JPH06336435A - 脂質代謝改善剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】次の式 【化１】 ［式中、Ｒ₁ およびＲ₂ は、同一または異なって水素原
子またはメチル基を示す。］で表されるリン酸ジエステ
ル化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有して
なる脂質代謝改善剤。 【効果】本発明の脂質代謝改善剤は、血中の中性脂肪
（ＴＧ）、遊離脂肪酸（ＮＥＦＡ）、総コレステロール
（Ｔ−ｃｈ）、エステル型コレステロール（Ｅ−ｃ
ｈ）、遊離型コレステロール（Ｆ−ｃｈ）、総脂質（Ｔ
Ｌ）および過酸化脂質（ＬＰＯ）各値を低下させ、さら
にコレステロール分画で見ると高比重リポ蛋白（ＨＤ
Ｌ）分画を上昇させ、低比重リポ蛋白（ＬＤＬ）、超低
比重リポ蛋白（ＶＬＤＬ）分画を低下させるので、心筋
梗塞、狭心症、脳梗塞、脳動脈硬化症など各種動脈硬化
性疾患、ネフローゼ、高血圧症、糖尿病、肥満その他の
各種疾患に伴う高脂血症の改善ならびに循環器系各種疾
患の予防のため有利に用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、有用な脂質代謝改善剤
に関する。さらに詳しくは、本発明はアスコルビン酸と
トコフェロールとのリン酸ジエステル化合物またはその
薬理学的に許容できる塩を含有してなる有用な脂質代謝
改善剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】高脂血症は動脈硬化症の発症原因の一つ
とされており、血中の脂質、殊にコレステロールが動脈
壁に付着、沈着することにより粥状硬化が生起すること
が知られている。さらに近年この方面の研究が進み、血
中脂質のうち特に低比重リポ蛋白（ＬＤＬ）の増加が動
脈硬化の発生に重要な役割を果たしていること、また高
比重リポ蛋白（ＨＤＬ）が血管壁や細胞膜に取り込まれ
たコレステロールの除去、分解を助け、動脈硬化の発生
を予防する抗動脈硬化作用を有する因子であることが明
らかとなってきた。

【０００３】そこで、現在では各種原因に基づく高脂血
症並びに高脂血症に基づく動脈硬化症等の各種疾患の治
療、予防を目的として、血中コレステロール低下剤、と
りわけ低比重リポ蛋白を低下させ、且つ高比重リポ蛋白
を増加させる薬剤の開発が進められている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】このような状況下にお
いて、本発明者らは、優れた脂質代謝改善作用を有する
化合物を求めて鋭意研究を進めた。その結果、アスコル
ビン酸とトコフェロールとのリン酸ジエステル化合物ま
たはその薬理学的に許容できる塩が低比重リポ蛋白を低
下させ、且つ高比重リポ蛋白を増加させるなどの極めて
優れた脂質代謝改善作用を有することを見出した。これ
らの新知見に基づき、さらに検討を重ね本発明を完成し
た。

【０００５】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、次
の式

【０００６】

【化２】

【０００７】［式中、Ｒ₁ およびＲ₂ は、同一または異
なって水素原子またはメチル基を示す。］で表されるリ
ン酸ジエステル化合物（以下「本化合物」という。）ま
たはその薬理学的に許容できる塩を含有してなる脂質代
謝改善剤に関する。

【０００８】本発明の脂質代謝改善剤に用いられる本化
合物は、たとえば特公平２−４４４７８号公報や特公平
５−２３２７４号公報記載の方法またはこれらに準じて
適宜合成することができる。

【０００９】本発明の脂質代謝改善剤に用いられる本化
合物は、抗白内障剤、更年期障害予防・治療剤、美肌作
用を有する化粧品（特公平２−４４４７８号）、抗炎症
剤（特公平１−２７００４号）、抗潰瘍剤（特開昭６３
−２７０６２号）さらに虚血性臓器障害予防・治療剤
（特開平２−１１１７２２号）などの種々の用途が既に
知られている。

【００１０】脂質代謝改善剤として用いられる本化合物
は、遊離のものであっても、その薬理学的に許容できる
塩であっても、本発明の目的のため適宜に用いることが
できる。その塩としては、たとえばナトリウム塩、カリ
ウム塩などのアルカリ金属塩やカルシウム塩、マグネシ
ウム塩などのアルカリ土類金属塩などが例示されるが、
これら以外の塩であっても薬理学的に許容できる塩であ
ればいずれのものであっても適宜使用することができ
る。

【００１１】本発明の脂質代謝改善剤には、目的と必要
に応じて、本化合物のうち１種または２種以上を適宜組
み合せて含有させることもできる。

【００１２】本発明の脂質代謝改善剤の活性成分として
使用される本化合物は、毒性が極めて低く安全性に優れ
ているので、本発明の目的のため有利に用いられる［た
とえばＬ−アスコルビン酸、ＤＬ−α−トコフェロール
リン酸ジエステルカリウム（以下ＥＰＣ−Ｋ₁ と略称す
る。）のＬＤ₅₀：経口投与５ｇ／ｋｇ（ラット）以上、
静脈注射１００ｍｇ／ｋｇ（ラット）以上］。

【００１３】本発明の脂質代謝改善剤は、各種原因に基
づく高脂血症並びに高脂血症に基づく動脈硬化症等の各
種疾患の治療、予防のため、経口的にあるいは非経口的
に適宜に使用される。製剤の形態としては、たとえば錠
剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等の固形製剤または注射
剤等の液剤などいずれの形にも公知の方法により調製す
ることができる。これらの製剤には通常用いられる賦形
剤、結合剤、増粘剤、分散剤、再吸収促進剤、緩衝剤、
界面活性剤、溶解補助剤、保存剤、乳化剤、等張化剤、
安定化剤やｐＨ調整剤等の各種添加剤を適宜使用しても
よい。

【００１４】本化合物を脂質代謝改善剤として使用する
場合の用量は、使用する化合物の種類、対象とする疾患
の種類、患者の体重、年齢や適応症状および投与方法な
どによっても異なるが、たとえば注射剤の場合成人１日
１回約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、内服剤の場合は、成人１
日数回、１回量約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ程度投与す
るのがよい。

【００１５】本発明の脂質代謝改善剤には、本発明の目
的に反しない限り、その他の脂質代謝改善成分および／
または別種の薬効成分を適宜含有させてもよい。

【００１６】

【実施例】以下、実験例および実施例を挙げて、本発明
をさらに詳細に説明する。

【００１７】［実験例１］高コレステロール食負荷高脂
血症ラットに対する本化合物の効果 高コレステロール食負荷高脂血症ラットに対する本化合
物の経口投与による効果を既に市販されている抗高脂血
症剤であるプロブコールおよびニコチン酸トコフェロー
ルと比較した。

【００１８】［試験物質］ （１）Ｌ−アスコルビン酸、ＤＬ−α−トコフェロール
リン酸ジエステルモノカリウム（ＥＰＣ−Ｋ₁ ） １０
０，２００ｍｇ／ｋｇ経口投与（蒸留水に溶解） （２）プロブコール ２００ｍｇ／ｋｇ経口投与（０．
５％ＣＭＣに懸濁） （３）ニコチン酸トコフェロール ２００ｍｇ／ｋｇ経
口投与（０．５％ＣＭＣに懸濁）

【００１９】［試験方法］日本クレアより購入したＳＤ
系雄性ラット（４週齢）を試験に供した。１％コレステ
ロール含有固形飼料（日本農産製）をラットへ給餌する
ことにより高コレステロール食負荷高脂血症ラットを作
成した。試験物質は１日１回１２日間投与した。投与１
２日目に採血し、総脂質（ＴＬ）、燐脂質（ＰＬ）、中
性脂肪（ＴＧ）、総コレステロール（Ｔ−ｃｈ）、遊離
型コレステロール（Ｆ−ｃｈ）、エステル型コレステロ
ール（Ｅ−ｃｈ）、遊離脂肪酸（ＮＥＦＡ）、過酸化脂
質（ＬＰＯ）、ＨＤＬ−コレステロール（ＨＤＬ−ｃ
ｈ）、β−リポ蛋白（β−ＬＰ）、リポ蛋白分画定量に
ついて測定した。また、正常群のラットへは正常固型飼
料（日本農産製）を給餌した。

【００２０】［試験結果］その結果を表１に示す。表１
より明らかなように、本化合物は２００ｍｇ／ｋｇ投与
により総コレステロール（Ｔ−ｃｈ）、遊離型コレステ
ロール（Ｆ−ｃｈ）、エステル型コレステロール（Ｅ−
ｃｈ）および過酸化脂質（ＬＰＯ）各値を有意に低下さ
せた。また、本化合物は、総コレステロール（Ｔ−ｃ
ｈ）、遊離型コレステロール（Ｆ−ｃｈ）、エステル型
コレステロール（Ｅ−ｃｈ）および総脂質（ＴＬ）各値
をプロブコール２００ｍｇ／ｋｇ投与およびニコチン酸
トコフェロール２００ｍｇ／ｋｇの場合と同程度低下さ
せた。

【００２１】

【表１】

【００２２】［実験例２］ストレプトゾトシン高脂血症
ラットに対する本化合物の効果 ストレプトゾトシン高脂血症ラットに対する本化合物の
経口投与による効果をプロブコールと比較した。

【００２３】［試験物質］ ＥＰＣ−Ｋ₁ １２５，２５０ｍｇ／ｋｇ（蒸留水に溶
解） プロブコール １２５ｍｇ／ｋｇ（０．５％ＣＭＣに懸
濁）

【００２４】［試験方法］Ｗｉｓｔａｒ系ラット（４週
齢）にストレプトゾトシン５０ｍｇ／ｋｇを尾静脈内注
射し、高血糖および高脂血症を発症させた。ストレプト
ゾトシン投与２４時間後に採血を行い、生化学的検査を
行った。試験物質の投与は、ストレプトゾトシン投与１
時間前に経口投与した。

【００２５】［試験結果］その結果を表２に示す。表２
より明らかなように、本化合物は１２５，２５０ｍｇ／
ｋｇ投与により中性脂肪（ＴＧ）、過酸化脂質（ＬＰ
Ｏ）、遊離脂肪酸（ＮＥＦＡ）および総脂質（ＴＬ）各
値を有意に低下させた。また、本化合物はコレステロー
ル分画で見ると高比重リポ蛋白（ＨＤＬ）分画の上昇と
低比重リポ蛋白（ＬＤＬ）、超低比重リポ蛋白（ＶＬＤ
Ｌ）分画の低下が明らかに認められた。それに対し、プ
ロブコール１２５ｍｇ／ｋｇ投与の場合、中性脂肪（Ｔ
Ｇ）、遊離脂肪酸（ＮＥＦＡ）および総脂質（ＴＬ）各
値の低下作用は本化合物と同程度であったが、超低比重
リポ蛋白（ＶＬＤＬ）分画が上昇しており、過酸化脂質
（ＬＰＯ）の低下も示さなかった。

【００２６】

【表２】

【００２７】［実験例３］トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｗ
Ｒ−１３３９高脂血症ラットに対する本化合物の効果 トリトンＷＲ−１３３９高脂血症ラットに対する本化合
物の経口投与による効果を試験した。

【００２８】［試験物質］ ＥＰＣ−Ｋ₁ ２５０ｍｇ／ｋｇ（蒸留水に溶解） プロブコール ２５０ｍｇ／ｋｇ（０．５％ＣＭＣに懸
濁）

【００２９】［試験方法］Ｗｉｓｔａｒ系ラット（６週
齢）にトリトンＷＲ−１３３９（半井化学製）を１００
ｍｇ／ｋｇ尾静脈内注射し、高脂血症ラットを作成し
た。試験物質は、トリトンＷＲ−１３３９投与１時間前
に経口投与した。トリトンＷＲ−１３３９投与後２４時
間に採血を行い、生化学的検査を行った。

【００３０】［試験結果］その結果を表３に示す。表３
より明らかなように、本化合物は２５０ｍｇ／ｋｇ投与
により中性脂肪（ＴＧ）および遊離脂肪酸（ＮＥＦＡ）
値を有意に低下させた。一方、プロブコールはこれら値
の低下作用を示さなかった。

【００３１】

【表３】

【００３２】 ［実施例１］内服錠 ＥＰＣ−Ｋ₁ １００ｍｇ 乳糖 ７５ｍｇ デンプン ２０ｍｇ ポリエチレングリコール６０００ ５ｍｇ 以上の成分を常法により混和し、１錠分の錠剤とする。
必要に応じて糖衣を付してもよい。

【００３３】 ［実施例２］注射剤 ＥＰＣ−Ｋ₁ ２００ｍｇ マンニトール ５．０ｇ １Ｎ−水酸化ナトリウム 適量 蒸留水 全量１００ｍｌ ｐＨ＝６．５ 以上の成分を混和し無菌濾過する。濾液を無菌的に５ｍ
ｌずつガラスアンプルに充填熔閉し、注射剤とする。

【００３４】

【発明の効果】本発明の脂質代謝改善剤は、血中の中性
脂肪（ＴＧ）、遊離脂肪酸（ＮＥＦＡ）、総コレステロ
ール（Ｔ−ｃｈ）、エステル型コレステロール（Ｅ−ｃ
ｈ）、遊離型コレステロール（Ｆ−ｃｈ）、総脂質（Ｔ
Ｌ）および過酸化脂質（ＬＰＯ）各値を低下させ、さら
にコレステロール分画で見ると高比重リポ蛋白（ＨＤ
Ｌ）分画を上昇させ、低比重リポ蛋白（ＬＤＬ）、超低
比重リポ蛋白（ＶＬＤＬ）分画を低下させるので、心筋
梗塞、狭心症、脳梗塞、脳動脈硬化症など各種動脈硬化
性疾患、ネフローゼ、高血圧症、糖尿病、肥満その他の
各種疾患に伴う高脂血症の改善ならびに循環器系各種疾
患の予防のため有利に用いることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｆ 9/6558 9155−4Ｈ

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次の式 【化１】 ［式中、Ｒ₁ およびＲ₂ は、同一または異なって水素原
   子またはメチル基を示す。］で表されるリン酸ジエステ
   ル化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有して
   なる脂質代謝改善剤。