JPH0248580A - 新規セファロスポリン系化合物及び抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規なセファロスポリン系化合物及びその薬
理上許容される塩、エステル、並びにこの化合物を有効
成分とする抗菌剤である。

〔従来の技術〕

セファロスポリン系構成物質はダラム陽性菌、ダラム陰
性閑に対し幅広い抗菌活性を示し、既に種々の半合成セ
ファロスポリン系化合物が市販され使用に供せられ、各
種感染性疾病の治療剤として臨床的に用いられている。

しかしながら、これらの化合物の中で緑膿菌や変形菌に
対して抗菌性を示す治療剤は少ない。またこられの化合
物の多くは耐性菌により生産されるβ−ラクタマーゼに
対して不安定であり、現在臨床上問題とされている耐性
菌に対する活性が低い等の欠点がある〔Ｗ。

Ｅウィック「セファロスポリン　アンド　ペニシリン、
ケミストリー　アンド　バイオロジイＪＥ、Ｈフリン（
Ｗ、［ｉ、Ｗｉｃｋ　”Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｒｌ
ｓ　ａｎｄ　Ｐｅｎ１ｃｉｌｌ＋ｎｓ、　Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ　ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｙ’　Ｅ、ＨｏＦｌｙｎ
ｎ）ｍ、アカブミック　プレス　ニューヨーク（Ａｃａ
ｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ　ｙｏｒｋ、　Ｎ、
　Ｙ、　）　１９７２年第１１章、参照〕。

本発明者らは先に特開昭６２−４９２号公報、特開昭６
２−１０８２２号公報及び特開昭６２−１７４０８３号
公報において、セフェム環の７位に２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキン−
４−ピリドン−２−カルボキサミド）アセトアミド基を
有するセファロスポリン系化合物が広範囲の病原菌に対
して強い活性を有することを開示した。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明は更にダラム陽性、ダラム陰性菌に対し幅広く且
つ強力な抗菌活性を有し、特に緑膿菌に対し極めて強い
抗菌活性並びに種々のβ−ラクタマーゼ生産菌に対して
も強い抗菌活性を示し、低毒性で且つ吸収の良い新規セ
ファロスポリン系化合物及びその薬理上許容される塩、
エステル並びにこれを有効成分とする抗菌剤を提供する
ことを目的とする。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、先に本発明者らが発明したセフェム環の
７位のアミド側鎖の一部分に結合した（１．５−ジヒド
ロキシ−４−ピリドン）構造に着目し、更に研究を発展
させた結果、同部位に（２−置換−５，１−ジヒドロキ
シ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）基を有す
る新規セファロスポリン系化合物が上記目的を達するこ
とを見出し本発明を完成した。

本発明は式（Ｉ） 〔式中Ｒ１は置換基を有してもよい低級アルキル基、Ｒ
２，Ｒ３はそれぞれ異なっており水素原子又は水酸基、
Ａは水素原子又は求核性化合物残基を示す〕で表される
新規セファロスポリン系化合物及びその薬理上許容され
る塩又はエステル、並びに同化合物を有効成分とする抗
菌剤である。

なお、式（Ｉ）の化合物はシン異性体（Ｚ異性体）であ
り、７位置換基のピリドン部分は以下の（ａ）、（ｂ）
の互変異性の存在が可能である。本発明はこの両者を包
含するが、命名及び構造記載は（ａ）のピリドン型をも
ってする。

（ａ）　　　　　　　　　　　　　　　　（ｂ）〔式中
ｉｌｌ、　Ｒ２，Ｒ３は前記と同一の意義を有す。〕本
発明の式（Ｉ）で示される化合物の薬理上許容される塩
としては、医学上許容される塩類、特に慣用の非毒性塩
、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩
、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属
塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩類、例えばトリチ
ルアミン塩。

ピリジン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミ
ン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等の有機アミン塩及び
リジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられ
る。

また、エステルとしては、セファロスポリン核４位のカ
ルボキシル基に結合する基が、ピバロイルオキシメチル
基、■−アセトキシエチル基、１エトキシ力ルポニルオ
キンエチル基、フタリジンル基、（５−メチル−２−オ
キソ−１，３−ジオキシレン−４−イル）メチル基等で
ある。

式（１）の化合物のＲ’で示される基は、−もしくは複
数の置換基を有していてもよい低級アルキル基であり、
その置換基の例としては、水酸基。

メトキシ基、ニドキシ基等の低級アルコキシ基、アミノ
基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基等のモノ及びジ
低級アルキル置換アミノ基、ホルミル基、アセチル基等
のアシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシ
ル基、カルバモイル基、シアノ基、フッ素原子、塩素原
子、ニトロ基、スルホン酸基、スルホン酸アミド基、チ
オール基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、ア
ルキルスルフィニル基等が挙げられる。また、Ａで示さ
れる求核性化合物残基としては、水酸基、メルカプト基
、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、アジド基、
置換基を有してもよいピリジニウム基、キノリウム、イ
ンキツリウム、チアゾリニウム等の第４級アンモニウム
基、Ｓを介して結合した複素環、即ち複素環チオ基を表
す。ここで複素環とは、ピリジル、Ｎ−オキシピリジル
、ピリミジイル、ピリタジニル、Ｎ−オキシドビリダニ
ル、ピラゾリル、ジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾ
リル、オキサジアゾリル、トリアゾリル。

テトラゾリル等のＯｌＳ又はＮから選ばれた１〜４個の
異種原子を含有する５〜６員環、シクロアルケノピリジ
ル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオ
キサシリル、トリアザイントリジニル等の２環性複素環
を表し、これらの複素環上には例えば１〜３個の低級ア
ルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、メル
カプト基。

アミン基、カルボキシル基、カルバモイル基、ジアルキ
ルアミノ基、カルボキシメチル基、ヒドロキシアルキル
基、スルホアルキル基等の置換基を有していてもよい。

本発明の式（１）で示される化合物（１）は次に示す方
法によって製造することができる。

次式（ｎ） 〔式中Ｒ４は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示
し、Ａは前記と同一意義を存す。〕で表される化合物も
しくはそれらのアミノ基における反応性誘導体又はそれ
らの塩に、次式（Ｉ）〔式中Ｒ５は水素原子又はアミノ
基の保護基、Ｒ６はベンジル基、ｐ−ニトロベンジルＬ
　　ｐ−メトキシベンジル基、ベンズヒドリル基等の離
脱可能な保護基、Ｒ７は保護された置換基を有してもよ
い低級アルキル基、Ｒｅ、　４ｓはそれぞれが異なって
いる水素原子又は保護された水酸基を示す。〕で表され
る化合物若しくはそのカルボキシル基における反応性誘
導１本又はそれらの塩を反応せしめることによって製造
できる。式（ｎ）で示される化合物（２）のアミン基に
おける反応性透導体は、化合物（２）とアルデヒド、ケ
トン等のカルボニル化合物との反応によって生成したシ
ッフ塩基型のイミノ又はその互変異性であるエナミン型
異性体、化合物（２）とビス（トリメチルシリル）アセ
トアミド等のシリル誘導体、化合物（２）と三塩化リン
又はホスゲンとの反応によって生成した誘導体等が挙げ
られる。

化合物（２）及び式（ＩＩＩ）で示される化合物（３）
の塩としては酢酸、マレイン酸、酒石酸。

ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機酸、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の有機酸との酸付加
塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネ
シウム塩等のアルカリ又はアルカリ土類金属塩、アンモ
ニウム塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミ
ン塩等の有機アミン塩等が挙げられろう 化合物（３）のカルボキシル基における反応性誘導体と
しては、酸ハロゲン化物、酸アジド、酸無水物、活性ア
ミド、活性エステル等が挙げられ、さらに詳細には、酸
塩化物、酸臭化物等の酸ハロゲン化物；ジアルキルリン
酸、ジベンジルリン酸ハロゲン化リン酸等の置換リン酸
、シルアキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、炭酸
メチル。

炭酸エチル等の炭酸アルキル、ピバリン酸、吉草酸、イ
ソ吉草酸、２−エチル酢酸、トリクロロ酢酸等の脂肪族
カルボン酸、安息香酸等の芳香族カルボン酸等との混合
酸無水物；イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリア
ゾール、テトラゾール等との活性アミド；シアノメチル
エステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメ
チルエステル、ビニルエステル、プロパギルエステル、
ｐ−ニトロフェニルエステル、）’Ｊクロロフェニルリ
スチル、２．４−ジニトロフェニルエステル。

プペンタク口口フェニルエステル、メシルフェニルエス
テル、フェニルアゾフェニルエステル、フエニルチオエ
ステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−タレジ
ルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラ
ニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル
、８−キノリルチオエステル等の活性エステル、Ｎ、Ｎ
−ジメチルヒドロキシアミン、１−ヒドロキシ−２−（
ＩＨ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド。

Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−６−ク
ロロ−ＩＨ−ベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキン化
合物とのエステル等が挙げられる。

これらの反応性誘導体は使用すべき反応化合物（３）の
種類によって適宜選択される。

この化合物（２）と（３）との反応は、通常、水、アセ
トン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩
化メチレン、テトラヒドロフラン。

酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン
のような慣用溶媒又はこの反応に悪影響を与えない他の
有機溶媒中で行われる。これらの溶媒は水と混合して使
用してもよい。

この反応において、化合物（３）を遊離酸の形又は塩の
形で使用する場合、縮合剤としては、例えばＮ、Ｎ’−
シンクロへキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロへキシル
−Ｎ′−モノホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−クロロ
へキシル−Ｎ’　−（４−ジエチルアミノシクロヘキシ
ル）カルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジエチルカルボジイミ
ド、Ｎ、Ｎ’−ジイソプロピル力ルポジイミド、Ｎ−エ
チルＮ’　−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド、Ｎ、Ｎ−カルボニルビス（２−メチルイミダゾ
ール）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイ
ミン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、
エトキシアセチレン、１−アルコキシ−１−クロロエチ
レン、亜リン酸トリアルキル、ポリリン酸エチル、ポリ
リン酸イソプロピル、オキシ塩化リン、三塩化リン、塩
化チオニル、塩化オキザリル、トリフェニルホスフィン
、２−エチル−７−ヒトロキシベンズイソキサゾリウム
塩、２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）−イソキ
サゾリウムヒドロキシド分子内塩、１（ｐ−クロロベン
ゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−ＩＨ−ベンゾト
リアゾール、ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホ
スゲン、オキシ塩化リン等との反応によって得られるい
わゆるビルスマイヤー試薬等が挙げられる。

この反応は、また無機塩基又は有機塩基の存在下に行っ
てもよく、このような塩基の例としては、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属、
炭酸力ルンウム等の炭酸アルカリ土金属、トリエチルア
ミン、トリメチルアミン等のトリ　（低級）アルキルア
ミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ
−Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン等が挙げられ
る。

反応温度は特に限定されず、反応は通常、冷却下ないし
加温下に行われる。

示Ｌ、Ｒ’、　Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８及ヒＲ９ハ前記ト同−
意義を有す〕で表される化合物に求核性化合物を反応せ
しめ、後必要があれば保護基を除去することにより、式
（１）の化合物（１）を製造することができる。これら
の方法により得られる生成物は、本発明の化合物（１）
であるか、本発明の化合物（１）、のアミノ基、カルボ
キシル基、並びにピリドン環上の水酸基の保護体であり
、従って必要により常法によって、それぞれの保護基の
除去を行う。カルボキシル保護基及びアミノ保護基の除
去の方法は脱離される保護基の種類により適宜選択され
る。アミノ保護基の脱離反応には加水分解、還元及び保
護基がアシル基である化合物に対してはイミノハロゲン
化剤、次いでイミノエーテル化剤を作用させた後、必要
に応じて加水分解する方法等の慣用される任意の方法を
適用できる。酸を用いた加水分解の方法は一般的な方法
の一つであり、例えばアルコキシカルボニル基、ホルミ
ル基。

トリチル基等の基の脱離に適用される。また、使用され
る酸としては、ギ酸、トリフルオロ酢酸。

〔式中、Ｙは、アセトキシ基又はハロゲン原子を塩酸等
がアミン保護基の種類に応じて適宜選択される。反応は
無溶媒下又は水、親水性有機溶媒もしくはそれらの混合
溶媒の存在下のいずれでも行うことができる。またトリ
フルオロ酢酸を用いる場合はアニソールの存在下に反応
を行ってもよい。

カルボキシル保護基の脱離反応には加水分解、還元等慣
用される任意の方法を適用できる。酸を用いた加水分解
は一般的方法の一つであり、例えばシリル基、ｐ−メト
キシベンジル基、ジフェニルメチル基等の脱離に適用さ
れる。ピリドン環上の水酸基の保護基の脱離反応につい
ても加水分解、還元等慣用される任意の方法が適用でき
る。酸或いは塩基を用いた加水分解は一般的方法の一つ
であり、例えばｐ−メトキシベンジル基、ジフェニルメ
チル基等の脱離には酸が、アセチル基、ベンゾイル基等
のアシル基の脱離には塩基が適用される。

以上の如くして得られた式（Ｉ）の化合物（１）は反応
混合物中より常法により採取される。

例えば、アンバーライトＸＡＤ−２０（ロームアンド　
ハース　社製）、ダイアイオンＨＰ−２０又はセパビー
ズＳ　Ｐ２Ｏ７（三菱化成社製）等の吸着性レジンによ
る精製、沈殿法、結晶化法等を適宜組み合わせることに
より達成される。

式（Ｉ）で表される化合物、その塩又はエステルを主成
分として含有する抗菌剤は主として静注、筋注等の注射
剤、カプセル剤、錠剤、散剤等の経口剤もしくは直腸投
与剤、油脂性座薬、水溶性座薬等の種々の剤形で使用さ
れる。これらの各種製剤は通常用いられている賦形剤、
増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢
剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯
味矯臭剤、無痛化剤等を用いて常法により製剤化するこ
とができる。製剤化法の具体的方法は実施例によって更
に詳細に説明する。

投与最は症状や年齢、性別等を考慮して、個々の場合に
応じて適宜決定されるが、通常成人１日当たり２５０〜
３０００ｍｇであり、これを１日１〜４回に分けて投与
する。

〔実施例〕

本発明は、更に以下の合成例及び実施例で詳しく説明さ
れるが、これらは本発明を限定するものではなく、本発
明の範囲を逸脱しない範囲で種々の変形及び修正が可能
である事は言うまでも無い。

なお、実施例中の！ｌ　！、Ｉ　Ｒデータは断りのない
限り９０　！、ｌ　Ｈｚを用い、重水中の場合には、水
のピークをδ値４．８２とした時のδ値を示し、他の重
溶媒の場合にはＴ　Ｍ　Ｓを基準とした時のδ値を示し
た。

参考例１ ２．６−シヒドロキシメチルー５−ヒドロキシ４−ピロ
ン コウジ酸２８ｇを水１００　ｄに懸濁し、５０％苛性ソ
ーダーでｐＨを１０．５に調製し、３５％ホルマリン１
６ｍ１を加え室温で３時間攪拌する。反応終了後反応液
を５℃に冷却し５０％硫酸でｐＨを２．０　に調整後、
反応液を約５０ｍｊｉ迄濃縮し得られた結晶を濾取し少
量の冷水で洗い乾燥し標記の化合物２８ｇを得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ： ４．２５　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．３５　
（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７１（ｚ）。

５．２２　　（ＩＨ，ｔ、　　Ｊ＝７Ｈｚ）、　　５．
５５　　（ＩＨ，ｔ、　　Ｊ＝７ｔｌｚ）。

６．２２　　（ＩＨ，ｓ）、　　６．７８　　（１Ｎ、
　　ｓ）参考例２ ２、　６−シヒドロキシメチルー５−ヒドロキソ−４−
ピロン１０ｇを水５０ｍ２に加えて７０℃で溶解させる
。これに亜鉛末８ｇを加え更に濃塩酸（１２Ｎ）２８ｍ
ｆを１時間かけて滴下する。同温度で３０分指拌する。

不溶物（亜鉛末）を除去し反応液を５℃に冷却する。５
０％苛性ソーダー水でｐ）Ｉを２に調整し同温度で１時
間攪拌する。生じた結晶を濾取し少量の冷水で洗浄後乾
燥して標記の化合物５．１５　ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤα３）δ： ２ＪＯ（３Ｈ，ｓ）、　２．４２　（２）１．　ｓ）、
　６．４５　（１８，ｓ）参考例３ ６−メチル−５−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−
４−ピロン５ｇのジメチルホルムアミド６（Ｌｎｌ！懸
濁液に、炭酸カリウム６．８ｇ及びｐ−メトキシベンジ
ルクロリド６．２ｇを順次加え、６０℃で６時間攪拌す
る。反応液を濃縮し水２００　ｒｄ！、ジクロロメタン
４００−に加え有機層を水２００　ｄで洗浄する。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下ａ縮し、後和
光ゲルＣ−３（ＩＱ　　（和光純薬工業社製）（１００
ｇ）　　を用いたフラッシュカラムクロマトクラフィー
（溶出液：クロロホルム：メタノール＝２０・１）によ
り分離精製して標記の化合物５．３ｇを得た。

Ｎ〜ＩＲ（ＣＤα３）δ ２．０５　　　（３Ｈ，ｓ）、　　　３．７５　　　（
３Ｈ，ｓ）、　　　４Ｊ８　　　（２Ｈ＜ｓ＞５．０　
　（２１１，ｓ）、　６．４０　（ＩＨ，ｓ）。

６．７５．７．２５　（４Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝９Ｈｚ）
参考例４ ２−ヒドロキシメチル−４−ピロン４ｇのピリジン５０
ｄ溶液に室温下、ヒドロキシアミン塩酸塩５ｇを加えて
７０〜７５℃で７時間攪拌する。反応液を減圧下濃縮後
、残渣をクロロホルム６００ｒｎｌに溶かしこれを、水
、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄する。クロ
ロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下ａ
縮し和光ゲルＣ３ＱＯ（１００ｇ）を用いたフラッンユ
力ラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メ
タノール＝２０：１）により分離精製して標記の化合物
１．３ｇを結晶として得た。

Ｎ！ＪＲ（ＣＤα３−ＤＪ、１ＳＯ−ｄ６）　　δ２．
２５　（３Ｈ，ｓ）、　３．７５　（３Ｈ，ｓ）、　４
．６２　（２Ｈ，ｓ）。

４９５　（２）１．　ｓ）、　６．８０．７．２５　（
４Ｈ，＾Ｂｑ、　Ｊ＝９Ｈｚ）。

７．５２　（ＩＨ，ｓ） 参考例５ ピリドン ６−メチル−５−ｐメトキシベンジルオキシ−６−メチ
ル−５−ｐ−メトキシベンジルオキシ２−ヒドロキシメ
チル−４−ピリドン１ｇのジメチルホルムアミド６０彪
溶液に、炭酸カリウム７１０ｍｇ７１１ｔヒジフエニル
メチルブロミド１．３ｇを順次加え、室温で１７時間攪
拌する。反応終了後、反応液を濃縮し水２０−．ジクロ
ロメタン４０ｍ１！に加え有機層を水２０ｍ１で洗浄す
る。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮
し、後和光ゲルＣ−３００（１００ｇ）　　を用いたフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホ
ルム：メタノール＝２０　：　１）　　ｌ：、、にす分
ｉＩｉ！ｔｌ’ｉｉ製しテ標記の化合物１．３５ｇを得
た。

Ｎ！、ＩＲ（ＣＤα３）δ： １．７２　（３Ｈ，ｓ）、　３．７２　（３Ｈ，ｓ）、
　５．０５　（２Ｈ，ｓ）。

５．９２　（ＩＨ，ｓ）、　６．４８　（ＩＨ，ｓ）。

６．７６、７．２４　（４Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝９Ｈｚ）
、　７．２０　（１ＯＮ、ｍ）参考例６ −２−ヒドロキシメチル−１−ジフェニルメチルオキシ
−４−ピリドン１．３　ｇを乾燥テトラヒドロフラン５
０ｍｊ！に溶解し、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド４６５
ｍｇ及びトリフェニルホスフィン１１２ｇを加える。反
応液を５℃に冷却しアゾジカルボン酸ジエチル７４４ｍ
ｇを含むテトラヒドロフラン溶液１０ｍ１を１０分間か
げて滴下する。同温度で１０分間攪拌し反応終了後、反
応液を約２０−までａ縮し水５０ｄ。

ジクロロメタン１００ｍ１に加え有機層を水２０ｍ１で
洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧
下ａ縮し、後和光ゲルｃ−３００（２００ｇ）　　を用
いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液；ク
ロロホルム：メタノール＝２０：１）　　により分離精
製して標記の化合物１．３３　ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤα３）δ： １．７２　　　（３Ｈ，ｓ）、　　　３．７６　　　（
３ｔ（、ｓ）、　　　４．５４　　（２ｔ（、ｓ）。

５．１０　（２Ｈ，ｓ）、　６．２０　（１８，ｓ）、
　６．３０　（ＬＨ，ｓ）。

６．８２．７．２５　（４Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝９Ｈｚ）
、　７．３０　（ＩＯＨ，ｍ）７．７２　（４Ｈ，ｍ） ６−メチル−５−ｐ−メトキシベンジルオキシ参考例７ ６．０６　　（ＩＨ，ｓ）、　　６．４６　　（１Ｎ、
　　ｓ）。

６．６５．　７．３０　　（４）１．　　＾Ｂｑ、　　
Ｊ＝９Ｈｚ）、　　７．２０　　（２５ｔ！、ｍ）参考
例８ 酸 ６−メチル−５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−２−フ
タルイミドキシメチル−１−ジフェニルメチルオキシ−
４−ピリドン１．２ｇをジクロロメタン３０艷に溶解し
５℃に冷却する。ヒドラジン−水和物１１０ｍｇを加え
同温度で１時間攪拌する。不溶物を除去し、濾液を濃縮
乾固する。これにクロロホルム２０−、エタノール１０
−を加え溶解し２−オキソ−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）酢酸８３０　ｍｇを加え室温で
１７時間攪拌する。反応終了後、反応液を濾過し濾液を
濃縮乾固する。エーテルを加え結晶化し生じた結晶を濾
取し、減圧化乾燥し標記の化合物１．３ｇを得た。

Ｎ！、１Ｒ（ＣＤα３）δ： １．６０　（３Ｈ，ｓ）、　３．６２　（３Ｈ，ｓ）、
　４．９０　（４Ｈ，ｂｓ）。

コウジ酸４２．６　ｇをジメチルホルムアミド３５０ｄ
に溶解し、これに無水炭酸カリウム８２．８　ｇ　及び
ｐ−メトキシベンジルクロリド５５ｇを加え、７０〜７
５℃で１．５時間反応させる。

反応終了後、反応液を約半量まで濃縮し、これを冷却化
水７０．０−に滴下する。生成する沈殿を濾取し、水及
び酢酸エチルで洗浄乾燥して、標記の化合物５９．９ｇ
を得た。

ＮＭＲ（ＣＤα３）δ： ３．８０　（３Ｈ，ｓ）、　４．４３　（２）１．　ｓ
）、　４．９６　（２Ｈ，ｓ）。

６．５０　（ＩＨ，ｓ＞、　６．６８　（２８，ｄ）、
　７．３０　（２Ｈ，ｄ）。

７．５１　（１）１．　ｓ） 参考例９ ５−ｐ−メトキシベンジルオキソ−２−ヒドロキンメチ
ル−４−ピロン２４ｇを乾燥テトラヒドロフラン１２０
−に溶解し、反応液を５℃に冷却しチオニルクロリド１
５−を３０分間かけて滴下する。同温度で３時間攪拌し
、反応終了後反応液を約２０１？Ｌｉ！までａ縮し水５
０ｍ１、ジクロロメタン１００艷に加え水冷下飽和炭酸
水素ナトリウム水でｐＨを７．０に調整し有機層を水２
０顎で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後減圧下濃縮し、酢酸エチル−エーテルで結晶化し生成
した結晶を濾取し減圧下乾燥して標記の化合物２０ｇを
得た。

Ｎ！、ＩＲ（ＣＤα３）δ： ３．７５　（３Ｈ，ｓ）、　４．２０　（２Ｈ，ｓ）。

４．９２　（２Ｈ，ｓ）、　６．４０　（ＩＨ，ｓ）。

６．８２．７．２６　（４Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝９Ｈｚ）
、　７．４８　（１８，ｓ）参考例１０ ５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−２−メチル４−ピロ
ン ５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−２−クロロメチル−
４−ピロン１０ｇをアセトン１００ｒｎｌに溶解し、ヨ
ウ化ナトリウム５．５ｇ及びトリフェニルホスフィン１
ｉ、６ｇを加え室温で３時間攪拌する。反応終了後、反
応液を濃縮乾固し水５０−、ジクロロメタン１００ｍ１
に加え水冷下飽和炭酸水素ナトリウム水でｐＨを７．０
　に調整し同温度で３０分攪拌する。

有機層を水２０ｄで洗浄する。有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後減圧下濃縮し、後和光ゲルＣ−３００（
５００ｇ）　　を用いたフラッシュカラムクロマトグラ
フィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝２０：１
）　　により分離精製して標記の化合物８．２ｇを得た
。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊｌ！３）δ： ２．２０　（３Ｈ，ｓ）、　３．７５　（３ｔｌ、　ｓ
）、　４．９５　（２ｔｌ、　ｓ）。

６．１５　（１８，ｓ）、　６．８２．７．２８　（４
Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝９）ｌｚ）。

７．７０　（ＩＨ，ｓ） 参考例１１ ５−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピロン５−ｐ−メト
キシベンクルオキシ−２−メチル−４−ピロン１０ｇを
アニソール１（ｌｉｔ！に溶かし、水冷下トリフルオロ
酢酸１５−を滴下する。同温度にて３時間攪拌後、減圧
下濃縮し和光ゲルＣ−３００（２００ｇ＞　　を用いた
フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロ
ホルム；メタノール＝２０：１）　　により分離精製し
て標記の化合物２．４ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤ　ＣＩ！３）δ： ２．２５　（３Ｈ，Ｓ）、　６．２２　（ＩＨ，ｓ）、
　７．７２　（１８，ｓ）参考例１２ ５−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピロンコウジ酸３０
ｇを水１５０ｍ１に加え、７０℃にて溶解させる。これ
に亜鉛末３０ｇを加え更に濃塩酸（１２Ｎ）９０−を２
時間かけて滴下する。同温度で３０分攪拌する。不溶物
（亜鉛末）を除去し反応液を５℃に冷却する。５０％苛
性ソーダー水でｐＨを２に調整し、反応液を減圧下濃縮
後ジクロロメタン１００ｍ！！に溶かし、これを水洗（
１００ｍｆ！　　３回）する。無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、和光ゲルＣ−３００（２００ｇ）を用いたフラ
ッシュカラムクロマトグラフィ（溶出液；クロロホルム
：メタノール＝２０＋１）により分離精製して標記の化
合物を結晶とじて２．４ｇ得た。この化合物は参考例１
１で得られた化合物と物性値が一致した。

参考例１３ ５−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピロン６ｇを水２５
ｍ１に懸濁し、５０％苛性ソーダーでｐ）Ｉを１０．５
に調整する。反応液に３５％ホルマリン５ｍｌを加え室
温で３時間攪拌する。反応終了後反応液を５℃に冷却し
５０％硫酸でｐＨを２．０に調整後、反応液を約半量迄
濃縮して得られた結晶を濾取し少単の冷水で洗い、標記
の化合物５．９ｇを得た。

Ｎ！ＪＲ（ＣＤＣＩ２３）δ： ２．２８　（３Ｈ，ｓ）、　４．５２　（２Ｈ，ｓ）、
　６．１０　（ＩＨ，ｓ）参考例１４ ６−ヒドロキシメチル−５−ヒドロキシ−２メチル−４
−ピロン５．９ｇのジメチルホルムアミド６０ｒｎ！懸
濁液に、炭酸カリウム６．２ｇ及びｐ−メトキシベンジ
ルクロリド６．２−を順次加え、７０℃で２時間攪拌す
る。反応液を濃縮し水２００　ｄ、　　ジクロロメタン
４００　ｒｄに加え有機層を水２００ｍ１で洗浄する。

有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮し、
後和光ゲルＣ−３００（３００ｇ）　　を用いたフラッ
シュカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム
：メタノール＝２０：１）　　にヨリ分離ｖ４製して標
記の化合物５．９ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２．）δ ２．２　　（３）１．　ｓ）、　３．７０　（３Ｈ，ｓ
）。

４．２５　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　５．１０　
（２Ｈ，ｓ）。

６．１２　（ＩＨ，ｓ）、　６．８２．７．２５　（４
Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝９Ｈｚ）参考例１５ 減圧下ａ縮径、残渣をクロロホルム２００　ｍＮに溶か
しこれを、水、５％冷塩酸水及び飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で順次洗浄する。クロロホルム層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し和光ゲルｃ−３００
（１００ｇ）　　を用いたフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝２０：
１）　　により分離精製して標記の化合？ｉ’３５０ｍ
ｇを結晶として得た。

Ｎ　！、Ｉ　Ｒ（Ｄ　！、（Ｓ　Ｏ−６６）　：δ２．
２５　（３Ｈ，ｓ）、　３．７０　（３Ｈ，ｓ）。

４．４５　（２Ｈ，ｓ）、　５．９２　（２Ｈ，ｓ）。

６．７５　（ＩＮ、　ｓ）、　６゜８５．７．２５　（
４Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　＝９１１ｚ）参考例１６ ピリドン ６−ヒトロキシメチルー５−ｐ−メトキシベンジルオキ
シ−２−メチル−４−ピロン４ｇのピリジン５〇−溶液
に室温下、ヒドロキシアミン塩酸塩５ｇを加え７０〜７
５℃で７時間攪拌する。反応液を６−ヒドロキシメチル
−５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−２−メチル−１−
ヒドロキシ−４＝ピリドン３００■のジメチルホルムア
ミド１０ｍ１に、炭酸カリウム２１３ｍｇ及びジフェニ
ルメチルブロミド４２３ｍｇを順次加え、室温で２時間
攪拌する。反応終了後、反応液をａ縮し水２０−、ジク
ロロメタン４０ｄに加え有機層を水２０Ｉｎ！！で洗浄
する。

有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮し、
後和光ゲルＣ−３００（８０ｇ）　　を用いたフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：
メタノール＝２０：１）　　により分離精製して標記の
化合物４２８ｍｇを得た。

Ｎ！、１Ｒ（ＣＤＣＩ！３）δ： １．７０　（３Ｈ，ｓ）、　３．７２　（３Ｈ，ｓ）４
．２０　（２Ｈ，ｂｓ）　５ＪＯ（２Ｎ、　ｓ）６．０
　　（ＩＨ，ｓ）、　６．１・２　（ＩＨ，ｓ）。

６．８　　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．２
　（１２Ｈ，ｍ）参考例１７ ローヒドロキシメチルー５−ｐ−メトキシベンジルオキ
シ−２−メチル−１−ジフェニルメチルオキシ−４−ピ
リドン３６７ｍｇを乾燥テトラヒドロフラン１０−に溶
解し、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド２００ｍｇ及びトリ
フェニルホスフィン３１３ＩＩ１ｇヲ加える。反応液を
５℃に冷却しアゾジカルボン酸ジエチル２１０ｍｇを含
むテトラヒドロフラン溶液５ｍｌ！を１０分間かけて滴
下する。同温度で３０分間攪拌し反応終了後、反応液を
濃縮し水２５−、ジクロロメタン５０−に加え有機層を
水２０ｄで洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥後減圧下濃縮し、後和光ゲルＣ−３００（１００ｇ
＞　　を用いたフラッシニカラムクロマトグラフィ−（
溶出液；クロロホルム：メタノール＝２０：１）　　に
より分離精製して標記の化合物４５０ｍｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１，）δ： １９０　　　（３１′１．　　　ｓ）、　　　３．７２
　　　（３Ｎ、　　　ｓ）。

４．９２　（２Ｈ，ｓ）、　４゜９６　（２Ｈ，ｓ）。

６．０　　（ＩＨ，ｓ）、　６．５５　（１）１．　ｓ
）。

６．７０．７．１０　（４Ｈ，＾Ｂｑ、　Ｊ＝９Ｈｚ）
、　６．８５　（１１（、ｍ）。

７．２〜７．７５　（１４Ｎ、　ｍ） 参考例１８ （Ｚ）−２−（２−）クチルアミノチアゾール４−イル
）−２−（５−ｐ−メトキシベンジル６．７２（ＩＨ，
ｓ）、　　　７．２　〜７．７　　（２６Ｈ，ｍ）参考
例１９ 酸 ６−フタルイミトオキシメチルー５−ｐ−メトキシベン
ジルオキシ−２−メチル−１−ジフェニルメチルオキシ
−４−ピリドン４５０ｍｇをジクロロメタン３０ｒｒｄ
！に溶解し５℃に冷却する。ヒドラジン水和物４０ｍｇ
を加え同温度で１時間攪拌する。不溶物を除去し、濾液
を濃縮乾固する。これにクロロホルム１０　ｒｎＩ！、
　　エタノール５ｍｌを加え溶解し２−オキソ−２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸３３０ｍｇ加え
室温で１７時間攪拌する。反応終了後、反応液を濾過し
濾液を濃縮乾固する。イソプロピルエーテルを加え結晶
化し生じた結晶を濾取し、減圧化乾燥し標記の化合物８
３０ｍｇを得た。

ＮλＩＲ（ＣＤＣＪ３）δ： １．５０　（３）１．　ｓ）、　３．６５　（３Ｈ，ｓ
）。

４．９５　（２Ｈ，ｓ）、　５．０５　（２Ｈ，ｓ）。

６．３５　（ＩＨ，ｓ）、　６．５５　（２Ｈ，＾ｆ３
ｑ、　Ｊ　＝９Ｈ２）モルホリン７ｇ及び３５％ホルマ
リン６．４ｍ１ｌ！をエタノール７０−に溶解し、室温
で３０分攪拌する。コウジ酸８．３ｇを更に加え同温度
で３０分攪拌する。

生じた結晶を濾取し、エタノール、エーテルで順次洗浄
し、乾燥後標記の化合物１１．５ｇを得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　： ２．３０〜２．６２　（４８，ｍ）、　３．４Ｑ　〜３
．６０　（６Ｈ，ｍ）。

４．３０　（２）１．　ｓ）、　５．６　　（ＬＨ，ｂ
ｓ）。

６．３２　（ＩＨ，ｓ）、　８．８　　（ＬＨ，ｂｓ）
参考例２０ ６−モルホリノメチル−５−ヒドロキシ−２−ヒドロキ
シメチル−４−ピロン５．４５　ｇのジメチルホルムア
ミド５０ｍｆ９濁液に、炭酸カリウム３．３２ｇ及びｐ
−メトキシベンジルクロリド４−を順次加え、７０℃で
４時間攪拌する。さらに室温で１７時間攪拌し、反応液
を濃縮し水１００ｍ１、ジクロロメタン２００−に加え
有機層を水１００　ｒｎｆ！で洗浄する。有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下ａＦａし、後和光ゲル
Ｃ−３００（２００ｇ）　を用いたフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム：メタノール
＝２０　：　１）　　により分離ｆｉ１Ｍして標記の化
合物１．８ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３）δ： ２．３０〜２．４５（４８，ｍ）、　３．３０　（２Ｈ
，ｓ）。

３．５０〜３．６５（４Ｈ，ｍ）、　３．７２　（３Ｈ
，ｓ）４．４０　（２Ｂ、　ｓ）、　５．１０　（２Ｈ
，ｓ）、　６．４０（ＩＨ，ｓ）。

６、７５．７．２５　（４）１．　ＡＢｑ、　Ｊ　＝９
Ｈｚ）実施例１ アゾール−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−
カルボン酸　ｐ−メトキシベンジルエステ（Ｚ）−２−
（２−）リチルアミノチアゾール＝４−イル）−２−（
６−メチル−５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−１−ジ
フェニルメチルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキ
シイミノ）酢酸４３３ｍｇ、ヒドロキシベンズトリアゾ
ール−１水和物８０ｍｇ及び７−アミノ−３−（１，２
，３−チアジアゾール−５−イルチオメチル）−３−セ
フェム−４−１ルボン酸　ｐ−メトキシベンジルエステ
ル２５５ｍｇをジクロロメタン２０証に溶解しジシクロ
へキシルカルボジイミド１０３ｍｇを加え、室温で１７
時間攪拌する。反応終了後、不溶物を除去し反応液を減
圧下濃縮乾固する。残渣を和光ゲルＣ−３００（５０ｇ
）　　を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（
溶出液；クロロホルム：メタノール＝２０　：　ｌ）　
　により分１精製して標記の化合物２１０ｍｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ： １．７２　（３Ｈ，ｓ＞、　３．４０　（２Ｈ，ｂｓ）
。

Ｓ）、３゜７６　　（３）１．　　ｓ）。

（２１（、Ａｆ３ｑ、　　Ｊ　＝１４）１ｚ）。

ｄ、　　Ｊ＝５）１ｚ）。

ｄｄ、　　Ｊ＝５Ｈｚ、　　９ｆｌｚ）、　　５．０５
　　（２）１．　　ｓ＞。

Ｓ）、　　５．８　　（２ｔ（、ｄ、　　Ｊ　＝５Ｈｚ
）。

ｓ）、　　６Ｊ２　　（Ｉｔ（、ｓ）、　　６．５（］
　　（１）１．　　ｓ）。

（２４Ｈ，ｍ） ３．７２　　＜３１（。

３．８５．　４．２５ ４．８５　　（ＩＩ（。

５．６５　　（Ｉ）ｌ。

５．０８　　（２Ｈ。

６．２　　（ＩＩ（。

６．６　〜７．３ 実施例２ 一カルボン酸 ？−（（Ｚ）−２−（２−）ジチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（６−メチル−５−ｐ−メトキシベン
ジルオキシ−１−ジフェニルメチルオキシ−４−ピリド
ン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド）−３−（
１，２，３−チアジアゾール−５−イルチオメチル）−
３−セフェム−４−カルボン酸　ｐ−メトキシベンジル
エステル２１０＋ｎｇをアニソール１彪に溶かし、水冷
下トリフルオロ酢酸２−を滴下する。同温度にて１時間
攪拌後、水冷のイソプロピルエーテル４０−を加え、生
じる沈殿を濾取し減圧下乾燥する。これを水１ｍｌに％
３濁し、水冷下７％炭酸水素す）　＋Ｊウム水溶液を加
えＩ］８７．５に調整し、溶液とする。ダイヤイオンＨ
Ｐ２０レジン２０ｍ１Ｏカラムクロマトグラフィーによ
り（溶出液：水、３０％メタノール水）精製し標記の化
合物のナトリウム塩５２ｍｇを得た。

ＮＭＲ（ＤｚＯ）　　δ： ２．３６　　（３Ｈ９ｓ）、　　３．２０．　３．６５
　　（２）１．　　八〇ｑ、　　Ｊ　＝　１８Ｈｚ）３
、９５．４．３６　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　＝１４Ｈｚ
）。

５、１０　（１）１．　ｄ、　Ｊ　＝５Ｈｚ）。

５．２５．５．４５　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝１０Ｈｚ
）。

５．７５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）、　６．７２　
（１１（、ｓ）。

７．０８　（ＩＨ，ｓ）、　８．７２　（ＩＮ、　ｓ）
実施例３ ７−Ｃ（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（６−メチル−５−ｐメトキシベンジ
ルオキシ １−ジフェニルメチ ル （Ｚ）−２−（２−）リチルアミノチアゾールー４−イ
ル）−２−（６−メチル−５−ｐ−メトキシベンジルオ
キシ−１−ジフェニルメチルオキシ−４−ピリドン−２
−イルメトキシイミノ）酢酸４３３ｍｇ及び、７−アミ
ノ−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル
チオメチル）−３−セフェ・ムー４−カルボン酸　ジフ
ェニルメチルエステル５２２ｍｇより実施例１同様にし
て標記の化合物２３０ｍｇを得た。

Ｎ！ＪＲ（ＣＤ　Ｃ１３）δ： １．７２　（３Ｈ，ｓ）、　３．６２　（２Ｈ，ｓ）。

３．７０　（３Ｈ，ｓ）、　３．７５　（：Ｅ、　ｓ）
。

４．１５．４．４２　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝１４Ｈｚ
）。

４．９５　（１８，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．０５　
（２Ｎ、　ｓ）。

５．８５　　（２Ｌ ６．７５　　（２Ｈ。

７．１　〜７．５ 実施例４ ｄｄ、　　Ｊ　　＝５Ｈｚ、　　Ｊ　＝！Ｅｚ）。

ｓ＞、　　６．３５　　（１）１．　　ｓ＞、　　６．
６５　　（ＩＨ，ｓ）。

ＡＢｑ、　　Ｊ＝９１１ｚ）、　　６．８２　　（ＬＨ
，ｓ）。

（２７Ｈ，ｍ） ７−　Ｃ（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−（６−メチル−５−ｐ−メトキシベ
ンジルオキシ−１−ジフェニルメチルオキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド）−３−
（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イルチオメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボン酸　ジフェニルメチ
ルエステル２００ｍｇをアニソール１ｍｌに溶かし、氷
冷下トリフルオロ酢酸２ｍｌ’を滴下する。同温度にて
１時間攪拌後、水冷のイソプロピルエーテル４０ｒｎｌ
を加え、生じる沈殿を濾取し減圧下乾燥する。これを水
１ｍｌに懸濁し、氷冷下７％炭酸水素ナトリウム水溶液
を加えｐｔ１７．５に調整し、溶液とする。ダイヤイオ
ンＨＰ２０レジン２０ｒｎｌのカラムクロマトグラフィ
ーにより（溶出液；水、３０％メタノール水）Ｍ’ＪＪ
し、標記の化合物のす）　ＩＪウム塩６５ｍｇを得た。

Ｎ’、ＩＲ（Ｄ２０）　　δ、　４００！、Ｉｚ　　：
２．３　　（３Ｈ，ｓ）、　３．１．３．６　（２Ｈ，
ＡＢｑ、　Ｊ＝２０Ｈｚ）４．０．４．３　（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ、　Ｊ＝１２Ｈｚ）。

５．１　　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）。

５．２５．５．４　　（２Ｈ，＾ａｑ、　Ｊ＝１２Ｈｚ
）５、７２　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　＝５）１ｚ）。

６．７　　（１８，ｓ）、　７．１　（１）１．　ｓ）
実施例５ アゾール−５−イルチオメチル）−３−セフェム（Ｚ）
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−（５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−２−メチル−
１−ジフェニルメチルオキシ−４−ピリドン−６−イル
メトキシイミノ）酢酸４３３ｍｇ、ヒドロキシベンズト
リアゾール−１水和物８０ｍｇ及び７−アミノ−３−（
１，２，３−チアジアゾール−５−イルチオメチル）−
３−セフェム−４−カルボン酸　ｐ−メトキシベンジル
エステル２５５ｍｇをジクロロメタン２０ｍ１に溶解し
ジシクロへキシルカルボジイミド１０３ｍｇを加え、室
温で１７時間攪拌する。反応終了後、不溶物を除去し反
応液を減圧下濃縮乾固する。残渣を和光ゲルＣ−３００
（５０ｇ）　　を用いたフラッシュカラムクロマトグラ
フィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝２０：１
）　　により分離精製して標記の化合物２００ｍｇを得
た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＡ３）δ　： １．６０　　（３，Ｈ，ｓ）、　　３．２５゜３　６５
　　（３Ｈ，ｓ）、　　３．７２３．９０．　４．２５
　　（２Ｈ，ＡＢｑ。

４．８２　　（１Ｎ、　　ｄ、　　Ｊ＝５Ｈｚ）。

５．１５　　（２Ｈ，ｓ）。

５．５０　　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ　　＝５Ｈｚ、　　
Ｊ＝９Ｈｚ）５．９５　　（２）１．　　ｓ）、　　６
．２５　　（ＬＨ，ｓ）６　６　〜７．３　　（３７）
１．　　ｍ）実施例６ ３．４５　　（２Ｈ，八ｅｑ、　　Ｊ　＝　１８Ｈｚ）
（３Ｈ，Ｓ）。

Ｊ＝１４Ｈ２）。

５．０５　　（２Ｈ，ｓ）。

７−　Ｃ（Ｚ）−２−（２−）ジチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−（５−ｐ−メトキシベンジルオキシ
−２−メチル−１−ジフェニルメチルオキシ−４−ピリ
ドン−６−イルメトキシイミノ）アセトアミド］　−３
−（１，２，３−チアジアゾール−５−イルチオメチル
）−３−セフェム４−カルボン酸　ｐ−メトシキベンジ
ルエステル２００ｍｇをアニソール０．２ｄに溶かし、
水冷下トリフルオロ酢酸２ｍｌを滴下する。同温度にて
１時間攪拌後、水冷のイソプロピルエーテル４０ｍ１を
加え、生じる沈澱を濾取し減圧下乾燥する。これを水１
−に懸濁し、水冷下７％炭酸水素ナトリウム水溶液を加
えｐＨ７，５に調整し、溶液とする。ダイヤイオンＨＰ
２０レジン２０ｍ１のカラムクロマトグラフィーにより
（溶出液；水、３０％メタノール水）精製し標記の化合
物のす）　ＩＪウム塩３９ｍｇを得た。

Ｎ！ＪＲ（０２０）δ、　４００Ｍｚ　　：２．２５　
（３Ｈ，ｓ）、　３．１．３．６　（２Ｈ，ＡＢｑ、　
Ｊ＝２０Ｈｚ）。

４．０．４．３　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝１６Ｈｚ）。

５１　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ） ５．５　　（２Ｈ，ｓ）、　５．７　　（ｉｌｌ、　ｄ
、　Ｊ＝５Ｈｚ）。

６．５　　（ＬＨ，ｓ）、　７．１　　（１）１．　ｓ
）、　８．７　（ＬＨ，ｓ）実施例７ 注射用乾燥粉末の製造 実施例２の化合物の１０％水溶液を無菌濾過し、注射用
バイアルびんに１．０ｇ分を加え、この溶液ごと凍結乾
燥する。次いで、びんの上部を無菌下でゴム栓を施し上
部をアルミニウムで巻き締める。

使用に際しては注射用蒸留水を注射粱でゴム栓を通して
注入溶解して注射液とする。

実施例８ カプセル剤の製造 実施例２の化合物　　　　　　２５０部（力価）乳糖　
　　　　　　　　　　　　６０部ステアリン酸マグネシ
ウム　　　５部 これらを均一に混合し２５０ｍｇ（力価）／カプセルに
なるようカプセルに充填した。

実施例２の化合物について、マウスを用いて急性毒性を
測定した結果、静脈内投与で、２ｇ／ｋｇでは死亡例は
なかった。

〔発明の効果〕

本発明の式（Ｉ）で示される化合物又はその塩類は新規
化合物であり、ダラム陽性及び陰性菌を含む広範囲の病
原性微生物の発育を阻止する高い抗菌活性を示す。本発
明の化合物の有用性を示すために、その中のいくつかに
ついて寒天希釈法により測定した抗菌活性を第１表に示
す。

（以下この頁余白） ＣＡ　Ｚ　　：　Ｃｅｆｔａｚ＋ｄ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は置換基を有してもよい低級アルキル基、
   Ｒ＾２、Ｒ＾３はそれぞれ異なっており水素原子又は水
   酸基、Ａは水素原子又は求核性化合物残基を示す〕で表
   される新規セファロスポリン系化合物及びその薬理上許
   容される塩又はエステル。 ２、特許請求の範囲第１項記載の化合物を有効成分とし
   て含有することを特徴とする抗菌剤。