−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（トランス−３−カ
ルボキシアリルオキシイミノ）アセトアミド］−
３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸（シ
ン異性体）（2.31ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3250，1760，1690，1650cm
^-1 NMR δppm（DMSO−d₆）：3.73（2H，ｑ，Ｊ
＝16.0Hz），4.84（2H，ｍ），5.24（1H，ｄ，
Ｊ＝4.0Hz），５，34（1H，ｄ，Ｊ＝12.0Hz），
5.47−6.23（3H，ｍ），6.63−7.34（2H，ｍ），
6.83（1H，ｓ），9.77（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） 参考例 ７ ７−アミノ−３−ビニル−３−セフエム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル（3.54ｇ）を
メチレンクロライド（35ml）にとかした溶液に、
２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−
２−（DL−３−ベンズヒドリルオキシカルボニル
−３−第３級ブトキシカルボニルアミノプロポキ
シイミノ）酢酸（シン異性体）（6.0ｇ）をテトラ
ヒドロフラン（60ml）にとかした溶液、次いで
Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（2.2
ｇ）を加え、室温で４時間撹拌する。沈殿を濾去
し、濾液を濃縮乾固し、残留物をシリカゲルクロ
マトグラフイーに付し、ジイソプロピルエーテル
とアセトンの混液で溶離する。目的化合物を含む
フラクシヨンを集め、濃縮すると、mp153−158
℃の７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−２−（DL−３−ベンズヒドリルオキシ
カルボニル−３−第３級ブトキシカルボニルアミ
ノプロポキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステル（シン異性体）（3.80ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3200，1780，1700（ブロー
ド）cm^-1 NMR δppm（DMSO−d₆）：1.36（9H，ｓ），
2.1（2H，ｍ），3.6（2H，ｍ），4.2（3H，ｍ），
5.2−6.1（4H，ｍ），6.8（1H，ｓ），6.97（1H，
ｓ），6.8−7.2（1H，ｍ），7.37（20H，ｍ），
7.43（1H，ｓ），8.53（1H，ｓ），9.75（1H，
ｄ，Ｊ＝８Hz），12.7（1H，ブロード，ｓ） 参考例 ８ ７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−（DL−３−ベンズヒドリルオキシカ
ルボニル−３−第３級ブトキシカルボニルアミノ
プロポキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル
−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
エステル（シン異性体）（3.65ｇ）をメタノール
（109ml）にとかした溶液に、濃塩酸（1.96ml）を
加え、混合物35℃で24分間撹拌する。反応混合物
を10％炭酸水素ナトリウム水溶液および５％炭酸
水素ナトリウム水溶液でPH6.5に調整し、メタノ
ールを留去する。残留物を酢酸エチルにとかし、
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物をジイ
ソプロピルエーテルで粉末化すると、mp119−
122℃の７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（DL−３−ベンズヒドリルオキシカ
ルボニル−３−第３級ブトキシカルボニルアミノ
プロポキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル
−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
エステル（シン異性体）（3.5ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3300，1780，1719，1680cm
^-1 NMR δppm（DMSO−d₆）：1.37（9H，ｓ），
2.1（2H，），3.7（2H，ｍ），4.2（3H，ｍ），5.2
−6.1（4H，ｍ），6.8（2H，ｓ），6.8−7.5
（1H，ｍ），6.97（1H，ｓ），7.37（20H，ｓ），
9.67（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 参考例 ９ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（DL−３−ベンズヒドリルオキシカルボニ
ル−３−第３級ブトキシカルボニルアミノプロポ
キシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−
セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ル（シン異性体）（3.3ｇ）、トリフルオロ酢酸
（20ml）およびアニソール（3.3ml）の混合物を５
ないし10℃で1.5時間撹拌する。反応混合物をジ
イソプロピルエーテル（300ml）中に滴下し、沈
殿を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、
水（50ml）にとかす。水溶液を酢酸エチル（50ml
×２）で洗浄し、酢酸エチルを完全に留去する。
得られる水溶液５％を炭酸水素ナトリウム水溶液
でPH3.1に調整し、非イオン性吸着樹脂「ダイヤ
イオンHP−20」（100ml）でクロマトグラフイー
に付す。水（300ml）で洗浄し、20％水性イソプ
ロピルアルコールで溶離し、目的化合物を含むフ
ラクシヨンを集め、活性炭で処理する。溶媒を留
去し、残留物を凍結乾燥すると、mp145℃（分
解）の７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（DL−３−アミノ−３−カルボキシプ
ロポキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−
３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）
（0.7ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3120，1766，1612cm^-1 NMR δppm（D₂O＋DCl）：2.53（2H，ｍ），
3.82（2H，ブロードｓ），４，31（1H，ｔ，
Ｊ＝６Hz），4.57（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz），５，
32（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz）５，53（1H，ｄ，Ｊ
＝11Hz），５，73（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz），5.82
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），7.13（1H，dd，Ｊ＝
11Hz，18Hz），7.25（1H，ｓ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中、R¹はアミノ基もしくは保護されたア
   ミノ基、R²はカルボキシ基または保護されたカ
   ルボキシ基、R³はカルボキシもしくは保護され
   たカルボキシで置換された低級アルケニル基、保
   護されたアミノおよび保護されたカルボキシで置
   換された低級アルキル基、または保護されたアミ
   ノおよび保護されたカルボキシ置換低級アルコキ
   シカルボニルで置換された低級アルキル基を意味
   する］ で示される化合物またはその塩類。