JPH0459791A - ジエチレントリアミン三酢酸カルボニルメチルエステル化合物及びそれらの製造法 - Google Patents
ジエチレントリアミン三酢酸カルボニルメチルエステル化合物及びそれらの製造法Info
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- JPH0459791A JPH0459791A JP16836490A JP16836490A JPH0459791A JP H0459791 A JPH0459791 A JP H0459791A JP 16836490 A JP16836490 A JP 16836490A JP 16836490 A JP16836490 A JP 16836490A JP H0459791 A JPH0459791 A JP H0459791A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、ジエチレントリアミン三酢酸エステル化合物
に関し、更に詳しくは、胆石溶解作用を有するウルソデ
オキシコリルジエチレントリアミン三酢酸エステル化合
物及びそれらの製造法に関する。
に関し、更に詳しくは、胆石溶解作用を有するウルソデ
オキシコリルジエチレントリアミン三酢酸エステル化合
物及びそれらの製造法に関する。
炙米匁返ｌ
胆石治療剤として繁用されている薬物としては、ウルソ
デオキシコール酸及びケノデオキシコール酸が知られて
いる。これらの胆汁酸は、純コレステロール石に対して
は有効であるが、他のコレステロール系胆石、例えば、
１カルシウムを含有するコレステロール混成石又はコレ
ステロール混合石、更には、ビリルビンカルシウム石又
は炭酸カルシウム石等に対しては、その溶解効果が疑問
視されている。
デオキシコール酸及びケノデオキシコール酸が知られて
いる。これらの胆汁酸は、純コレステロール石に対して
は有効であるが、他のコレステロール系胆石、例えば、
１カルシウムを含有するコレステロール混成石又はコレ
ステロール混合石、更には、ビリルビンカルシウム石又
は炭酸カルシウム石等に対しては、その溶解効果が疑問
視されている。
これに対し、特願平１−２３５７９９号公報には、下記
構造式ＩＩ］ で示されるジエチレントリアミン三酢酸化合物が、カル
シウム含有胆石、特に炭酸カルシウム含有胆石を胆汁中
で強力に溶解する効果があることが報告されている。
構造式ＩＩ］ で示されるジエチレントリアミン三酢酸化合物が、カル
シウム含有胆石、特に炭酸カルシウム含有胆石を胆汁中
で強力に溶解する効果があることが報告されている。
明が解決しようとする課
しかしながら、上記ジエチレントリアミン三酢酸化合物
［Ｉ］は、カルシウム胆石溶解剤として投与された場合
、胆汁移行性は優れるが経口吸収性が悪いことが判明し
た。
［Ｉ］は、カルシウム胆石溶解剤として投与された場合
、胆汁移行性は優れるが経口吸収性が悪いことが判明し
た。
また、ジエチレントリアミン三酢酸化合物［Ｉ］のよう
なキレート剤は、生体内へ投与されると生体内の共存金
属イオンによる不活性化を招き、薬効が低減する可能性
がある。
なキレート剤は、生体内へ投与されると生体内の共存金
属イオンによる不活性化を招き、薬効が低減する可能性
がある。
本発明者らは、これらの観点から上記ジエチレントリア
ミン三酢酸化合物［Ｉ］の誘導体について鋭意研究した
結果、キレート形成能がなく、しかも体内で容易にジエ
チレントリアミン三酢酸化合物［Ｉ］に代謝され得るこ
れらのエステル化合物が、極めて経口吸収性に優れるこ
とを知り、本発明に到達した。
ミン三酢酸化合物［Ｉ］の誘導体について鋭意研究した
結果、キレート形成能がなく、しかも体内で容易にジエ
チレントリアミン三酢酸化合物［Ｉ］に代謝され得るこ
れらのエステル化合物が、極めて経口吸収性に優れるこ
とを知り、本発明に到達した。
本発明によれば、下記一般式［ＩＩ］
（式中、Ｒは、水素、ベンジル基又は炭素数１〜３の直
鎖若しくは分岐状のアルキル基を表わす。）で示される
ジエチレントリアミン三酢酸エステル化合物及びそれら
の製造法が提供される。
鎖若しくは分岐状のアルキル基を表わす。）で示される
ジエチレントリアミン三酢酸エステル化合物及びそれら
の製造法が提供される。
上記一般式［■］のジエチレントリアミン三酢酸エステ
ル化合物の第１の製造法として、前記のジエチレントリ
アミン三酢酸化合物［Ｉ］と下記一般式［１］ ＨＯＣ８２Ｃｏｏ−Ｒ［１１１］ （式中、Ｒは、水素、ベンジル基又は炭素数１〜３の直
鎖若しくは分岐状のアルキル基を表わす。）で示される
グリコール酸又はグリコール酸エステルを縮合させる方
法がある。
ル化合物の第１の製造法として、前記のジエチレントリ
アミン三酢酸化合物［Ｉ］と下記一般式［１］ ＨＯＣ８２Ｃｏｏ−Ｒ［１１１］ （式中、Ｒは、水素、ベンジル基又は炭素数１〜３の直
鎖若しくは分岐状のアルキル基を表わす。）で示される
グリコール酸又はグリコール酸エステルを縮合させる方
法がある。
反応割合は、ジエチレントリアミン三酢酸化合物［Ｉ］
に対してグリコール酸又はグリコール酸エステルを３〜
１００００倍モル量とする。グリコール酸エステルとし
ては、グリコール酸メチル、グリコール酸エチル、グリ
コール酸ｎ−プロピル又はグリコール酸イソプロピルが
挙げられる。縮合剤としては、酸触媒、１−エトキシカ
ルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン又
はクロロギ酸エステル等が挙げられる。
に対してグリコール酸又はグリコール酸エステルを３〜
１００００倍モル量とする。グリコール酸エステルとし
ては、グリコール酸メチル、グリコール酸エチル、グリ
コール酸ｎ−プロピル又はグリコール酸イソプロピルが
挙げられる。縮合剤としては、酸触媒、１−エトキシカ
ルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン又
はクロロギ酸エステル等が挙げられる。
縮合剤として酸触媒を用いる場合、酸触媒としては、硫
酸若しくは塩酸等の鉱酸又はベンゼンスルホン酸若しく
はｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸が適当である。反
応温度は、２０〜１８０℃、好ましくは６０〜１４０℃
の範囲内とし、反応時間は、３０分〜５０時間、好まし
くは１〜３０時間程度とする。
酸若しくは塩酸等の鉱酸又はベンゼンスルホン酸若しく
はｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸が適当である。反
応温度は、２０〜１８０℃、好ましくは６０〜１４０℃
の範囲内とし、反応時間は、３０分〜５０時間、好まし
くは１〜３０時間程度とする。
縮合剤として１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−
１，２−ジヒドロキノリンを用いる場合、反応溶媒は、
テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサン等が適当で
ある。反応温度は、−１０〜６０℃、好ましくは２０〜
５０℃の範囲内とし、反応時間は、３０分〜１０時間、
好ましくは１〜４時間程度とする。
１，２−ジヒドロキノリンを用いる場合、反応溶媒は、
テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサン等が適当で
ある。反応温度は、−１０〜６０℃、好ましくは２０〜
５０℃の範囲内とし、反応時間は、３０分〜１０時間、
好ましくは１〜４時間程度とする。
縮合剤としてクロロギ酸エステルを用いる場合、クロロ
ギ酸エステルとしては、クロロギ酸エチル又はクロロギ
酸イソブチル等が適当である。反応溶媒は、テトラヒド
ロフラン又は１，４−ジオキサン等が適当である。反応
温度は、−２０〜６０℃、好ましくは一１０〜３０℃の
範囲内とし、反応時間は、３０分〜２０時間、好ましく
は１〜５時間程度とする。
ギ酸エステルとしては、クロロギ酸エチル又はクロロギ
酸イソブチル等が適当である。反応溶媒は、テトラヒド
ロフラン又は１，４−ジオキサン等が適当である。反応
温度は、−２０〜６０℃、好ましくは一１０〜３０℃の
範囲内とし、反応時間は、３０分〜２０時間、好ましく
は１〜５時間程度とする。
上記ジエチレントリアミン三酢酸化合物［Ｉ］は、特願
平１−２３５７９９Ｍ公報に報告されている方法によっ
て製造することができる。
平１−２３５７９９Ｍ公報に報告されている方法によっ
て製造することができる。
ジエチレントリアミン三酢酸エステル化合物［ＩＩ］の
第２の製造法として、下記構造式［ＩＶ］で示されるカ
リウム塩と下記一般式［Ｖ］ｘ−ｃＨ２Ｃｏｏ−Ｒ［Ｖ
］ （式中、Ｒは、水素、ベンジル基又は炭素数１〜３の直
鎖若しくは分岐状のアルキル基を表わし、Ｘは、塩素、
臭素、又はヨウ素を表わす。）で示されるハロゲン化酢
酸又はハロゲン化酢酸エステルを反応させる方法がある
。
第２の製造法として、下記構造式［ＩＶ］で示されるカ
リウム塩と下記一般式［Ｖ］ｘ−ｃＨ２Ｃｏｏ−Ｒ［Ｖ
］ （式中、Ｒは、水素、ベンジル基又は炭素数１〜３の直
鎖若しくは分岐状のアルキル基を表わし、Ｘは、塩素、
臭素、又はヨウ素を表わす。）で示されるハロゲン化酢
酸又はハロゲン化酢酸エステルを反応させる方法がある
。
反応割合は、カリウム塩［ＩＶ］に対して上記ハロゲン
化酢酸又はハロゲン化酢酸エステルを３〜６０倍モル量
とする。ハロゲン化酢酸エステルとしては、ブロモ酢酸
メチル、クロロ酢酸メチル、ブロモ酢酸エチル又はブロ
モ酢酸ベンジル等が挙げられる。反応溶媒は、アセトン
又はメチルエチルケトン等が適当である。反応温度は、
０〜８０℃、好ましくは３０〜８０℃の範囲内とし、反
応時間は、５分〜２０時間、好ましくは１〜６時間程度
とする。
化酢酸又はハロゲン化酢酸エステルを３〜６０倍モル量
とする。ハロゲン化酢酸エステルとしては、ブロモ酢酸
メチル、クロロ酢酸メチル、ブロモ酢酸エチル又はブロ
モ酢酸ベンジル等が挙げられる。反応溶媒は、アセトン
又はメチルエチルケトン等が適当である。反応温度は、
０〜８０℃、好ましくは３０〜８０℃の範囲内とし、反
応時間は、５分〜２０時間、好ましくは１〜６時間程度
とする。
上記カリウム塩［ＩＶ］は、前記のジエチレントリアミ
ン三酢酸化合物［Ｉ］とカリウムｔ−ブトキシド又は水
酸化カリウム等を反応させて製造することができる。
ン三酢酸化合物［Ｉ］とカリウムｔ−ブトキシド又は水
酸化カリウム等を反応させて製造することができる。
反応割合は、ジエチレントリアミン三酢酸化合物［Ｉ］
に対してカリウムｔ−ブトキシド等を３倍モル量とする
。反応溶媒は、メタノール又はエタノール等が適当であ
る。反応温度は、０〜４０℃とし、反応時間は、１分〜
１時間とする。
に対してカリウムｔ−ブトキシド等を３倍モル量とする
。反応溶媒は、メタノール又はエタノール等が適当であ
る。反応温度は、０〜４０℃とし、反応時間は、１分〜
１時間とする。
ジエチレントリアミン三酢酸エステル化合物［■］のう
ち下記構造式［ＶＩ］ で示されるジエチレントリアミン三酢酸トリ（カルボキ
シメチル）エステル化合物については、前記の二つの製
造法に加えて、第３の製造法として、下記構造式［■］ で示されるジエチレントリアミン三酢酸トリ（ベンジル
オキシカルボニルメチル）エステル化合物を触媒の存在
下接触還元する方法がある。
ち下記構造式［ＶＩ］ で示されるジエチレントリアミン三酢酸トリ（カルボキ
シメチル）エステル化合物については、前記の二つの製
造法に加えて、第３の製造法として、下記構造式［■］ で示されるジエチレントリアミン三酢酸トリ（ベンジル
オキシカルボニルメチル）エステル化合物を触媒の存在
下接触還元する方法がある。
触媒としては、パラジウム−炭素系触媒等が挙げられる
。反応溶媒は、メタノール、エタノール又は酢酸エチル
等が適当である。反応温度は、１０〜７０℃、好ましく
は２０〜７０℃の範囲内とし、反応時間は、３０分〜１
０時間、好ましくは１〜５時間程度′とする。
。反応溶媒は、メタノール、エタノール又は酢酸エチル
等が適当である。反応温度は、１０〜７０℃、好ましく
は２０〜７０℃の範囲内とし、反応時間は、３０分〜１
０時間、好ましくは１〜５時間程度′とする。
■
ジエチレントリアミン三酢酸エステル化合物ＩＩＩ］の
経口吸収性を以下に記述する。経口吸収性は、経口投与
におけるジエチレントリアミン三酢酸化合物［Ｉ］の胆
汁への排泄率で評価した。
経口吸収性を以下に記述する。経口吸収性は、経口投与
におけるジエチレントリアミン三酢酸化合物［Ｉ］の胆
汁への排泄率で評価した。
試験は、以下に記述する方法で行った。ラットをエーテ
ル麻酔上開腹し総胆管にポリエチレンチューブを挿入し
、胆汁を体外に排泄できるようにした。開腹後、直ちに
動物をポールマンケージに収め、経口にて被験化合物を
投与し、排泄する胆汁を４時間採取した。採取した胆汁
中のジエチレントリアミン三酢酸化合物［Ｉ］を液体ク
ロマトグラフ法にて測定し、下記式にて胆汁排泄率を求
めた。
ル麻酔上開腹し総胆管にポリエチレンチューブを挿入し
、胆汁を体外に排泄できるようにした。開腹後、直ちに
動物をポールマンケージに収め、経口にて被験化合物を
投与し、排泄する胆汁を４時間採取した。採取した胆汁
中のジエチレントリアミン三酢酸化合物［Ｉ］を液体ク
ロマトグラフ法にて測定し、下記式にて胆汁排泄率を求
めた。
化合物［Ｉ］の胆汁排泄率（％）＝
各被験化合物は、以下のごとく調製した薬液として投与
した。即ち、ジエチレントリアミン三酢酸エステル化合
物［ＩＩ］については７０〜８３％のポリエチレングリ
コール溶液に溶解し、ジエチレントリアミン三酢酸化合
物［１１についてはｐＩ−ｆ６〜７の緩衝液に溶解し、
各々濃度５１ｊ’／ｄの薬液とした。被験化合物の投与
量は３０Ｒ９７に９とした。結果を下記式に示す。
した。即ち、ジエチレントリアミン三酢酸エステル化合
物［ＩＩ］については７０〜８３％のポリエチレングリ
コール溶液に溶解し、ジエチレントリアミン三酢酸化合
物［１１についてはｐＩ−ｆ６〜７の緩衝液に溶解し、
各々濃度５１ｊ’／ｄの薬液とした。被験化合物の投与
量は３０Ｒ９７に９とした。結果を下記式に示す。
表
下記式から明らかなように、本発明のジエチレントリア
ミン三酢酸エステル化合物［ＩＩ］は、ジエチレントリ
アミン三酢酸化合物［Ｉ］に比べ、はるかに優れた経口
吸収性を興備していることが認められる。
ミン三酢酸エステル化合物［ＩＩ］は、ジエチレントリ
アミン三酢酸化合物［Ｉ］に比べ、はるかに優れた経口
吸収性を興備していることが認められる。
発明を実施例をもって更に説明する。
Ｗユ（ジエチレントリアミン三酢酸トリ（メトキシカル
ボニルメチル）エステル化合物）Ｎ −ウルソデオキシ
コリルジエチレントリアミン−Ｎ、Ｎ、Ｎ”−三酢酸１
４０ｉｙ（０，２１５ミリモル）、１−エトキシカルボ
ニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン６０ｙ
Ｉ（０゜２４３ミリモル）、グリコール酸メチル’１０
０ＦＦ（１，１１ミリモル）及びテトラヒドロフラン１
゜４ｍｅの混合物を４０℃にて２時間攪拌した。この反
応液の溶媒を留去し、残留物をクロロホルム−メタノー
ル混合液（容積比１：０〜５０：１）を展開液とするシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、油状のＮ“
−ウルソデオキシコリルジエチレントリアミン−Ｎ、Ｎ
、Ｎ−ｍ＝酢酸トリ（メトキシカルボニルメチル）エス
テル１５ｍｇ（収率８％）を得た。
ボニルメチル）エステル化合物）Ｎ −ウルソデオキシ
コリルジエチレントリアミン−Ｎ、Ｎ、Ｎ”−三酢酸１
４０ｉｙ（０，２１５ミリモル）、１−エトキシカルボ
ニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン６０ｙ
Ｉ（０゜２４３ミリモル）、グリコール酸メチル’１０
０ＦＦ（１，１１ミリモル）及びテトラヒドロフラン１
゜４ｍｅの混合物を４０℃にて２時間攪拌した。この反
応液の溶媒を留去し、残留物をクロロホルム−メタノー
ル混合液（容積比１：０〜５０：１）を展開液とするシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、油状のＮ“
−ウルソデオキシコリルジエチレントリアミン−Ｎ、Ｎ
、Ｎ−ｍ＝酢酸トリ（メトキシカルボニルメチル）エス
テル１５ｍｇ（収率８％）を得た。
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ、 ｃｍ−１） ：１７５
５．１６５０ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ ３ 、 Ｉ）Ｉ）Ｉ
ＩＩ ）δ；０．６８ （３Ｈ，ｓ）、０．９３ （３
Ｈ，ｄ。
５．１６５０ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ ３ 、 Ｉ）Ｉ）Ｉ
ＩＩ ）δ；０．６８ （３Ｈ，ｓ）、０．９３ （３
Ｈ，ｄ。
Ｊ＝６Ｈｚ）、０．９５ （３Ｈ，ｓ）、１゜００〜２
．３３ （２６Ｈ，ｍ）、２．７０〜２．９４ （６Ｈ
，ｍ＞、３．２９ （２Ｈ，ｑ。
．３３ （２６Ｈ，ｍ）、２．７０〜２．９４ （６Ｈ
，ｍ＞、３．２９ （２Ｈ，ｑ。
Ｊ＝５Ｈｚ＞、３．５６ （２Ｈ，ｓ）、３゜５１〜３
．６５ （２ｔ−１，ｍ＞、３．７４ （４Ｈ，ｓ）、
３．７７ （９Ｈ，ｓ＞、４．６４（２ｔ−１，ｓ＞、
４．６６ （４ｔ−１，ｓ＞、６゜７４ （１，Ｈ，ｔ
、Ｊ＝５Ｈｚ＞ 元素分析値（Ｃ４３Ｈ６９Ｎ３０１５として）；理論値
（％） Ｃ，５９，５０Ｈ，８，０１Ｎ、 ４．８４
実測値（％） ５９．３７ Ｂ、２２
４．６９実施例２（ジエチレントリアミン三酢酸トリ（
メトキシカルボニルメチル）エステル化合物）Ｎ −ウ
ルソデオキシコリルジエチレントリアミンーＮ、Ｎ、Ｎ
”−三酢酸三カリウム塩１６４ＩＩＰｊ（０，２１４ミ
リモル）、ブロモ酢酸メチル０゜１３Ｉｄ（１，４１ミ
リモル）、ヨウ化ナトリウム８０＃ｊｌ（０，５３４ミ
リモル）、アセトン４Ｉｄの混合物を４時間加熱還流し
た。この反応液の溶媒を留去し、残留物をクロロホルム
−メタノール混合液（容量比１：Ｏ〜５０ ： １ ）
を展開液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、油状のＮ −ウルソデオキシコリルジエチレント
リアミン＝Ｎ、Ｎ、Ｎ”−三酢酸トリ（メトキシカルボ
ニルメチル）エステル７３ＩＩ！Ｊ（収率３９％）を得
た。この物質の赤外吸収スペクトル及び核磁気共鳴スペ
クトルは、実施例１に記載したものと一致した。
．６５ （２ｔ−１，ｍ＞、３．７４ （４Ｈ，ｓ）、
３．７７ （９Ｈ，ｓ＞、４．６４（２ｔ−１，ｓ＞、
４．６６ （４ｔ−１，ｓ＞、６゜７４ （１，Ｈ，ｔ
、Ｊ＝５Ｈｚ＞ 元素分析値（Ｃ４３Ｈ６９Ｎ３０１５として）；理論値
（％） Ｃ，５９，５０Ｈ，８，０１Ｎ、 ４．８４
実測値（％） ５９．３７ Ｂ、２２
４．６９実施例２（ジエチレントリアミン三酢酸トリ（
メトキシカルボニルメチル）エステル化合物）Ｎ −ウ
ルソデオキシコリルジエチレントリアミンーＮ、Ｎ、Ｎ
”−三酢酸三カリウム塩１６４ＩＩＰｊ（０，２１４ミ
リモル）、ブロモ酢酸メチル０゜１３Ｉｄ（１，４１ミ
リモル）、ヨウ化ナトリウム８０＃ｊｌ（０，５３４ミ
リモル）、アセトン４Ｉｄの混合物を４時間加熱還流し
た。この反応液の溶媒を留去し、残留物をクロロホルム
−メタノール混合液（容量比１：Ｏ〜５０ ： １ ）
を展開液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、油状のＮ −ウルソデオキシコリルジエチレント
リアミン＝Ｎ、Ｎ、Ｎ”−三酢酸トリ（メトキシカルボ
ニルメチル）エステル７３ＩＩ！Ｊ（収率３９％）を得
た。この物質の赤外吸収スペクトル及び核磁気共鳴スペ
クトルは、実施例１に記載したものと一致した。
ｇ（ジエチレントリアミン三酢酸トリ
（イソプロポキシカルボニルメチル）エステル化合物）
ブロモ酢酸メチル０．１３ｄの代わりに、ブロモ酢酸イ
ソプロピル０．１８ｄ（１，３９ミリモル）を用いた以
外は、実施例２とほぼ同様に処理し、油状のＮ“−ウル
ソデオキシコリルジエチレントリアミンーＮ、Ｎ、Ｎ−
ｍ＝酢酸トリ（イソプロポキシカルボニルメチル）エス
テル７８Ｉｔｇ（収率３８％）を得た。
ソプロピル０．１８ｄ（１，３９ミリモル）を用いた以
外は、実施例２とほぼ同様に処理し、油状のＮ“−ウル
ソデオキシコリルジエチレントリアミンーＮ、Ｎ、Ｎ−
ｍ＝酢酸トリ（イソプロポキシカルボニルメチル）エス
テル７８Ｉｔｇ（収率３８％）を得た。
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ、 ｃｍ−１） ；１７５
５．１６５０ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ ３ 、 ｐｐｍ ）
δ；０．６Ｂ （３Ｈ，ｓ）、０．９４ （３Ｈ，ｄ。
５．１６５０ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ ３ 、 ｐｐｍ ）
δ；０．６Ｂ （３Ｈ，ｓ）、０．９４ （３Ｈ，ｄ。
Ｊ＝６Ｈｚ＞、０．９５ （３Ｈ，Ｓ）、１゜２９ （
１８Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ＞、１．０１〜２．３５ （２
６Ｈ，ｍ）、２．６９〜２゜９４ （６Ｈ，ｍ）、３．
２７ （２Ｈ，ｑ、Ｊ＝５Ｈｚ＞、３．５１ （２Ｈ
，ｓ）、３．５０〜３．６６ （２Ｈ，ｍ＞、３．７０
（４Ｈ。
１８Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ＞、１．０１〜２．３５ （２
６Ｈ，ｍ）、２．６９〜２゜９４ （６Ｈ，ｍ）、３．
２７ （２Ｈ，ｑ、Ｊ＝５Ｈｚ＞、３．５１ （２Ｈ
，ｓ）、３．５０〜３．６６ （２Ｈ，ｍ＞、３．７０
（４Ｈ。
ｓ＞、４．６２ （２Ｈ，ｓ）、４．６５ （４Ｈ，ｓ
）、５．００ （３Ｈ，５ｅｐｔｅｔ。
）、５．００ （３Ｈ，５ｅｐｔｅｔ。
Ｊ＝７Ｈｚ＞、６．８３ （１Ｈ，ｔ、Ｊ＝５Ｈ２）
元素分析値（Ｃ４９”８１Ｎ３０１５として）；理論値
（％） Ｃ，６１，８１１−ｉ、 ８．５７ Ｎ、
４．４１実測値（％） ６１．７７ ８，５
６ ４．５４大簾■Ａ（ジエチレントリアミン三酢
酸トリ（ベンジルオキシカルボニルメチル）エステル化
合物） ブロモ酢酸メチル０．１３ｒＲ１の代わりに、ブロモ酢
酸ベンジル０．２２Ｉｄ（１：３９ミリモル）を用いた
以外は、実施例２とほぼ同様に処理し、油状のＮ“−ウ
ルソデオキシコリルジエチレントリアミン−Ｎ、Ｎ、Ｎ
′−三酢酸トリ（ベンジルオキシカルボニルメチル）エ
ステル１３０Ｉｔｇ（収率５５％）を得た。
（％） Ｃ，６１，８１１−ｉ、 ８．５７ Ｎ、
４．４１実測値（％） ６１．７７ ８，５
６ ４．５４大簾■Ａ（ジエチレントリアミン三酢
酸トリ（ベンジルオキシカルボニルメチル）エステル化
合物） ブロモ酢酸メチル０．１３ｒＲ１の代わりに、ブロモ酢
酸ベンジル０．２２Ｉｄ（１：３９ミリモル）を用いた
以外は、実施例２とほぼ同様に処理し、油状のＮ“−ウ
ルソデオキシコリルジエチレントリアミン−Ｎ、Ｎ、Ｎ
′−三酢酸トリ（ベンジルオキシカルボニルメチル）エ
ステル１３０Ｉｔｇ（収率５５％）を得た。
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ、 ｃｍ−１） ；１７５
０．１６５０ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ ３． ｔ）ｐｍ ）
δ；０．６６ （３Ｈ，ｓ）、０．９２ （３１−１゜
Ｓ）、０．９４ （３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６ｔ−１ｚ）。
０．１６５０ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ ３． ｔ）ｐｍ ）
δ；０．６６ （３Ｈ，ｓ）、０．９２ （３１−１゜
Ｓ）、０．９４ （３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６ｔ−１ｚ）。
０．８０〜２．３４ （２６ｔ−１，ｍ＞、２．６１
〜２．９０ （６Ｈ，ｍ＞、３．２３ （２Ｈ。
〜２．９０ （６Ｈ，ｍ＞、３．２３ （２Ｈ。
ｑ、Ｊ＝５Ｈｚ＞、３．４５ （２Ｈ，ｓ）。
３．４８〜３．６６ （２Ｈ，ｍ）、３．６０（４Ｈ，
ｓ）、４．６５ （２Ｈ，ｓ）、４゜６７ （４Ｈ，ｓ
）、５．４８ （６）１．ｓ）。
ｓ）、４．６５ （２Ｈ，ｓ）、４゜６７ （４Ｈ，ｓ
）、５．４８ （６）１．ｓ）。
６．８４ （１）１．ｔ、Ｊ−５Ｈｚ＞、７．２５〜７
．４３ （１５）１．ｍ） 元素分析値（Ｃ６１”８１Ｎ３０１５として）；理論値
（％） Ｃ，６６，８３１（、７，４５Ｎ、 ３．８
３実測値（％） ６６．９１ ？、４１
３．８２ｍ（ジエチレントリアミン三酢酸トリ （カルボキシメチル）エステル化合物）Ｎ −ウルソデ
オキシコリルジエチレントリアミンーＮ、Ｎ、Ｎ”−三
酢酸トリ（ベンジルオキシカルボニルメチル）エステル
１３０Ｊｌｌｆｆ（０，１１９ミリモル）、パラジウム
−炭素（１０％）２０ ｒｎｙ 、メタノール５Ｉｄの
混合物を室温にて接触水素還元し、反応後、パラジウム
−炭素を濾別し、濾液を減圧乾固し、粉末としてＮ Ｉ
Ｉ−ウルソデオキシコリルジエチレントリアミン−Ｎ、
Ｎ、Ｎ”−三酢酸トリ（カルボキシメチル）エステル９
８η（収率は定量的）を得た。
．４３ （１５）１．ｍ） 元素分析値（Ｃ６１”８１Ｎ３０１５として）；理論値
（％） Ｃ，６６，８３１（、７，４５Ｎ、 ３．８
３実測値（％） ６６．９１ ？、４１
３．８２ｍ（ジエチレントリアミン三酢酸トリ （カルボキシメチル）エステル化合物）Ｎ −ウルソデ
オキシコリルジエチレントリアミンーＮ、Ｎ、Ｎ”−三
酢酸トリ（ベンジルオキシカルボニルメチル）エステル
１３０Ｊｌｌｆｆ（０，１１９ミリモル）、パラジウム
−炭素（１０％）２０ ｒｎｙ 、メタノール５Ｉｄの
混合物を室温にて接触水素還元し、反応後、パラジウム
−炭素を濾別し、濾液を減圧乾固し、粉末としてＮ Ｉ
Ｉ−ウルソデオキシコリルジエチレントリアミン−Ｎ、
Ｎ、Ｎ”−三酢酸トリ（カルボキシメチル）エステル９
８η（収率は定量的）を得た。
融点：１４２〜１４６℃
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ、Ｃｍ’）：２７００〜２
３００，１７５０．１６４０元素分析”（Ｃ４０Ｈ６３
Ｎ３０１５として）；理論値（％） Ｃ，５８，１７Ｈ
，７，６９Ｎ、 ５．０９実測値（Ｘ） ５８，
０７ ７．８１ ４．９８及」例液里 本発明のジエチレントリアミン三酢酸エステル化合物［
ＩＩは、カルシウムを含有する種々の胆石の溶解剤とし
て、経口投与にて利用できる。
３００，１７５０．１６４０元素分析”（Ｃ４０Ｈ６３
Ｎ３０１５として）；理論値（％） Ｃ，５８，１７Ｈ
，７，６９Ｎ、 ５．０９実測値（Ｘ） ５８，
０７ ７．８１ ４．９８及」例液里 本発明のジエチレントリアミン三酢酸エステル化合物［
ＩＩは、カルシウムを含有する種々の胆石の溶解剤とし
て、経口投与にて利用できる。
Claims (4)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは、水素、ベンジル基又は炭素数１〜３の直
鎖若しくは分岐状のアルキル基を表わす。）で示される
ジエチレントリアミン三酢酸エステル化合物。 - （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるジエチレントリアミン三酢酸化合物と一般式 ＨＯＣＨ＿２ＣＯＯ−Ｒ （式中、Ｒは、水素、ベンジル基又は炭素数１〜３の直
鎖若しくは分岐状のアルキル基を表わす。）で示される
グリコール酸又はグリコール酸エステルを縮合させるこ
とを特徴とする請求項（１）記載のジエチレントリアミ
ン三酢酸エステル化合物の製造法。 - （３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるカリウム塩と一般式 Ｘ−ＣＨ＿２ＣＯＯ−Ｒ （式中、Ｒは、水素、ベンジル基又は炭素数１〜３の直
鎖若しくは分岐状のアルキル基を表わし、Ｘは、塩素、
臭素、又はヨウ素を表わす。）で示されるハロゲン化酢
酸又はハロゲン化酢酸エステルを反応させることを特徴
とする請求項（１）記載のジエチレントリアミン三酢酸
エステル化合物の製造法。 - （４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるジエチレントリアミン三酢酸トリ（ベンジル
オキシカルボニルメチル）エステル化合物を触媒の存在
下接触還元することを特徴とする式▲数式、化学式、表
等があります▼ で示されるジエチレントリアミン三酢酸トリ（カルボキ
シメチル）エステル化合物の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16836490A JPH0635471B2 (ja) | 1990-06-28 | 1990-06-28 | ジエチレントリアミン三酢酸カルボニルメチルエステル化合物及びそれらの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16836490A JPH0635471B2 (ja) | 1990-06-28 | 1990-06-28 | ジエチレントリアミン三酢酸カルボニルメチルエステル化合物及びそれらの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0459791A true JPH0459791A (ja) | 1992-02-26 |
| JPH0635471B2 JPH0635471B2 (ja) | 1994-05-11 |
Family
ID=15866717
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16836490A Expired - Lifetime JPH0635471B2 (ja) | 1990-06-28 | 1990-06-28 | ジエチレントリアミン三酢酸カルボニルメチルエステル化合物及びそれらの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0635471B2 (ja) |
-
1990
- 1990-06-28 JP JP16836490A patent/JPH0635471B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0635471B2 (ja) | 1994-05-11 |
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