JPH0633265B2 - テイリバリンの製造方法 - Google Patents
テイリバリンの製造方法Info
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- JPH0633265B2 JPH0633265B2 JP21124286A JP21124286A JPH0633265B2 JP H0633265 B2 JPH0633265 B2 JP H0633265B2 JP 21124286 A JP21124286 A JP 21124286A JP 21124286 A JP21124286 A JP 21124286A JP H0633265 B2 JPH0633265 B2 JP H0633265B2
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は抗腫瘍、抗菌性等の種々の薬理活性を有するピ
ロロ−１，４−ベンゾジアゼピン系化合物に関する。特
にその１１位にインドール環を含む点でその構造上の特
徴から興味がもたれている式（III） で表されるティリバリンの新規な製造法に関する。
ロロ−１，４−ベンゾジアゼピン系化合物に関する。特
にその１１位にインドール環を含む点でその構造上の特
徴から興味がもたれている式（III） で表されるティリバリンの新規な製造法に関する。
（従来技術及びその問題点） ティリバリンを化学的に製造する方法については従来、
N,Mohr and H.Budzikiewiczの方法、（Tetrahedron,38,
147(1982)）が知られているに過ぎない。この製法は先
づＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリンを酸ク
ロリドとしたのち、エーテル中、インドールのグニヤ試
薬と反応させ３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−プロリル）インドールとし接触還元して３−Ｌ−プロ
リルインドールを製造する。そしてこの３−Ｌ−プロリ
ルインドールを３−メトキシ−２−ニトロ安息香酸とテ
トラヒドロフラン中、縮合剤（カルボニルジイミダゾー
ル）の存在下に縮合して３−〔Ｎ−（３−メトキシ−２
−ニトロ）ベンゾイル〕Ｌ−プロリルインドールを製造
したのち、該化合物をエタノール中パラジウム炭素触媒
下に接触還元縮合することによりティリバリンとする方
法である。
N,Mohr and H.Budzikiewiczの方法、（Tetrahedron,38,
147(1982)）が知られているに過ぎない。この製法は先
づＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリンを酸ク
ロリドとしたのち、エーテル中、インドールのグニヤ試
薬と反応させ３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−プロリル）インドールとし接触還元して３−Ｌ−プロ
リルインドールを製造する。そしてこの３−Ｌ−プロリ
ルインドールを３−メトキシ−２−ニトロ安息香酸とテ
トラヒドロフラン中、縮合剤（カルボニルジイミダゾー
ル）の存在下に縮合して３−〔Ｎ−（３−メトキシ−２
−ニトロ）ベンゾイル〕Ｌ−プロリルインドールを製造
したのち、該化合物をエタノール中パラジウム炭素触媒
下に接触還元縮合することによりティリバリンとする方
法である。
しかしながら、この方法はインドール環の導入に際して
インドールのグリニヤル試薬を使用しなければならず、
且つＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリンの酸
塩化物との縮合収率も５３％と低いものである。しか
も、このＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリン
の酸塩化物とインドールのグリニヤ試薬との縮合反応に
おいてはかなりの程度でプロリン核のラセミ化反応を伴
う欠点がある。さらに最終工程の３−〔Ｎ−（３−メト
キシ−２−ニトロ）ベンゾイル〕−Ｌ−プロリンインド
ールからティリバリンを製造する工程は立体選択性が乏
しく下記（Ａ）、（Ｂ）の２種類の立体異性体が同程度
の割合で生成する（生成比は（Ａ）：（Ｂ）＝４８：５
２） 従って両者の分離は繁雑にならざるを得ない。
インドールのグリニヤル試薬を使用しなければならず、
且つＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリンの酸
塩化物との縮合収率も５３％と低いものである。しか
も、このＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリン
の酸塩化物とインドールのグリニヤ試薬との縮合反応に
おいてはかなりの程度でプロリン核のラセミ化反応を伴
う欠点がある。さらに最終工程の３−〔Ｎ−（３−メト
キシ−２−ニトロ）ベンゾイル〕−Ｌ−プロリンインド
ールからティリバリンを製造する工程は立体選択性が乏
しく下記（Ａ）、（Ｂ）の２種類の立体異性体が同程度
の割合で生成する（生成比は（Ａ）：（Ｂ）＝４８：５
２） 従って両者の分離は繁雑にならざるを得ない。
（問題点を解決するための手段） 本発明者らはティリバリンを化学的に製造するに際し
て、その製造過程においてラセミ化を伴わず、しかも立
体選択的にインドール環を導入しうる方法を鋭意検討し
た。その結果、Ｎ−（２−アミノ−３−ヒドロキシベン
ゾイル）−Ｌ−プロリナールアセタールを原料として使
用することにより、インドールに何ら化学的修飾を施す
ことなく、ある種の条件下にＮ−（２−アミノ−３−ヒ
ドロキシベンゾイル）−Ｌ−プロリナールがインドール
と直接反応して一段でしかも好収率にティリバリンが製
造できること、しかも極めて立体選択的に反応が進行し
前記（Ａ）の構造をもつものがほぼ選択的に生成するこ
とを見出し、本発明を完成するに至った。
て、その製造過程においてラセミ化を伴わず、しかも立
体選択的にインドール環を導入しうる方法を鋭意検討し
た。その結果、Ｎ−（２−アミノ−３−ヒドロキシベン
ゾイル）−Ｌ−プロリナールアセタールを原料として使
用することにより、インドールに何ら化学的修飾を施す
ことなく、ある種の条件下にＮ−（２−アミノ−３−ヒ
ドロキシベンゾイル）−Ｌ−プロリナールがインドール
と直接反応して一段でしかも好収率にティリバリンが製
造できること、しかも極めて立体選択的に反応が進行し
前記（Ａ）の構造をもつものがほぼ選択的に生成するこ
とを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は式（Ｉ） （式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して低級アルキル
基またはアラルキル基を示す）で表されるＮ−（２−ア
ミノ−３−ヒドロキシベンゾイル）−Ｌ−プロリナール
アセタールを有機溶媒中、式（II） （式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立してアルキ
ル基またはアラルキル基を、またＸはハロゲン原子を示
す）で表されるシリル化剤にて処理したのちルイス酸の
存在下にインドールと反応させることを特徴とする式
（III） で表されるティリバリンの製造法である。
基またはアラルキル基を示す）で表されるＮ−（２−ア
ミノ−３−ヒドロキシベンゾイル）−Ｌ−プロリナール
アセタールを有機溶媒中、式（II） （式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立してアルキ
ル基またはアラルキル基を、またＸはハロゲン原子を示
す）で表されるシリル化剤にて処理したのちルイス酸の
存在下にインドールと反応させることを特徴とする式
（III） で表されるティリバリンの製造法である。
本発明は原料として式（Ｉ）のＮ−（２−アミノ−３−
ヒドロキシベンゾイル）−Ｌ−プロリナールアセタール
を用いる。この原料は以下に示すような方法で比較的簡
単に製造できる化合物である。一つの方法はＮ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−プロリナールまたはＮ−第三
級ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリナールをアセタール
化したのちそれぞれ接触還元または酸接触させて得られ
るＬ−プロリナールアセタールまたはその塩酸塩を下記
式（IV） で表される２−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸と縮合
剤の存在下に反応させて製造する方法である。
ヒドロキシベンゾイル）−Ｌ−プロリナールアセタール
を用いる。この原料は以下に示すような方法で比較的簡
単に製造できる化合物である。一つの方法はＮ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−プロリナールまたはＮ−第三
級ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリナールをアセタール
化したのちそれぞれ接触還元または酸接触させて得られ
るＬ−プロリナールアセタールまたはその塩酸塩を下記
式（IV） で表される２−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸と縮合
剤の存在下に反応させて製造する方法である。
別の方法として式（Ｖ） で表される２−ニトロ−３−ヒドロキシ安息香酸をＬ−
プロリンメチルエステルと縮合させてＮ−（２−ニトロ
−３−ヒドロキシベンゾイル）−Ｌ−プロリンメチルエ
ステルとして、さらにエステル基をメチロール基、つづ
いてアルデヒド基を経由してアセタール体へと変換した
あと、ニトロ基を還元して製造することができる。
プロリンメチルエステルと縮合させてＮ−（２−ニトロ
−３−ヒドロキシベンゾイル）−Ｌ−プロリンメチルエ
ステルとして、さらにエステル基をメチロール基、つづ
いてアルデヒド基を経由してアセタール体へと変換した
あと、ニトロ基を還元して製造することができる。
本発明の方法は有機溶媒中で実施される。使用される有
機溶媒は本発明の反応に不活性なものであれば特に限定
はない。具体的には以下のような溶媒を上げることがで
きる。ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプ
タン、シクロヘキサン、クロロベンゼン、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリ
クロロエタンまたはテトラクロロエタンなどの炭化水素
またはハロゲン化炭化水素系溶媒、酢酸エチルまたは酢
酸ブチルなどのエステル系溶媒、ジエチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオ
キサンなどのエーテル系溶媒、またはエチレングリコー
ルジメチルエーテルなどのグリコール系溶媒、ニトロメ
タン、ニトロプロパン、アセトニトリル、ホルムアミ
ド、アセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジン、ピコリン、
キノリン、Ｎ−メチルピロリドンまたはＮ，Ｎ−ジメチ
ルイミダゾリジノンなどの含窒素系溶媒、或いは二硫化
炭素、ジメチルスルホキシド、リン酸トリエステルまた
はヘキサメチルホスホルアミドなどの含イオンまたは含
リン系溶媒などが挙げられる。勿論使用しうる溶媒はこ
こに挙げたものに限定されるものではない。これらの溶
媒は単独で用いても良いしまたは２種類以上の溶媒を併
用することも可能である。
機溶媒は本発明の反応に不活性なものであれば特に限定
はない。具体的には以下のような溶媒を上げることがで
きる。ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプ
タン、シクロヘキサン、クロロベンゼン、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリ
クロロエタンまたはテトラクロロエタンなどの炭化水素
またはハロゲン化炭化水素系溶媒、酢酸エチルまたは酢
酸ブチルなどのエステル系溶媒、ジエチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオ
キサンなどのエーテル系溶媒、またはエチレングリコー
ルジメチルエーテルなどのグリコール系溶媒、ニトロメ
タン、ニトロプロパン、アセトニトリル、ホルムアミ
ド、アセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジン、ピコリン、
キノリン、Ｎ−メチルピロリドンまたはＮ，Ｎ−ジメチ
ルイミダゾリジノンなどの含窒素系溶媒、或いは二硫化
炭素、ジメチルスルホキシド、リン酸トリエステルまた
はヘキサメチルホスホルアミドなどの含イオンまたは含
リン系溶媒などが挙げられる。勿論使用しうる溶媒はこ
こに挙げたものに限定されるものではない。これらの溶
媒は単独で用いても良いしまたは２種類以上の溶媒を併
用することも可能である。
式（II）で表されるシリル化剤は炭素数が８以下のアル
キル基、またはベンジル基で代表されるアラルキル基を
有するもの或いはこれらを併せもつものが、そしてハロ
ゲン原子として塩素原子または臭素原子であるものが通
常使用される。中でも入手が容易で比較的安価なトリメ
チルシリルクロリドが多用される。これらのシリル化剤
の使用量はＮ−（２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾイ
ル）−Ｌ−プロリナールアセタールに対して０．８当量
以上、好ましくは１当量以上である。上限については特
に制限はないが工業的には、通常１０当量以下で使用す
るのが良い。
キル基、またはベンジル基で代表されるアラルキル基を
有するもの或いはこれらを併せもつものが、そしてハロ
ゲン原子として塩素原子または臭素原子であるものが通
常使用される。中でも入手が容易で比較的安価なトリメ
チルシリルクロリドが多用される。これらのシリル化剤
の使用量はＮ−（２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾイ
ル）−Ｌ−プロリナールアセタールに対して０．８当量
以上、好ましくは１当量以上である。上限については特
に制限はないが工業的には、通常１０当量以下で使用す
るのが良い。
式（Ｉ）のＮ−（２−アミノ−３−ビトロキシベンゾイ
ル）−Ｌ−プロリナールアセタールを式（II）のシリル
化剤で処理する具体的実施態様は、例えばＮ−（２−ア
ミノ−３−ヒドロキシベンゾイル）−Ｌ−プロリナール
アセタールを有機溶媒に溶解した溶液中にシリル化剤を
加え、−７０℃〜１００℃、好ましくは−５０〜８０℃
の温度で処理することによって達成される。この際ハロ
ゲン化水素捕獲剤としてトリエチルアミン、ピリジン、
ピコリンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアニリンなどで代表さ
れる第三級アミンの共存下に反応を実施すれば反応は促
進される。また臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化
ナトリウム、またはヨウ化カリウムなどのアルカリ金属
またはアルカリ土類金属の添加によって反応をさらに促
進させることも可能である。
ル）−Ｌ−プロリナールアセタールを式（II）のシリル
化剤で処理する具体的実施態様は、例えばＮ−（２−ア
ミノ−３−ヒドロキシベンゾイル）−Ｌ−プロリナール
アセタールを有機溶媒に溶解した溶液中にシリル化剤を
加え、−７０℃〜１００℃、好ましくは−５０〜８０℃
の温度で処理することによって達成される。この際ハロ
ゲン化水素捕獲剤としてトリエチルアミン、ピリジン、
ピコリンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアニリンなどで代表さ
れる第三級アミンの共存下に反応を実施すれば反応は促
進される。また臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化
ナトリウム、またはヨウ化カリウムなどのアルカリ金属
またはアルカリ土類金属の添加によって反応をさらに促
進させることも可能である。
シリル化剤での処理時間は限定はないが通常は短時間で
終わるものであり、１０分乃至５時間の範囲で行なえば
十分である。
終わるものであり、１０分乃至５時間の範囲で行なえば
十分である。
本発明の方法においてはＮ−（２−アミノ−３−ヒドロ
キリベンゾイル）−Ｌ−プロリナールアセタールをシリ
ル化剤で処理したのちルイス酸の存在下にインドールと
反応させることによりティリバリンが製造される。具体
的には前記のＮ−（２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾ
イル）−Ｌ−プロリナールアセタールをシリル化剤で処
理した反応液にインドール及びルイス酸を加えて反応さ
せるか、インドール及びルイス酸を溶解、懸濁させた溶
液中シリル化剤処理液を添加して反応させるか、或いは
インドールを溶解させた溶液中にシリル化剤処理液を添
加し、さらにルイス酸を添加して反応させるなどの種々
の方法を採用することができる。
キリベンゾイル）−Ｌ−プロリナールアセタールをシリ
ル化剤で処理したのちルイス酸の存在下にインドールと
反応させることによりティリバリンが製造される。具体
的には前記のＮ−（２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾ
イル）−Ｌ−プロリナールアセタールをシリル化剤で処
理した反応液にインドール及びルイス酸を加えて反応さ
せるか、インドール及びルイス酸を溶解、懸濁させた溶
液中シリル化剤処理液を添加して反応させるか、或いは
インドールを溶解させた溶液中にシリル化剤処理液を添
加し、さらにルイス酸を添加して反応させるなどの種々
の方法を採用することができる。
この反応においてインドールの使用量はＮ−（２−アミ
ノ−３−ヒドロキシベンゾイル）−Ｌ−プロリナールア
セタールに対して理論量以上である。勿論理論量より少
ない使用量でもティリバリンは生成するが当然の事なが
ら収率は低下するので工業的には理論量以上用いるのが
良い。使用量の上限については特に限定はないが通常は
５当量以下で前記シリル化処理液にインドールを添加す
る方法においてはインドールは固形のままでもよいし、
有機溶媒に溶かして溶液として添加してもよい。
ノ−３−ヒドロキシベンゾイル）−Ｌ−プロリナールア
セタールに対して理論量以上である。勿論理論量より少
ない使用量でもティリバリンは生成するが当然の事なが
ら収率は低下するので工業的には理論量以上用いるのが
良い。使用量の上限については特に限定はないが通常は
５当量以下で前記シリル化処理液にインドールを添加す
る方法においてはインドールは固形のままでもよいし、
有機溶媒に溶かして溶液として添加してもよい。
ルイス酸としては種々のものが使用できる。例えば塩化
亜鉛、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、塩化第二
スズ、四塩化チタンまたは三弗化硼素などである。勿論
これらに限定されるものではない。ルイス酸は通常、単
独で用いられるが２種以上を併用しても何ら問題はな
い。
亜鉛、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、塩化第二
スズ、四塩化チタンまたは三弗化硼素などである。勿論
これらに限定されるものではない。ルイス酸は通常、単
独で用いられるが２種以上を併用しても何ら問題はな
い。
ルイス酸は使用量が少ないとその効果が小さく、目的の
ティリバリンを収率良く得ることは難しく、またあまり
過剰に用いることは反応後の後処理を繁雑とするだけで
なく、コスト的にも不利にならざるを得ない。従ってそ
の使用量はＮ−（２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾイ
ル）−Ｌ−プロリナールアセタールに対して０．１〜１
０モル、好ましくは０．２〜５モルの範囲が良い。
ティリバリンを収率良く得ることは難しく、またあまり
過剰に用いることは反応後の後処理を繁雑とするだけで
なく、コスト的にも不利にならざるを得ない。従ってそ
の使用量はＮ−（２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾイ
ル）−Ｌ−プロリナールアセタールに対して０．１〜１
０モル、好ましくは０．２〜５モルの範囲が良い。
反応温度は反応速度ならびに副反応抑制の点から−２０
〜１００℃、好ましくは０〜８０℃である。反応時間は
反応温度に応じて任意に選択される。
〜１００℃、好ましくは０〜８０℃である。反応時間は
反応温度に応じて任意に選択される。
上記のようにしてティリバリンを好収率で得ることがで
きる。
きる。
本発明の方法により得られたティリバリンは適当な方法
で無機物を除去したのち、カラムクロマトグラフィー等
の手段を用いて単離することができる。
で無機物を除去したのち、カラムクロマトグラフィー等
の手段を用いて単離することができる。
（作用および効果） 本発明の方法は従来全く知られていない新規な製法であ
り、 （１）インドールを化学修飾することもなく、直接反応
原料として用いることができること （２）生成するティリバリンの立体構造は前記（Ａ）の
構造のものが選択的に、しかも好収率で生成すること （３）原料の−（２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾイ
ル）−Ｌ−プロリナールアセタール製造工程および本発
明の製造工程を通してプロリン核のラセミ化を伴わずに
ティリバリンの製造ができること （４）特殊な試薬を用いる必要もなくまた反応操作も簡
便であるなど種々の特徴をもつた製法である。
り、 （１）インドールを化学修飾することもなく、直接反応
原料として用いることができること （２）生成するティリバリンの立体構造は前記（Ａ）の
構造のものが選択的に、しかも好収率で生成すること （３）原料の−（２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾイ
ル）−Ｌ−プロリナールアセタール製造工程および本発
明の製造工程を通してプロリン核のラセミ化を伴わずに
ティリバリンの製造ができること （４）特殊な試薬を用いる必要もなくまた反応操作も簡
便であるなど種々の特徴をもつた製法である。
（実施例） 以下、実施例および参考例により本発明を詳細に説明す
る。
る。
参考例 Ｎ−（２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾイル）−Ｌ−
プロリナールジメチルアセタールの合成 Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリナールジメ
チルアセタール２７０mg（１．１mM）に１０％塩化水素
−メタノール２ｍを加え、室温で３０分攪拌しながら
反応し、続いて減圧濃縮して得られたＬ−プロリナール
ジメチルアセタール塩酸塩をテトラヒドロフラン８ｍ
に溶解する。これにトリエチルアミン０．１７ｍ
（１．２mM）モレキュラーシーブス４Ａを入れ、ゆっく
り１５分間攪拌する。ここに２−アミノ−３−ヒドロキ
シ安息香酸１５３mg（１mM）を加え、次に氷−メタノー
ル浴冷却下、−２２℃でジエチルリン酸シアニド１７９
mg（１．１mM）のテトラヒドロフラン２ｍ溶液を加
え、−２２℃〜１９℃で１時間室温で１時間攪拌反応さ
せた。続いてジエチルリン酸シアニド８２mgを含むテト
ラヒドロフラン溶液１ｍを加え、１時間反応後トリエ
チルアミン０．０８ｍ（０．６mM）を加え一晩攪拌反
応させた。ベンゼン−酢酸エチル（１：２）１５０ｍ
を加え、モレキュラーシーブスを濾過する。濾液を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧乾固
して粗生成物３４９mgを得る。これをクロロホルム−メ
タノール−ベンゼン（１５：１：３）の混液を用いシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製しＮ−（２−ア
ミノ−３−ヒドロキシベンゾイル）−Ｌ−プロリナール
ジメチルアセタールを１３８mg（収率４９％）淡黄色粘
稠油状物として得た。
プロリナールジメチルアセタールの合成 Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリナールジメ
チルアセタール２７０mg（１．１mM）に１０％塩化水素
−メタノール２ｍを加え、室温で３０分攪拌しながら
反応し、続いて減圧濃縮して得られたＬ−プロリナール
ジメチルアセタール塩酸塩をテトラヒドロフラン８ｍ
に溶解する。これにトリエチルアミン０．１７ｍ
（１．２mM）モレキュラーシーブス４Ａを入れ、ゆっく
り１５分間攪拌する。ここに２−アミノ−３−ヒドロキ
シ安息香酸１５３mg（１mM）を加え、次に氷−メタノー
ル浴冷却下、−２２℃でジエチルリン酸シアニド１７９
mg（１．１mM）のテトラヒドロフラン２ｍ溶液を加
え、−２２℃〜１９℃で１時間室温で１時間攪拌反応さ
せた。続いてジエチルリン酸シアニド８２mgを含むテト
ラヒドロフラン溶液１ｍを加え、１時間反応後トリエ
チルアミン０．０８ｍ（０．６mM）を加え一晩攪拌反
応させた。ベンゼン−酢酸エチル（１：２）１５０ｍ
を加え、モレキュラーシーブスを濾過する。濾液を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧乾固
して粗生成物３４９mgを得る。これをクロロホルム−メ
タノール−ベンゼン（１５：１：３）の混液を用いシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製しＮ−（２−ア
ミノ−３−ヒドロキシベンゾイル）−Ｌ−プロリナール
ジメチルアセタールを１３８mg（収率４９％）淡黄色粘
稠油状物として得た。
赤外線吸収スペクトル（cm-1）：３４５０， ３３６０， ３１８０， ２９５０， １６２０ ＮＭＲスペクトル（溶媒ＣＤＣｌ3 δ） １．５２−２．３２ （４Ｈ、多重線） ３．１２−３．８０ （多重線）（合せて８Ｈ） ３．５２ （一重線）（合せて８Ｈ） ４．２４−４．６０ （１Ｈ、多重線） ４．６０−５．０４ （１Ｈ、多重線） ４．６０−４．６８ （３Ｈ、一重線） （重水で消失） ６．４０−６．８８ （３Ｈ、多重線） 実施例１ アルゴン気流下Ｎ−（２−アミノ−３−ヒドロキシベン
ゾイル）−Ｌ−プロリナールジメチルアセタール３１mg
（０．４７mM）を無水アセトニトリル５ｍに溶解し、
ヨウ化ナトリウム２８５mg（１．９mM）ついでピリジン
０．１９ｍ（２．４mM）を加え攪拌した。氷−メタノ
ール浴で冷却下（−１５°）、クロロトリメチルシラン
０．２４ｍ（１．９mM）を滴下し、−１５℃〜−１３
℃で２０分攪拌した。そこへインドール１１０mg（０．
９４mM）を加え室温で３０分攪拌した。続いて塩化亜鉛
２５９mg（１．９mM）を添加し、室温で１８時間攪拌
後、５０〜５３℃で２時間攪拌反応した。冷却後、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液５ｍを加え後、酢酸エチル
１５０ｍで抽出し、抽出後を飽和食塩水５０ｍで洗
浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し水溶液を留去した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒クロ
ロホルム−メタノール−ベンゼン＝１５：１：３）で精
製し１３０mg（収率８３％）のティリバリンを得た。
ゾイル）−Ｌ−プロリナールジメチルアセタール３１mg
（０．４７mM）を無水アセトニトリル５ｍに溶解し、
ヨウ化ナトリウム２８５mg（１．９mM）ついでピリジン
０．１９ｍ（２．４mM）を加え攪拌した。氷−メタノ
ール浴で冷却下（−１５°）、クロロトリメチルシラン
０．２４ｍ（１．９mM）を滴下し、−１５℃〜−１３
℃で２０分攪拌した。そこへインドール１１０mg（０．
９４mM）を加え室温で３０分攪拌した。続いて塩化亜鉛
２５９mg（１．９mM）を添加し、室温で１８時間攪拌
後、５０〜５３℃で２時間攪拌反応した。冷却後、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液５ｍを加え後、酢酸エチル
１５０ｍで抽出し、抽出後を飽和食塩水５０ｍで洗
浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し水溶液を留去した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒クロ
ロホルム−メタノール−ベンゼン＝１５：１：３）で精
製し１３０mg（収率８３％）のティリバリンを得た。
ティリバリン 黄色結晶ｍｐ２４２〜２４５℃（含水メタノールより再
結晶） ＩＲ νKBr cm-1：３３８０ ３２００ ２９００ １６１０ ＩＨ−ＮＭＲ δ（ｄ5−ピリジン中） １．３８〜２．０５（４Ｈ，ｍ） ３．５８〜４．２０（２Ｈ，ｍ） ４．２０〜４．６０（１Ｈ，ｍ） ４．９４（１Ｈ，ｄ，ｊ＝９Hz） ６．６８〜８．４４（１０Ｈ，ｍ） １２．１９（１Ｈ，ｓ） Ｍａｓｓ（ｍ／ｌ）３３３（Ｍ＋），２６４，２４７，
２３５，２１６，１３０，１１７，９０，８９，７０ Ｈｉｇｈ−Ｍａｓｓ（ｍ／ｌ） Ｆｏｕｎｄ：３３３，１４８１５ Ｃａｌｃｄ：３３３，１４７７３ （Ｃ20Ｈ19Ｎ3Ｏ2） ＵＶmax（ｎｍ）：２２０（ε３３２００） ２４０（肩）（ε１４０００） ２５７（肩）（ε８２００） ２８１（肩）（ε５６００） ２８９（肩）（ε４７００） ３３４ （ε３４００） ▲〔α〕27 D▼＋２３４°（Ｃ−０．５７，ＭｅＯＨ）
結晶） ＩＲ νKBr cm-1：３３８０ ３２００ ２９００ １６１０ ＩＨ−ＮＭＲ δ（ｄ5−ピリジン中） １．３８〜２．０５（４Ｈ，ｍ） ３．５８〜４．２０（２Ｈ，ｍ） ４．２０〜４．６０（１Ｈ，ｍ） ４．９４（１Ｈ，ｄ，ｊ＝９Hz） ６．６８〜８．４４（１０Ｈ，ｍ） １２．１９（１Ｈ，ｓ） Ｍａｓｓ（ｍ／ｌ）３３３（Ｍ＋），２６４，２４７，
２３５，２１６，１３０，１１７，９０，８９，７０ Ｈｉｇｈ−Ｍａｓｓ（ｍ／ｌ） Ｆｏｕｎｄ：３３３，１４８１５ Ｃａｌｃｄ：３３３，１４７７３ （Ｃ20Ｈ19Ｎ3Ｏ2） ＵＶmax（ｎｍ）：２２０（ε３３２００） ２４０（肩）（ε１４０００） ２５７（肩）（ε８２００） ２８１（肩）（ε５６００） ２８９（肩）（ε４７００） ３３４ （ε３４００） ▲〔α〕27 D▼＋２３４°（Ｃ−０．５７，ＭｅＯＨ）
Claims (1)
- 【請求項１】式（Ｉ） （式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して低級アルキ
ル基または低級アラルキル基を示す）で表されるＮ−
（２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾイル）−Ｌ−プロ
リナールアセタールを有機溶媒中、式（II） （式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立してアル
キル基またはアラルキル基を、またＸはハロゲン原子を
示す）で表されるシリル化剤にて処理したのち、ルイス
酸の存在下にインドールと反応させることを特徴とする
式（III） で表されるティリバリンの製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21124286A JPH0633265B2 (ja) | 1986-09-08 | 1986-09-08 | テイリバリンの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21124286A JPH0633265B2 (ja) | 1986-09-08 | 1986-09-08 | テイリバリンの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6366185A JPS6366185A (ja) | 1988-03-24 |
| JPH0633265B2 true JPH0633265B2 (ja) | 1994-05-02 |
Family
ID=16602642
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21124286A Expired - Lifetime JPH0633265B2 (ja) | 1986-09-08 | 1986-09-08 | テイリバリンの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0633265B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2691442B2 (ja) * | 1989-02-20 | 1997-12-17 | 株式会社ヤクルト本社 | 新規なプロリン誘導体 |
-
1986
- 1986-09-08 JP JP21124286A patent/JPH0633265B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6366185A (ja) | 1988-03-24 |
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