JPH10265384A

JPH10265384A - 心肥大抑制剤

Info

Publication number: JPH10265384A
Application number: JP7547297A
Authority: JP
Inventors: Hideaki Kido; 秀明木戸; Kazutaka Hayashi; 一孝林; Yoshifumi Kubo; 佳史久保; Masakuni Nishikawa; 昌邦西川; Hajime Ebisu; 一戎; Yasuharu Egi; 康陽江木; Norifumi Nakamura; 憲史中村
Original assignee: Green Cross Corp Japan; Green Cross Corp Korea
Current assignee: Tanabe Pharma Corp; GC Biopharma Corp
Priority date: 1997-03-27
Filing date: 1997-03-27
Publication date: 1998-10-06

Abstract

(57)【要約】【解決手段】式：【化１】の化合物、塩を有効成分とする心肥大抑制剤。Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃：アルキル、シクロアルキル等、
Ｒ₄、Ｒ₅：Ｈ、ハロゲン、ニトロ等を（Ｒ₄、Ｒ₅は
同時にＨではない）、Ｘ：ビニレン、アゾメチン、Ａ：
アルキレン、Ｂ：−Ｎ（Ｒ₆) （Ｒ₇) または基【化２】（Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈：Ｈ、アルキル等、Ａｒ：アリー
ル、ピリジル、ｎ：０、１、２の整数）【効果】当該化合物およびその塩は極めて低毒性であ
り、心肥大、特に高血圧性心肥大の治療ならびに予防に
有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、後述の特定構造を
有するジヒドロピリジン誘導体またはその酸付加塩を有
効成分とする心肥大抑制剤に関する。

【０００２】

【従来技術・発明が解決しようとする課題】後記ジヒド
ロピリジン誘導体（Ｉ）はカルシウムチャンネル拮抗作
用を有するものとして知られている。

【０００３】高血圧は心臓における負荷を増大させ、心
肥大をもたらすことが非臨床ならびに臨床試験において
報告されている〔Schmieder REら, Cardiovasc Pharmac
ol.,16 (Suppl. 6), S16-S22 (1990)、Chevalier B ら,
Circulation, 92, pp. 1947-1953 (1995) 〕。心肥大
は高血圧に対抗して心拍出量を維持するための代償機転
と言える。ところが、高血圧が長期にわたり持続する
と、冠血管抵抗の上昇、冠血流予備能の低下および冠血
流自動調節下限域の上昇などの冠血流調節異常をもたら
し、上記の代償機転に限界が生じて心収縮力が徐々に低
下し、虚血性心疾患あるいは心不全などの心血管病に陥
ることがある〔Marcus ML ら, Circulation, 75 (Supp
l. 1), I19-I25 (1987)〕。

【０００４】本発明の課題は、後記ジヒドロピリジン誘
導体（Ｉ）の新規医薬用途、即ち、心肥大抑制剤として
の用途を提供することである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意研究
を行った結果、当該ジヒドロピリジン誘導体またはその
酸付加塩が心肥大抑制作用を有することを見出し、本発
明を完成するに到った。

【０００６】本発明は、一般式

【０００７】

【化３】

【０００８】〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は同一また
は異なってアルキル、シクロアルキルまたはアルコキシ
アルキルを、Ｒ₄およびＲ₅は同一または異なって水素
原子、ハロゲン、ニトロ、ハロゲン化アルキル、アルキ
ルスルホニル、ハロゲン化アルコキシ、アルキルスルフ
ィニル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シア
ノ、アルコキシカルボニルまたはアルキルチオを（ただ
し、Ｒ₄およびＲ₅は同時に水素原子ではない）、Ｘは
ビニレンまたはアゾメチンで表される基を、Ａはアルキ
レンを、Ｂは−Ｎ（Ｒ₆) （Ｒ₇) または

【０００９】

【化４】

【００１０】（Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は同一または異な
って水素原子、アルキル、シクロアルキル、アラルキ
ル、アリールまたはピリジルを、Ａｒはアリールまたは
ピリジルを、ｎは０または１、２の整数をそれぞれ示
す）で表される基を示す〕で表されるジヒドロピリジン
誘導体〔以下、ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）という〕
またはその酸付加塩（通常は、薬理学的に許容される酸
付加塩）を有効成分とする心肥大抑制剤に関する。

【００１１】

【発明の実施の形態】本発明のジヒドロピリジン誘導体
（Ｉ）において、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は同一または異
なってアルキル、Ｒ₄は水素原子、Ｒ₅はニトロ、ハロ
ゲン化アルキルまたはシアノ、Ｒ₆およびＲ₇は同一ま
たは異なってアルキル、アラルキルまたはアリール、Ｒ
₈はアリール、Ａｒはアリール、ｎは１であるものが特
に好ましい。

【００１２】本発明で使用されるジヒドロピリジン誘導
体（Ｉ）およびその酸付加塩は、特に緩やかな作用発現
と長い持続時間を有し、しかもその毒性が極めて低いの
で、有効かつ安全性の極めて高いものである点に大きな
特徴を有している。

【００１３】本明細書中で用いられている記号について
以下に説明する。Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃で示されるアル
キルとしては、直鎖状、分岐状のいずれでもよく、炭素
数１〜６の低級アルキルが好ましく、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオ
ペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、とりわけ炭素数１
〜４のものが好ましい。これらアルキルの末端にさらに
炭素数３〜６の低級シクロアルキルアルキル（例えば、
シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロペ
ンチルメチルなど）を有してもよい。

【００１４】Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃で示されるシクロア
ルキルとしては、炭素数３〜６の低級シクロアルキルが
好ましく、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。

【００１５】またＲ₁、Ｒ₂およびＲ₃で示されるアル
コキシアルキルとしては、炭素数の合計が３〜７のもの
が好ましく、例えばメトキシエチル、エトキシエチル、
プロポキシエチル、イソプロポキシエチル、ブトキシエ
チル、メトキシプロピル、２−メトキシ−１−メチルエ
チル、２−エトキシ−１−メチルエチルなどが挙げられ
る。

【００１６】Ｒ₄およびＲ₅で示される置換基は同一で
も異なっていてもよく、また環上のいずれの位置に置換
されていてもよいが、特にジヒドロピリジン環との結合
位置に対して２位または／および３位であるものが好ま
しい。

【００１７】Ｒ₄およびＲ₅で示されるハロゲンとして
は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子が挙げられ、
とりわけフッ素原子または塩素原子が好ましい。Ｒ₄お
よびＲ₅で示されるアルキル、シクロアルキルとして
は、前記Ｒ₁〜Ｒ₃で例示されたものが挙げられる。

【００１８】Ｒ₄およびＲ₅で示されるアルコキシとし
ては、炭素数１〜３の低級アルコキシが好ましく、例え
ばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシな
どが挙げられる。

【００１９】Ｒ₄およびＲ₅で示されるアルキルチオと
しては、炭素数１〜３のものが好ましく、例えばメチル
チオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオな
どが挙げられる。

【００２０】Ｒ₄およびＲ₅で示されるアルコキシカル
ボニルとしては、炭素数２〜４のものが好ましく、例え
ばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキ
シカルボニルなどが挙げられる。

【００２１】ハロゲン化物のハロゲンも上記と同様のも
のが示され、Ｒ₄およびＲ₅で示されるハロゲン化アル
キルとは、その一部の水素原子がハロゲン化されたもの
〔例えば（ＣＦ₃）₂ＣＨＣＨ₂−、ＣＦ₃ＣＨ₂−な
ど〕であっても、全部の水素原子がハロゲン化されたも
の（トリフルオロメチルなど）であってもよい。また、
ハロゲン化アルコキシもその一部の水素原子がハロゲン
化されたものであっても、全部の水素原子がハロゲン化
されたものであってもよい。ハロゲン化アルキルおよび
ハロゲン化アルコキシの炭素数は各々１〜６、好ましく
は１〜４である。

【００２２】Ｒ₄およびＲ₅で示されるアルキルスルホ
ニルおよびアルキルスルフィニルにおけるアルキルとし
ては、前記Ｒ₁〜Ｒ₃で例示したもの、即ち炭素数１〜
６（好ましくは炭素数１〜４）のものが挙げられる。

【００２３】Ｒ₄としては水素原子が、Ｒ₅としてはシ
アノ、ニトロ、ハロゲン化アルキル（特に、トリフルオ
ロメチル）が好ましい。

【００２４】Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈で示されるアルキ
ル、シクロアルキルとしては、前記Ｒ ₁〜Ｒ₃で例示さ
れたものが挙げられる。

【００２５】アラルキルとしては、ベンジル、α−フェ
ニルエチル、β−フェニルエチル、γ−フェニルプロピ
ルなどのフェニルＣ_1-3アルキルなどが挙げられる。ア
リールとしてはフェニル、ナフチルなどが挙げられる。

【００２６】これらの芳香環は任意の位置に同一または
異なる置換基を有していてもよく、この置換基として
は、例えば前記Ｒ₄およびＲ₅として例示されたものな
どが挙げられる。

【００２７】ピリジルとしては２−ピリジル、３−ピリ
ジル、４−ピリジルが挙げられ、これらは前記Ｒ₄およ
びＲ₅として例示された置換基を有していてもよい。

【００２８】Ａで示されるアルキレンとしては、直鎖状
または分岐状の炭素数２〜４のものが好ましく、具体的
にはエチレン、トリメチレン、テトラメチレン、１，２
−ジメチルエチレンなどが挙げられる。

【００２９】Ａｒで示されるアリールおよびピリジルと
しては、前記Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈で例示されたものが
挙げられ、同様の置換基を有していてもよい。

【００３０】ジヒドロピリジンの４位置換基である

【００３１】

【化５】

【００３２】で表される環としては、Ｘがビニレン（−
ＣＨ＝ＣＨ−）である場合はベンゼン環を、アゾメチン
（−ＣＨ＝Ｎ−）の時はピリジンをそれぞれ意味し、こ
れらはその任意の位置でジヒドロピリジンの４位と結合
していてもよい。

【００３３】置換基Ｒ₄およびＲ₅は、ジヒドロピリジ
ンの４位に結合する炭素原子に対してオルト、メタ、パ
ラ位のいずれの位置で置換されてもよく、好ましくはオ
ルト位または／およびメタ位で置換される。

【００３４】ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）およびその
酸付加塩としては、具体的には以下の表１に挙げたよう
な化合物およびその酸付加塩などが例示される。

【００３５】

【表１】

【００３６】ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）およびその
酸付加塩として、より好ましくは２−〔ｐ−（４−ベン
ズヒドリルピペラジノ）フェニル〕エチルメチル
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート、
２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）フェニ
ル〕エチルメチル２，６−ジメチル−４−（４−シ
アノ−２−ピリジル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボキシレートおよびそれらの酸付加塩な
どが例示される。

【００３７】ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）は、当該ジ
ヒドロピリジン誘導体（Ｉ）を構成する任意の部分と残
余部分とを自体公知の手段、特に脱水閉環反応に付すこ
とにより製造することができる。

【００３８】具体的には、特開昭６３−１０７９７５号
公報、特開昭６３−１１２５６０号公報、特開昭６３−
２２５３５６号公報、特開昭５８−２０１７６５号公
報、特開昭６３−９９０４２号公報、特開昭６３−１５
２３５１号公報、特開昭６１−２６００６４号公報に記
載された製法を用いて製造される。

【００３９】かくして製造されるジヒドロピリジン誘導
体（Ｉ）は公知の分離精製手段、例えば濃縮、抽出、ク
ロマトグラフィー、再沈澱、再結晶などを適宜用いるこ
とにより任意の純度のものとして採取できる。

【００４０】ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）は塩基性基
を有するので、公知の手段により酸付加塩とすることも
できる。かかる塩としては薬理学的に許容され得るもの
であれば特に制限されず、例えば無機酸との塩（塩酸
塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩など）、有機酸と
の塩（酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸
塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩）などが挙げられる。

【００４１】

【作用・効果】本発明によれば、ジヒドロピリジン誘導
体（Ｉ）およびその酸付加塩は極めて低毒性であり、し
かも心肥大、特に高血圧性心肥大等の治療ならびに予防
に有用である。

【００４２】ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）およびその
酸付加塩を上記の医薬品として用いる場合、薬理的に許
容される添加剤（例えば、担体、賦形剤、希釈剤など）
などを、製薬上必要な成分と適宜混合し、粉末、顆粒、
錠剤、カプセル剤、シロップ剤、注射剤などの態様で医
薬組成物とし、経口的または非経口的に投与することが
できる。

【００４３】上記製剤中には、ジヒドロピリジン誘導体
（Ｉ）およびその酸付加塩の有効量が配合される。投与
量は、投与ルート、症状、患者の体重あるいは年令など
によっても異なるが、たとえば成人患者に経口投与する
場合は、0.１〜100 mg／ヒト／日、特に１〜20mg／ヒト
／日を１日１〜数回に分けて投与するのが望ましい。ま
た、静脈内投与の場合は、0.１〜300 μｇ／ヒト／日、
特に５〜100 μｇ／ヒト／日を１日１〜数回に分けて投
与するのが望ましい。

【００４４】

【実施例】本発明をより詳細に説明するために、実施例
および実験例を挙げるが、本発明はこれらにより何ら限
定されるものではない。なお、¹Ｈ−ＮＭＲ測定につい
て、特に記載のないものはＣＤＣｌ₃を使用した。

【００４５】ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）またはその
酸付加塩の心肥大抑制作用を以下の実験例で試験した。

【００４６】実験例１薬物は本発明化合物２をエタノールおよびトゥイーン８
０にて溶解し、蒸留水で希釈して調整した。なお、溶媒
を対照とした。動物は高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ）
１１週齢の雄を用いた。また、比較対照のため同週齢の
正常血圧Wistar Kyoto（ＷＫＹ）ラットを用いた。薬物
を１０ｍｌ／ｋｇ体重の用量で１日１回、８週間にわた
り反復経口投与した。投与量は本発明化合物２として
０．３、１および３ｍｇ／ｋｇ体重とした。投与試験終
了後にペントバルビタールナトリウム５０ｍｇ／ｋｇ体
重による腹腔内麻酔下に供試動物の心臓を摘出し、左心
室重量を測定し、単位体重当たりの重量に換算した。得
られた結果は平均±標準誤差で示した。対照群と本発明
化合物投与群との比較には一元配置分散分析（ＡＮＯＶ
Ａ）の後に、Ｄｕｎｎｅｔｔの多重比較検定を行った。
また、高血圧心肥大の判定については、ＳＨＲ対照群と
ＷＫＹ群との間で対応のないｔ検定を行った。いずれも
危険率が５％未満の場合は統計学的に有意とみなした。
結果を表２に示す。

【００４７】

【表２】

【００４８】ＳＨＲ対照群はＷＫＹ群に比較して、左心
室重量は有意に重く、高血圧性の心肥大が生じることが
確認された。本発明化合物は０．３ｍｇ／ｋｇ体重から
３ｍｇ／ｋｇ体重までの投与量において、左心室重量を
有意に減少させた。すなわち、用量依存的に心肥大の抑
制（退縮）効果が認められた。

【００４９】実験例２１０〜１１週齢の雄性マウス（体重１５ｇ前後、一群３
〜５匹）を使用して、急性毒性試験を行ったところ、本
発明化合物のＬＤ₅₀は１４００ｍｇ／ｋｇ体重以上であ
った。

【００５０】参考例２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）フェニ
ル〕エチルメチル２，６−ジメチル−４−（３−ニ
トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボキシレート（化合物１）およびその塩酸塩（化
合物２）の合成：

【００５１】100 mlのナスフラスコに、３−ニトロベン
ズアルデヒド（1.144 ｇ、7.57 mmol)、アセト酢酸〔ｐ
−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）フェニル〕エチル
（3.464 ｇ、7.59 mmol)およびメチル３−アミノクロ
トネート（873 mg、7.58 mmol)を入れ、イソプロパノー
ル（12 ml)を加え、ジムロート冷却器を装着し、16時間
加熱還流した。反応溶媒を減圧留去し、残渣をカラムク
ロマトグラフィー〔シリカゲル、クロロホルム：メタノ
ール（45：１）〕およびカラムクロマトグラフィー〔シ
リカゲル、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（２：３）〕によ
り分離して得られた粗生成物を、高速液体クロマトグラ
フィーにより精製し、標記化合物１を2.503 ｇ得た（収
率48％）。

【００５２】ＩＲν_max ^KBrcm^-1：1680, 1520¹ Ｈ−ＮＭＲδ：8.06 (1H, t, J=2Hz), 7.97 (1H, ddd,
J=8; 2; 1Hz), 7.1-7.6 (12H), 7.03 (2H, d, J=8.6H
z), 6.80 (2H, d, J=8.6Hz), 6.02 (1H, s), 5.07 (1H,
s), 4.26 (1H, s), 4.22 (2H, t, J=7Hz), 3.64 (3H,
s), 3.15 (4H, dd, J=5; 4.7Hz), 2.81 (2H, t, J=7H
z), 2.55 (4H, dd, J=5; 4.7Hz), 2.33, 2.28 （それぞ
れ 3H, s)

【００５３】この化合物１（2.124 ｇ、3.16 mmol)を20
0 mlのナスフラスコに入れ、セプタムラバーを装着し
た。フラスコ中に塩化メチレン（100 ml）を加え、内容
物を溶解後、塩化水素のガスを導入しながら、室温下、
30分間攪拌した。析出結晶を濾取し、標記化合物２を約
2.22ｇ得た。

【００５４】ＩＲν_max ^KBrcm^-1：2450, 1680, 1525,
1350.¹ Ｈ−ＮＭＲδ： 13.72 (1H, brs), 8.05-7.9 (6H), 7.
82, 7.26 (4H, A₂ B q,J=8.6Hz), 7.6-7.3 (8H), 6.28
(1H, s), 5.2-5.05 (2H), 5.01 (2H, s), 4.27(2H, t,
J=6.5Hz), 4.3-4.1 (2H), 3.66 (3H, s), 3.65-3.45 (4
H), 2.95 (2H,t, J=6.5Hz), 2.36, 2.33（それぞれ3H,
s)

【００５５】実施例１：錠剤 (1) 化合物２ 10ｇ (2) 直打用微粒No.209（富士化学社製） 110ｇメタケイ酸アルミン酸マグネシウム 20％トウモロコシデンプン 30％乳糖 50％ (3) 結晶セルロース 60ｇ (4) ＣＭＣカルシウム 18ｇ (5) ステアリン酸マグネシウム 2ｇ

【００５６】(1) 、(3) および(4) はいずれも予め100
メッシュの篩に通す。この(1) 、(3) 、(4) と(2) をそ
れぞれ乾燥して一定含水率にまで下げた後、上記の重量
割合で混合機を用いて混合する。全質均等にした混合末
に(5) を添加して短時間（３０秒間）混合し、混合末を
打錠して、１錠200 mgの錠剤とした。

【００５７】この錠剤は、必要に応じて通常用いられる
胃溶性フィルムコーティング剤（例えば、ポリビニルア
セタールジエチルアミノアセテート）や食用性着色剤で
コーティングしてもよい。

【００５８】実施例２：カプセル剤 (1) 化合物２ 50ｇ (2) 乳糖 930ｇ (3) ステアリン酸マグネシウム 20ｇ上記成分をそれぞれ秤量した後、均一に混合し、混合粉
体をハードゼラチンカプセルに200 mgずつ充填した。

【００５９】実施例３：注射剤 (1) 化合物２ 5mg (2) ブドウ糖 100mg (3) 生理食塩水 10ml 上記の混合液をメンブランフィルターで濾過後、再び除
菌濾過を行い、その濾過液を無菌的にバイアルに分注
し、窒素ガスを充填した後、密封して静脈内注射剤とし
た。

【００６０】実施例４化合物２ 20.1gを不飽和脂肪酸モノグリセリド（花王社
製「エキセルＯ−９５Ｒ」）とポリオキシエチレンソル
ビタンモノオレート（日光ケミカル社製「ＴＯ−１０
Ｍ」）の混合物（１：１）650gに加え、40℃にて溶解、
攪拌し、非ミセル型溶液を得た。かくして得られた溶液
600g とメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学
産業社製「ノイシリンＵＳ₂」）370gを攪拌造粒機にて
混合した。さらにクロスカルメロースナトリウムＡ型 3
0gを混合攪拌し、精製水 250mlを添加して造粒した。そ
の後、通風乾燥機にて40℃、17時間乾燥し、42〜200 me
shにて篩過し、カプセル充填用細粒 550g を調製した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者西川昌邦大阪府枚方市招提大谷２−25−１株式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者戎一大阪府枚方市招提大谷２−25−１株式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者江木康陽大阪府枚方市招提大谷２−25−１株式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者中村憲史大阪府枚方市招提大谷２−25−１株式会社ミドリ十字中央研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は同一または異なってア
ルキル、シクロアルキルまたはアルコキシアルキルを、
Ｒ₄およびＲ₅は同一または異なって水素原子、ハロゲ
ン、ニトロ、ハロゲン化アルキル、アルキルスルホニ
ル、ハロゲン化アルコキシ、アルキルスルフィニル、ア
ルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シアノ、アルコ
キシカルボニルまたはアルキルチオを（ただし、Ｒ₄お
よびＲ₅は同時に水素原子ではない）、Ｘはビニレンま
たはアゾメチンで表される基を、Ａはアルキレンを、Ｂ
は−Ｎ（Ｒ₆) （Ｒ₇) または【化２】（Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は同一または異なって水素原
子、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール
またはピリジルを、Ａｒはアリールまたはピリジルを、
ｎは０または１、２の整数をそれぞれ示す）で表される
基を示す〕で表されるジヒドロピリジン誘導体またはそ
の酸付加塩を有効成分とする心肥大抑制剤。