JPH0635471B2 - ジエチレントリアミン三酢酸カルボニルメチルエステル化合物及びそれらの製造法 - Google Patents
ジエチレントリアミン三酢酸カルボニルメチルエステル化合物及びそれらの製造法Info
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- JPH0635471B2 JPH0635471B2 JP16836490A JP16836490A JPH0635471B2 JP H0635471 B2 JPH0635471 B2 JP H0635471B2 JP 16836490 A JP16836490 A JP 16836490A JP 16836490 A JP16836490 A JP 16836490A JP H0635471 B2 JPH0635471 B2 JP H0635471B2
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、ジエチレントリアミン三酢酸エステル化合物
に関し、更に詳しくは、胆石溶解作用を有するウルソデ
オキシコリルジエチレントリアミン三酢酸エステル化合
物及びそれらの製造法に関する。
に関し、更に詳しくは、胆石溶解作用を有するウルソデ
オキシコリルジエチレントリアミン三酢酸エステル化合
物及びそれらの製造法に関する。
従来の技術 胆石治療剤として繁用されている薬物としては、ウルソ
デオキシコール酸及びケノデオキシコール酸が知られて
いる。これらの胆汁酸は、純コレステロール石に対して
は有効であるが、他のコレステロール系胆石、例えば、
カルシウムを含有するコレステロール混成石又はコレス
テロール混成石、更には、ビリルビンカルシウム石又は
炭酸カルシウム石等に対しては、その溶解効果が疑問視
されている。
デオキシコール酸及びケノデオキシコール酸が知られて
いる。これらの胆汁酸は、純コレステロール石に対して
は有効であるが、他のコレステロール系胆石、例えば、
カルシウムを含有するコレステロール混成石又はコレス
テロール混成石、更には、ビリルビンカルシウム石又は
炭酸カルシウム石等に対しては、その溶解効果が疑問視
されている。
これに対し、特願平１−２３５７９９号公報には、下記
構造式［Ｉ］ で示されるジエチレントリアミン三酢酸化合物が、カル
シウム含有胆石、特に炭酸カルシウム含有胆石を胆汁中
で強力に溶解する効果があることが報告されている。
構造式［Ｉ］ で示されるジエチレントリアミン三酢酸化合物が、カル
シウム含有胆石、特に炭酸カルシウム含有胆石を胆汁中
で強力に溶解する効果があることが報告されている。
発明が解決しようとする課題 しかしながら、上記ジエチレントリアミン三酢酸化合物
［Ｉ］は、カルシウム胆石溶解剤として投与された場
合、胆汁移行性は優れるが経口吸収性が悪いことが判明
した。
［Ｉ］は、カルシウム胆石溶解剤として投与された場
合、胆汁移行性は優れるが経口吸収性が悪いことが判明
した。
また、ジエチレントリアミン三酢酸化合物［Ｉ］のよう
なキレート剤は、生体内へ投与されると生体内の共存金
属イオンによる不活性化を招き、薬効が低減する可能性
がある。
なキレート剤は、生体内へ投与されると生体内の共存金
属イオンによる不活性化を招き、薬効が低減する可能性
がある。
本発明者らは、これらの観点から上記ジエチレントリア
ミン三酢酸化合物［Ｉ］の誘導体について鋭意研究した
結果、キレート形成能がなく、しかも体内で容易にジエ
チレントリアミン三酢酸化合物［Ｉ］に代謝され得るこ
れらのエステル化合物が、極めて経口吸収性に優れるこ
とを知り、本発明に到達した。
ミン三酢酸化合物［Ｉ］の誘導体について鋭意研究した
結果、キレート形成能がなく、しかも体内で容易にジエ
チレントリアミン三酢酸化合物［Ｉ］に代謝され得るこ
れらのエステル化合物が、極めて経口吸収性に優れるこ
とを知り、本発明に到達した。
課題を解決するための手段 本発明によれば、下記一般式［II］ （式中、Ｒは、水素、ベンジル基又は炭素数１〜３の直
鎖若しくは分岐状のアルキル基を表わす。）で示される
ジエチレントリアミン三酢酸エステル化合物及びそれら
の製造法が提供される。
鎖若しくは分岐状のアルキル基を表わす。）で示される
ジエチレントリアミン三酢酸エステル化合物及びそれら
の製造法が提供される。
上記一般式［II］のジエチレントリアミン三酢酸エステ
ル化合物の第１の製造法として、前記のジエチレントリ
アミン三酢酸化合物［Ｉ］と下記一般式［III］ ＨＯＣＨ2ＣＯＯ−Ｒ ［III］ （式中、Ｒは、水素、ベンジル基又は炭素数１〜３の直
鎖若しくは分岐状のアルキル基を表わす。）で示される
グリコール酸又はグリコール酸エステルを縮合させる方
法がある。
ル化合物の第１の製造法として、前記のジエチレントリ
アミン三酢酸化合物［Ｉ］と下記一般式［III］ ＨＯＣＨ2ＣＯＯ−Ｒ ［III］ （式中、Ｒは、水素、ベンジル基又は炭素数１〜３の直
鎖若しくは分岐状のアルキル基を表わす。）で示される
グリコール酸又はグリコール酸エステルを縮合させる方
法がある。
反応割合は、ジエチレントリアミン三酢酸化合物［Ｉ］
に対してグリコール酸又はグリコール酸エステルを３〜
１００００倍モル量とする。グリコール酸エステルとし
ては、、グリコール酸メチル、グリコール酸エチル、グ
リコール酸ｎ−プロピル又はグリコール酸イソプロピル
が挙げられる。縮合剤としては、酸触媒、１−エトキシ
カルボニル−２−エトキシ−１，２−ヒヒドロキノリン
又はクロロギ酸エステル等が挙げられる。
に対してグリコール酸又はグリコール酸エステルを３〜
１００００倍モル量とする。グリコール酸エステルとし
ては、、グリコール酸メチル、グリコール酸エチル、グ
リコール酸ｎ−プロピル又はグリコール酸イソプロピル
が挙げられる。縮合剤としては、酸触媒、１−エトキシ
カルボニル−２−エトキシ−１，２−ヒヒドロキノリン
又はクロロギ酸エステル等が挙げられる。
縮合剤としては酸触媒を用いる場合、酸触媒としては、
硫酸若しくは塩酸等の鉱酸又はベンゼンスルホン酸若し
くはｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸が適当である。
反応温度は、２０〜１８０℃、好ましくは６０〜１４０
℃の範囲内とし、反応時間は、３０分〜５時間、好まし
くは１〜３０時間程度とする。
硫酸若しくは塩酸等の鉱酸又はベンゼンスルホン酸若し
くはｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸が適当である。
反応温度は、２０〜１８０℃、好ましくは６０〜１４０
℃の範囲内とし、反応時間は、３０分〜５時間、好まし
くは１〜３０時間程度とする。
縮合剤としては１−エトキシカルボニル−２−エトキシ
−１，２−ジヒドロキノリンを用いる場合、反応溶媒
は、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサン等が適
当である。反応温度は、−１０〜６０℃、好ましくは２
０〜５０℃の範囲内とし、反応時間は、３０分〜１０時
間、好ましくは１〜４時間程度とする。
−１，２−ジヒドロキノリンを用いる場合、反応溶媒
は、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサン等が適
当である。反応温度は、−１０〜６０℃、好ましくは２
０〜５０℃の範囲内とし、反応時間は、３０分〜１０時
間、好ましくは１〜４時間程度とする。
縮合剤としてクロロギ酸エステルを用いる場合、クロロ
ギ酸エステルとしては、クロロギ酸エチル又はクロロギ
酸イソブチル等が適当である。反応溶媒ば、テトラヒド
ロフラン又は１，４−ジオキサン等が適当である。反応
温度は、−２０〜６０℃、好ましくは−１０〜３０℃の
範囲内とし、反応時間は、３０分〜２０時間、好ましく
は１〜５時間程度とする。
ギ酸エステルとしては、クロロギ酸エチル又はクロロギ
酸イソブチル等が適当である。反応溶媒ば、テトラヒド
ロフラン又は１，４−ジオキサン等が適当である。反応
温度は、−２０〜６０℃、好ましくは−１０〜３０℃の
範囲内とし、反応時間は、３０分〜２０時間、好ましく
は１〜５時間程度とする。
上記ジエチレントリアミン三酢酸化合物［Ｉ］は、特願
平１−２３５７９９号公報に報告されている方法によっ
て製造することができる。
平１−２３５７９９号公報に報告されている方法によっ
て製造することができる。
ジエチレントリアミン三酢酸エステル化合物［II］の第
２の製造法として、下記構造式［IV］ で示されるカリウム塩と下記一般式［Ｖ］ Ｘ−ＣＨ2ＣＯＯ−Ｒ ［Ｖ］ （式中、Ｒは、水素、ベンジル基又は炭素数１〜３の直
鎖若しくは分岐状のアルキル基を表わし、Ｘは、塩素、
臭素、又はヨウ素を表わす。）で示されるハロゲン化酢
酸又はハロゲン化酢酸エステルを反応させる方法があ
る。
２の製造法として、下記構造式［IV］ で示されるカリウム塩と下記一般式［Ｖ］ Ｘ−ＣＨ2ＣＯＯ−Ｒ ［Ｖ］ （式中、Ｒは、水素、ベンジル基又は炭素数１〜３の直
鎖若しくは分岐状のアルキル基を表わし、Ｘは、塩素、
臭素、又はヨウ素を表わす。）で示されるハロゲン化酢
酸又はハロゲン化酢酸エステルを反応させる方法があ
る。
反応割合は、カリウム塩［IV］に対して上記ハロゲン化
酢酸又はハロゲン化酢酸エステルをを３〜６０倍モル量
とする。ハロゲン化酢酸エステルとしては、ブロモ酢酸
ベンジル等が挙げられる。反応溶媒は、アセトン又はメ
チルエチルケトン等が適当である。反応温度は、０〜８
０℃、好ましくは３０〜８０℃の範囲内とし、反応時間
は、５分〜２０時間、好ましくは１〜６時間程度とす
る。
酢酸又はハロゲン化酢酸エステルをを３〜６０倍モル量
とする。ハロゲン化酢酸エステルとしては、ブロモ酢酸
ベンジル等が挙げられる。反応溶媒は、アセトン又はメ
チルエチルケトン等が適当である。反応温度は、０〜８
０℃、好ましくは３０〜８０℃の範囲内とし、反応時間
は、５分〜２０時間、好ましくは１〜６時間程度とす
る。
上記カリウム塩［IV］は、前記のジエチレントリアミン
三酢酸化合物［Ｉ］とカリウムｔ−ブトキシド又は水酸
化カリウム等を反応させて製造することができる。
三酢酸化合物［Ｉ］とカリウムｔ−ブトキシド又は水酸
化カリウム等を反応させて製造することができる。
反応割合は、ジエチレントリアミン三酢酸化合物［Ｉ］
に対してカリウムｔ−ブトキシド等を３倍モル量とす
る。反応溶媒は、メタノール又はエタノール等が適当で
ある。反応温度は、０〜４０℃とし、反応時間は、１分
〜１時間とする。
に対してカリウムｔ−ブトキシド等を３倍モル量とす
る。反応溶媒は、メタノール又はエタノール等が適当で
ある。反応温度は、０〜４０℃とし、反応時間は、１分
〜１時間とする。
ジエチレントリアミン三酢酸エステル化合物［II］のう
ち下記構造式［VI］ で示されるジエチレントリアミン三酢酸トリ（カルボキ
シメチル）エステル化合物については、前記の二つの製
造法に加えて、第３の製造法として、下記構造式［VI
I］ で示されるジエチレントリアミン三酢酸トリ（ベンジル
オキサンカルボニルメチル）エステル化合物を触媒の存
在下接触還元する方法がある。
ち下記構造式［VI］ で示されるジエチレントリアミン三酢酸トリ（カルボキ
シメチル）エステル化合物については、前記の二つの製
造法に加えて、第３の製造法として、下記構造式［VI
I］ で示されるジエチレントリアミン三酢酸トリ（ベンジル
オキサンカルボニルメチル）エステル化合物を触媒の存
在下接触還元する方法がある。
触媒としては、パラジウム−炭素系触媒等が挙げられ
る。反応溶媒は、メタノール、エタノール又は酢酸エチ
ル等が適当である。反応温度は、１０〜７０℃、好まし
くは２０〜７０℃の範囲内とし、反応時間は、３０分〜
１０時間、好ましくは１〜５時間程度とする。
る。反応溶媒は、メタノール、エタノール又は酢酸エチ
ル等が適当である。反応温度は、１０〜７０℃、好まし
くは２０〜７０℃の範囲内とし、反応時間は、３０分〜
１０時間、好ましくは１〜５時間程度とする。
作用 ジエチレントリアミン三酢酸エステル化合物［II］の経
口吸収性を以下に記述する。経口吸収性は、経口投与に
おけるジエチレントリアミン三酢酸化合物［Ｉ］の胆汁
への排泄率で評価した。
口吸収性を以下に記述する。経口吸収性は、経口投与に
おけるジエチレントリアミン三酢酸化合物［Ｉ］の胆汁
への排泄率で評価した。
試験は、以下に記述する方法で行った。ラットをエーテ
ル麻酔下開腹し総胆管にポリエチレンチューブを挿入
し、胆汁を体外に排泄できるようにした。閉腹後、直ち
に動物をボールマンケージに収め、経口にて被験化合物
を投与し、排泄する胆汁を４時間採取した。採取した胆
汁中のジエチレントリアミン三酢酸化合物［Ｉ］を液体
クロマトグラフ法にて測定し、下記式にて胆汁排泄率を
求めた。
ル麻酔下開腹し総胆管にポリエチレンチューブを挿入
し、胆汁を体外に排泄できるようにした。閉腹後、直ち
に動物をボールマンケージに収め、経口にて被験化合物
を投与し、排泄する胆汁を４時間採取した。採取した胆
汁中のジエチレントリアミン三酢酸化合物［Ｉ］を液体
クロマトグラフ法にて測定し、下記式にて胆汁排泄率を
求めた。
各被験化合物は、以下のごとく調製した薬液として投与
した。即ち、ジエチレントリアミン三酢酸エステル化合
物［II］については７０〜８３％のポリエチレングリコ
ール溶液に溶解し、ジエチレントリアミン三酢酸化合物
［Ｉ］についてはpH６〜７の緩衝液に溶解し、各々濃度
５mg／ｍの薬液とした。被験化合物の投与量は３０mg
／kgとした。結果を下記表に示す。
した。即ち、ジエチレントリアミン三酢酸エステル化合
物［II］については７０〜８３％のポリエチレングリコ
ール溶液に溶解し、ジエチレントリアミン三酢酸化合物
［Ｉ］についてはpH６〜７の緩衝液に溶解し、各々濃度
５mg／ｍの薬液とした。被験化合物の投与量は３０mg
／kgとした。結果を下記表に示す。
上記表から明らかなように、本発明のジエチレントリア
ミン三酢酸エステル化合物［II］は、ジエチレントリア
ミン三酢酸化合物［Ｉ］に比べ、はるかに優れた経口吸
収性を具備していることが認められている。
ミン三酢酸エステル化合物［II］は、ジエチレントリア
ミン三酢酸化合物［Ｉ］に比べ、はるかに優れた経口吸
収性を具備していることが認められている。
発明を実施例をもって更に説明する。
参考例１（ジエチレントリアミン三酢酸トリ（メトキシ
カルボニルメチル）エステル化合物） Ｎ″−ウルソデオキシコリルジエチレントリアミン−
Ｎ，Ｎ，Ｎ′−三酢酸１４０mg（０．２１５ミリモ
ル）、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２
−ジヒドロキノリン６０mg（０．２４３ミリモル）、グ
リコール酸メチル１００mg（１．１１ミリモル）及びテ
トラヒドロフラン１．４ｍの混合物を４０℃にて２時
間攪拌した。この反応液の溶媒を留去し、残留物をクロ
ロホルム−メタノール混合液（容積比１：０〜５０：
１）を展開液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、油状のＮ″−ウルソデオキシコリルジエチレ
ントリアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−三酢酸トリ（メトキシカ
ルボニルメチル）エステル１５mg（収率８％）を得た。
カルボニルメチル）エステル化合物） Ｎ″−ウルソデオキシコリルジエチレントリアミン−
Ｎ，Ｎ，Ｎ′−三酢酸１４０mg（０．２１５ミリモ
ル）、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２
−ジヒドロキノリン６０mg（０．２４３ミリモル）、グ
リコール酸メチル１００mg（１．１１ミリモル）及びテ
トラヒドロフラン１．４ｍの混合物を４０℃にて２時
間攪拌した。この反応液の溶媒を留去し、残留物をクロ
ロホルム−メタノール混合液（容積比１：０〜５０：
１）を展開液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、油状のＮ″−ウルソデオキシコリルジエチレ
ントリアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−三酢酸トリ（メトキシカ
ルボニルメチル）エステル１５mg（収率８％）を得た。
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ，cm-1）； １７５５，１６５０ 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,ppm)δ； ０．６８（３Ｈ，ｓ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６H
z），０．９５（３Ｈ，ｓ），１．００〜２．３３（２
６Ｈ，ｍ），２．７０〜２．９４（６Ｈ，ｍ），３．２
９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Hz），３．５６（２Ｈ，ｓ），
３．５１〜３．６５（２Ｈ，ｍ），３．７４（４Ｈ，
ｓ），３．７７（９Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｓ），
４．６６（４Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５H
z） 元素分析値（C43H69Ｎ3Ｏ15として）； 理論値(%)Ｃ，59.50Ｈ，8.01Ｎ，4.84 実測値(%) 59.37 8.22 4.69 実施例２（ジエチレントリアミン三酢酸トリ（メトキシ
カルボニルメチル）エステル化合物） Ｎ″−ウルソデオキシコリルジエチレントリアミン−
Ｎ，Ｎ，Ｎ′−三酢酸三カリウム塩１６４mg（０．２１
４ミリモル）、ブロモ酢酸メチル０．１３ｍ（１．４
１ミリモル）、ヨウ化ナトリウム８０mg（０．５３４ミ
リモル）、アセトン４ｍの混合物を４時間加熱還流し
た。この反応液の溶媒を留去し、残留物をクロロホルム
−メタノール混合液（容量比１：０〜５０：１）を展開
液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
油状のＮ″−ウルソデオキシコリルジエチレントリアミ
ン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−三酢酸トリ（イソプロポキシカルボ
ニルメチル）エステル７３mg（収率３９％）を得た。こ
の物質の赤外吸収スペクトル及び核磁気共鳴スペクトル
は、実施例１に記載したものと一致した。
z），０．９５（３Ｈ，ｓ），１．００〜２．３３（２
６Ｈ，ｍ），２．７０〜２．９４（６Ｈ，ｍ），３．２
９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Hz），３．５６（２Ｈ，ｓ），
３．５１〜３．６５（２Ｈ，ｍ），３．７４（４Ｈ，
ｓ），３．７７（９Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｓ），
４．６６（４Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５H
z） 元素分析値（C43H69Ｎ3Ｏ15として）； 理論値(%)Ｃ，59.50Ｈ，8.01Ｎ，4.84 実測値(%) 59.37 8.22 4.69 実施例２（ジエチレントリアミン三酢酸トリ（メトキシ
カルボニルメチル）エステル化合物） Ｎ″−ウルソデオキシコリルジエチレントリアミン−
Ｎ，Ｎ，Ｎ′−三酢酸三カリウム塩１６４mg（０．２１
４ミリモル）、ブロモ酢酸メチル０．１３ｍ（１．４
１ミリモル）、ヨウ化ナトリウム８０mg（０．５３４ミ
リモル）、アセトン４ｍの混合物を４時間加熱還流し
た。この反応液の溶媒を留去し、残留物をクロロホルム
−メタノール混合液（容量比１：０〜５０：１）を展開
液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
油状のＮ″−ウルソデオキシコリルジエチレントリアミ
ン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−三酢酸トリ（イソプロポキシカルボ
ニルメチル）エステル７３mg（収率３９％）を得た。こ
の物質の赤外吸収スペクトル及び核磁気共鳴スペクトル
は、実施例１に記載したものと一致した。
実施例３（ジエチレントリアミン三酢酸トリ（イソプロ
ポキシカルボニルメチル）エステル化合物） ブロモ酢酸メチル０．１３ｍの代わりに、ブロモ酢酸
イソプロピル０．１８ｍ（１．３９ミリモル）を用い
た以外は、実施例２とほぼ同様に処理し、油状のＮ″−
ウルソデオキシコリルジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ，
Ｎ′−三酢酸トリ（イソプロポキシカルボニルメチル）
エステル７８mg（収率３８％）を得た。
ポキシカルボニルメチル）エステル化合物） ブロモ酢酸メチル０．１３ｍの代わりに、ブロモ酢酸
イソプロピル０．１８ｍ（１．３９ミリモル）を用い
た以外は、実施例２とほぼ同様に処理し、油状のＮ″−
ウルソデオキシコリルジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ，
Ｎ′−三酢酸トリ（イソプロポキシカルボニルメチル）
エステル７８mg（収率３８％）を得た。
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ，cm-1）； １７５５，１６５０ 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,ppm)δ； ０．６８（３Ｈ，ｓ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６H
z），０．９５（３Ｈ，ｓ），１．２９（１８Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７Hz），１．０２〜２．３５（２６Ｈ，ｍ），２．
６９〜２．９４（６Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝５Hz），３．５１（２Ｈ，ｓ），３．５０〜３．６６
（２Ｈ，ｍ），３．７０（４Ｈ，ｓ），４．６２（２
Ｈ，ｓ），４．６５（４Ｈ，ｓ），５．００（３Ｈ，ｓ
ｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７Hz），６．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５
Hz） 元素分析値（C49H81Ｎ3Ｏ15として）； 理論値(%)Ｃ，61.81Ｈ，8.57Ｎ，4.41 実測値(%) 61.77 8.56 4.54 実施例４（ジエチレントリアミン三酢酸トリ（ベンジル
オキシカルボニルメチル）エステル化合物） ブロモ酢酸メチル０．１３ｍの代わりに、ブロモ酢酸
ベンジル０．２２ｍ（１．３９ミリモル）を用いた以
外は、実施例２とほぼ同様に処理し、油状のＮ″−ウル
ソデオキシコリルジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′
−三酢酸トリ（ベンジルオキシカルボニルメチル）エス
テル１３０mg（収率５５％）を得た。
z），０．９５（３Ｈ，ｓ），１．２９（１８Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７Hz），１．０２〜２．３５（２６Ｈ，ｍ），２．
６９〜２．９４（６Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝５Hz），３．５１（２Ｈ，ｓ），３．５０〜３．６６
（２Ｈ，ｍ），３．７０（４Ｈ，ｓ），４．６２（２
Ｈ，ｓ），４．６５（４Ｈ，ｓ），５．００（３Ｈ，ｓ
ｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７Hz），６．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５
Hz） 元素分析値（C49H81Ｎ3Ｏ15として）； 理論値(%)Ｃ，61.81Ｈ，8.57Ｎ，4.41 実測値(%) 61.77 8.56 4.54 実施例４（ジエチレントリアミン三酢酸トリ（ベンジル
オキシカルボニルメチル）エステル化合物） ブロモ酢酸メチル０．１３ｍの代わりに、ブロモ酢酸
ベンジル０．２２ｍ（１．３９ミリモル）を用いた以
外は、実施例２とほぼ同様に処理し、油状のＮ″−ウル
ソデオキシコリルジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′
−三酢酸トリ（ベンジルオキシカルボニルメチル）エス
テル１３０mg（収率５５％）を得た。
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ，cm-1）； １７５０，１６５０ 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,ppm)δ； ０．６６（３Ｈ，ｓ），０．９２（３Ｈ，ｓ）０．９４
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Hz），０．８０〜２．３４（２６
Ｈ，ｍ），２．６１〜２．９０（６Ｈ，ｍ），３．２３
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Hz），３．４５（２Ｈ，ｓ），３．
４８〜３．６６（２Ｈ，ｍ），３．６０（４Ｈ，ｓ），
４．６５（２Ｈ，ｓ），４．６７（４Ｈ，ｓ），５．４
８（６Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Hz），
７．２５〜７．４３（１５Ｈ，ｍ） 元素分析値（C61H81Ｎ3Ｏ15として）； 理論値(%)Ｃ，66.83Ｈ，7.45Ｎ，3.83 実測値(%) 66.91 7.41 3.82 実施例５（ジエチレントリアミン三酢酸トリ（カルボキ
シメチル）エステル化合物） Ｎ″−ウルソデオキシコリルジエチレントリアミン−
Ｎ，Ｎ，Ｎ′−三酢酸トリ（ベンジルオキシカルボニル
メチル）エステル１３０mg（０．１１９ミリモル）、パ
ラジウム−炭素（１０％）２０mg、メタノール３ｍの
混合物を室温にて接触水素還元し、反応後、パラジウム
−炭素を濾別し、濾液を減圧乾固し、粉末としてＮ″−
ウルソデオキシコリルジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ，
Ｎ′−三酢酸トリ（カルボキシメチル）エステル９８mg
（収率は定量的）を得た。
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Hz），０．８０〜２．３４（２６
Ｈ，ｍ），２．６１〜２．９０（６Ｈ，ｍ），３．２３
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Hz），３．４５（２Ｈ，ｓ），３．
４８〜３．６６（２Ｈ，ｍ），３．６０（４Ｈ，ｓ），
４．６５（２Ｈ，ｓ），４．６７（４Ｈ，ｓ），５．４
８（６Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Hz），
７．２５〜７．４３（１５Ｈ，ｍ） 元素分析値（C61H81Ｎ3Ｏ15として）； 理論値(%)Ｃ，66.83Ｈ，7.45Ｎ，3.83 実測値(%) 66.91 7.41 3.82 実施例５（ジエチレントリアミン三酢酸トリ（カルボキ
シメチル）エステル化合物） Ｎ″−ウルソデオキシコリルジエチレントリアミン−
Ｎ，Ｎ，Ｎ′−三酢酸トリ（ベンジルオキシカルボニル
メチル）エステル１３０mg（０．１１９ミリモル）、パ
ラジウム−炭素（１０％）２０mg、メタノール３ｍの
混合物を室温にて接触水素還元し、反応後、パラジウム
−炭素を濾別し、濾液を減圧乾固し、粉末としてＮ″−
ウルソデオキシコリルジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ，
Ｎ′−三酢酸トリ（カルボキシメチル）エステル９８mg
（収率は定量的）を得た。
融点；142〜146℃ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ，cm-1）； ２７００〜２３００，１７５０〜１６４０ 元素分析値（C40H63Ｎ3Ｏ15として）； 理論値(%)Ｃ，58.17Ｈ，7.69Ｎ，5.09 実測値(%) 58.07 7.81 4.98 発明の効果 本発明のジエチレントリアミン三酢酸エステル化合物
［II］は、カルシウムを含有する種々の胆石の溶解剤と
して、経口投与にて利用できる。
［II］は、カルシウムを含有する種々の胆石の溶解剤と
して、経口投与にて利用できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 坂倉 浩夫 埼玉県東松山市幸町12番19号 (56)参考文献 特開 昭60−161996（ＪＰ，Ａ) 薬学研究 Ｖｏｌ．38 Ｎｏ．12 Ｐ. 409〜421（1967)
Claims (4)
- 【請求項１】一般式 （式中、Ｒは、水素、ベンジル基又は炭素数１〜３の直
鎖若しくは分岐状のアルキル基を表わす。）で示される
ジエチレントリアミン三酢酸エステル化合物。 - 【請求項２】式 で示されるジエチレントリアミン三酢酸化合物と一般式 ＨＯＣＨ2ＣＯＯ−Ｒ （式中、Ｒは、水素、ベンジル基又は炭素数１〜３の直
鎖若しくは分岐状のアルキル基を表わす。）で示される
グリコール酸又はグリコール酸エステルを縮合させるこ
とを特徴とする請求項(1)記載のジエチレントリアミン
三酢酸エステル化合物の製造法。 - 【請求項３】式 で示されるカリウム塩と一般式 Ｘ−ＣＨ2ＣＯＯ−Ｒ （式中、Ｒは、水素、ベンジル基又は炭素数１〜３の直
鎖若しくは分岐状のアルキル基を表わし、Ｘは、塩素、
臭素、又はヨウ素を表わす。）で示されるハロゲン化酢
酸又はハロゲン化酢酸エステルを反応させることを特徴
とする請求項(1)記載のジエチレントリアミン三酢酸エ
ステル化合物の製造法。 - 【請求項４】式 で示されるジエチレントリアミン三酢酸トリ（ベンジル
オキシカルボニルメチル）エステル化合物を触媒の存在
下接触還元することを特徴とする式 で示されるジエチレントリアミン三酢酸トリ（カルボキ
シメチル）エステル化合物の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16836490A JPH0635471B2 (ja) | 1990-06-28 | 1990-06-28 | ジエチレントリアミン三酢酸カルボニルメチルエステル化合物及びそれらの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16836490A JPH0635471B2 (ja) | 1990-06-28 | 1990-06-28 | ジエチレントリアミン三酢酸カルボニルメチルエステル化合物及びそれらの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0459791A JPH0459791A (ja) | 1992-02-26 |
| JPH0635471B2 true JPH0635471B2 (ja) | 1994-05-11 |
Family
ID=15866717
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16836490A Expired - Lifetime JPH0635471B2 (ja) | 1990-06-28 | 1990-06-28 | ジエチレントリアミン三酢酸カルボニルメチルエステル化合物及びそれらの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0635471B2 (ja) |
-
1990
- 1990-06-28 JP JP16836490A patent/JPH0635471B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 薬学研究Ｖｏｌ．３８Ｎｏ．１２Ｐ．４０９〜４２１（１９６７） |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0459791A (ja) | 1992-02-26 |
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