JPS6010033B2 - カルボスチリル誘導体の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はカルボスチリル誘導体の製造法に関するもので
る。

本発明のカルボスチリル誘導体は一般式 〔式中ＲＩは水素原子を示し、Ｒ２は水素原子または低
級アルキル基を示し、Ｒ３は低級アルキル基を示し、Ｒ
４およびＲ５は炭素数１〜５個のアルキル基を示す。

なおＲ４とＲ５は互に結合してピベリジノ基またはモル
ホリ／基を形成してもよい。３，４位炭素間結合は１重
または２重結合を示す。

〕で表わされる５−（２−アミノ−１−ヒドロキシアル
キル）−カルボスチリル誘導体であっていずれも新規化
合物に属し、８ーアドレナリン作働作用、腸管・子宮筋
の弛緩作用、降圧作用、脱コレステロール作用、抗津れ
ん作用、消炎作用、冠拡張作用、免疫抑制作用、抗アレ
ルギー作用、抗パーキンソン氏病作用、利尿作用、肥満
防止作用、８ーアドレナリン遮断作用、制塵作用、体重
増加作用、抗ウイルス作用およびヒスタミンＱ受容体阻
止作用等を有し、医薬品として重要である。本発明の一
般式（１）で表わされるカルボスチリル誘導体は次の方
法によって製造される。

すなわち、一般式〔式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５
および３，４位炭素間結合は前記に同じ。

Ｒ３は低級アルキル基を示す。〕だ表わされるカルポス
チリル誘導体を加水分解して一般式（１）で表わされる
５一（２−アミノ−１−ヒドロキシアルキル）力ルボス
チリル議導体とする。本発明の出発原料である一般式（
０）化合物も新規化合物であって、たとえば次の方法で
製造される。

すなわち、公知の８ーヒドロキシカルボスチリルまたは
８−ヒドロキシー３，４ージヒドロカルボスチリルを常
法により、それらの８位の水酸基をアルキル化して得ら
れる一般式〔式中ＲＩおよびＲ３は前記に同じ〕で表わ
されるカルボスチリル誘導体を原料として、これにたと
えばクロロアセチルクロライド、ば一クロロプロピオニ
ルヨ−ダイド、Ｑ−プロモブチリルプロマィド等の炭素
数２〜４個の脂肪酸残基のＱ位炭素およびカルポニル基
に塩素、臭素または沃素等のハロゲン原子の結合したＱ
ーハロゲノアルカノイルハラィドを、たとなば塩化アル
ミニウムのような公知のルイス酸の存在下、ニ酸化炭素
、ニトロベンゼン、エチルエーテル、ジオキサン等の溶
媒中で−１ｏｏ○ないし溶媒の沸点範囲で反応させて５
一（Ｑ−ハロアルカノイル）カルボスチリル誘導体を得
、次にこの５−（Ｑ−ハロアルカノィル）カルボスチリ
ル誘導体に、たとえばジメチルアミン、モルホリン、ピ
ベリジン等のアミン類を反応させて得られる。

上記５一（Ｑーハロアルカノィル）カルボスチリル誘導
体とアミン類の反応は、等モルないし大過剰量のアミン
類を室温ないし１００℃で１〜１０気圧下、一般には、
メタノール、エタノール、ジオキサンまたはベンゼン等
の溶媒中で行なわれる。

斯くして一般式〔式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５お
よび３，４位炭素間結合は前記に同じ。

〕で表わされる５−（Ｑ−アミノアルカノィル）カルポ
スチリル誘導体が得られる。上記で得られる一般式（Ｗ
）の５−（Ｑ−アミノアルカノィル）カルボスチリル議
導体を還元すると本発明の出発原料である一般式（０）
の化合物が得られる。

この還元反応は、水素化還元剤を用いる還元法あるいは
接触還元法によって行なわれる。該還元反応を水素化還
元剤を用いて行なうには水素化還元剤としてたとえば水
素化ほう素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等
が用いられ、これら水素化還元剤の使用量は一般式（Ｎ
）の化合物に対して等モルないし５倍モルとするのがよ
い。

水素化還元剤による還元反応は水、メタノール、エタノ
ール、イソプロ／ゞノール、テトラヒドロフラン、エチ
ルエーテル等の適宜の溶媒中、０００なし、し溶媒の沸
点で反応させるのがよい。なお水素化アルミニウムリチ
ウムを還元剤として用いる場合はエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン等の無水溶媒を用いるのがよい。また一
般式（Ｗ）の化合物を接触還元法によって還元するには
、還元触媒としてたとえば酸化白金、パラジウム黒、パ
ラジウム炭素、ラネーニツケル等の通常用いられる接触
還元用触媒が用いられる。使用される触媒の量は一般式
（Ｗ）の化合物に対し０．２〜０．封音重量とするのが
よい。該接触還元は、水、メタノール、エタノール、イ
ソブロパノール、テトラヒドロフラン、エチルエーテル
等の触媒中、１〜１戊気圧の水素ふん図気中でよくふり
まぜて反応させるのがよい。反応は一般に０００ないし
溶媒の沸点範囲で行なわれる。上記還元反応において０
００なし、し室温程度の低温城で接触還元する場合、お
よび水素化還元剤を用いて還元する場合、３，４−位炭
素間２重結合は還元されることなく、５位のカルボニル
基のみが還元されたカルポスチリル誘導体を得る。

該カルボスチリル誘導体は４９０以上の温城での接触還
元によって３，４−＆炭素結合が還元されて３，４−ジ
ヒドロカルポスチリル誘導体を得る。本発明の一般式（
０）で表わされる化合物の８位にアルコキシ基を有する
化合物は、たとえば水、メタノール、エタ／ール、イソ
プロバノール等溶媒中、塩酸、臭化水素酸、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等の酸性または塩基性触媒の存
在下室温ないし溶媒の沸点範囲で加水分解されて８位に
ヒドロキシル基を有するカルボスチリル誘導体とされる
。一般式（１）化合物は、要すれば医薬として許容され
る酸付加塩としてもよい。

以下本発明の出発原料化合物の製造例を示す参考例およ
び本発明の実施例を示す。

参考例 １ ８ーメトキシカルボスチリル１７夕にクロロアセチルク
ロライド６６夕、ニトロベンゼン３０の【を加え、氷冷
下塩化アルミニウム１００夕を徐々に加えて３０分間室
温で燈拝し、なお３０分間放置する。

次にこの反応液を氷水７００必中に注加して得られる析
出物を炉取し、次いでエタノールで洗浄し、メタノール
から再結晶して５ークロロアセチル−８ーメトキシカル
ボスチリル１８夕を得る。上記５−クロロアセチル−８
−〆トキシカルボスチリル４夕をイソプロパ／ール６０
私に溶解し、６０ｏｏに加熱損梓下モルホリン２０汐を
２０分間滴下する。

さらに４０分間加熱縄拝してのち、溶媒を蟹去して１／
幻影こ濃縮後濃塩酸を加えてｐＨＩ〜２とする。ここに
析出した析出物を炉取してメタノール、エタノール−ア
セトンから再結晶してｍｐ２３１〜２３４００（分解）
無色無定形の５ーモルホリノアセチル−８−〆トキシカ
ルボスチリル塩酸塩２．０夕を得る。参考例 ２ ５ーモルホリノアセチル−８−〆トキシカルボスチリル
２夕をメタノール７０羽に溶解し、氷水冷下ナトリウム
ボロンヒドリド１夕を徐々に加えた後室温で１時間蝿拝
する。

反応液に濃塩酸を加えてｐＨＩとする。析出物を炉別し
、炉液を濃縮乾固した後残留物をェタ／−ルーェーテル
より再結晶し融点２４９〜２５０ｑｏ（分解）の物質１
．３夕を得る。このものはＮＭＲ、ＩＲ及び元素分析に
よる分析結果から５−（２−モルホリノー１ーヒドロキ
シ）エチル−８ーメトキシカルボスチリル塩酸塩と確認
する。製造例 ５−（２−ｔｅれ−プチルアミノー１ーヒドロキシ）プ
ロピルー８ーメトキシ−３，４ージヒドロカルボスチリ
ル１．５のこ４７％臭化水素酸１５柵を加えて１虫時間
加熱還流したのち反応液を蒸発濃縮乾固し、残澄をアセ
トンで洗浄し、次いでエタノールーアセトンから再結晶
してｍｐｌ９８〜１９９℃（分解）、無色無定形の５−
（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノー１ーヒドロキシ）プロ
ピル−８ーヒドロキシ−３，４ージヒドロカルボスチリ
ル塩酸塩１水和物１．４夕を得る。

上記製造例に準じて得られる化合物の例を表−１に示す
。

表−１ （※印は分解を示す）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は水素原子を示し、Ｒ＾２は水素原子ま
   たは低級アルキル基を示し、Ｒ＾３は低級アルキル基を
   示し、Ｒ＾４およびＲ＾５は炭素数１〜５個のアルキル
   基を示す。 なおＲ＾４とＲ＾５は互に結合してピペリジノ基または
   モルホリノ基を形成してもよい。３，４位炭素間結合は
   １重または２重結合を示す。 〕で表わされるカルボスチリル誘導体を加水分解して一
   般式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１
   ，Ｒ＾２，Ｒ＾４，Ｒ＾５および３，４位炭素間結合は
   前記に同じ。 〕で表わされる５−（２−アミノ−１−ヒドロキシアル
   キル）−８−ヒドロキシカルボスチリル誘導体とするこ
   とを特徴とするカルボスチリル誘導体の製造法。