JPH06345648A

JPH06345648A - 高脂血症予防治療剤

Info

Publication number: JPH06345648A
Application number: JP13763693A
Authority: JP
Inventors: Kazutaka Hayashi; 一孝林; Hideaki Kido; 秀明木戸; Yoshifumi Kubo; 佳史久保; Minori Okita; 美能里沖田; Takeshi Uchida; 武内田; Masahiro Watanabe; 正弘渡辺
Original assignee: Green Cross Corp Japan; Green Cross Corp Korea
Current assignee: Tanabe Pharma Corp; GC Biopharma Corp
Priority date: 1993-06-08
Filing date: 1993-06-08
Publication date: 1994-12-20

Abstract

(57)【要約】【構成】一般式【化１】〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は同一または異なってア
ルキル、Ｒ₄は水素原子、Ｒ₅はニトロ、ハロゲン化ア
ルキルまたはシアノ、Ｘはビニレンまたはアゾメチンで
表される基、Ａはアルキレン、Ｂは−Ｎ（Ｒ₆）
（Ｒ₇）または【化２】（Ｒ₆およびＲ₇は同一または異なってアルキル、アラ
ルキルまたはアリール、Ｒ₈およびＡｒはアリール、ｎ
は１を示す）で表される基を示す〕で表されるジヒドロ
ピリジン誘導体またはその酸付加塩を有効成分とする高
脂血症予防治療剤。【効果】上記ジヒドロピリジン誘導体またはその酸付
加塩は極めて低毒性で、高脂血症の予防または治療、脂
質代謝の改善に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、後述の特定構造を有す
るジヒドロピリジン誘導体またはその酸付加塩を有効成
分とする高脂血症予防治療剤に関する。

【０００２】

【従来技術・発明が解決しようとする課題】高脂血症は
コレステロール、トリグリセリドあるいはリン脂質など
の血清脂質が異常に増加した状態を指す。これらの脂質
は血漿中ではアポ蛋白とともに、リポ蛋白と呼ばれる大
分子複合体を形成して存在する。リポ蛋白はその比重の
軽重に基づいて、カイロミクロン、超低比重リポ蛋白
（ＶＬＤＬ）、低比重リポ蛋白（ＬＤＬ）、中間比重リ
ポ蛋白（ＩＤＬ）および高比重リポ蛋白（ＨＤＬ）の５
分画に分類される。高脂血症は血清中に増加するリポ蛋
白の種類に基づいて便宜的にＩ型（カイロミクロンの増
加）、IIａ型（ＬＤＬの増加）、IIｂ型（ＬＤＬとＶＬ
ＤＬの増加）、III 型（β−ＶＬＤＬの増加）、IV型
（ＶＬＤＬの増加）およびＶ型（カイロミクロンとＶＬ
ＤＬの増加）の表現型に分類される。

【０００３】また、臨床的、実際的な立場から高コレス
テロール血症と高トリグリセリド血症とに大別して考
え、対処するのが便利と言われている。いずれも治療の
基本は食事療法と適度な運動であるが、なお症状が改善
されない場合には薬物療法を行う。現在使用されている
高脂血症治療剤としては、高コレステロール血症には陰
イオン交換樹脂、コレステロール合成阻害剤（ＨＭＧ−
ＣｏＡ還元酵素阻害剤）またはプロブコール等が有用で
ある。また、高トリグリセリド血症にはクロフィブラー
ト系製剤、ニコチン酸製剤等が有用である。

【０００４】ところで、後記ジヒドロピリジン誘導体
（Ｉ）はカルシウムチャンネル拮抗作用を有しており、
抗高血圧剤、および脳の血管拡張剤、冠動脈治療剤（狭
心症治療剤）として有用であることは既に知られている
（特開昭６３−２２５３５６号公報）。

【０００５】本発明者らはこのジヒドロピリジン誘導体
（Ｉ）について各種研究を進めてきたところ、該化合物
は、さらに脳血流増加剤（特開平２−６２８２４号公
報）、血管攣縮治療剤（特開平２−１８０８２６号公
報）、強心薬（特開平４−２３５１６８号公報）として
も極めて有用であることを見出している。

【０００６】更に、本発明者らが鋭意研究を行った結
果、当該ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）およびその酸付
加塩が、これまで見出されていた上記作用とは異なった
予想外の作用、即ち血中脂質の増加を抑制する作用を有
し、高脂血症予防治療剤として有用であることを見出し
た。

【０００７】本発明の目的は、ジヒドロピリジン誘導体
を有効成分とする高脂血症予防治療剤を提供することで
ある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式

【０００９】

【化３】

【００１０】〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は同一また
は異なってアルキル、シクロアルキルまたはアルコキシ
アルキルを、Ｒ₄およびＲ₅は同一または異なって水素
原子、ハロゲン、ニトロ、ハロゲン化アルキル、アルキ
ルスルホニル、ハロゲン化アルコキシ、アルキルスルフ
ィニル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シア
ノ、アルコキシカルボニルまたはアルキルチオを（ただ
し、Ｒ₄およびＲ₅は同時に水素原子ではない）、Ｘは
ビニレンまたはアゾメチンで表される基を、Ａはアルキ
レンを、Ｂは−Ｎ（Ｒ₆) （Ｒ₇) または

【００１１】

【化４】

【００１２】（Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は同一または異な
って水素原子、アルキル、シクロアルキル、アラルキ
ル、アリールまたはピリジルを、Ａｒはアリールまたは
ピリジルを、ｎは０または１、２の整数をそれぞれ示
す）で表される基を示す〕で表されるジヒドロピリジン
誘導体〔以下、ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）という〕
またはその酸付加塩（通常は、薬理学的に許容される酸
付加塩）を有効成分とする高脂血症予防治療剤に関す
る。

【００１３】また、上記において、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ
₃は同一または異なってアルキル、Ｒ₄は水素原子、Ｒ
₅はニトロ、ハロゲン化アルキルまたはシアノ、Ｒ₆お
よびＲ₇は同一または異なってアルキル、アラルキルま
たはアリール、Ｒ₈はアリール、Ａｒはアリール、ｎは
１であるものが特に好ましい。

【００１４】本発明で使用されるジヒドロピリジン誘導
体（Ｉ）およびその酸付加塩は、特に緩やかな作用発現
と長い持続時間を有し、しかもその毒性が極めて低いの
で、有効かつ安全性の極めて高いものである点に大きな
特徴を有している。

【００１５】本明細書中で用いられている記号について
以下に説明する。Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃で示されるアル
キルとしては、直鎖状、分岐状のいずれでもよく、炭素
数１〜６の低級アルキルが好ましく、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオ
ペンチル、ヘキシル等が挙げられ、とりわけ炭素数１〜
４のものが好ましい。これらアルキルの末端にさらに炭
素数３〜６の低級シクロアルキルアルキル（例えば、シ
クロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロペン
チルメチル等）を有してもよい。

【００１６】Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃で示されるシクロア
ルキルとしては、炭素数３〜６の低級シクロアルキルが
好ましく、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。また
Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃で示されるアルコキシアルキルと
しては、炭素数の合計が３〜７のものが好ましく、例え
ばメトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチ
ル、イソプロポキシエチル、ブトキシエチル、メトキシ
プロピル、２−メトキシ−１−メチルエチル、２−エト
キシ−１−メチルエチル等が挙げられる。

【００１７】Ｒ₄およびＲ₅で示される置換基は同一で
も異なっていてもよく、また環上のいずれの位置に置換
されていてもよいが、特にジヒドロピリジン環との結合
位置に対して２位または／および３位であるものが好ま
しい。

【００１８】Ｒ₄およびＲ₅で示されるハロゲンとして
は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子が挙げられ、
とりわけフッ素原子または塩素原子が好ましい。Ｒ₄お
よびＲ₅で示されるアルキル、シクロアルキルとして
は、前記Ｒ₁〜Ｒ ₃で例示されたものが挙げられる。

【００１９】Ｒ₄およびＲ₅で示されるアルコキシとし
ては、炭素数１〜３の低級アルコキシが好ましく、例え
ばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等
が挙げられる。Ｒ₄およびＲ₅で示されるアルキルチオ
としては、炭素数１〜３のものが好ましく、例えばメチ
ルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ
等が挙げられる。Ｒ₄およびＲ₅で示されるアルコキシ
カルボニルとしては、炭素数２〜４のものが好ましく、
例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル等が挙げられる。

【００２０】ハロゲン化物のハロゲンも上記と同様のも
のが示され、Ｒ₄およびＲ₅で示されるハロゲン化アル
キルとは、その一部の水素原子がハロゲン化されたもの
〔例えば(CF ₃) ₂CHCH₂ -、CF₃ CH ₂- 等〕であっ
ても、全部の水素原子がハロゲン化されたもの（トリフ
ルオロメチル等）であってもよい。また、ハロゲン化ア
ルコキシもその一部の水素原子がハロゲン化されたもの
であっても、全部の水素原子がハロゲン化されたもので
あってもよい。ハロゲン化アルキルおよびハロゲン化ア
ルコキシの炭素数は各々１〜６、好ましくは１〜４であ
る。Ｒ₄およびＲ₅で示されるアルキルスルホニルおよ
びアルキルスルフィニルにおけるアルキルとしては、前
記Ｒ₁〜Ｒ₃で例示したもの、即ち炭素数１〜６（好ま
しくは炭素数１〜４）のものが挙げられる。

【００２１】Ｒ₄としては水素原子が、Ｒ₅としてはシ
アノ、ニトロ、ハロゲン化アルキル（特に、トリフルオ
ロメチル）が好ましい。

【００２２】Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈で示されるアルキ
ル、シクロアルキルとしては、前記Ｒ ₁〜Ｒ₃で例示さ
れたものが挙げられる。アラルキルとしては、ベンジ
ル、α−フェニルエチル、β−フェニルエチル、γ−フ
ェニルプロピル等のフェニルＣ_1-3アルキル等が挙げら
れる。アリールとしてはフェニル、ナフチル等が挙げら
れる。これらの芳香環は任意の位置に同一または異なる
置換基を有していてもよく、この置換基としては、例え
ば前記Ｒ₄およびＲ₅として例示されたもの等が挙げら
れる。ピリジルとしては２−ピリジル、３−ピリジル、
４−ピリジルが挙げられ、これらは前記Ｒ₄およびＲ₅
として例示された置換基を有していてもよい。

【００２３】Ａで示されるアルキレンとしては、直鎖状
または分岐状の炭素数２〜４のものが好ましく、具体的
にはエチレン、トリメチレン、テトラメチレン、１，２
−ジメチルエチレン等が挙げられる。

【００２４】Ａｒで示されるアリールおよびピリジルと
しては、前記Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈で例示されたものが
挙げられ、同様の置換基を有していてもよい。

【００２５】ジヒドロピリジンの４位置換基である

【００２６】

【化５】

【００２７】で表される環としては、Ｘがビニレン（-C
H=CH-)である場合はベンゼン環を、アゾメチン（-CH=N
-) の時はピリジンをそれぞれ意味し、これらはその任
意の位置でジヒドロピリジンの４位と結合していてもよ
い。

【００２８】置換基Ｒ₄およびＲ₅は、ジヒドロピリジ
ンの４位に結合する炭素原子に対してオルト、メタ、パ
ラ位のいずれの位置で置換されてもよく、好ましくはオ
ルト位または／およびメタ位で置換される。

【００２９】ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）およびその
酸付加塩としては、具体的には以下の表１に挙げたよう
な化合物およびその酸付加塩等が例示される。

【００３０】

【表１】

【００３１】ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）およびその
酸付加塩として、より好ましくは２−〔ｐ−（４−ベン
ズヒドリルピペラジノ）フェニル〕エチルメチル
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート、
２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）フェニ
ル〕エチルメチル２，６−ジメチル−４−（４−シ
アノ−２−ピリジル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボキシレートおよびそれらの酸付加塩等
が例示される。

【００３２】ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）は、当該ジ
ヒドロピリジン誘導体（Ｉ）を構成する任意の部分と残
余部分とを自体公知の手段、特に脱水閉環反応に付すこ
とにより製造することができる。

【００３３】具体的には、特開昭６３−１０７９７５号
公報、特開昭６３−１１２５６０号公報、特開昭６３−
２２５３５６号公報、特開昭５８−２０１７６５号公
報、特開昭６３−９９０４２号公報、特開昭６３−１５
２３５１号公報、特開昭６１−２６００６４号公報に記
載された製法を用いて製造される。

【００３４】かくして製造されるジヒドロピリジン誘導
体（Ｉ）は公知の分離精製手段、例えば濃縮、抽出、ク
ロマトグラフィー、再沈澱、再結晶等を適宜用いること
により任意の純度のものとして採取できる。

【００３５】ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）は塩基性基
を有するので、公知の手段により酸付加塩とすることも
できる。かかる塩としては薬理学的に許容され得るもの
であれば特に制限されず、例えば無機酸との塩（塩酸
塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩等）、有機酸との
塩（酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸
塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩）等が挙げられる。

【００３６】

【作用・効果】本発明の有効成分であるジヒドロピリジ
ン誘導体（Ｉ）およびその酸付加塩は極めて低毒性で、
血中脂質の増加を抑制する作用を有するため、哺乳動物
（例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ヒト
等）における高脂血症の予防または治療、脂質代謝の改
善に有用である。さらに高脂血症に起因する動脈硬化症
の予防または治療にも有用である。

【００３７】ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）およびその
酸付加塩を上記の医薬品として用いる場合、薬理的に許
容される添加剤（例えば、担体、賦形剤、希釈剤等）等
を、製薬上必要な成分と適宜混合し、粉末、顆粒、錠
剤、カプセル剤、シロップ剤、注射剤等の態様で医薬組
成物とし、経口的または非経口的に投与することができ
る。

【００３８】上記製剤中には、ジヒドロピリジン誘導体
（Ｉ）およびその酸付加塩はその有効量が配合される。
投与量は、投与ルート、症状、患者の体重あるいは年令
等によっても異なるが、例えば成人患者に経口投与する
場合は、０．０５〜２０mg／ヒト／日、特に０．１〜４
mg／ヒト／日を１日１〜数回に分けて投与するのが望ま
しい。また、静脈内投与の場合は、０．１〜３００μｇ
／ヒト／日、特に５〜１００μｇ／ヒト／日を１日１〜
数回に分けて投与するのが望ましい。

【００３９】

【実験例・実施例・参考例】以下、実験例、実施例、参
考例を以て本発明をさらに詳しく説明するが、これらは
本発明を限定するものではない。なお、¹Ｈ−ＮＭＲ測
定について、特に記載のないものはＣＤＣｌ₃を使用し
た。

【００４０】ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）またはその
酸付加塩の高脂血症に対する効果を以下の実験例で試験
した。実験例１Ｃ５７ＢＬ／６Ｃｒ系雄性マウス（体重約２０ｇ）に高
コレステロール食〔正常食（商品名ＣＥ−２）に２％コ
レステロール、１％コール酸および５％リノール酸を含
む。日本クレア（株）製〕を与え、薬剤を１％Ｔｗｅｅ
ｎ８０に溶解し１日１回、９週間にわたり所定の用量で
経口投与した。用量は本発明化合物（後記化合物２）を
１０mg／kg体重、比較薬剤としてニルバジピンを１０mg
／kg体重、クロフィブレートを１００mg／kg体重投与し
た。９週目に血清中の各種脂質量を和光純薬（株）製の
測定キットを用いて測定した。結果を表２に示す。

【００４１】

【表２】

【００４２】高コレステロール食を与え、薬剤を投与し
なかった群および担体のみを投与した群では、遊離コレ
ステロールの増加、ＨＤＬおよびトリグリセリドの低下
がみとめられた。ＨＤＬはコレステロールを除去する作
用を有するため、ＨＤＬの低下はコレステロール増加の
要因となる。本発明化合物を投与した群では、遊離コレ
ステロールの増加が抑制され、ＨＤＬおよびトリグリセ
リドの値は正常食を与えた群とほぼ同じであった。

【００４３】実験例２ New zeal white系雄性家兎（体重約２ｋｇ）に高コレス
テロール食〔正常食（商品名ＣＲ−３）に２％コレステ
ロールおよび１％コール酸を含む。日本クレア（株）
製〕を与え、薬剤を１％Ｔｗｅｅｎ８０に溶解し１日１
回、５週間にわたり所定の用量で経口投与した。用量は
本発明化合物（後記化合物２）を１０mg／kg体重、比較
薬剤としてニルバジピンを１０mg／kg体重、クロフィブ
レートを１００mg／kg体重投与した。５週目に血清中の
各種脂質量を測定した。総コレステロール、トリグリセ
リドおよびリン脂質は酵素法によって測定した。血清リ
ポ蛋白画分はヘパリン−Ｃａ比濁法によって測定した。
結果を表３に示す。

【００４４】

【表３】

【００４５】本発明化合物を投与した群では、担体のみ
を投与した群と比較して総コレステロール、ＬＤＬ、Ｖ
ＬＤＬ、トリグリセリドおよびリン脂質の低下がみとめ
られた。本発明化合物の作用は、公知の高脂血症治療剤
であるクロフィブレートと同等もしくはそれ以上であっ
た。

【００４６】実験例３ New zeal white系雄性家兎（体重約２ｋｇ）に高コレス
テロール食〔正常食（商品名ＣＲ−３）に２％コレステ
ロールおよび１％コール酸を含む。日本クレア（株）
製〕を与え、薬剤を１％Ｔｗｅｅｎ８０に溶解し１日１
回、７週間にわたり所定の用量で経口投与した。用量は
本発明化合物（後記化合物２）を１０mg／kg体重、比較
薬剤としてニルバジピンを１０mg／kg体重、クロフィブ
レートを１００mg／kg体重投与した。７週目に大動脈を
採取し、大動脈中の各種脂質量およびＣａ含量、ならび
に動脈硬化層面積を測定した。結果を表４に示す。測定
方法は次の通りである。脂質量の測定大動脈をＣＯ₂吸入下に採取した。腎動脈より腹部大動
脈５cmを採取し、クロロホルム：メタノール＝２：１の
混合液５ml中に入れ、５０℃で３０分間放置し動脈中の
脂質を遊離させた。上清中の脂質量を和光純薬（株）製
の測定キットにより測定した。Ｃａ量の測定上記操作で得た残渣を硝酸：硫酸：過塩素酸：水＝１：
１：４：１の混合液１ml中に入れ、完全に溶解し、その
溶液中のＣａ濃度を和光純薬（株）製の測定キットによ
り測定した。動脈硬化層面積の測定大動脈弓から約１０cmの胸部大動脈を採取し、その組織
をズダンIIで脂肪染色し、画像解析装置で動脈硬化層面
積を測定した。動脈硬化層面積を大動脈全面積に対する
百分率で示した。

【００４７】

【表４】

【００４８】本発明化合物を投与した群では、担体のみ
を投与した群と比較して総コレステロール、遊離コレス
テロール、エステル化コレステロールおよびＣａ含量の
低下および動脈硬化の抑制がみとめられた。本発明化合
物の作用は、公知の高脂血症治療剤であるクロフィブレ
ートと同等もしくはそれ以上であった。

【００４９】以上の結果より、ジヒドロピリジン誘導体
（Ｉ）またはその酸付加塩は、血中脂質、特に高脂血症
で問題となるコレステロール、ＬＤＬおよびＶＬＤＬの
増加を抑制し、高脂血症予防治療剤として有用であるこ
とが明らかである。さらに血中脂質量を低下させること
により動脈硬化の予防または治療にも有用である。

【００５０】参考例２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）フェニ
ル〕エチルメチル−２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボキシレート（化合物１）およびその塩酸塩（化合
物２）の合成：

【００５１】１００mlのナスフラスコに、３−ニトロベ
ンズアルデヒド（1.１４４ｇ、7.５７mmol) 、アセト酢
酸〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）フェニル〕
エチル（3.４６４ｇ、7.５９mmol) およびメチル３−
アミノクロトネート（８７３mg、7.５８mmol) を入れ、
イソプロパノール（１２ml）を加え、ジムロート冷却器
を装着し、１６時間加熱還流した。反応溶媒を減圧留去
し、残渣をカラムクロマトグラフィー〔シリカゲル、ク
ロロホルム：メタノール（４５：１）〕およびカラムク
ロマトグラフィー〔シリカゲル、酢酸エチル：ｎ−ヘキ
サン（２：３）〕により分離して得られた粗生成物を、
高速液体クロマトグラフィーにより精製し、標記化合物
１を2.５０３ｇ得た（収率４８％）。

【００５２】ＩＲν_max ^KBrcm^-1：1680, 1520¹ Ｈ−ＮＭＲδ：8.06 (1H, t, J=2Hz), 7.97 (1H, ddd,
J=8; 2; 1Hz), 7.1-7.6 (12H), 7.03 (2H, d, J=8.6H
z), 6.80 (2H, d, J=8.6Hz), 6.02 (1H, s), 5.07 (1H,
s), 4.26 (1H, s), 4.22 (2H, t, J=7Hz), 3.64 (3H,
s), 3.15 (4H, dd, J=5; 4.7Hz), 2.81 (2H, t, J=7H
z), 2.55 (4H, dd, J=5; 4.7Hz), 2.33, 2.28 （それぞ
れ 3H, s)

【００５３】この化合物１（2.１２４ｇ、3.１６mmol）
を２００mlのナスフラスコに入れ、セプタムラバーを装
着した。フラスコ中に塩化メチレン（１００ml）を加
え、内容物を溶解後、塩化水素のガスを導入しながら、
室温下、３０分間攪拌した。析出結晶を濾取し、標記化
合物２を約2.２２ｇ得た。

【００５４】ＩＲν_max ^KBrcm^-1：2450, 1680, 1525, 1350.¹ Ｈ−ＮＭＲδ： 13.72 (1H, brs), 8.05-7.9 (6H), 7.
82, 7.26 (4H, A ₂ B q,J=8.6Hz), 7.6-7.3 (8H), 6.28
(1H, s), 5.2-5.05 (2H), 5.01 (2H, s), 4.27(2H, t,
J=6.5Hz), 4.3-4.1 (2H), 3.66 (3H, s), 3.65-3.45
(4H), 2.95 (2H,t, J=6.5Hz), 2.36, 2.33 （それぞれ3
H, s)

【００５５】実施例１：錠剤 (1) 化合物２ 10ｇ (2) 直打用微粒No.209（富士化学社製） 110ｇメタケイ酸アルミン酸マグネシウム 20％トウモロコシデンプン 30％乳糖 50％ (3) 結晶セルロース 60ｇ (4) ＣＭＣカルシウム 18ｇ (5) ステアリン酸マグネシウム 2ｇ

【００５６】(1) 、(3) および(4) はいずれも予め１０
０メッシュの篩に通す。この(1) 、(3) 、(4) と(2) を
それぞれ乾燥して一定含水率にまで下げた後、上記の重
量割合で混合機を用いて混合する。全質均等にした混合
末に(5) を添加して短時間（３０秒間）混合し、混合末
を打錠して、１錠２００mgの錠剤とした。

【００５７】この錠剤は、必要に応じて通常用いられる
胃溶性フィルムコーティング剤（例えば、ポリビニルア
セタールジエチルアミノアセテート）や食用性着色剤で
コーティングしてもよい。

【００５８】実施例２：カプセル剤 (1) 化合物２ 50ｇ (2) 乳糖 930ｇ (3) ステアリン酸マグネシウム 20ｇ上記成分をそれぞれ秤量した後、均一に混合し、混合粉
体をハードゼラチンカプセルに２００mgずつ充填した。

【００５９】実施例３：注射剤 (1) 化合物２ 5mg (2) ブドウ糖 100mg (3) 生理食塩水 10ml 上記の混合液をメンブランフィルターで濾過後、再び除
菌濾過を行い、その濾過液を無菌的にバイアルに分注
し、窒素ガスを充填した後、密封して静脈内注射剤とし
た。

【００６０】実施例４化合物２ 20.1gを不飽和脂肪酸モノグリセリド（花王社
製「エキセルＯ−９５Ｒ」）とポリオキシエチレンソル
ビタンモノオレート（日光ケミカル社製「ＴＯ−１０
Ｍ」）の混合物（１：１）650gに加え、４０℃にて溶
解、攪拌し、非ミセル型溶液を得た。かくして得られた
溶液 600g とメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士
化学産業社製「ノイシリンＵＳ₂」）370gを攪拌造粒機
にて混合した。さらにクロスカルメロースナトリウムＡ
型 30gを混合攪拌し、精製水 250mlを添加して造粒し
た。その後、通風乾燥機にて４０℃、１７時間乾燥し、
４２〜２００meshにて篩過し、カプセル充填用細粒 550
g を調製した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者沖田美能里大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号株式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者内田武大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号株式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者渡辺正弘大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号株式会社ミドリ十字中央研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は同一または異なってア
ルキル、シクロアルキルまたはアルコキシアルキルを、
Ｒ₄およびＲ₅は同一または異なって水素原子、ハロゲ
ン、ニトロ、ハロゲン化アルキル、アルキルスルホニ
ル、ハロゲン化アルコキシ、アルキルスルフィニル、ア
ルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シアノ、アルコ
キシカルボニルまたはアルキルチオを（ただし、Ｒ₄お
よびＲ₅は同時に水素原子ではない）、Ｘはビニレンま
たはアゾメチンで表される基を、Ａはアルキレンを、Ｂ
は−Ｎ（Ｒ₆) （Ｒ₇) または【化２】（Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は同一または異なって水素原
子、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール
またはピリジルを、Ａｒはアリールまたはピリジルを、
ｎは０または１、２の整数をそれぞれ示す）で表される
基を示す〕で表されるジヒドロピリジン誘導体またはそ
の酸付加塩を有効成分とする高脂血症予防治療剤。
【請求項２】Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は同一または異な
ってアルキル、Ｒ₄は水素原子、Ｒ₅はニトロ、ハロゲ
ン化アルキルまたはシアノ、Ｒ₆およびＲ₇は同一また
は異なってアルキル、アラルキルまたはアリール、Ｒ₈
はアリール、Ａｒはアリール、ｎは１である請求項１記
載の高脂血症予防治療剤。