JPH0635470B2 - ジエチレントリアミン三酢酸アルキルエステル化合物及びそれらの製造法 - Google Patents
ジエチレントリアミン三酢酸アルキルエステル化合物及びそれらの製造法Info
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- JPH0635470B2 JPH0635470B2 JP16836390A JP16836390A JPH0635470B2 JP H0635470 B2 JPH0635470 B2 JP H0635470B2 JP 16836390 A JP16836390 A JP 16836390A JP 16836390 A JP16836390 A JP 16836390A JP H0635470 B2 JPH0635470 B2 JP H0635470B2
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、ジエチレントリアミン三酢酸エステル化合物
に関し、更に詳しくは、胆石溶解作用を有するウルソデ
オキシコリルジエチレントリアミン三酢酸エステル化合
物及びそれらの製造法に関する。
に関し、更に詳しくは、胆石溶解作用を有するウルソデ
オキシコリルジエチレントリアミン三酢酸エステル化合
物及びそれらの製造法に関する。
従来の技術 胆石治療剤として繁用されている薬物としては、ウルソ
デオキシコール酸及びケノデオキシコール酸が知られて
いる。これらの胆汁酸は、純コレステロール石に対して
は有効であるが、他のコレステロール系胆石、例えば、
カルシウムを含有するコレステロール混成石又はコレス
テロール混成石、更には、ビリルビンカルシウム石又は
炭酸カルシウム石等に対しては、その溶解効果が疑問視
されている。
デオキシコール酸及びケノデオキシコール酸が知られて
いる。これらの胆汁酸は、純コレステロール石に対して
は有効であるが、他のコレステロール系胆石、例えば、
カルシウムを含有するコレステロール混成石又はコレス
テロール混成石、更には、ビリルビンカルシウム石又は
炭酸カルシウム石等に対しては、その溶解効果が疑問視
されている。
これに対し、特願平１−２３５７９９号公報には、下記
構造式［Ｉ］ で示されるジエチレントリアミン三酢酸化合物が、カル
シウム含有胆石、特に炭酸カルシウム含有胆石を胆汁中
で強力に溶解する効果があることが報告されている。
構造式［Ｉ］ で示されるジエチレントリアミン三酢酸化合物が、カル
シウム含有胆石、特に炭酸カルシウム含有胆石を胆汁中
で強力に溶解する効果があることが報告されている。
発明が解決しようとする課題 しかしながら、上記ジエチレントリアミン三酢酸化合物
［Ｉ］は、カルシウム胆石溶解剤として投与された場
合、胆汁移行性は優れるが経口吸収性が悪いことが判明
した。
［Ｉ］は、カルシウム胆石溶解剤として投与された場
合、胆汁移行性は優れるが経口吸収性が悪いことが判明
した。
また、ジエチレントリアミン三酢酸化合物［Ｉ］のよう
なキレート剤は、生体内へ投与されると生体内の共存金
属イオンによる不活性化を招き、薬効が低減する可能性
がある。
なキレート剤は、生体内へ投与されると生体内の共存金
属イオンによる不活性化を招き、薬効が低減する可能性
がある。
本発明者らは、これらの観点から上記ジエチレントリア
ミン三酢酸化合物［Ｉ］の誘導体について鋭意研究した
結果、キレート形成能がなく、しかも体内で容易にジエ
チレントリアミン三酢酸化合物［Ｉ］に代謝され得るこ
れらのエステル化合物が、極めて経口吸収性に優れるこ
とを知り、本発明に到達した。
ミン三酢酸化合物［Ｉ］の誘導体について鋭意研究した
結果、キレート形成能がなく、しかも体内で容易にジエ
チレントリアミン三酢酸化合物［Ｉ］に代謝され得るこ
れらのエステル化合物が、極めて経口吸収性に優れるこ
とを知り、本発明に到達した。
課題を解決するための手段 本発明によれば、下記一般式［II］ （式中、Ｒ1は、炭素数１〜５の直鎖又は分岐状のアル
キル基を表わし、Ｒ2は、水素又はＲ1を表わす。）で示
されるジエチレントリアミン三酢酸エステル化合物及び
それらの製造法が提供される。
キル基を表わし、Ｒ2は、水素又はＲ1を表わす。）で示
されるジエチレントリアミン三酢酸エステル化合物及び
それらの製造法が提供される。
上記一般式［II］のジエチレントリアミン三酢酸エステ
ル化合物の第１の製造法として、前記のジエチレントリ
アミン三酢酸化合物［Ｉ］と下記一般式［III］ Ｒ1−ＯＨ ［III］ （式中、Ｒ1は、炭素数１〜５の直鎖又は分岐状のアル
キル基を表わす。）で示される１価アルコールを縮合さ
せる方法がある。
ル化合物の第１の製造法として、前記のジエチレントリ
アミン三酢酸化合物［Ｉ］と下記一般式［III］ Ｒ1−ＯＨ ［III］ （式中、Ｒ1は、炭素数１〜５の直鎖又は分岐状のアル
キル基を表わす。）で示される１価アルコールを縮合さ
せる方法がある。
反応割合は、ジエチレントリアミン三酢酸化合物［Ｉ］
に対して１価アルコール［III］を２〜１００００倍モ
ル量とする。１価アルコール［III］としては、メタノ
ール、エタノール、イソプロピルアルコール又はイソペ
ンチルアルコール等が挙げられる。縮合剤としては、酸
触媒、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２
−ジヒドロキノリン、クロロギ酸エステル又は塩化チオ
ニル等が挙げられる。
に対して１価アルコール［III］を２〜１００００倍モ
ル量とする。１価アルコール［III］としては、メタノ
ール、エタノール、イソプロピルアルコール又はイソペ
ンチルアルコール等が挙げられる。縮合剤としては、酸
触媒、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２
−ジヒドロキノリン、クロロギ酸エステル又は塩化チオ
ニル等が挙げられる。
縮合剤として酸触媒を用いる場合、酸触媒としては、硫
酸若しくは塩酸等の鉱酸又はベンゼンスルホン酸若しは
ｐ−トルエンエステル酸等の有機酸が適当である。反応
温度は、２０〜１４０℃、好ましくは６０〜１４０℃の
範囲内とし、反応時間は、３０分〜５０時間、好ましく
は１〜３０時間程度とする。
酸若しくは塩酸等の鉱酸又はベンゼンスルホン酸若しは
ｐ−トルエンエステル酸等の有機酸が適当である。反応
温度は、２０〜１４０℃、好ましくは６０〜１４０℃の
範囲内とし、反応時間は、３０分〜５０時間、好ましく
は１〜３０時間程度とする。
縮合剤として１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−
１，２−ジヒドロキノリンを用いる場合、反応溶媒は、
テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサン等が適当で
ある。反応温度は、−１０〜６０℃、好ましくは２０〜
５０℃の範囲内とし、反応時間は、３０分〜１０時間、
好ましくは１〜４時間程度とする。
１，２−ジヒドロキノリンを用いる場合、反応溶媒は、
テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサン等が適当で
ある。反応温度は、−１０〜６０℃、好ましくは２０〜
５０℃の範囲内とし、反応時間は、３０分〜１０時間、
好ましくは１〜４時間程度とする。
縮合剤としてクロロギ酸エステルを用いる場合、クロロ
ギ酸エステルとしては、クロロギ酸エチル、クロロギ酸
イソブチル等が適当である。反応溶媒は、テトラヒドロ
フラン又は１，４−ジオキサン等が適当である。反応温
度は、−２０〜６０℃、好ましくは−１０〜３０℃の範
囲内とし、反応時間は、３０分〜２０時間、好ましくは
１〜５時間程度とする。
ギ酸エステルとしては、クロロギ酸エチル、クロロギ酸
イソブチル等が適当である。反応溶媒は、テトラヒドロ
フラン又は１，４−ジオキサン等が適当である。反応温
度は、−２０〜６０℃、好ましくは−１０〜３０℃の範
囲内とし、反応時間は、３０分〜２０時間、好ましくは
１〜５時間程度とする。
縮合剤として塩化チオニルを用いる場合、反応溶媒は、
テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサン等が適当で
ある。反応温度は、−１０〜１０℃、好ましくは２０〜
７０℃の範囲内とし、反応時間は、３０分〜２０時間、
好ましくは１〜５時間程度とする。
テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサン等が適当で
ある。反応温度は、−１０〜１０℃、好ましくは２０〜
７０℃の範囲内とし、反応時間は、３０分〜２０時間、
好ましくは１〜５時間程度とする。
前記ジエチレントリアミン三酢酸化合物［Ｉ］は、特願
平１−２３５７９９号公報に報告されている方法によっ
て製造することができる。
平１−２３５７９９号公報に報告されている方法によっ
て製造することができる。
ジエチレントリアミン三酢酸エステル化合物［II］の第
２の製造法として、前記ジエチレントリアミン三酢酸化
合物［Ｉ］と下記一般式［IV］ Ｒ3−ＣＨＮ2 ［IV］ （式中、Ｒ3は、水素又は炭素数１〜４の直鎖又は分岐
状のアルキル基を表わす。）で示されるジアゾカルカン
を反応させる方法がある。
２の製造法として、前記ジエチレントリアミン三酢酸化
合物［Ｉ］と下記一般式［IV］ Ｒ3−ＣＨＮ2 ［IV］ （式中、Ｒ3は、水素又は炭素数１〜４の直鎖又は分岐
状のアルキル基を表わす。）で示されるジアゾカルカン
を反応させる方法がある。
反応割合は、ジエチレントリアミン三酢酸化合物［Ｉ］
に対してジアゾカルカン［IV］を２〜１００倍モル量と
する。ジアゾカルカン［IV］としては、ジアゾメタン、
ジアゾエタン等が挙げられる。反応温度は、−１０〜３
０℃、好ましくは０〜２０℃の範囲内とし、反応時間
は、５分〜２０時間、好ましくは３０分〜５時間程度と
する。
に対してジアゾカルカン［IV］を２〜１００倍モル量と
する。ジアゾカルカン［IV］としては、ジアゾメタン、
ジアゾエタン等が挙げられる。反応温度は、−１０〜３
０℃、好ましくは０〜２０℃の範囲内とし、反応時間
は、５分〜２０時間、好ましくは３０分〜５時間程度と
する。
ジエチレントリアミン三酢酸エステル化合物［II］の第
３の製造法として、下記構造式［Ｖ］ で示されつカリウム塩と下記一般式［VI］ Ｒ1−Ｘ ［VI］ （式中、Ｒ1は、炭素数１〜５の直鎖又は分岐状のアル
キル基を表わし、Ｘは、塩素、臭素、又はヨウ素を表わ
す。）で示されるハロゲン化アルキルを反応させる方法
がある。
３の製造法として、下記構造式［Ｖ］ で示されつカリウム塩と下記一般式［VI］ Ｒ1−Ｘ ［VI］ （式中、Ｒ1は、炭素数１〜５の直鎖又は分岐状のアル
キル基を表わし、Ｘは、塩素、臭素、又はヨウ素を表わ
す。）で示されるハロゲン化アルキルを反応させる方法
がある。
反応割合は、カリウム塩［Ｖ］に対してハロゲン化アル
キル［VI］を２〜６０倍モル量とする。ハロゲン化アル
キル［VI］としては、塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化
メチル、臭化エチル又は臭化イソペンチル等が挙げられ
る。反応溶媒は、アセトン又はメチルエチルケトン等が
適当である。反応温度は、０〜８０℃、好ましくは３０
〜８０℃の範囲内とし、反応時間は、５分〜４０時間、
好ましくは１〜８時間程度とする。
キル［VI］を２〜６０倍モル量とする。ハロゲン化アル
キル［VI］としては、塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化
メチル、臭化エチル又は臭化イソペンチル等が挙げられ
る。反応溶媒は、アセトン又はメチルエチルケトン等が
適当である。反応温度は、０〜８０℃、好ましくは３０
〜８０℃の範囲内とし、反応時間は、５分〜４０時間、
好ましくは１〜８時間程度とする。
上記カリウム塩［Ｖ］は、前記ジエチレントリアミン三
酢酸化合物［Ｉ］とカリウムｔ−ブトキシド又は水酸化
カリウム等を反応させて製造することができる。
酢酸化合物［Ｉ］とカリウムｔ−ブトキシド又は水酸化
カリウム等を反応させて製造することができる。
反応割合は、ジエチレントリアミン三酢酸化合物［Ｉ］
に対してｔ−ブトキシド等を３倍モル量とする。反応溶
媒は、メタノール又はエタノール等が適当である。反応
温度は、０〜４０℃とし、反応時間は、１分〜１時間と
する。
に対してｔ−ブトキシド等を３倍モル量とする。反応溶
媒は、メタノール又はエタノール等が適当である。反応
温度は、０〜４０℃とし、反応時間は、１分〜１時間と
する。
ジエチレントリアミン三酢酸エステル化合物［II］の第
４の製造法として、下記構造式［VII］ で示されるトリアミン化合物と一般式 Ｘ−ＣＨ2ＣＯＯＲ1 ［VII］ （式中、Ｒ1は、炭素数１〜５の直鎖又は分岐状のアル
キル基を表わし、Ｘは、塩素、臭素又はヨウ素を表わ
す。）で示されるハロゲン化酢酸アルキルを反応させる
方法がある。
４の製造法として、下記構造式［VII］ で示されるトリアミン化合物と一般式 Ｘ−ＣＨ2ＣＯＯＲ1 ［VII］ （式中、Ｒ1は、炭素数１〜５の直鎖又は分岐状のアル
キル基を表わし、Ｘは、塩素、臭素又はヨウ素を表わ
す。）で示されるハロゲン化酢酸アルキルを反応させる
方法がある。
反応割合は、トリアミン化合物［VII］に対してハロゲ
ン化酢酸アルキル［VIII］を３〜３００倍モル量とす
る。ハロゲン化酢酸アルキル［VIII］としては、クロロ
酢酸メチル、ブロモ酢酸メチル、ヨード酢酸メチル又は
ブロモ酢酸エチル等が挙げられる。反応温度は、１０〜
１００℃、好ましくは４０〜８０℃の範囲内とし、反応
時間は、１０分〜１０時間、好ましくは３０分〜３時間
程度とする。
ン化酢酸アルキル［VIII］を３〜３００倍モル量とす
る。ハロゲン化酢酸アルキル［VIII］としては、クロロ
酢酸メチル、ブロモ酢酸メチル、ヨード酢酸メチル又は
ブロモ酢酸エチル等が挙げられる。反応温度は、１０〜
１００℃、好ましくは４０〜８０℃の範囲内とし、反応
時間は、１０分〜１０時間、好ましくは３０分〜３時間
程度とする。
上記のトリアミン化合物［VII］は、特願平１−２３５
７９９号公報に報告されている方法によって製造するこ
とができる。
７９９号公報に報告されている方法によって製造するこ
とができる。
作用 ジエチレントリアミン三酢酸エステル化合物［II］の経
口吸収性を以下に記述する。経口吸収性は、経口投与に
おけるジエチレントリアミン三酢酸化合物［Ｉ］の胆汁
への排泄率で評価した。
口吸収性を以下に記述する。経口吸収性は、経口投与に
おけるジエチレントリアミン三酢酸化合物［Ｉ］の胆汁
への排泄率で評価した。
試験は、以下に記述する方法で行った。ラットをエーテ
ル麻酔下開腹し総胆管にポリエチレンチューブを挿入
し、胆汁を体外に排泄できるようにした。閉腹後、直ち
に動物をボールマンケージに収め、経口にて被験化合物
を投与し、排泄する胆汁を４時間採取した。採取した胆
汁中のジエチレントリアミン三酢酸化合物［Ｉ］を液体
クロマトグラフ法に測定し、下記式にて胆汁排泄率を求
めた。
ル麻酔下開腹し総胆管にポリエチレンチューブを挿入
し、胆汁を体外に排泄できるようにした。閉腹後、直ち
に動物をボールマンケージに収め、経口にて被験化合物
を投与し、排泄する胆汁を４時間採取した。採取した胆
汁中のジエチレントリアミン三酢酸化合物［Ｉ］を液体
クロマトグラフ法に測定し、下記式にて胆汁排泄率を求
めた。
各被験化合物は、以下のごとく調製した薬液として投与
した。即ち、ジエチレントリアミン三酢酸エステル化合
物［II］については７０〜８３％のポリエチレングリコ
ール溶液に溶解し、ジエチレントリアミン三酢酸化合物
［Ｉ］についてはpH６〜７の緩衝液に溶解し、各々濃度
５mg／ｍの薬液とした。被験化合物の投与量は３０mg
／kgとした。結果を下記表に示す。
した。即ち、ジエチレントリアミン三酢酸エステル化合
物［II］については７０〜８３％のポリエチレングリコ
ール溶液に溶解し、ジエチレントリアミン三酢酸化合物
［Ｉ］についてはpH６〜７の緩衝液に溶解し、各々濃度
５mg／ｍの薬液とした。被験化合物の投与量は３０mg
／kgとした。結果を下記表に示す。
上記表から明らかなように、本発明のジエチレントリア
ミン三酢酸エステル化合物［II］は、ジエチレントリア
ミン三酢酸化合物［Ｉ］に比べ、はるかに優れた経口吸
収性を具備していることが認められる。
ミン三酢酸エステル化合物［II］は、ジエチレントリア
ミン三酢酸化合物［Ｉ］に比べ、はるかに優れた経口吸
収性を具備していることが認められる。
発明を参考例及び実施例をもって更に説明する。
参考例１（カリウム塩［Ｖ］） Ｎ″−ウルソデオキシコリルジエチレントリアミン−
Ｎ，Ｎ，Ｎ′−三酢酸７００mg（１．０７ミリモル）、
カリウム−ｔ−ブトキシド（純度９０％）４００mg
（３．２１ミリモル）及びエタノール１０ｍの混合物
を室温にて１０分間攪拌した後、溶媒を留去した。この
残留物にアセトン３ｍを加えて結晶化させた後、溶媒
を留去し、Ｎ″−ウルソデオキシコリルジエチレントリ
アミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−三酢酸三カリウム塩の白色粉末
８２０mg（収率は定量的）を得た。
Ｎ，Ｎ，Ｎ′−三酢酸７００mg（１．０７ミリモル）、
カリウム−ｔ−ブトキシド（純度９０％）４００mg
（３．２１ミリモル）及びエタノール１０ｍの混合物
を室温にて１０分間攪拌した後、溶媒を留去した。この
残留物にアセトン３ｍを加えて結晶化させた後、溶媒
を留去し、Ｎ″−ウルソデオキシコリルジエチレントリ
アミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−三酢酸三カリウム塩の白色粉末
８２０mg（収率は定量的）を得た。
実施例１（ジエチレントリアミン三酢酸トリメチルエス
テル化合物） Ｎ″−ウルソデオキシコリルジエチレントリアミン−
Ｎ，Ｎ，Ｎ′−三酢酸７２０mg（１．１０ミリモル）、
濃硫酸０．１ｍ（１．８０ミリモル）及びメタノール
１０ｍの混合物を２０時間加熱還流した。この反応液
に水を加え、炭酸水素ナトリウム５１０mg（６．０７ミ
リモル）にてアルカリ性とした後、酢酸エチルにて抽出
した。この酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸ナトリウム
にて乾燥し、ついで溶媒を留去した。得られた残留物
を、クロロホルム−メタノール混合液（容量比５０：
１）を展開液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、油状のＮ″−ウルソデオキシコリルジエチレ
ントリアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−三酢酸トリメチルエステ
ル５００mg（収率６６％）を得た。
テル化合物） Ｎ″−ウルソデオキシコリルジエチレントリアミン−
Ｎ，Ｎ，Ｎ′−三酢酸７２０mg（１．１０ミリモル）、
濃硫酸０．１ｍ（１．８０ミリモル）及びメタノール
１０ｍの混合物を２０時間加熱還流した。この反応液
に水を加え、炭酸水素ナトリウム５１０mg（６．０７ミ
リモル）にてアルカリ性とした後、酢酸エチルにて抽出
した。この酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸ナトリウム
にて乾燥し、ついで溶媒を留去した。得られた残留物
を、クロロホルム−メタノール混合液（容量比５０：
１）を展開液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、油状のＮ″−ウルソデオキシコリルジエチレ
ントリアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−三酢酸トリメチルエステ
ル５００mg（収率６６％）を得た。
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ，cm-1）； １７４０，１６４０ 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,ppm)δ； ０．６８（３Ｈ，ｓ），０．９５（３Ｈ，ｓ），０．９
５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Hz），１．０２〜２．３５（２６
Ｈ，ｍ），２．６７〜２．８８（６Ｈ，ｍ），３．２７
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Hz），３．４１（２Ｈ，ｓ），３．
５８（４Ｈ，ｓ），３．５０〜３．６５（２Ｈ，ｍ），
３．７０（３Ｈ，ｓ），３．７０（６Ｈ，ｓ），６．８
６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Hz） 元素分析値（C37H63N3Ｏ9として）； 理論値(%)Ｃ，64.04Ｈ，9.15Ｎ，6.06 実測値(%) 64.01 9.25 6.00 実施例２（ジエチレントリアミン三酢酸トリメチルエス
テル化合物） Ｎ″−ウルソデオキシコリルジエチレントリアミン−
Ｎ，Ｎ，Ｎ′−三酢酸１４０mg（０．２１５ミリモ
ル）、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２
−ジヒドロキノリン６０mg（０．２４３ミリモル）、メ
タノール０．１ｍ（２．４７ミリモル）及びテトラヒ
ドロフラン１．４ｍの混合物を３０〜４０℃にて２時
間攪拌した。この反応液の溶媒を留去し、残留物をクロ
ロホルム−メタノール混合液（容積比５０：１）を展開
液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
油状のＮ″−ウルソデオキシコリルジエチレントリアミ
ン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−三酢酸トリメチルエステル３０mg
（収率２０％）を得た。この物質の赤外吸収スペクトル
及び核磁気共鳴スペクトルは、実施例１に記載したもの
と一致した。
５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Hz），１．０２〜２．３５（２６
Ｈ，ｍ），２．６７〜２．８８（６Ｈ，ｍ），３．２７
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Hz），３．４１（２Ｈ，ｓ），３．
５８（４Ｈ，ｓ），３．５０〜３．６５（２Ｈ，ｍ），
３．７０（３Ｈ，ｓ），３．７０（６Ｈ，ｓ），６．８
６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Hz） 元素分析値（C37H63N3Ｏ9として）； 理論値(%)Ｃ，64.04Ｈ，9.15Ｎ，6.06 実測値(%) 64.01 9.25 6.00 実施例２（ジエチレントリアミン三酢酸トリメチルエス
テル化合物） Ｎ″−ウルソデオキシコリルジエチレントリアミン−
Ｎ，Ｎ，Ｎ′−三酢酸１４０mg（０．２１５ミリモ
ル）、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２
−ジヒドロキノリン６０mg（０．２４３ミリモル）、メ
タノール０．１ｍ（２．４７ミリモル）及びテトラヒ
ドロフラン１．４ｍの混合物を３０〜４０℃にて２時
間攪拌した。この反応液の溶媒を留去し、残留物をクロ
ロホルム−メタノール混合液（容積比５０：１）を展開
液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
油状のＮ″−ウルソデオキシコリルジエチレントリアミ
ン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−三酢酸トリメチルエステル３０mg
（収率２０％）を得た。この物質の赤外吸収スペクトル
及び核磁気共鳴スペクトルは、実施例１に記載したもの
と一致した。
実施例３（ジエチレントリアミン三酢酸トリメチルエス
テル化合物） Ｎ″−ウルソデオキシコリルジエチレントリアミン−
Ｎ，Ｎ，Ｎ′−三酢酸１４０mg（０．２１５ミリモ
ル）、テトラヒドロフラン２．０ｍ及びトリエチルア
ミン０．１１ｍ（０．７８９ミリモル）の混合液に、
０〜１０℃にてクロロギ酸イソブチル０．１０ｍ
（０．７７１ミリモル）を加え同温度にて１時間攪拌
し、さらにメタノール１ｍを加え２０〜３０℃にて２
時間攪拌した。この反応液の溶媒を留去し、得られた残
留物をクロロホルム−メタノール混合液（容量比５０：
１）を展開液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、油状のＮ″−ウルソデオキシコリルジエチレ
ントリアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−三酢酸トリメチルエステ
ル１６mg（収率１１％）を得た。この物質の赤外吸収ス
ペクトル及び核磁気共鳴スペクトルは、実施例１に記載
したものと一致した。
テル化合物） Ｎ″−ウルソデオキシコリルジエチレントリアミン−
Ｎ，Ｎ，Ｎ′−三酢酸１４０mg（０．２１５ミリモ
ル）、テトラヒドロフラン２．０ｍ及びトリエチルア
ミン０．１１ｍ（０．７８９ミリモル）の混合液に、
０〜１０℃にてクロロギ酸イソブチル０．１０ｍ
（０．７７１ミリモル）を加え同温度にて１時間攪拌
し、さらにメタノール１ｍを加え２０〜３０℃にて２
時間攪拌した。この反応液の溶媒を留去し、得られた残
留物をクロロホルム−メタノール混合液（容量比５０：
１）を展開液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、油状のＮ″−ウルソデオキシコリルジエチレ
ントリアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−三酢酸トリメチルエステ
ル１６mg（収率１１％）を得た。この物質の赤外吸収ス
ペクトル及び核磁気共鳴スペクトルは、実施例１に記載
したものと一致した。
実施例４（ジエチレントリアミン三酢酸トリメチルエス
テル化合物） Ｎ″−ウルソデオキシコリルジエチレントリアミン−
Ｎ，Ｎ，Ｎ′−三酢酸１４０mg（０．２１５ミリモ
ル）、テトラヒドロフラン１．０ｍ及びトリエチルア
ミン０．１ｍ（０．７１７ミリモル）の混合液に、０
〜１０℃にて塩化チオニル０．０５ｍ（０．６８９ミ
リモル）を加え２時間加熱還流した後、さらにメタノー
ル１ｍを滴下し、１時間加熱還流した。この反応液の
溶媒を留去し、得られた残留物を加え、炭酸水素ナトリ
ウムにてpH９とし、酢酸エチルにて抽出した。この酢酸
エチル層を実施例１の酢酸エチル層と同様に処理し、油
状のＮ″−ウルソデオキシコリルジエチレントリアミン
−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−三酢酸トリメチルエステル４９mg（収
率３３％）を得た。この物質の赤外吸収スペクトル及び
核磁気共鳴スペクトルは、実施例１に記載したものと一
致した。
テル化合物） Ｎ″−ウルソデオキシコリルジエチレントリアミン−
Ｎ，Ｎ，Ｎ′−三酢酸１４０mg（０．２１５ミリモ
ル）、テトラヒドロフラン１．０ｍ及びトリエチルア
ミン０．１ｍ（０．７１７ミリモル）の混合液に、０
〜１０℃にて塩化チオニル０．０５ｍ（０．６８９ミ
リモル）を加え２時間加熱還流した後、さらにメタノー
ル１ｍを滴下し、１時間加熱還流した。この反応液の
溶媒を留去し、得られた残留物を加え、炭酸水素ナトリ
ウムにてpH９とし、酢酸エチルにて抽出した。この酢酸
エチル層を実施例１の酢酸エチル層と同様に処理し、油
状のＮ″−ウルソデオキシコリルジエチレントリアミン
−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−三酢酸トリメチルエステル４９mg（収
率３３％）を得た。この物質の赤外吸収スペクトル及び
核磁気共鳴スペクトルは、実施例１に記載したものと一
致した。
実施例５（ジエチレントリアミン三酢酸トリメチルエス
テル化合物） Ｎ″−ウルソデオキシコリルジエチレントリアミン−
Ｎ，Ｎ，Ｎ′−三酢酸１００mg（０．１５３ミリモル）
のメタノール溶液へ、ジアゾメタン−エーテル溶液を室
温にて徐々に加えた。この反応液の溶媒を減圧留去し、
残留物をクロロホルム−メタノール混合液（容積比５
０：１）を展開液とするシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、油状のＮ″−ウルソデオキシコリルジエ
チレントリアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−三酢酸トリメチルエ
ステル５０mg（収率４７％）を得た。この物質の赤外吸
収スペクトル及び核磁気共鳴スペクトルは、実施例１に
記載したものと一致した。
テル化合物） Ｎ″−ウルソデオキシコリルジエチレントリアミン−
Ｎ，Ｎ，Ｎ′−三酢酸１００mg（０．１５３ミリモル）
のメタノール溶液へ、ジアゾメタン−エーテル溶液を室
温にて徐々に加えた。この反応液の溶媒を減圧留去し、
残留物をクロロホルム−メタノール混合液（容積比５
０：１）を展開液とするシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、油状のＮ″−ウルソデオキシコリルジエ
チレントリアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−三酢酸トリメチルエ
ステル５０mg（収率４７％）を得た。この物質の赤外吸
収スペクトル及び核磁気共鳴スペクトルは、実施例１に
記載したものと一致した。
実施例６（ジエチレントリアミン三酢酸トリメチルエス
テル化合物） Ｎ″−ウルソデオキシコリルジエチレントリアミン−
Ｎ，Ｎ，Ｎ′−三酢酸三カリウム塩１６４mg（０．２１
４ミリモル）、ヨウ化メチル０．１ｍ（１．６１ミリ
モル）、アセトン４ｍの混合物を３０〜４０℃にて４
時間攪拌した。この反応液の溶媒を留去し、残留物をク
ロロホルム−メタノール混合物（容量比５０：１）を展
開液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、油状のＮ″−ウルソデオキシコリルジエチレントリ
アミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−三酢酸トリメチルエステル８６
mg（収率５８％）を得た。この物質の赤外吸収スペクト
ル及び核磁気共鳴スペクトルは、実施例１に記載したも
のと一致した。
テル化合物） Ｎ″−ウルソデオキシコリルジエチレントリアミン−
Ｎ，Ｎ，Ｎ′−三酢酸三カリウム塩１６４mg（０．２１
４ミリモル）、ヨウ化メチル０．１ｍ（１．６１ミリ
モル）、アセトン４ｍの混合物を３０〜４０℃にて４
時間攪拌した。この反応液の溶媒を留去し、残留物をク
ロロホルム−メタノール混合物（容量比５０：１）を展
開液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、油状のＮ″−ウルソデオキシコリルジエチレントリ
アミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−三酢酸トリメチルエステル８６
mg（収率５８％）を得た。この物質の赤外吸収スペクト
ル及び核磁気共鳴スペクトルは、実施例１に記載したも
のと一致した。
実施例７（ジエチレントリアミン三酢酸トリメチルエス
テル化合物） Ｎ−ウルソデオキシコリルジエチレントリアミン１．０
０ｇ（２．０９ミリモル）、ブロモ酢酸メチル０．６４
ｍ（６．９３ミリモル）、炭酸カリウム９６０mg
（６．９５ミリモル）及びメタノール１２ｍの混合物
を６０℃にて１時間攪拌した。この反応液の不溶物を濾
別し、濾液の溶媒を留去した。得られた残留物をクロロ
ホルム−メタノール混合物（容量比５０：１）を展開液
とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、油
状のＮ″−ウルソデオキシコリルジエチレントリアミン
−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−三酢酸トリメチルエステル３９０mg
（収率２７％）を得た。この物質の赤外吸収スペクトル
及び核磁気共鳴スペクトルは、実施例１に記載したもの
と一致した。
テル化合物） Ｎ−ウルソデオキシコリルジエチレントリアミン１．０
０ｇ（２．０９ミリモル）、ブロモ酢酸メチル０．６４
ｍ（６．９３ミリモル）、炭酸カリウム９６０mg
（６．９５ミリモル）及びメタノール１２ｍの混合物
を６０℃にて１時間攪拌した。この反応液の不溶物を濾
別し、濾液の溶媒を留去した。得られた残留物をクロロ
ホルム−メタノール混合物（容量比５０：１）を展開液
とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、油
状のＮ″−ウルソデオキシコリルジエチレントリアミン
−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−三酢酸トリメチルエステル３９０mg
（収率２７％）を得た。この物質の赤外吸収スペクトル
及び核磁気共鳴スペクトルは、実施例１に記載したもの
と一致した。
実施例８（ジエチレントリアミン三酢酸トリメチルエス
テル化合物） メタノール１０ｍの代わりにエタノール１０ｍを用
いた以外は、実施例１とほぼ同様に処理し、油状のＮ″
−ウルソデオキシコリルジエチレントリアミン−Ｎ，
Ｎ，Ｎ′−三酢酸トリメチルエステル５１０mg（収率６
３％）を得た。
テル化合物） メタノール１０ｍの代わりにエタノール１０ｍを用
いた以外は、実施例１とほぼ同様に処理し、油状のＮ″
−ウルソデオキシコリルジエチレントリアミン−Ｎ，
Ｎ，Ｎ′−三酢酸トリメチルエステル５１０mg（収率６
３％）を得た。
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ，cm-1）； １７４０，１６５０ 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,ppm)δ； ０．６８（３Ｈ，ｓ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６H
z），０．９５（３Ｈ，ｓ），１．２７（９Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７Hz），１．０１〜２．３６（２６Ｈ，ｍ），２．６
９〜２．８８（６Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
５Hz），３．３９（２Ｈ，ｓ），３．５６（４Ｈ，
ｓ），３．５１〜３．６６（２Ｈ，ｍ），４．１５（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Hz），４．１６（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７H
z），６．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Hz） 元素分析値（C40H69N3Ｏ9として）； 理論値(%)Ｃ，65.28Ｈ，9.45Ｎ，5.71 実測値(%) 65.17 9.54 5.63 実施例９（ジエチレントリアミン三酢酸トリメチルエス
テル化合物） ブロモ酢酸メチル０．６４ｍの代わりにブロモ酢酸エ
チル０．７７ｍ（６．９３ミリモル）を用いたこと、
及びメタノール１２ｍの代わりにエタノール１２ｍ
を用いたこと以外は、実施例７とほぼ同様に処理し、油
状のＮ″−ウルソデオキシコリルジエチレントリアミン
−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−三酢酸トリメチルエステル４５０mg
（収率２９％）を得た。この物質の赤外吸収スペクトル
及び核磁気共鳴スペクトルは、実施例８に記載したもの
と一致した。
z），０．９５（３Ｈ，ｓ），１．２７（９Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７Hz），１．０１〜２．３６（２６Ｈ，ｍ），２．６
９〜２．８８（６Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
５Hz），３．３９（２Ｈ，ｓ），３．５６（４Ｈ，
ｓ），３．５１〜３．６６（２Ｈ，ｍ），４．１５（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Hz），４．１６（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７H
z），６．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Hz） 元素分析値（C40H69N3Ｏ9として）； 理論値(%)Ｃ，65.28Ｈ，9.45Ｎ，5.71 実測値(%) 65.17 9.54 5.63 実施例９（ジエチレントリアミン三酢酸トリメチルエス
テル化合物） ブロモ酢酸メチル０．６４ｍの代わりにブロモ酢酸エ
チル０．７７ｍ（６．９３ミリモル）を用いたこと、
及びメタノール１２ｍの代わりにエタノール１２ｍ
を用いたこと以外は、実施例７とほぼ同様に処理し、油
状のＮ″−ウルソデオキシコリルジエチレントリアミン
−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−三酢酸トリメチルエステル４５０mg
（収率２９％）を得た。この物質の赤外吸収スペクトル
及び核磁気共鳴スペクトルは、実施例８に記載したもの
と一致した。
実施例１０（ジエチレントリアミン三酢酸ジエチルエス
テル化合物） Ｎ″−ウルソデオキシコリルジエチレントリアミン−
Ｎ，Ｎ，Ｎ′−三酢酸７４０mg（１．１４ミリモル）、
濃硫酸０．１ｍ（１．８０ミリモル）、エタノール１
０ｍの混合物を２時間加熱還流した。この反応液に水
を加え、炭酸水素ナトリウムを加えてpH２〜３とし、ク
ロロホルムにて抽出した。このクロロホルム層を水洗
し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ついで溶媒を留去
した。得られた残留物をクロロホルム−メタノール混合
液（容積比１０：１）を展開液とするシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、Ｎ′−カルボキシメチル−
Ｎ，Ｎ−ジ（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ″−ウル
ソデオキシコリルジエチレントリアミンの白色粉末２８
０mg（収率３５％）を得た。
テル化合物） Ｎ″−ウルソデオキシコリルジエチレントリアミン−
Ｎ，Ｎ，Ｎ′−三酢酸７４０mg（１．１４ミリモル）、
濃硫酸０．１ｍ（１．８０ミリモル）、エタノール１
０ｍの混合物を２時間加熱還流した。この反応液に水
を加え、炭酸水素ナトリウムを加えてpH２〜３とし、ク
ロロホルムにて抽出した。このクロロホルム層を水洗
し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ついで溶媒を留去
した。得られた残留物をクロロホルム−メタノール混合
液（容積比１０：１）を展開液とするシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、Ｎ′−カルボキシメチル−
Ｎ，Ｎ−ジ（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ″−ウル
ソデオキシコリルジエチレントリアミンの白色粉末２８
０mg（収率３５％）を得た。
融点； 66〜68℃ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ，cm-1）； １７４０，１６４５ 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,ppm)δ； ０．６７（３Ｈ，ｓ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６H
z），０．９４（３Ｈ，ｓ），０．９９〜２．３８（２
６Ｈ，ｍ），１．２７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Hz），２．９
４〜３．２０（６Ｈ，ｍ），３．４０〜３．６９（１０
Ｈ，ｍ），４．１７（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Hz），７．６５
（１Ｈ，ｂｓ） 元素分析値（C38H65Ｎ3Ｏ9として）； 理論値(%)Ｃ，64.47Ｈ，9.25Ｎ，5.94 実測値(%) 64.33 9.28 5.71 実施例１１（ジエチレントリアミン三酢酸トリイソペン
チルエステル化合物） Ｎ″−ウルソデオキシコリルジエチレントリアミン−
Ｎ，Ｎ，Ｎ′−三酢酸６５２mg（１．００ミリモル）、
ｐ−トルエンスルホン酸−水和物２５０mg（１．３１ミ
リモル）、イソペンチルアルコール４ｍの混合物を１
００〜１２０℃にて３時間攪拌した。この反応液に水を
加え、さらに炭酸水素ナトリウム１４０mg（１．６７ミ
リモル）を加え、クロロホルムにて抽出した。このクロ
ロホルム層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、
ついで溶媒を留去した。得られた残留物をクロロホルム
−メタノール混合液（容量比１：０〜５０：１）を展開
液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
油状のＮ″−ウルソデオキシコリルジエチレントリアミ
ン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−三酢酸トリイリペンチルエステル４
７０mg（収率５５％）を得た。
z），０．９４（３Ｈ，ｓ），０．９９〜２．３８（２
６Ｈ，ｍ），１．２７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Hz），２．９
４〜３．２０（６Ｈ，ｍ），３．４０〜３．６９（１０
Ｈ，ｍ），４．１７（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Hz），７．６５
（１Ｈ，ｂｓ） 元素分析値（C38H65Ｎ3Ｏ9として）； 理論値(%)Ｃ，64.47Ｈ，9.25Ｎ，5.94 実測値(%) 64.33 9.28 5.71 実施例１１（ジエチレントリアミン三酢酸トリイソペン
チルエステル化合物） Ｎ″−ウルソデオキシコリルジエチレントリアミン−
Ｎ，Ｎ，Ｎ′−三酢酸６５２mg（１．００ミリモル）、
ｐ−トルエンスルホン酸−水和物２５０mg（１．３１ミ
リモル）、イソペンチルアルコール４ｍの混合物を１
００〜１２０℃にて３時間攪拌した。この反応液に水を
加え、さらに炭酸水素ナトリウム１４０mg（１．６７ミ
リモル）を加え、クロロホルムにて抽出した。このクロ
ロホルム層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、
ついで溶媒を留去した。得られた残留物をクロロホルム
−メタノール混合液（容量比１：０〜５０：１）を展開
液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
油状のＮ″−ウルソデオキシコリルジエチレントリアミ
ン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−三酢酸トリイリペンチルエステル４
７０mg（収率５５％）を得た。
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ，cm-1）； １７４５，１６５５ 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,ppm)δ； ０．６８（３Ｈ，ｓ），０．９２（１８Ｈ，ｄ，Ｊ＝７
Hz），０．９１〜０．９５（６Ｈ，ｍ），１．００〜
２．３５（３５Ｈ，ｍ），２．６９〜２．８９（６Ｈ，
ｍ），３．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Hz），３．３９（２
Ｈ，ｓ），３．５６（４Ｈ，ｓ），３．５１〜３．６５
（２Ｈ，ｍ），４．１３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Hz），６．
９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Hz） 元素分析値（C49H87Ｎ3Ｏ9として）； 理論値(%)Ｃ，68.26Ｈ，10.17Ｎ，4.87 実測値(%) 68.21 10.16 4.82 発明の効果 本発明のジエチレントリアミン三酢酸エステル化合物
［II］は、カルシウムを含有する種々の胆石の溶解剤と
して、経口投与にて利用できる。
Hz），０．９１〜０．９５（６Ｈ，ｍ），１．００〜
２．３５（３５Ｈ，ｍ），２．６９〜２．８９（６Ｈ，
ｍ），３．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Hz），３．３９（２
Ｈ，ｓ），３．５６（４Ｈ，ｓ），３．５１〜３．６５
（２Ｈ，ｍ），４．１３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Hz），６．
９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Hz） 元素分析値（C49H87Ｎ3Ｏ9として）； 理論値(%)Ｃ，68.26Ｈ，10.17Ｎ，4.87 実測値(%) 68.21 10.16 4.82 発明の効果 本発明のジエチレントリアミン三酢酸エステル化合物
［II］は、カルシウムを含有する種々の胆石の溶解剤と
して、経口投与にて利用できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 坂倉 浩夫 埼玉県東松山市幸町12番19号 (56)参考文献 特開 昭60−161996（ＪＰ，Ａ) 薬学研究 Ｖｏｌ．38 Ｎｏ．12 Ｐ. 402〜421（1967)
Claims (5)
- 【請求項１】一般式 （式中、Ｒ1は、炭素数１〜５の直鎖又は分岐状のアル
キル基を表わし、Ｒ2は、水素又はＲ1を表わす。）で示
されるジエチレントリアミン三酢酸エステル化合物。 - 【請求項２】式 で示されるジエチレントリアミン三酢酸化合物と一般式 Ｒ1−ＯＨ （式中、Ｒ1は、炭素数１〜５の直鎖又は分岐状のアル
キル基を表わす。）で示される１価アルコールを縮合さ
せることを特徴とする請求項(1)記載のジエチレントリ
アミン三酢酸エステル化合物の製造法。 - 【請求項３】式 で示されるジエチレントリアミン三酢酸化合物と一般式 Ｒ3−ＣＨＮ2 （式中、Ｒ3は、水素又は炭素数１〜４の直鎖若しくは
分岐状のアルキル基を表わす。）で示されるジアゾアル
カンを反応させることを特徴とする請求項(1)記載のジ
エチレントリアミン三酢酸エステル化合物の製造法。 - 【請求項４】式 で示されるカリウム塩と一般式 Ｒ1−Ｘ （式中、Ｒ1は、炭素数１〜５の直鎖又は分岐状のアル
キル基を表わし、Ｘは、塩素、臭素、又はヨウ素を表わ
す。）で示されるハロゲン化アルキルを反応させること
を特徴とする請求項(1)記載のジエチレントリアミン三
酢酸エステル化合物の製造法。 - 【請求項５】式 で示されるトリアミン化合物と一般式 Ｘ−ＣＨ2ＣＯＯＲ1 （式中、Ｒ1は、炭素数１〜５の直鎖又は分岐状のアル
キル基を表わし、Ｘは、塩素、臭素又はヨウ素を表わ
す。）で示されるハロゲン化酢酸アルキルを反応させる
ことを特徴とする請求項(1)記載のジエチレントリアミ
ン三酢酸エステル化合物の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16836390A JPH0635470B2 (ja) | 1990-06-28 | 1990-06-28 | ジエチレントリアミン三酢酸アルキルエステル化合物及びそれらの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16836390A JPH0635470B2 (ja) | 1990-06-28 | 1990-06-28 | ジエチレントリアミン三酢酸アルキルエステル化合物及びそれらの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0459790A JPH0459790A (ja) | 1992-02-26 |
| JPH0635470B2 true JPH0635470B2 (ja) | 1994-05-11 |
Family
ID=15866699
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16836390A Expired - Lifetime JPH0635470B2 (ja) | 1990-06-28 | 1990-06-28 | ジエチレントリアミン三酢酸アルキルエステル化合物及びそれらの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0635470B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5795870A (en) * | 1991-12-13 | 1998-08-18 | Trustees Of Princeton University | Compositions and methods for cell transformation |
-
1990
- 1990-06-28 JP JP16836390A patent/JPH0635470B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 薬学研究Ｖｏｌ．３８Ｎｏ．１２Ｐ．４０２〜４２１（１９６７） |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0459790A (ja) | 1992-02-26 |
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