JPH0636820B2 - マンドリルグラフトのマンドリル挿入方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は人工血管の１つである、マンドリルグラフトの
マンドリル挿入方法に関するもので、さらに詳しくは、
容易にして、細胞毒性のないマンドリル挿入方法に関す
るものである。

〔従来の技術〕

マンドリルグラフトとは、生体の結合織形成を利用した
人工血管の手法である。この考え方は、従来人工血管に
心棒（マンドリル）を通し、これを皮下に埋め込み、人
工血管が結合織で覆われ一体化した状態となし、この時
点でマンドリルを抜き取ることにより結合織人工血管で
形成せんとするものである。この方法は人体の皮下での
細胞培養法ともいわれ得るもので、生体の結合織を利用
するために極めて生体に馴染の良い人工血管が得られる
と期待される方法である。

この方法において、マンドリルを人工血管に挿入するに
は、マンドリルは硬い方が望ましい。しかし、結合織を
形成するために、このマンドリルを挿入した人工血管を
皮下に埋め込んだ場合、マンドリルはなるべく柔らかい
のが望まれる。即ち、マンドリルが硬すぎると日常生活
での屈伸、屈曲行動などでの自由がきかず、また無理な
動作は逆に折角できた結合織を剥離もしくは破壊してし
まう恐れがあるためである。従って、実際上は、なるべ
く柔らかめのマンドリルを使用するのが望ましい。しか
し、マンドリルをわずか柔らかくしただけでも、このマ
ンドリルをチューブ状の人工血管の中に挿入するのは極
めて難しくなる。このため従来は、このマンドリル挿入
の困難さを、マンドリルの径を細く、即ち人工血管とマ
ンドリルのクリアランスを大きく取ることにより回避し
てきた。しかし、このクリアランスを大きく取りすぎる
と人工血管の内腔面での結合織が肥厚化し、もしくは厚
さ斑を生じ、薄く均一な良好な状態とならない。

また、単純に、マンドリル挿入を容易にするため、平滑
油剤をマンドリルに付与し挿入し、しかる後平滑油剤を
充分洗浄除去する方法を試みた。確かにこの方法では、
マンドリルの挿入は容易になる。しかし、このマンドリ
ルグラフトを犬に埋め込み結合織細胞の形成具合の評価
を行ったところ、なぜか細胞形成が劣り、確率的に結合
織の形成阻害がみられ、マンドリルグラフト法自体の本
質的重大欠点と見做されかねない結果となった。

以上のごとく、いずれにしても従来では、良好なマンド
リルグラフトのマンドリル挿入の方法がなかった。

〔本発明が解決しようとする課題〕

本発明者等は、かかる従来のマンドリルグラフト法の欠
点解消を図るべく鋭意検討した結果本発明に到達した。

本発明の目的は、上記したごとくマンドリルグラフト法
におけるマンドリル挿入の困難さを解決し、人工血管の
内腔面における結合織が薄く均一な状態でかつ再現性良
く形成可能となるべきマンドリルの挿入を容易にかつ確
実に達成せんとするものである。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は以下の手段により達成される。

（１）マンドリルグラフトにおいて、マンドリルを人工
血管に挿入するに際し、マンドリルの表面に、細胞増殖
阻止率５０％以下であり、かつ人工血管およびマンドリ
ルの特性を実質的に低下させない溶剤で除去可能な平滑
材を付与せしめて行うことを特徴とするマンドリルグラ
フトのマンドリル挿入方法。

（２）平滑材が水溶性物質である請求項（１）に記載の
マンドリルグラフトのマンドリル挿入方法。

（３）水溶性物質が、ポリビニルアルコール、ポリエチ
レングリコール、ポリビニルピロリドン、アクリルアミ
ド、アルギン酸ソーダ、グリセリン、デンプン、カルボ
キシメチルセルロース、植物性石鹸またはこれらの変性
物から選ばれた、少なくとも１種である請求項（２）に
記載のマンドリルグラフトのマンドリル挿入方法。

（４）マンドリルが、少なくともその表面がシリコー
ン、フルオロエチレン、ポリオレフィン、から選ばれた
少なくとも１種で覆われている請求項（１）に記載のマ
ンドリルグラフトのマンドリル挿入方法。

本発明でいう人工血管とは、現在公知の人工物もしくは
生体由来のハイブリッド型人工血管を総称したものであ
る。

人工物人工血管としては、主として合成繊維を、編み、
織り、組紐、不織布技術を用いてチューブ化したもの、
あるいは、プラスチックチューブの延伸により繊維状化
したチューブ状態のものをさす。

生体由来の人工血管とは、生体血管を処理し、生体血管
のコラーゲン組織を利用できる状態にしたものである。

これら素材の具体的例としては、ポリエステル、ポリウ
レタン、ポリスルホン、ポリアミド、ポリオレフィン、
ポリ塩化ビニル、フッソ樹脂、ポリアセタール、ポリカ
ーボネート、ポリフェニレンスルファイド、などからな
る繊維状物で構成されたものである。このうち特にポリ
エチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート
を主体とするポリエステルが好ましい。

本発明の人工血管としては、繊維の太さには特にこだわ
らないが、とくに好ましい例としては、これらポリマー
からなる極細繊維でチューブを形成したものである。こ
の極細繊維の形成にあたって特に具体的に好ましい例は
米国特許３５３１３６８号、米国特許３３５０４８８号
等に見られるように多成分繊維を形成しその一成分を除
去もしくは剥離せしめて極細繊維化する方法がある。こ
の極細化処理は、予め極細化処理を行った後、筒状に加
工するか、あるいは筒状に加工した後、極細化処理する
ことも出来る。かかる方法を経ずに直接極細繊維となし
たものを用いることも当然可能である。

直接極細化する場合、連続フィラメント状のものを得る
ためには太さにある程度の制約を受けざるを得ない。現
在商業的に入手可能なものは0.1デニール以上であり，
それ以下のものを得るためには多成分形繊維を用いるの
が良い。フィラメント状で入手可能な場合は、その侭用
いて通常の織り、編み、組紐、等のチューブ形成手段を
用いてチューブ化し筒状体を形成できる。ステープル状
の場合は、一旦紡績して糸状にしてから同様に行うか、
あるいは不織布となしニードルパンチ、高圧流体、熱等
の処理により筒状体と成しうる。かかる手段はすでに公
知の技術範囲に入るものであり、これら技術を適宜組み
合わせ利用できる。

またさらにより直接的に筒状物を形成することも可能で
ある。この例としてはメルトブローに代表されるごと
く、溶融ポリマーを微細な孔から高速で押し出すかもし
くは引き取りこれを心棒に吹きつけ筒状体となすことで
ある。かかつ直接法では繊維デニールは比較的小さくで
きる。しかしこの際注意すべき点はポリマーの結晶化度
が上げられない場合が多く、繊維の物理的特性が落ちる
場合が多い。従ってわずかなシュアーストレスで結晶化
し易いか延伸しないでも比較的強度が高いポリマーの場
合例えばポリブチレンテレフタレート、ポリウレタン等
に限定されやすい。

またプラスチック状であっても延伸することで繊維状に
フィブリル化するものも使用可能である。このような場
合は、プラスチックチューブを作った後延伸することで
達成できる。

以上の説明では、便宜上、筒状に限り説明したが、必ず
しもこれに限定されるものでない。繊維シート状物を形
成した後、これを筒状にしても良い。

本発明の好ましい別の要点はポロシティーがなるべく高
いこと、ほつれ難いことである。

ポロシティー（Ｑ）としては、１２０mmHgの圧力下１cm
の面積当たり１分間の水の透過量（ml）で定義する。こ
の値として通常３００以上好ましくは１０００以上より
好ましくは２０００以上である。一般の太い繊維を使用
した場合の好ましくい値は４０００以上である。このポ
ロシティーの適正値は、繊維の太さと微妙に関係し、繊
維が細くなるに従いポロシティーは小さくても良好な結
果を示す傾向にある。しかし、かかる高いポロシティー
とすると、機械的強度が十分とならずまた断端のほつれ
を防ぐのが難しくなり、実用上問題となる。

本発明では極細繊維を用いているため、ポロシティーを
従来ほどあげずとも生体の結合組織の形成が速やにかつ
繊維と強固に一体化して行われ、感染の少ない生体に近
似した機能を有する人工血管が得られる。

本発明の極細繊維の特徴として、血管としての柔軟性を
妨げずにほつれ防止を容易に行える点である。この耐ほ
つれ性の目安として、ほつれ抵抗値（Ｔ）を次の如く定
義する：繊維状筒状体の切り口から３mmのところに半ル
ープ状の手術糸を通し、この手術糸と人工血管の他端と
を引張り試験機で引っ張った時の最大過重（ｇ）。

本発明ではＴと上記ポロシティーＱとの間に、 Ｔ×Ｑ＞３００ なることが望ましい。より好ましくはＱ＞５００となる
のが良い。

Ｔの値をコントロールするに当たっては、織り、編み、
組紐組織の改善で可能である。Ｔを高くする手段として
は、例えば織りの場合はもじり織り、ニットの場合はル
ープ密度を高めた経編み、組紐の場合はトーションレー
スなど組織面からの改善も可能である。また熱による部
分的融着も有効な手段である。さらに柔軟性とポロシテ
ィーを損なわない手段として高速流体を吹きつけ繊維同
士を相互に絡まり合わせることによりＴの値を大幅に高
くできる。特に繊維相互を高速流体により絡ませるため
には、繊維の太さは小さいほうが好ましくこの場合は特
に０．５デニール以下が効果的である。また繊維は単独
のみならず太い繊維と合わせて用いたり、大きなメッシ
ュ状のものに他の繊維を載置し絡ませることも出来る。

また本発明では生体内に埋入した時に如何に早く均一に
しかも繊維基材と組織とが強固に一体化した状態となる
べく組織を形成させるかがポイントとなる。細胞形成と
繊維基材との固着一体化をより効果的に行うためには、
繊維の太さは0.8ｄｔｅｘ以下好ましくは0.5ｄｔｅｘ、
より好ましくは0.1ｄｔｅｘ以下が良い。かかる繊維は
束なった状態でもよいが、分繊しかつミクロな空隙を有
しているのがより好ましい。また組織の目の間を分繊し
た極細繊維が横切っている状態のものが好ましい。かか
る状態を達成する手段としては揉む、高速流体を当てて
乱す、一本一本の極細繊維を直接吹きつけて人工血管を
形成する等がある。

また繊維基材を構成する繊維は、極細であれば疎水性で
も良いが、より好ましくは親水基を有する素材で構成さ
れているのがよい。かかる素材としては、たとえば親水
性官能基を有するもの例えばスルホン基、カルボシキル
基、等を有する物、ポリエチレングリコール、ビニルピ
ロリドン、アクリルアミド、との供重合体、また物理的
手段として高電界圧のプラズマ処理による親水化処理
材、コラーゲン、セルロースなど天然由来親水性繊維を
併用したものなどその他これを発展された手段がある。
これら手段を適宜用いることで本発明はその効果を一層
発揮する。

本発明はかくて準備したチューブに細胞との剥離性が良
い素材を心棒（マンドリル）として挿入した所謂マンド
リルグラフトを生体の体内の適当な部位、例えば腹腔、
大腿部皮下等に埋入し、繊維基材中および周囲に結合織
を形成せしめる。この生体細胞の状態が１つのポイント
なる。自家組織の場合、この好ましい状態は周囲から無
数の細血管が侵入し、肉芽組織を形成しつつある時期で
ある。この時期には、この細血管に含まれている肉皮細
胞が、人工血管として使用されると内腔面に至りコロニ
ーを形成し、内腔面を被覆する準備状態にあると考えら
れるためであり、また、結合織中での線維芽細胞の活動
が活発でコラーゲンを産生し、これが新たな細胞の侵
入、活動の良好な場を与え、新生血管壁を構成する諸細
胞の活動を促し、新生内膜形成を促進するためと考えら
れるためである。

異種組織利用の場合は、よりコラーゲンの発達した時点
の方が好ましい。この場合は異種生体結合組織の主とし
てコラーゲンによる細胞形成のための足場としての促進
機能を利用するためである。かくして目的に応じ適当な
時点で体外に取り出し、必要に応じ外側に盛り上がった
肉塊を適宜削ぎ落として整形し、マンドリルを取り除
き、結合織人工血管となす（或いはこの順序を適宜入れ
換え行っても良い）。

一般にマンドリル法と呼称されるかかる方法の利点は、
マンドリル表面上に沿って生体細胞（膜）が形成される
ためマンドリルと接する基材表面には極めて平滑で均一
な生体組織の平滑膜（面）が形成される。即ちマンドリ
ルの嵌入された筒状のため組織の付着形成はまず外側か
ら内面に向かって行われ、組織形成は、組織形成の進行
に伴い繊維状物基材を通しマンドリルの上に達する。こ
の時マンドリルと筒状基材の空隙を適度にとっておくこ
とにより組織の形成を損なわずしかも基材面から均一な
ほぼ一定の厚さとなる生体組織層（膜）を形成させるこ
とができる。

本発明では、体外に取り出した時なるべく組織を傷付け
ずに如何にマンドリルをとりはずせるかが極めて重要な
ポイントとなる。従ってマンドリルに用い得る素材とし
てはその機能から筒状繊維基材の内腔部を充填しその表
面で幾何学的意味での組織形成コントロールを行える状
態と成しえるものであって、かつ組織を傷つけずに心棒
を除去し易いもの、即ち組織との固着性が小さいもので
ある必要がある。また生体内に埋入したとき生体になる
べく違和感（異物感）を与えないことも重要である。こ
のためにはなるべく柔軟で生体の運転時にも生体を傷つ
ける恐れが無いのが望ましい。かかる観点からマンドリ
ル用素材としては、アルミ、ステンレス、鋼、セラミッ
クス、等に代表される無機物質やシリコーン系、フッソ
系、ビニル系、ポリエステル系、ポリアミド系、その他
一般的プラスチックなど有機物質が適宜使用可能であ
る。かかるものを使用する場合、生体組織との固着性が
弱いものは、そのまま使用可能であるが、強いものにつ
いては固着性を弱める手段、例えば、表面をなるべく平
滑にするか、あるいは表面に生体組織の固着性を弱める
処理材で処理するなどをとるのが効果的である。

かかる処理材としてはシリコーン、フルオロエチレン等
のフッソ樹脂、一般に知られている抗血栓材たとえばヘ
パリン、ウロキナーゼ、ハイドロゲル、アスピリン、な
どを単なる処理、イオン結合、共有結合処理することが
有効である。柔軟素材が必要な場合は特にプラスチック
が好ましい。またこの際も中空のチューブ状にすること
でより柔軟化が可能となる。

マンドリル材として特に好ましい例は、シリコーン、フ
ッソ、ビニル系等のプラスチックなどである。

マンドリルの太さとしては目的により異なるため一義的
には決めかねる。しかし一般的には人工血管チューブ径
より３〜３０％細いものが好ましい。３％未満だと挿入
が困難のみならず、マンドリルと人工血管との空間が少
ないため人工血管の内腔面に充分に強固な結合織が形成
されない。３０％を越えると、逆に空隙が空きすぎ、結
合織の形成が不均一となり、良好な治癒状態が得られな
い。本発明ではかかるマンドリルを人工血管に挿入する
に当たり、マンドリルに特別な細胞毒性の軽度な水溶性
の平滑材を用い、マンドリルを挿入後、この平滑材を除
去することにより、結合織形成の良いマンドリル人工血
管の形成が可能なことを見出したのである。細胞毒性の
強い平滑材を用いると、完全に除去したと思っても、そ
れが繊維もしくはマンドリルに吸収され僅か残存するだ
けで結合織形成に極めて強い悪影響を及ぼすことが分か
ったのである。したがって、この平滑材としては極めて
細胞毒性の少ない、あるいは繊維およびマンドリルとの
極度の親和性がなく落ちやすいものを用いる必要があ
る。

本発明で言う水溶性平滑材の細胞毒性のチェックは、Ｉ
Ｎ ＶＩＴＲＯ試験でチェックする。この方法は、細胞
培養のウエルに５％のＦＣＳ（子牛の血清）を添加した
ＭＥＭ培養液５００μと人の包皮細胞由来の線維芽細
胞の５０００コ／１００μ濃度のものを７００μ添
加し、さらに評価すべき水溶性平滑材を溶解した水溶液
２０μを添加することによって２５ppmの濃度となる
ように添加し、３７℃、ＣＯ_２インキベーターで５日間
培養する。コントロール（基準）は、水溶性平滑材を添
加しないものとし、この細胞増殖率を１００としてこの
相対値で細胞増殖阻止率を定義する。コントロール品に
比し、７０程度の細胞増殖率なら細胞増殖阻止率は３０
％となる。本発明ではこの細胞増殖阻止率は５０％以下
好ましくは４０％以下が望ましい。

本発明で用いる平滑材が水溶性であることの必要性は、
人工血管、及びマンドリルが一般的には疎水性であり、
強い極性を有するもの、あるいは親油性のものはこれら
疎水性材中に浸透もしくは吸着し易く、洗浄による除去
が困難であり、生体内に埋め込んだときじわじわと滲み
でる機会が多い。これに対し、親水性のものでは、こう
いった浸透および吸着が少なく洗浄による除去も容易で
ある。かかる水溶性の平滑材のより具体的例としては、
ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、グリ
セリン、アクリルアミド、カルボキシメチルセルロー
ス、アルギン酸ソーダ、デンプン、植物性石鹸、ポリビ
ニルピロリドン、などもしくはこれら変性物などであ
る。このようにして細胞毒性が少ないことが確認された
平滑材を用い、マンドリルを人工血管に挿入するが、こ
の挿入に当たり、マンドリルを引き伸ばしマンドリルの
径を細くした状態で行うと特に効果的に容易に行える。

〔実施例〕

以下実施例により本発明の効果をより具体的に説明する
が、本発明はこれに限定されるものでない。

実施例１ 経糸及び緯糸に５０Ｄ−４８ｆのポリエステル繊維を用
い，さらに緯糸として海島型多成分形繊維で７５Ｄ−２
４ｆ，海成分ポリスチレン１０部，島成分ポリエチレン
テレフタレート９０部，島数３６／ｆ、のものを用い２
重組織の５枚朱子織で、内径3.2mm長さ３０cmのチュー
ブを形成した。これをトルエン中に浸漬し、乾燥後軽く
起毛処理した。さらに０．２５mmの孔から高圧の水を吹
きつけ起毛で形成された極細の立毛繊維を絡ませた。こ
のチューブのポロシティーは２８９０、Ｔは９２５であ
った。マンドリルとして径３mmのシリコーンロッドを用
い、この表面に平滑剤として水溶性のポリエチレングリ
コールを付着させ、さらに３５％引き伸ばし、これを上
記準備した人工血管中に挿入した。挿入は極めて容易に
行うことが出来た。挿入後引き伸ばしていたロッドをも
とに戻し、ついで部分的に引き伸ばされた状態の残って
いる人工血管をピンセットとで部分的にズラシつつ均一
になるよう修正した。このズラシも極めてスムーズに行
うことが出来た。この人工血管を純水で充分洗浄した。
ポリエチレンの細胞増殖阻止率を求めた所、４％以下と
極めて毒性の無いものであった。また得られた人工血管
４０mgを上記細胞培養ウエルに入れ、培養を試みたとこ
ろ細胞増殖阻止率２％以下と実質的に全く問題ないこと
が確認された。

このマンドリルグラフトを用い、犬の皮下に３週間埋め
込み結合織の形成状態をチェックしたところ、全体に均
一な良好な結合織の形成が確認された。

比較実施例１ 実施例１において、ボリエチレングリコールのかわり
に、サンデット−Ｇ２９（三洋化成品：ノニルフェノー
ル系エチレンオキサイド付加物）を用いた。サンデット
−Ｇ２９の細胞増殖阻止率は７８％と極めて悪かった。
この人工血管を実施例１と同様に犬の皮下に埋め込みテ
ストしたところ、結合織は殆ど形成されておらず、形成
されている部分も剥離しやすく、明らかに細胞毒性の影
響が認められた。

実施例２ 実施例１と同様にして、直径４mmΦで長さ２０cmの人工
血管を得た。この人工血管に両端を塞いだ，ポリテトラ
フルオロエチレンの3.5mmΦのチューブからなるマンド
リルの片方の先端を糸でしばり、この糸を導き糸とし
て、マンドリル表面に平滑剤としてグリセリンを付加し
つつ人工血管中に挿入した。人口血管を少しずつ手で送
る必要があったが、問題無くスムーズに挿入出来た。グ
リセリンの細胞増殖阻止率は８％であった。挿入後、マ
ンドリルグラフトを充分に水洗した。この人工血管を犬
の皮下へ埋め込んで３週間後に取り出したところ、内腔
面も薄く均一で極めて良好な結合織形成を示した。

比較実施例２ 実施例２でグリセリンの替わりにツイッター＃７７（一
方社品：ベタインアマイド系油剤）を用い同様に行っ
た。この細胞増殖阻止率は５８％であった。この人工血
管の犬への埋め込みテスト結果、人工血管の長さ方向の
僅か1/3に結合織の形成が見られただけで、残る2/3に結
合織の形成がみられなかった。

〔発明の結果〕

本発明は以下の如き優れた効果を有する。

１）人工血管へのマンドリル挿入が容易である。

２）平滑材の除去が容易である。

３）細胞毒性が少ない平滑材を用いるため、たとえ多少
残ったとしても結合織形成に対する阻害効果が少ない。

以上のごとく、結合織形成を阻害しない状態でのマンド
リル挿入が容易に可能である。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】マンドリルグラフトにおいて、マンドリル
   を人工血管に挿入するに際し、マンドリルの表面に、細
   胞増殖阻止率５０％以下であり、かつ人工血管およびマ
   ンドリルの特性を実質的に低下させない溶剤で除去可能
   な平滑材を付与せしめて行うことを特徴とするマンドリ
   ルグラフトのマンドリル挿入方法。
2. 【請求項２】平滑材が水溶性物質である請求項（１）に
   に記載のマンドリルグラフトのマンドリル挿入方法。
3. 【請求項３】水溶性物質が、ポリビニルアルコール、ポ
   リエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、アクリ
   ルアミド、アルギン酸ソーダ、グリセリン、デンプン、
   カルボキシメチルセルロース、植物性石鹸またはこれら
   の変性物から選ばれた、少なくとも１種である請求項
   （２）に記載のマンドリルグラフトのマンドリル挿入方
   法。
4. 【請求項４】マンドリルが、少なくともその表面がシリ
   コーン、フルオロエチレン、ポリオレフィン、から選ば
   れた少なくとも１種で覆われている請求項（１）に記載
   のマンドリルグラフトのマンドリル挿入方法。