JPH0641104A - ヘテロアリール基により置換されたヒドロキシルアミン誘導体 - Google Patents

ヘテロアリール基により置換されたヒドロキシルアミン誘導体

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JPH0641104A
JPH0641104A JP4201496A JP20149692A JPH0641104A JP H0641104 A JPH0641104 A JP H0641104A JP 4201496 A JP4201496 A JP 4201496A JP 20149692 A JP20149692 A JP 20149692A JP H0641104 A JPH0641104 A JP H0641104A
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JP
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alkyl
lower alkyl
compound
aryl
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JP4201496A
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Duzer John H Van
エイチ．バン ドゥーザー ジョン
Dennis M Roland
エム．ローランド デニス
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Ciba Geigy AG
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 リポキシゲナーゼ阻害に応答性の疾患の治療
のための化合物の提供。 【構成】 一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に受け
入れられる塩、それらの製造方法および当該化合物を含
む薬品製剤。 （式中、例えば、Ｒはキノリル−Ｃ1 −Ｃ4 −アルキル
もしくはビアリール−Ｃ 1 −Ｃ4 −アルキルを；Ｚはエ
チレンを；ＹはＣＯもしくはＳＯ2を；Ｘは酸素もしく
は硫黄を；Ａは酸素を；Ｂは１〜４個の炭素原子のアル
キレンを；Ｒa ，Ｒ1 ，Ｒ3 及びＲ4 は水素を；そして
Ｒ2 はアミノもしくはモノ−低級アルキルアミノを表わ
す。） 【効果】 上記化合物は種々の炎症性並びにアレルギー
性症状、例えば気管支炎性アレルギー並びに炎症性疾
患、アレルギー性鼻炎（枯草熱）、目のアレルギー及び
炎症、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎を含
む）及び皮膚アレルギー並びに炎症、；更にはリウマチ
様疾患、例えばリウマチ性関節炎及び変形性関節炎の治
療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は選択的リポキシゲナーゼ阻害剤と
して特に有用な本明細書で定義する置換されているヒド
ロキシルアミン誘導体、その製造方法、この化合物を含
んで成る薬品製剤、並びに本発明の化合物又は該化合物
を含んで成る薬品製剤を利用してリポキシゲナーゼ、特
に５−リポキシゲナーゼを阻害する方法及びリポキシゲ
ナーゼ阻害に応答性である哺乳動物における疾患治療の
方法に関する。
【０００２】本発明の化合物は種々の炎症性並びにアレ
ルギー性症状、例えば気管支炎性アレルギー並びに炎症
性疾患、例えばぜん息、アレルギー性鼻炎（枯草熱）、
目のアレルギー及び炎症、炎症性腸疾患（クローン病、
潰瘍性大腸炎を含む）及び皮膚アレルギー並びに炎症、
例えば湿疹及び乾癬の予防及び治療；更にはリウマチ様
疾患、例えばリウマチ性関節炎、変形性間節炎及び痛風
性関節炎の治療；更には虚血症状、例えば心筋梗塞及び
大脳虚血の治療；更には多発性硬化症の治療；内毒素性
ショックの治療、腎臓病、例えば初期ネフローゼ症候群
及びシクロスポリン誘発性腎性毒の治療；一定の癌の治
療、例えば腫瘍転移の阻止のため；更には非ステロイド
系抗炎症剤の胃腸的副作用の阻止のために特に有用であ
る。
【０００３】より詳しくは、本発明は式Ｉの化合物
【０００４】
【化７】
【０００５】（式中；Ｒは水素、低級アルキル、アリー
ル、ビアリール、Ｃ3 −Ｃ7 −シクロアルキル、アリー
ル−低級アルキル、アリール−低級アルケニル、アリー
ル−低級アルキニル、アリールオキシ−低級アルキル、
アリールチオ−低級アルキル、Ｃ3 −Ｃ7 −シクロアル
キル−低級アルキル、ビアリール−低級アルキル、アリ
ール−Ｃ3 −Ｃ7 −シクロアルキル、アリール−Ｃ3 −
Ｃ7 −シクロアルキル−低級アルキルもしくはアリール
オキシ−アリール−低級アルキルを表わし；ここでアリ
ールは炭素環式もしくは複素環式アリールを表わし；Ｚ
はＣ1 −Ｃ3 −アルキレンもしくはビニレンを表わし、
それぞれは未置換か又は低級アルキレンにより置換され
ており；ＹはＳＯ2 （スルホニル）もしくはＣＯ（カル
ボニル）を表わし；ＡはＯ（酸素）、Ｓ（硫黄）もしく
は直結合（ｄｉｒｅｃｔ ｂｏｎｄ）を表わし；Ｂは低
級アルキレンを表わすか；又はＡが直結合を表わすこと
を条件にＢは低級アルケニレンを表わし；Ｘは酸素もし
くは硫黄を表わし；Ｒ1 は水素、アシル、低級アルコキ
シカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−
低級アルキルアミノカルボニル、低級アルケニルアミノ
カルボニル、低級アルキニルアミノカルボニル、炭素環
式もしくは複素環式アリール−低級アルキルアミノカル
ボニル、炭素環式もしくは複素環式アリールアミノカル
ボニル、Ｃ3 −Ｃ7 −シクロアルキルアミノカルボニル
又はＣ3 −Ｃ7 −シクロアルキル−低級アルキルアミノ
カルボニルを表わし；Ｒ2 は低級アルキル、低級アルコ
キシカルボニル−低級アルキル、Ｃ3 −Ｃ7−シクロア
ルキル、炭素環式もしくは複素環式アリール、炭素環式
もしくは複素環式アリール−低級アルキル、Ｃ3 −Ｃ7
−シクロアルキル−低級アルキル、アミノ、モノ−もし
くはジ−低級アルキルアミノ、低級アルケニルアミノ、
低級アルキニルアミノ、炭素環式もしくは複素環式アリ
ール−低級アルキルアミノ、炭素環式もしくは複素環式
アリールアミノ、Ｃ3 −Ｃ7 −シクロアルキルアミノ、
Ｃ3 −Ｃ7 −シクロアルキル−低級アルキルアミノ又は
低級アルコキシカルボニル−低級アルキルアミノを表わ
し；Ｒ3 及びＲ4 は独立して水素もしくは低級アルキル
を表わし；Ｒa は水素、低級アルキル、ハロ、トリフル
オロメチルもしくは低級アルコキシを表わす）及びその
薬学的に受け入れられる塩に関する。
【０００６】環への原子団Ａの結合は、ベンゼン環の任
意の可能な位置、好ましくはＹ又はＺに対してメタもし
くはパラ位でありうる。本発明の具体例はＹがＣＯを表
わす式Ｉの化合物及びＹがＳＯ2 を表わす式Ｉの化合物
に関する。本発明の特定の具体例は、即ち、ＹがＣＯを
表わし、そしてＺがエチレンもしくはビニレンを表わす
式Ｉの化合物；ＹがＳＯ2 を表わし、そしてＺがエチレ
ンもしくはビニレンを表わす式Ｉの化合物；Ｚがメチレ
ンを表わし、そしてＹがＣＯを表わす式Ｉの化合物；Ｚ
がメチレンを表わし、そしてＹがＳＯ2 を表わす式Ｉの
化合物；Ｚが１，３−プロピレンを表わし、そしてＹが
ＣＯを表わす式Ｉの化合物；Ｚが１，３−プロピレンを
表わし、そしてＹがＳＯ2 を表わす式Ｉの化合物を含
む、環系に関する。
【０００７】更なる本発明の具体例は、式ＩにおいてＸ
が酸素を表わす前記の化合物及び式ＩにおいてＸが硫黄
を表わす化合物に関する。式Ｉにおいて、Ｒ1 が水素を
表わし、そしてＲ2 が任意的に置換されているアミノ、
即ち、アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミ
ノ、低級アルケニルアミノ、低級アルキニルアミノ、炭
素環式もしくは複素環式アリール−低級アルキルアミ
ノ、炭素環式もしくは複素環式アリールアミノ、Ｃ3 −
Ｃ7 −シクロアルキルアミノ、Ｃ3 −Ｃ7 −シクロアル
キル−低級アルキルアミノ又は低級アルコキシカルボニ
ル−低級アルキルアミノを表わし、そしてその他の記号
が前記に定義した通りの意味を有する前記の式Ｉの化合
物が好ましい。
【０００８】Ｒがビアリール−低級アルキルを表わす前
記の化合物も好ましい。本発明の好ましい具体例は、次
式IIの化合物
【０００９】
【化８】
【００１０】（式中；Ｒは水素、低級アルキル、炭素環
式もしくは複素環式アリール−低級アルキル、炭素環式
アリール−低級アルケニル、炭素環式もしくは複素環式
アリールオキシ−低級アルキル、炭素環式もしくは複素
環式アリールチオ−低級アルキル、Ｃ3 −Ｃ7 −シクロ
アルキル−低級アルキル、ビアリール−低級アルキル又
は炭素環式アリールオキシアリール−低級アルキルを表
わし；ＹはＣＯもしくはＳＯ2 を表わし；Ａは酸素、硫
黄もしくは直結合を表わし；Ｂは低級アルキレンを表わ
すか；又はＡが直結合であることを条件にＢは低級アル
ケニレンを表わし；Ｒ1 は水素もしくはアシルを表わ
し；Ｒ2 はアミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルア
ミノ、低級アルケニルアミノ、低級アルキニルアミノ、
炭素環式もしくは複素環式アリール−低級アルキルアミ
ノ、炭素環式もしくは複素環式アリールアミノ、Ｃ3 −
Ｃ7 −シクロアルキルアミノ、Ｃ3 −Ｃ7 −シクロアル
キル−低級アルキルアミノ又は低級アルコキシカルボニ
ル−低級アルキルアミノを表わし；Ｒ3 及びＲ4 は独立
して水素もしくは低級アルキルを表わす）及びその薬学
的に受け入れられる塩に関する。
【００１１】式II又はIVの環系における点線は、それに
含まれている結合が単結合もしくは二重結合のいづれか
であることを示す。ＹがＣＯもしくはＳＯ2 を表わし；
Ａが酸素もしくは直結合を表わし；Ｂが１〜４個の炭素
原子のアルキレンを表わし；Ｒが炭素環式もしくは複素
環式のアリールオキシ−低級アルキル、キノリル−低級
アルキル又はビアリール−低級アルキルを表わし；Ｒ1
及びＲ4 が水素を表わし；Ｒ2 がアミノ、モノ−もしく
はジ−低級アルキルアミノ、低級アルケニルアミノ、低
級アルキニルアミノ、炭素環式アリール−低級アルキル
アミノ、炭素環式アリールアミノ又はＣ3 −Ｃ7 −シク
ロアルキルアミノを表わし；Ｒ3 が水素もしくは低級ア
ルキルを表わす前記の式IIの化合物及びその薬学的に受
け入れられる塩が好ましい。
【００１２】ＹがＣＯもしくはＳＯ2 を表わし；Ａが直
結合を表わし；Ｂが２〜４個の炭素原子のアルケニレン
を表わし：Ｒが炭素原子もしくは複素環式アリール−低
級アルキル、ビアリール−低級アルキル又はシクロヘキ
シル−低級アルキルを表わし；Ｒ1 及びＲ4 が水素を表
わし；Ｒ2 がアミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキル
アミノ、低級アルケニルアミノ、低級アルキニルアミ
ノ、炭素環式アリール−低級アルキルアミノ、炭素環式
アリールアミノ又はＣ3 −Ｃ7 −シクロアルキルアミノ
を表わし；Ｒ3 が水素もしくは低級アルキルを表わす式
IIの化合物及びその薬学的に受け入れられる塩も好まし
い。
【００１３】他に次式III の化合物、
【００１４】
【化９】
【００１５】（式中：Ｒは低級アルキル、ビアリール−
低級アルキル、炭素環式もしくは複素環式アリール−Ｃ
1 −Ｃ4 −アルキル、炭素環式もしくは複素環式アリー
ルオキシ−Ｃ1 −Ｃ4 −アルキル、炭素環式アリールオ
キシアリール−Ｃ1 −Ｃ4 −アルキル、炭素環式アリー
ル−Ｃ3 もしくはＣ4 −アルケニル、又はシクロヘキシ
ル−Ｃ1 −Ｃ4 −アルキルを表わし；ｍ及びｎは独立し
て１，２もしくは３を表わし；Ｒ1 は水素もしくはアシ
ルを表わし；Ｒ3 は水素もしくは低級アルキルを表わ
し；Ｒ5 は水素、低級アルキルもしくは単環炭素環式ア
リールを表わす）及びその薬学的に受け入れられる塩が
好ましい。
【００１６】特に次式VIの化合物、
【００１７】
【化１０】
【００１８】（式中；Ｒはビアリール−低級アルキル、
炭素環式もしくは複素環式アリール−Ｃ1 −Ｃ4 −アル
キル、炭素環式もしくは複素環式アリールオキシ−Ｃ1
−Ｃ4−アルキル、炭素環式アリールオキシアリール−
Ｃ1 −Ｃ4 −アルキル、炭素環式アリール−Ｃ3 もしく
はＣ4 −アルケニル又はシクロヘキシル−Ｃ1 −Ｃ4 −
アルキルを表わし；ｎは１，２もしくは３を表わし；Ｒ
1 は水素もしくはアシルを表わし；Ｒ3 は水素もしくは
Ｃ1 −Ｃ3 −アルキルを表わし；Ｒ5 は水素、低級アル
キルもしくは単環炭素環式アリールを表わす）及びその
薬学的に受け入れられる塩が好ましい。
【００１９】特に注目されるのは、式IVの化合物であっ
てそのベンゼン環上の鎖が６−もしくは７−位にて連結
している化合物；更にはＲ1 が水素を表わす化合物；更
には前記式IVの化合物であってその点線が存在していな
い化合物；並びにそれらの薬学的に受け入れられる塩で
ある。本発明の好ましい具体例は、次式IVa の化合物
【００２０】
【化１１】
【００２１】（式中：Ｒはビアリール−Ｃ1 −Ｃ4 アル
キル、炭素環式もしくは複素環式アリール−Ｃ1 −Ｃ4
アルキル、炭素環式もしくは複素環式アリールオキシ−
Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、炭素環式アリールオキシアリール
−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、炭素環式アリール−Ｃ3 もしく
はＣ4 −アルケニル又はシクロヘキシル−Ｃ1 −Ｃ4 −
アルキルを表わし；ｎは１，２もしくは３を表わし；Ｒ
1 は水素もしくはアシルを表わし；Ｒ3 は水素もしくは
Ｃ1 −Ｃ3 −アルキルを表わし；Ｒ5 は水素、低級アル
キルもしくは単環炭素環式アリールを表わす）及びその
薬学的に受け入れられる塩に関する。
【００２２】Ｒがビアリール−Ｃ1 −Ｃ4 −アルキル
（ここでビアリールは４−ビフェニリルであるか、又は
低級アルキル、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルに
よって置換されている４−ビフェニリルである）を表わ
し；ｎが１もしくは２を表わし；Ｒ1 及びＲ3 が水素を
表わし；Ｒ5 が水素もしくは低級アルキルを表わす前記
の式IVa の化合物及びその薬学的に受け入れられる塩が
更に好ましい。
【００２３】本発明の好ましい具体例は式Ｉの化合物で
あって、Ｚがエチレンを表わし；ＹがＣＯもしくはＳＯ
2 を表わし；Ａが酸素を表わし；Ｂが１〜４個の炭素原
子のアルキレンを表わし；Ｒがキノリル−Ｃ1 −Ｃ4 ア
ルキルもしくはビアリール−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルを表わ
し；Ｒa 、Ｒ1 、Ｒ3 及びＲ4 が水素を表わし；そして
Ｒ2 がアミノもしくはモノ−低級アルキルアミノを表わ
す化合物並びにその薬学的に受け入れられる塩にも関す
る。
【００２４】本明細書で用いる一般定義は、本発明の範
囲内において以下の意味を有する。有機基又は化合物に
関する本明細書の「低級」なる語は、それぞれ例えば炭
素原子を７個迄、好ましくは４個迄、そして好都合には
１もしくは２個含む枝分れしているか又は枝分れしてい
ないものと定義する。低級アルキル基は好ましくは１〜
４個の炭素原子、好都合には１〜３個の炭素原子を含
み、そして例えばエチル、プロピル、ブチル又は最も好
都合にはメチルを表わす。
【００２５】低級アルケニルアミノにおけるような低級
アルケニル基は好ましくは飽和炭素原子上に結合してい
る。このような基は好ましくは３〜７個の炭素原子、好
都合には３もしくは４個の炭素原子を有し、そして例え
ばアリルである。低級アルキニルアミノにおけるような
低級アルキニル基は好ましくは飽和炭素原子上に結合し
ている。このような基は好ましくは３〜７個の炭素原
子、好都合には３もしくは４個の炭素原子を有し、そし
て例えばプロパルギルである。
【００２６】低級アルコキシ（もしくはアルキルオキ
シ）基は好ましくは１〜４個の炭素原子、好都合には１
〜３個の炭素原子を含み、そして例えばメトキシ、エト
キシ、プロポキシ又はイソプロポキシを表わす。ハロゲ
ン（ハロ）は好ましくはクロロもしくはフルオロを表わ
すが、ブロモもしくはヨードも表わしうる。
【００２７】アリールは炭素環式もしくは複素環式アリ
ール、好ましくは炭素環式アリールを表わす。炭素環式
アリールは単環式もしくは二環式アリール、例えばフェ
ニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、
シアノ及びトリフルオロメチルより選ばれる１もしくは
２種の基によってモノ−もしくはジ−置換されているフ
ェニル、又は１−もしくは２−ナフチルを表わす。フェ
ニル、又はハロゲンもしくはトリフルオロメチルにより
モノ置換されているフェニルが好ましい。
【００２８】複素環式アリールは単環式もしくは二環式
ヘテロアリール、例えばピリジル、キノリル、イソキノ
リル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニ
ル、ベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジ
ヒドロベンゾピラニル、フラニル、ピロリルもしくはチ
エニルであるが、又は上記のいづれかの基であって低級
アルキルもしくはハロゲンにより置換されているものを
表わす。ピリジルは２−，３−もしくは４−ピリジル、
好都合には２−もしくは３−ピリジルを表わす。チエニ
ルは２−もしくは３−チエニル、好都合には２−チエニ
ルを表わす。キノリルは好ましくは２−，３−もしくは
４−キノリル、好都合には２−キノリルを表わす。イソ
キノリルは好ましくは１−，３−もしくは４−イソキノ
リルを表わす。ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニルは
好ましくはそれぞれ３−ベンゾピラニルもしくは３−ベ
ンゾチオピラニルを表わす。
【００２９】炭素環式アリール−低級アルケニルは例え
ばＲに関して、好ましくは直鎖又は枝分れしているアリ
ール−Ｃ3 もしくはＣ4 −アルケニルであってその二重
結合が窒素に結合していないものを表わす。炭素環式ア
リール−低級アルキニルも同様である。炭素環式アリー
ル−低級アルキルは好ましくは直鎖又は枝分れしている
アリールＣ1 −Ｃ4 −アルキルであってその炭環式アリ
ールが前記に定義した意味を有す、例えばベンジル又は
フェニル−（エチル、プロピルもしくはブチル）を表わ
し、それぞれはそのフェニル環上にて前記の炭素環式ア
リールのもとで定義した通り置換されているか又は置換
されていない。
【００３０】複素環式アリール−低級アルキルは、好ま
しくは直鎖又は枝分れている複素環式アリール−Ｃ1 −
Ｃ4 −アルキルであってその複素環式アリールが前記し
た定義の通りの意味を有する、例えば２−，３−もしく
は４−ピリジルメチル又は（２−，３−もしくは４−ピ
リジル）−（エチル、プロピルもしくはブチル）；又は
２−もしくは３−チエニルメチル又は（２−もしくは３
−チエニル）−（エチル、プロピルもしくはブチル）；
２−，３−もしくは４−キノリルメチル又は（２−，３
−もしくは４−キノリル）−（エチル、プロピルもしく
はブチル）；等を表わす。
【００３１】ビアリールは好ましくは炭素環式ビアリー
ル、例えばビフェニル、一般には２，３もしくは４−ビ
フェニル、好都合には４−ビフェニルを表わし、それぞ
れは任意的に例えば低級アルキル、低級アルコキシ、ハ
ロゲン、トリフルオロメチルもしくはシアノによって置
換されている。同様に炭素環式アリール、複素環式アリ
ール、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル
は、それらが見い出せる任意の基、例えばアリールオキ
シ、アリール−低級アルコキシ等において前記に定義し
た通りの意味を有する。
【００３２】アシルは好ましくは任意的に置換されてい
る低級アルカノイル又はアロイルである。任意的に置換
されている低級アルカノイルは好ましくはＣ2 −Ｃ4 −
アルカノイル例えばアセチルもしくはプロピオニル、又
は低級アルコキシカルボニルによって置換されているＣ
2 −Ｃ4 アルカノイルを表わす。
【００３３】アロイルは好ましくはベンゾイル、又は低
級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ及びト
リフルオロメチルより選ばれる１もしくは２種の基によ
ってモノ−もしくはジ−置換されているベンゾイル；又
は１−もしくは２−ナフトイルを表わす。低級アルコキ
シカルボニルは好ましくはＣ1 −Ｃ4 −アルコキシカル
ボニル、例えばエトキシを表わす。
【００３４】置換されているアミノは好ましくはモノ−
もしくはジ−低級アルキルアミノ又はモノ−炭素環式ア
リールアミノを表わす。Ｃ3 −Ｃ7 −シクロアルキルは
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル又はシクロヘプチル、好ましくはシクロプロ
ピル、シクロヘキシル又はシクロペンチルを表わす。
【００３５】アリール−Ｃ3 −Ｃ7 −シクロアルキル−
低級アルキルは例えば２−フェニルシクロプロピルメチ
ルを表わす。低級アルキレンは１〜７個の炭素原子の直
鎖又は枝分れしたアルキレンを表わし、そして好ましく
は１〜４個の炭素原子の直鎖アルキレン、例えばメチレ
ン、エチレン、プロピレンもしくはブチレン鎖を表わす
か、あるいは前記メチレン、エチレン、プロピレンもし
くはブチレン鎖であってＣ1 −Ｃ3 −アルキル（好都合
にはメチル）によってモノ置換されているか、又はＣ1
−Ｃ3 −アルキル（好都合にはメチル）によって同一も
しくは異なる炭素原子上にジ置換されているものを表わ
し、炭素原子の総数は最大７個迄である。
【００３６】低級アルケニレンは２〜７個の炭素原子の
直鎖又は枝分れしたアルケニレンを表わし、そして好ま
しくは２〜４個の炭素原子の直鎖アルケニレン、例えば
ビニレン、プロペニレン、ブテニレンを表わすか、ある
いは前記鎖であってＣ1 −Ｃ 3 −アルキル（例えばメチ
ル）によってモノ置換されているか、又はＣ1 −Ｃ3−
アルキル（例えばメチル）によって同一もしくは異なる
炭素原子上にてジ置換されているものを表わし、炭素原
子の総数は７個以下である。
【００３７】本発明の酸性化合物の薬学的に受け入れら
れる塩（Ｒ1 が水素を表わすことを条件とする）は、塩
基とで形成された塩、一般には陽イオン塩、例えばアル
カリ及びアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、リチ
ウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムの塩、並び
にアンモニウム塩、例えばアンモニウム、トリメチル−
アンモニウム、ジエチルアンモニウム及びトリス−（ヒ
ドロキシメチル）−メチルアンモニウム塩である。
【００３８】同様に、酸付加塩、例えば鉱酸、有機カル
ボン酸及び有機スルホン酸、例えば塩酸、メタンスルホ
ン酸、マレイン酸の塩も考えられ、この場合塩基の基、
例えばピリジルが構造の一部を構成することを条件とす
る。本発明の化合物は哺乳動物において有用な薬理特性
を示し、そして特に例えば炎症性、アレルギ性及び虚血
性症状の治療のための選択的５−リポキシゲナーゼ阻害
剤として有用である。
【００３９】上記の特性は、好適に哺乳動物、例えばラ
ット、ギニアピッグ、イヌ、ウサギ又は単離せしめた器
官、組織及びそれらの酵素調製物、並びにヒトを含む哺
乳動物、血液より単離せしめた細胞及び体液を用いるイ
ンビトロ及びインビボ試験において実証できる。該化合
物は溶液の形態、例えば好ましくは水溶液の形態におい
てインビトロに適用せしめることができ、そして経腸的
又は非経口的、好都合には経口的に、例えば懸濁物もし
くは水溶液としてインビボに適用せしめることができ
る。インビトロでの投与量は約１０-5モラーから１０-8
モラーの濃度の間に範囲しうる。インビボでの投与量は
投与の経由に依存し、約０．０５〜３０mg／kgに範囲し
うる。
【００４０】５−ＨＥＴＥ及び種々のリューコトリエン
生成物は、酵素５−リポキシゲナーゼによりアラキドン
酸から形成される。リューコトリエン（ＬＴｓ）Ｂ4 ，
Ｃ4，Ｄ4 及びＥ4 は白血球化学誘引（ｌｅｕｋｏｃｙ
ｔｅ−ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ）能、平滑筋収
縮及び血管の透過性上昇特性を有する媒介物質の群であ
る。ＬＴＢは知られている最も有効な白血球化学走性剤
であるＬＴＣ4 ，ＬＴＤ4 及びＬＴＥ4 は「アナフィラ
キシーの遅反応性物質（ＳＲＳ−Ａ）の成分であり、そ
してこれらは肺において抗原チャレンジの際に放出され
る気管支収縮に有能な誘引物質である。リューコトリエ
ンは、白血球及び平滑筋の活性化を含む種々の血管性及
び肺性の疾患の病因に関与する。これらの生成物はアラ
キドン酸（ＡＡ）の５−リポキシゲナーゼ経路を介する
生体内変化に由来するため、５−リポキシゲナーゼの阻
害は白血球及び種々の器官系におけるリューコトリエン
の生合成を抑えるであろう。
【００４１】有利な作用は例えば本明細書で例示する当
業界において一般的に知られている薬学試験において評
価される。５−リポキシゲナーゼ阻害は、例えばＡ−２
１３８７−刺激化ギニアピッグ多形核白血球における５
−ＨＥＴＥ〔５（Ｓ）−５−ヒドロキシ−６，８，１
１，１４−エイコサ−テトラエン酸〕とリューコトリエ
ンＢ4 （ＬＴＢ4 、５，１２−ジヒドロキシ−６，８，
１０，１４−エイコサテトラエン酸）の合成の％阻害
を、ＷａｌｋｅｒとＤａｗｓｏｎ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．３１：７７８，１９７９）及びＪａ
ｋｓｃｈｉｋとＬｅｅ（Ｎａｔｕｒｅ ２８７：５１，
１９８０）に詳細の、14Ｃ−アラキドン酸からの５−Ｈ
ＥＴＥ及びＬＴＢ 4 −様生成物の生成を測定するための
放射性薄層クロマトグラフィーアッセイに実質的に従っ
て測定することにより調べる。ＩＣ50値は、５−ＨＥＴ
Ｅ及びＬＴＢ4 −様生成物の合成をそれぞれコントロー
ル値の５０％迄引き下げる試験化合物の濃度としてグラ
フより決定する。
【００４２】ＬＴＢ4 生成の阻害はイヌ由来の全血にお
いてインビトロでも測定することができる。１mlの血液
試料を１０μｌのジメチルスルホキシドの溶液として加
えた所望の濃度の試験化合物と３７℃で５分間予備イン
キュベートする。次いでＬＴＢ4 の合成をＡ−２３１８
７及びＮ−ホルミル−ｍｅｔ−ｌｅｕ−ｐｈｅ（ｆ−Ｍ
ＬＰ）の添加により刺激する。ＬＴＢ4 の量をラジオイ
ムノアッセイにより、分離せしめた血漿画分において測
定する。ＩＣ50値を、コントロールの全血において見ら
れるＬＴＢ4 形成を５０％阻害する試験化合物の濃度と
してグラフから決定する。
【００４３】更に、５−リポキシゲナーゼの阻害を、ラ
ット又はイヌに経口もしくは静脈内投与した後に、未処
理コントロール動物に対して比べた全血中のＡ２３１８
７−刺激化ＬＴＢ4 生成の生体外測定によって調べた。
抗炎症活性は水腫の阻止、並びに多形核（ＰＭＮ）及び
単核白血球（単球及びマクロファージ）の流入の阻止
は、例えばＡ．Ｐ．ＡｌｍｅｉｄａらのＪ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．２１４，７４（１９
８０）に従い、胸膜腔にカラギーナンを注射せしめるこ
とによって最初に胸膜炎を誘発せしめたラットモデルに
おける経口投与の後、特にカラギーナン誘発化胸膜炎の
後期の際に測定することによって実証できる。
【００４４】気管支への効果、例えば抗ぜん息活性は、
例えばＡｎｄｅｒｓｏｎらのＢｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．１９８３，７８，６７−７４に詳細の通り、抗原
誘発化ギニアピッグ気管支収縮において実証できる。Ｗ
ａｌｌａｃｅらのＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ
１９８９，９６，２９−３６に詳細のトリニトロベンゼ
ンスルホン酸誘発慢性大腸炎試験は、炎症性腸疾患にお
ける有用性を示す作用について化合物を評価するのに用
いることができる。
【００４５】例えばＹｏｕｎｇらのＪ．Ｉｎｖｅｓｔ．
Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９８４，８２，３６７−３７１に
詳細のアラキドン酸誘発マウスの耳水腫試験は、皮膚疾
患例えば乾癬における有用性を示す作用について化合物
を評価するのに用いることができる。本発明の例示であ
る、例１（ｆ）の化合物、２−（３−フェニル−プロピ
ル）−６−〔２（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキ
シアミノ）エトキシ〕−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−１−オンは、Ａ−２３１８７刺激ギニア
ピッグ多形核白血球における５−ＨＥＴＥ〔（５Ｓ）−
５−ヒドロキシ−６，８，１１，１４−エイコサ−テト
ラエン酸〕及びリューコトリエンＢ4 （ＬＴＢ 4 ，５，
１２−ジヒドロキシ−６，８，１０，１４−エイコサテ
トラエン酸）の形成を、約０．５マイクロモラーのＩＣ
50にて阻害する。該化合物はイヌに約１．０mg／kgの
ｐ．ｏ．での投与量にて投与した場合の生体外試験にて
測定される通り、ＬＴＢ4 形成の有意な阻止も引き起こ
す。
【００４６】従って本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳
動物における、リポキシゲナーゼ活性又は白血球の堆積
化が関与する疾患及び症状、特にアレルギー及び炎症性
疾患、例えば肺のアレルギー及び炎症性疾患（例えばぜ
ん息）、皮膚のアレルギー及び炎症性疾患（例えば乾
癬）、更には関節炎（例えばリウマチ性関節炎及び変形
性関節炎）、目のアレルギー及び炎症性疾患、胃腸の炎
症性疾患（例えば炎症性腸疾患）、並びに虚血症（例え
ば心筋梗塞）の治療及び回復のために有用である。
【００４７】本発明の化合物は、以下の合成プロセス、
即ち、（ａ）次式Ｖで表わせるヒドロキシルアミン誘導
体、
【００４８】
【化１２】
【００４９】（式中、Ｒ，Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒa ，
Ａ，Ｂ，Ｚ及びＹは前記に定義した意味を有す）を縮合
剤の存在下において次式VIで表わせる化合物 Ｒ2 ′−ＣＯＯＨ （VI） （式中Ｒ2 ′は低級アルキル、低級アルコキシカルボニ
ル−低級アルキル、Ｃ3−Ｃ7 −シクロアルキル、炭素
環式もしくは複素環式アリール、炭素環式もしくは複素
環式アリール−低級アルキル、Ｃ3 −Ｃ7 −シクロアル
キル−低級アルキル又はジ−低級アルキルアミノを表わ
す）又はその反応性官能誘導体と縮合せしめて、ＸがＯ
を表わしそしてＲ2 がＲ2 ′に相当する前記の式Ｉの化
合物を得るか、あるいは、（ｂ）上記の式Ｖの化合物を
ホスゲン又はチオホスゲンと縮合せしめ、次いで式VII
で表わせるアミン、 Ｒ2 ″−Ｈ （VII ） （式中、Ｒ2 ″はアミノ、モノ−もしくはジ−低級アル
キルアミノ、低級アルケニルアミノ、低級アルキニルア
ミノ、炭素環式もしくは複素環式アリールアミノ、Ｃ3
−Ｃ7 −シクロアルキルアミノ、炭素環式もしくは複素
環式アリール−低級アルキルアミノ、Ｃ3 −Ｃ7 −シク
ロアルキル−低級アルキルアミノ又は低級アルコキシカ
ルボニル−低級アルキルアミノを表わす）と縮合せしめ
て、Ｒ2 がＲ2 ″に相当する前記の式Ｉの化合物を得る
か、あるいは、（ｃ）上記の式Ｖの化合物を、次式VIII
で表わせるイソシアネートもしくはイソチオシアネー
ト、 Ｒ5 −Ｎ＝Ｃ＝Ｘ （VIII） （式中、ＸはＯもしくはＳを表わし；Ｒ5 は保護基（例
えばトリ−低級アルキルシリル）を表わすか、又はＲ5
は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、炭
素環式もしくは複素環式アリール、Ｃ3 −Ｃ7 −シクロ
アルキル、Ｃ3 −Ｃ7 −シクロアルキル−低級アルキ
ル、炭素環式もしくは複素環式アリール−低級アルキル
又は低級アルコキシカルボニル−低級アルキルを表わ
す）と縮合せしめ、そして必要ならばこの保護基、例え
ばＲ5 が例えばトリ−低級アルキルシリル保護基を表わ
す場合のトリ−低級アルキルシリル基を除去し、Ｒ5 が
水素もしくはＲ5 に関して前記に定義したその他の基を
表わすＲ5 ＮＨにＲ2 が相当する前記の式Ｉの化合物を
得ることを含んで成るプロセスによって製造できる。
【００５０】上記のプロセスにおいて、これらのプロセ
スは必要ならば任意の邪魔な（複数の）反応基を一時的
に保護せしめながら行い、次いで得られる本発明の化合
物を遊離せしめ；そして必要もしくは所望するならば、
得られる本発明の化合物を他の本発明の化合物へと変換
せしめる、及び／あるいは所望するならば得られる遊離
化合物を塩へと変化せしめるか、又は得られる塩を遊離
化合物もしくは他の塩へと変換せしめる、及び／あるい
は得られる異性体もしくはラセミ体の混合物を単独の異
性体もしくはラセミ体へと分ける、及び／あるいは所望
するならばラセミ体を光学的対掌体へと分解する。
【００５１】本明細書に記載の手法において本発明の化
合物へと変換された出発化合物及び中間体において、存
在している官能基例えばアミノ及びヒドロキシ基は、任
意的に製造有機化学における一般的な常用の保護基によ
って保護されている。保護されているアミノ及びヒドロ
キシ基は、分子構造が壊されることなく又はその他の所
望されない副反応が生ずることなく、緩かな条件のもと
で遊離アミノ及びヒドロキシ基へと変換されうるもので
ある。
【００５２】保護基の導入の目的は、所望の化学変化を
実施するのに用いる条件のもとで、官能基を反応成分と
の所望されていない反応から保護することにある。特定
の反応に関する保護基の必要性及び選択は当業者に知ら
れており、そしてこれは保護すべき官能基（ヒドロキシ
基、アミノ基他）の性質、置換基が要素となる分子の構
造及び安定性、並びに反応条件に依存する。これらの条
件に合うよく知られた保護基並びにその導入及びその除
去は、例えばJ.F.W. McOmie の“ProtecitiveGroups in
Organic Chemistry ”Plenum Press，London，New Yor
k，1973，T.W.Greene の“Protective Groups in Organ
ic Chemistry”Wiley, New York, 1984 に詳細されてい
る。
【００５３】前記のプロセスにおいて、カルボン酸の反
応性官能誘導体は例えば無水物、特に混合無水物、酸性
ハロゲン化物，酸性アジド、低級アルキルエステル及び
その活性化エステルを表わす。混合無水物は好ましくは
例えばピバル酸であるか、もしくは炭酸の低級アルキル
（エチル、イソブチル）半エステルであり；酸性ハロゲ
ン化物は例えばクロリドもしくはブロミドであり；活性
化エステルは例えばスクシニミド、フタリミドもしくは
４−ニトロフェニルエステルであり；低級アルキルエス
テルは例えばメチルもしくはエチルエステルである。
【００５４】更に、前記した任意のプロセスにおけるア
ルコールの反応性エステル化誘導体は、強酸、特に強無
機酸、例えばハロゲン化水素酸、特に塩化水素酸、臭化
水素酸もしくはヨウ化水素酸、又は硫酸により、あるい
は強有機酸、特に強有機スルホン酸、例えば脂肪酸もし
くは芳香族スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、４−
メチルベンゼンスルホン酸もしくは４−ブロモベンゼン
スルホン酸によりエステル化されている前記のアルコー
ルを表わす。前記の反応性エステル化誘導体は特にハ
ロ、例えばクロロ、ブロモもしくはヨード、又は脂肪族
もしくは芳香族置換されているスルホニルオキシ、例え
ばメタンスルホニルオキシ、４−メチルベンゼンスルホ
ニルオキシ（トシルオキシ）又はトリフルオロメチルス
ルホニルオキシである。
【００５５】本発明の化合物の合成に関して前記したプ
ロセスはヒドロキシルアミン誘導体の製造に関する当業
界において周知の方法論に従って実施されうる。式VIの
カルボン酸又はその反応性官能誘導体の式Ｖのヒドロキ
シルアミン誘導体（Ｒ1 が水素を示す場合に任意的にヒ
ドロキシ保護されている）との縮合を含むプロセス
（ａ）に従う合成は、縮合剤、例えばジエチルホスホノ
シアニデート、１，１′−カルボニルジイミダゾールも
しくはカルボジイミド例えばジシクロヘキシルカルボジ
イミドの存在下において、不活性な極性溶媒、例えばジ
メチルホルムアミドもしくはジクロロメタン中で実施す
ることができる。
【００５６】前記した式VIの酸性の反応性官能誘導体例
えば酸性クロリドもしくは混合無水物の、任意的にヒド
ロキシ保護されている式Ｖのヒドロキシルアミン誘導体
又はその塩との、塩基例えばトリエチルアミンの存在下
における縮合を含むプロセス（ａ）に従う合成は、好ま
しくは約−７８℃〜＋７５℃に範囲する温度にて、不活
性な有機溶媒、例えばジクロロメタンもしくはトルエン
中にて実施することができる。
【００５７】Ｒ1 が水素を表わす式Ｖの化合物の、２モ
ル当量もしくは過剰量の式VIの化合物の官能誘導体によ
るアシル化の場合において、Ｎ，Ｏ−ビス−アシル化さ
れている式Ｉの化合物、一般にはＲ1 がＣＯＲ2 を表わ
すそれらが得られる。Ｎ，Ｏジアシル化されている式Ｉ
の化合物（例えばＲ2 が低級アルキルもしくはジ−低級
アルキルアミノを表わし、そしてＲ1 が対応するＣＯＲ
2 基を表わす）は、Ｒ 1 が水素を表わす関連の式Ｉの化
合物を得るために塩基性条件のもとで、例えば水性水酸
化リチウムにより選択的にＯ−脱アシル化されることが
できる。
【００５８】プロセス（ｂ）及び（ｃ）は式Ｖのヒドロ
キシルアミンから、尿素誘導体、即ち、Ｒ2 がアミノも
しくは置換されているアミノを表わす式Ｉの化合物の製
造に向けられている。プロセス（ｂ）に従う製造は、任
意的にヒドロキシ保護形態である式Ｖのヒドロキシルア
ミン誘導体とホスホゲンもしくはチオホスホゲンとを、
不活性な溶媒、例えばトルエン中において反応させ、次
いで適当なアミンと約−２５℃〜＋１５０℃の温度で縮
合させることにより実施されうる。
【００５９】プロセス（ｃ）に従う製造は、任意的にヒ
ドロキシ保護形態である式Ｖのヒドロキシルアミン又は
その塩を、例えばイソシアネートと、不活性な溶媒、例
えばトルエン、アセトニトリルもしくはジオキサン中
で、−１０℃から還流温度迄の範囲の温度にて縮合せし
めることを含む。Ｒ1 が水素を表わす式Ｖの化合物の、
２モルの式VIIIの化合物との反応の場合において、Ｒ1
が例えばＣＯＲ2 を表わす式Ｉの化合物が得られる。
【００６０】前記のプロセスにおける式Ｖのヒドロキシ
ルアミンの保護形態は、ヒドロキシ基が例えばベンジル
エーテルもしくはテトラヒドロピラニルエーテルとして
保護されているものである。このような保護基の除去は
当業界においてよく知られている方法、例えば水添分解
又は酸加水分解に従ってそれぞれ実施されうる。VIのカ
ルボン酸及びその反応性誘導体は当業界に知られている
か又は当業界において周知の方法に従って製造されうる
ものである。同様に、式VII のアミン、並びに式VIIIの
イソシアネート及びイソチオシアネートは当業界に知ら
れているか又は当業界に周知の方法に従って製造されう
るものである。
【００６１】式Ｖの出発材料をもたらす中間体は、Ｒa
が水素を表わす化合物に関して以下に詳細するものであ
る。しかしながら、このことは本明細書に定義する本発
明の化合物におけるいかなる制限とも考えるべきではな
く、なぜなら多数の手法が、Ｒ1 が水素以外である化合
物にも適用できるからである。式Ｖの出発ヒドロキシル
アミン誘導体は次式IXで表わせるアルコールの関連反応
性誘導体
【００６２】
【化１３】
【００６３】（式中、Ｒ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ａ，Ｂ，Ｙ及び
Ｚは本明細書で前記に定義した意味を有する）、例えば
関連のブロミド、ヨージド、トシレート又はメシレート
誘導体から、これらを保護されているヒドロキシルアミ
ン誘導体例えばＮ，Ｏ−ビス（第三−ブトキシカルボニ
ル）ヒドロキシルアミンと縮合せしめ、次いで例えばト
リフルオロ酢酸により脱保護せしめることによって製造
されうる。
【００６４】他方、Ｒ3 又はＲ4 の少なくとも一方が水
素を表わす式Ｖのヒドロキシルアミンは、式Ｘで表わせ
る関連のアルデヒドもしくはケトンから
【００６５】
【化１４】
【００６６】（式中、Ｒ，Ｒ3 ，Ａ，Ｂ，Ｚ及びＹは先
に定義した意味を有す）、まず該アルデヒドもしくはケ
トンを既知の方法に従って例えばヒドロキシルアミン塩
酸塩によってオキシムに変換せしめ、次いで酸性媒体中
で例えばボラン−ピリジン複合物もしくはナトリウムシ
アノボロヒドリドによってヒドロキシルアミンへと還元
せしめることによって製造できる。
【００６７】式IXのアルコールは関連のカルボン酸及び
誘導体から、即ち関連のアルデヒドもしくはケトンを、
当業界によく知られる方法により、例えば適当な還元剤
を用いることにより、又はＲ3 及びＲ4 が水素を表わさ
ないＲ3 及び／もしくはＲ4に関連するアルキルグリニ
ヤール試薬と縮合せしめることにより製造されうる。Ａ
が酸素もしくは硫黄である化合物に関する式Ｘの出発ア
ルデヒド又はケトンは、例えば適当に置換されている式
XIで表わせるフェノールもしくはチオフェノール
【００６８】
【化１５】
【００６９】（式中、Ｒ，Ｚ及びＹは前記の意味を有
し、そしてＡは酸素もしくは硫黄を表わす）を、（ａ）
次式XII で表わせる末端アルケニルアルコールの反応性
エステル化誘導と
【００７０】
【化１６】
【００７１】（式中Ｒ3 は水素もしくは低級アルキルを
表わし、そしてＢは低級アルキレンを表わす）例えばそ
のハロゲン化物もしくはアルキルスルホニルオキシ誘導
体と、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下において、末
端アルケニル誘導を得るために縮合せしめ、次にこれを
オゾンで処理してＡが硫黄もしくは酸素を表わし、そし
てＢが低級アルキレンを表わす式Ｘの関連のアルデヒド
又はケトンを得ることにより；あるいは、（ｂ）式XIII
で表わせる保護されているアルデヒド又はケトンの反応
性エステル化誘導体、
【００７２】
【化１７】
【００７３】（式中、Ｒ3 は水素もしくは低級アルキル
を表わし、そしてＢは低級アルキレンを表わし、そして
アルデヒド又はケトン基はアセタール又はケタールの形
態において保護されている）例えばそのハロゲン化物も
しくはアルキルスルホニルオキシ誘導体と、塩基、例え
ば炭酸カルシウムもしくは炭酸セシウムの存在下におい
て縮合せしめ、次いで式Ｘのケトン又はアルデヒドを水
性酸による処理によって得られるケタール又はアセター
ルから遊離せしめることにより製造できる。
【００７４】Ａが直結合を表わし、そしてＢが低級アル
ケニレンを表わし、その二重結合が環系に直接的に隣接
する式Ｘの出発アルデヒド又はケトンは、式XIV で表わ
せる化合物
【００７５】
【化１８】
【００７６】（式中、Ｒ，Ｚ及びＹは前記に定義の意味
を有し、そしてＲ6 は例えばブロモもしくはトリフルオ
ロメチルスルホニルオキシを表わす）を、式Ｘにおける
フラグメントＢ−ＣＯＲ3 （式中、Ｂは末端低級アルケ
ニルを表わし、そしてＲ3 は水もしくは低級アルキルを
表わす）に相当し、カルボニル基がアセタール又はケタ
ール、例えばアクロレインジエチルアセタールの形態に
おいて保護されている不飽和アルデヒド又はケトンと、
ヘック（Ｈｅｃｋ）反応の条件、例えば酢酸パラジウ
ム、トリフェニルホスフィン及びトリエチルアミンの存
在下において縮合せしめ、次いで得られる式Ｘのケトン
又はアルデヒドを水性酸との処理によって遊離化せしめ
ることによって製造できる。
【００７７】Ａが直結合を表わし、そしてＢが低級アル
キレンを表わす式Ｘの関連の出発材料は、Ｂが低級アル
ケニレンを表わす関連の式Ｘの化合物の水素化によって
製造できる。式XI及びXIV の出発材料又はＹがＣＯを表
わし、そしてＺがエチレンもしくは１，３−プロピレン
（任意的に低級アルキルによって置換されている）を表
わすそれらの先駆体は、周知のものであるか、又は当業
界に知られている方法に従って、例えば関連のインダノ
ンもしくはテトラロンのラクタムへの環拡張によって製
造されうる。
【００７８】例えば、式XVで表わせるケトン
【００７９】
【化１９】
【００８０】（式中、Ｒ7 は例えばハロ、低級アルコキ
シもしくはベンジルオキシを表わし、そしてｎは１もし
くは２を表わす）の、例えばメタンスルホン酸中におけ
るアジ化ナトリウムとのスミッジ（Ｓｃｈｍｉｄｔ）反
応は、式XVI で表わせる化合物
【００８１】
【化２０】
【００８２】（式中、Ｒ7 は式XVの化合物に関して定義
した意味を有する）をもたらす。その後の、強塩基、例
えば水素化ナトリウムの存在下におけるＲ−ＯＨの反応
性エステル化誘導体によるＮ−置換、更にはＲ7 が例え
ば低級アルコキシもしくはベンジルオキシを表わす場合
におけるＲ7 をヒドロキシへとする既知の方法（例えば
水素化又はＢＢｒ3 ）に従うその後の脱保護は、ＹがＣ
Ｏを表わす式XI又はXIVの出発材料をもたらす。
【００８３】式XVI のラクタムは、例えば五酸化リン及
びメタンスルホン酸の存在下における式XVのケトンのオ
キシムのベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎｎ）転位によって
も製造できる。式XVのケトンは当業界に周知であるか、
又は当業界に周知の方法論に従って、例えば適当に置換
されているフェニルアルカノン酸の、例えばオキシ塩化
リン及び五酸化リンの混合物によるフリーデル−クラフ
ツ（Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔ）環化によって製造で
きる。
【００８４】式XVI のラクタム誘導体及びそのＮ−置換
化誘導体（ここでｎは０，１もしくは２を表わし、そし
てＲ7 は例えばハロ、低級アルコキシもしくはベンジル
オキシを表わす）は、式XVIIで表わせる関連のウレタン
【００８５】
【化２１】
【００８６】（式中、Ｒは既に定義した意味を有し；Ｒ
8 は例えば低級アルキルを表わし；ｎは０，１もしくは
２を表わし；そしてＲ7 はハロ、低級アルコキシもしく
はベンジルオキシを表わし、好ましくはメタ位に位置す
る）を、ルイス（Ｌｅｗｉｓ）酸、例えばポリリン酸／
ポリリン酸エステルを用いて、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．
１３，１３２９（１９７６）に詳細の方法と同様に環化
せしめることによっても製造できる。出発ウレタンは適
当なＲ7 −置換化フェニル−Ｃ1 −Ｃ3 −アルキルアミ
ンをクロロギ酸の低級アルキルエステルと処理すること
によって製造される。
【００８７】式XVI のラクタム中間体（ここでｎは０，
１もしくは２を表わす）の製造のための他の方法は、適
当に置換されているオルト（アミノ−メチル、アミノ−
エチルもしくはアミノ−プロピル）−安息香酸誘導体の
環化を含んでおり、これは関連のオルト−（シアノ、シ
アノメチルもしくはシアノエチル）−安息香酸誘導体の
還元によって得られうる。
【００８８】式XVI のラクタム（ここでｎは０を表わ
す）のＮ−置換化誘導体（イソインドロン、１−オキソ
−１，３−ジヒドロベンゾ〔Ｃ〕ピロル）の製造のため
の方法は、適当に置換されているベンザミドをまずアル
キルリチウム試薬、例えばｎ−ブチルリチウムと処理
し、次いでジメチルホルムアミドと縮合せしめて関連的
に置換された３−ヒドロキシイソインドロンを作り、こ
れを例えば触媒的水素化によってイソインドロンへと還
元せしめることを含む。
【００８９】ＹがＣＯを表わし、そしてＺがメチレンを
表わす式XI又はXIV の出発材料は、関連のフタルイミド
の選択的還元を、当業界に周知の条件、例えば水素化リ
チウムアルミニウム又は触媒的水素化を伴う条件のもと
で行うことによっても製造できる。ＹがＣＯを表わし、
そしてＺがビニレンを表わす式XI及びXIV の出発材料
は、関連的に置換されているシンナモイルアジドを、例
えばヨウ素の存在下において、高沸点溶媒例えばジクロ
ロベンゼンの中で加熱せしめ、関連的に置換されている
式XVIaで表わせるイソカルボスチリル誘導体
【００９０】
【化２２】
【００９１】（式中、Ｒ′7 はハロを表わすか、又は
Ｒ′7 は例えば低級アルコキシもしくはベンジルオキシ
を表わす）を得ることによって製造することができ、こ
のような場合においてこれはＺがビニレンを表わし、Ａ
が酸素を表わし、そしてＹがＣＯを表わす式XIの化合物
へと変換せしめることができる。ＹがＳＯ2 を表わす出
発材料は当業界に一般的に周知の方法により製造でき
る。
【００９２】例えばＹがＳＯ2 であり、そしてＺがＣ1
−Ｃ3 −アルキレンである式XIの化合物は以下の通りに
製造できる：次式XVIII で表わせる化合物のエステル
【００９３】
【化２３】
【００９４】（式中、Ｒ7 例えば低級アルコキシもしく
はベンジルオキシを表わし、好ましくはメタ位に位置；
そしてｎは０，１もしくは２である）を、クロロスルホ
ン酸と処理せしめ、次いでアンモニアもしくはＲＮＨ2
と処理せしめて次式XIX で表わせる化合物のエステル
【００９５】
【化２４】
【００９６】を作り、強塩基、例えばナトリウムメトキ
シドを伴う塩基性条件のもとでトルエン中で環化せしめ
て次式XXで表わせる化合物
【００９７】
【化２５】
【００９８】（式中、Ｒ７は低級アルコキシもしくはベ
ンジルオキシを表わし、そしてｎ及びＲは前記に定義し
た意味を有する）を得る。次にこのアミドカルボニル基
を例えばジボランで還元せしめ、そしてＡが酸素である
関連の式XIのフェノールへと変換せしめる。適当にＮ−
置換されていない中間体（ここでＲは水素を表わす）
は、当業界に周知及び本明細書に詳細の方法論に従っ
て、強塩基例えば水素化ナトリウムの存在下におけるＲ
−ＯＨの反応性エステル化誘導体による処理によって関
連のＮ−置換されている化合物へと変換させることがで
きる。
【００９９】アルコール（ＲＯＨ）は既に知られている
ものか、又は当業界に周知の方法に従って製造できるも
のである。例えば、Ｒがビアリール−低級アルキルを表
わすようなアルコールは、関連のカルボン酸又はエステ
ルの還元によって製造できうる。この酸及びエステルは
当業界に周知の条件のもとで例えば任意的に置換されて
いるフェニルボロニン酸（ｐｈｅｎｙｂｏｒｏｎｉｃ
ａｃｉｄ）と例えばハロ又は（アルキルもしくはアリー
ル）−スルホニルオキシ置換されている安息香酸又はフ
ェニルアルカノン酸エステルとの架橋反応によって製造
できる。
【０１００】以上の化学反応は標準的な方法に従い、希
釈剤好ましくは試薬及びそれらの溶媒に対して不活性な
希釈剤、触媒もしくは前記したその他の試薬並びに／又
は不活性雰囲気の存在下あるいは非存在下において、低
温、室温もしくは高温（好ましくは利用する溶媒の沸点
又はその付近の温度）にて、更に大気圧もしくは超大気
圧にて実施される。好ましい溶媒、触媒及び反応条件は
添付した実施例に記載されている。
【０１０１】本発明は更に、任意の工程で得られる中間
生成物を出発材料として利用して残りの工程を実施す
る、又は任意の工程でそのプロセスを中断する、又はそ
の反応条件のもとで出発材料を形成せしめる、又は反応
成分をそれらの塩もしくは光学的に純粋な対掌体の形態
において利用する本プロセスの任意の変異方法を含む。
好都合には、これらの出発材料は好ましいとされる前記
した化合物の形成をもたらす前記の反応において利用さ
れる。
【０１０２】本発明の化合物は一般的に周知な方法及び
／又は本明細書に例示の方法に従って互いへと変換せし
めることもできる。例えばＸが酸素を表わし、例えばＲ
1 がアシルを表わす式Ｉの化合物は、Ｘが硫黄を表わす
関連の化合物へと例えばローソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）
試薬による反応によって変換せしめることができる。例
えばＢがアルケニレンを表わすか又はＺがビニレンを表
わす式Ｉの化合物は、Ｂがアルキレンを表わすか又はＺ
がエチレンを表わす関連の式Ｉの化合物へと、例えば触
媒としてチャーコール上パラジウムを用いる二重結合の
水素化によって変換せしめることができる。
【０１０３】Ｒ1 が水素を表わす式Ｉの化合物は、Ｒ1
がアシルを表わす関連の化合物へと、適当なアシル化
剤、例えばアシルハロゲン化物、例えばアセチルクロリ
ドによる処理によって変換せしめることができる。Ｒ1
がアシルを表わす式Ｉの反応の化合物は、Ｒ1 が水素を
表わす関連の化合物へ、例えば水性塩基、例えば水酸化
リチウムもしくは水酸化ナトリウムによって加水分解せ
しめることができる。
【０１０４】本発明は任意の新規なる出発材料及びその
製造プロセスにも関する。選択する出発材料及び方法に
依存して、この新規なる化合物は可能な異性体のうちの
１種もしくはその混合物の形態、例えば光学異性体（対
掌体）、ラセミ体もしくはその混合物でありうる。この
可能な異性体もしくはその混合物は本発明の範囲に属す
る。
【０１０５】得られる任意の異性体の混合物は構造の物
理化学的な相違に基づいて純粋な異性体、立体異性体、
ラセミ体へと、例えばクロマトグラフィー及び／又は分
別結晶化によって分けることができる。得られる最終生
成物もしくは中間体の任意のラセミ体は周知の方法によ
り、例えば光学活性な酸もしくは塩基を伴って得られる
立体異性体の塩を分け、次いで光学活性な酸性もしくは
塩基性化合物を遊離せしめることによって、光学対掌体
へと分解せしめることができる。従って、ヒドロキサム
酸（ここでＲ1 は水素を表わす）は、例えばｄ−又はｌ
−（アルファー、メチルベンジルアミン、シンコニジ
ン、シンコニン、キニン、キニジン、エフェドリン、デ
ヒドロアビエチルアミン、ブルシンもしくはストリキニ
ン）、塩の分別結晶によってその光学対掌体へと分解す
ることができる。
【０１０６】最後に、本発明の酸性化合物は遊離形態又
はそれらの塩としてのいづれかで得られる。本発明の酸
性化合物を、薬学的に受け入れられる塩基を有する塩、
例えば水性アルカリ金属水酸化物へと、好ましくはエー
テル性もしくはアルコール性溶媒、例えば低級アルカノ
ールの存在下において変換せしめることができる。この
後者の溶液から、塩をエーテル、例えばジエチルエーテ
ルによって沈殿せしめることができる。得られる塩を酸
との処理によって遊離化合物へと変換させることができ
る。これらもしくはその他の塩は、得られる化合物の精
製のために利用することもできる。
【０１０７】塩基性の基を有する本発明の化合物を酸付
加塩、特に薬学的に受け入れられる塩へと変換させるこ
とができる。これらは例えば無機酸例えば鉱酸、例えば
硫酸、リン酸もしくはハロゲン化水素酸により、又は有
機カルボン酸、例えばハロゲンによって置換又は未置換
の（Ｃ1 −Ｃ4 −）アルカンカルボン酸、例えば酢酸、
飽和もしくは不飽和のジカルボン酸、例えばシュウ酸、
コハク酸、マレイン酸もしくはフマル酸、例えばヒドロ
キシカルボン酸、例えばグリコール酸、乳酸、リンゴ
酸、酒石酸もしくはクエン酸、例えば（Ｃ1 −Ｃ4 −）
アルカン−又はアリールスルホン酸であって、例えばハ
ロゲンにより置換もしくは未置換である例えばメタンス
ルホン酸によって形成される。塩酸、メタンスルホン酸
及びマレイン酸によって形成される塩が好ましい。
【０１０８】遊離化合物とその塩の形態における化合物
との密接な関係の観点において、本明細書の中である化
合物を言及する場合、このことは一定の環境のもとで可
能もしくは適当であることを条件としてそれらの関連の
塩をも意図している。化合物（それらの塩を含む）はそ
の水和物、又はその結晶化のために用いたその他の溶剤
を含む形態においても得られうる。
【０１０９】本発明に関する薬品製剤は、リポキシゲナ
ーゼ、特に５−リポキシゲナーゼを阻害するため、及び
それに応答性の疾患の治療のために、ヒトを含む哺乳動
物への経腸、例えば経口もしくは直腸、経皮及び腸管外
の投与のために適し、有効な量の本発明の薬学的に活性
な成分を単独又は１もしくは複数の種類の薬学的に受け
入れられる担体との組合せにおいて含んで成るものであ
る。
【０１１０】本発明の薬学的に活性な化合物は、有効な
量のそれらを経腸もしくは腸管外適用のために適切な賦
形剤又は担体と一緒に又は混合されて含んで成る薬品製
剤の製造のために利用できる。該活性成分を、ａ）希釈
剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、
マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／もしく
はグリシンと；ｂ）潤滑剤、例えばシリカ、タルカム、
ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはそのカルシウ
ム塩及び／又はポリエチレングリコールと一緒に含んで
成る錠剤及びゼラチンカプセルが好ましい。錠剤に関し
ては更に、ｃ）結合剤、例えばマグネシウムアミニウム
シリケート、スターチペースト、ゼラチン、トラガン
ト、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセ
ルロース及び／もしくはポリビニルピロリドン；所望す
るならばｄ）分解剤、例えばデンプン、寒天、アルギン
酸もしくはそのナトリウム塩、又は発泡剤混合物；並び
に／あるいは吸収剤、着色料、風味料及び甘味料をも含
んで成りうる。注射可能な製剤は好ましくは水性等張溶
液もしくは懸濁物であり、そして座薬は好都合には脂肪
エマルションもしくは懸濁物より調製される。これらの
製剤は除菌されていてよく、そして／又はアジュバン
ド、例えば防腐剤、安定剤、潤滑剤もしくは乳化剤、溶
解促進剤、浸透圧を調節するための塩及び／又は緩衝剤
を含んでよい。これらの製剤は常用の混合、顆粒化もし
くはコーティング法のそれぞれによって調製でき、そし
て該活性成分を約０．１〜７５％、好ましくは約１〜５
０％含む。
【０１１１】経皮適用のための適切な製剤は担体と一緒
に有効量の本発明の化合物を含む。有利なる担体は、対
象体の皮膚への通過を助成する吸収性の薬学的に受け入
れられる溶剤を含む。特徴として、経皮用具は裏装部、
任意的に担体を伴って該化合物を含むリザーバー、任意
的に長時間にわたってコントロールされ且つ予め決めら
れた割合で対象体の皮膚へと該化合物を導入するための
レートコントローリングバリアーを含んで成る帯具（ｂ
ａｎｄａｇｅ）の形態にある。
【０１１２】該薬品製剤は有効にリポキシゲナーゼを阻
害する量の、前記に定義した本発明の化合物を単独で、
又は例えばシクロオキシゲナーゼ阻害活性を有する抗炎
症剤、リューコトリエンレセプター拮抗薬、トロンボキ
サン合成インヒビター、トロンボキサンレセプター拮抗
薬、抗ヒスタミン薬、血小板活性因子（ＰＡＦ）拮抗薬
及びセロトニンレセプター拮抗薬より選ばれるその他の
治療剤（それぞれ当業界において報告されている有効治
療投与量にて）と組合わされて含みうる。このような治
療剤は当業界において周知である。
【０１１３】シクロオキシゲナーゼ阻害活性を有する抗
炎症剤の例にはジクロフェナク（ｄｉｃｌｏｐｈｅｎａ
ｃ）、ナプロキセン、イブプロフェン等が挙げられる。
リコーコトリエン拮抗薬の例にはＬＹ−２２３９８２，
ＳＣ−４１９３０，ＩＣＩ−２０４２１９，Ｌ−６６０
７１１等が挙げられる。トロンボキサン合成インヒビタ
ーの例にはオザグレル（ｏｚａｇｒｅｌ：ＯＫＹ−０４
６）、ピルマグレル（ｐｉｒｍａｇｒｅｌ：ＣＧＳ１３
０８０），ＣＧＳ１２９７０，ＣＧＳ１５４３５等が挙
げられる。
【０１１４】トロンボキサンレセプター拮抗薬の例には
スロトロバン（ｓｕｌｏｔｒｏｂａｎ：ＩＣＩ−１９２
６０５），ＧＲ−３２１９１，ＳＱ−３０７４１，Ｌ−
６５５２４０が挙げられる。トロンボキサン合成インヒ
ビター／トロンボキサンレセプター拮抗薬組合せの例に
はＣＧＳ２２６５２（米国特許第５，０２５，０２５
号）等が挙げられる。
【０１１５】抗ヒスタミン薬の例にはアステミゾール、
ロラチジン（ｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、ターファニジン
（ｔｅｒｆａｎｉｄｉｎｅ）、クロルフェニラミン（ｃ
ｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）等が挙げられる。血
小板活性因子拮抗薬の例にはＢＮ−５２０６３，ＷＥＢ
−２０８６，ＣＶ−３９８８，ＲＰ−４８７４０，Ｌ−
６５２７３１等が挙げられる。
【０１１６】セロトニン拮抗薬の例にはケタンセリン、
シナンセリン、イリンダロン等が挙げられる。他の活性
成分と関連付けて、本発明の化合物をこの他の活性成分
と同時に、前にもしくは後に、同一もしくは異なる投与
ルートによって別々に又は同一の薬品製剤中で一緒に投
与してよい。
【０１１７】本発明は更に、ヒトを含む哺乳動物におけ
る５−リポキシゲナーゼ活性を阻害せしめる方法、並び
にこれに応答性の疾患及び症状、特に炎症性及びアレル
ギー性症状を治療するための方法であって、この治療を
必要とする哺乳動物に有効にリポキシゲナーゼを阻害せ
しめる量の本発明の化合物又は該化合物を１もしくは複
数の種類の薬学的に受け入れられる担体と組合わせて含
んで成る薬品製剤を投与せしめることを含んで成る方法
に関する。
【０１１８】リポキシゲナーゼの阻害に応答性の症状及
び疾患は、 ａ）アレルギー性症状、例えば枯草熱（アレルギー性鼻
炎）、皮膚アレルギー、アレルギー性腸疾患（腹腔疾患
を含む）、アレルギー性の目の疾患、例えばアレルギー
性結膜炎； ｂ）炎症性症状、例えば炎症性腸疾患、刺激性腸症候
群、粘膜性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、
食道炎、肝炎； ｃ）心臓血管の症状、例えば心筋虚血、大脳虚血、アテ
ローム硬化症、狭心症及び腎性虚血； ｄ）肺性の症状、例えば外因性及び内因性ぜん息、気管
支炎、嚢胞性線維症； ｅ）関節炎の症状、例えばリウマチ性関節炎、リウマチ
性脊椎炎、痛風性関節炎、変形性関節炎等； ｆ）皮膚疾患、例えば乾癬、湿疹及び皮膚炎； ｇ）多発性硬化症、種々の病因の細動脈硬化症及び内毒
素性ショック；並びに、 ｈ）腫瘍転移、を含む。
【０１１９】投与すべき活性化合物の投与量は温血動物
（哺乳動物）の種、体重、年齢及び個々の症状、並びに
投与の形態に依存する。約５０〜７０kgの哺乳動物への
経口投与のための単位投与物は約１０〜２００mgの間の
活性成分を含みうる。以下の実施例は本発明を例示する
目的で提示するのであって本発明を限定する意図で提示
するのではない。温度はセッ氏で示す。何らかの記載が
ない限り、全てのエバポレーションは減圧、好ましくは
約１５〜１００mmHgの間のもとで行った。最終生物、中
間体及び出発材料の構造は、標準的な分析方法、例えば
微量分析及び分光学特性（例えばＭＳ，ＩＲ，ＮＭＲ）
によって確認した。略語は当業界において常用されてい
るものを利用している。
【０１２０】
【実施例】例１ （ａ）ジオキサン（１００ml）中の２−〔３−（４−フ
ルオロフェニル）−プロピル〕−６−〔２−（Ｎ−ヒド
ロキシアミノ）−エトキシ〕−１−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン（３．０ｇ，８．４
mmol）の攪拌溶液にトリメチルシリルイソシアネート
（１．０６ｇ，９．２mmol）を加えた。この反応物を室
温で２４時間攪拌し、次いでＨ2 Ｏ（３５０ml）に注ぎ
入れた。得られる懸濁物をＥｔＯＡｃ（１×５００ml）
で抽出し、そしてこの有機相を２ＭのＨＣｌ（１×２５
０ml），Ｈ2 Ｏ（５×５００ml）、飽和ＮａＣｌ溶液
（２×５０００ml）で洗い、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、そし
て減圧で濃縮した。得られる物質をヘキサンを用いて粉
砕せしめ、そしてＥｔＯＡｃで再結晶化させ、m.p.（融
点）１３８−１４０℃の２−〔３−（４−フルオロフェ
ニル）−プロピル〕−６−〔２−（Ｎ−アミノカルボニ
ル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）エトキシ〕−１−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを得た。
【０１２１】出発材料は以下の通りに調製した：５−メ
トキシ−１−インダノン（３０ｇ，１８５mmol）をＣＨ
3 ＳＯ3 Ｈ（９６ml）に溶かし、次いでＣＨ2 Ｃｌ
2 （１００ml），ＮａＮ3 （２４ｇ，３７０mmol）を少
量づつ０．５時間かけて加えた。２時間後、この反応混
合物を０°に冷やし、そして順次５ＮのＮａＯＨ溶液
（２００ml）及び飽和ＮａＨＣＯ3 溶液によって中和せ
しめた。得られる混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ml）
で抽出せしめた。混ざり合った有機相を飽和ＮａＣｌ溶
液（３×２００ml）で洗い、Ｎａ 2 ＳＯ4 で乾燥し、そ
して減圧で濃縮した。得られる茶色の固体をヘキサン
（２×１００ml）で洗い、黄かっ色の固体としてのm.p.
１２８−１３０℃の６−メトキシ−１−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリンが得られた。
【０１２２】ＣＨ2 Ｃｌ2 （３００ml）中の６−メトキ
シ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン（３１．３ｇ，１７７mmol）の溶液にＢＢｒ
3 （３３．４ml，３５３mmol）を−７８℃にて加えた。
この反応混合物を周囲温度にし、そして１２時間攪拌し
続けた。これが経過後、この反応混合物を０℃に冷や
し、次いで順次５ＮのＮａＯＨ（１５０ml）溶液及び飽
和ＮａＨＣＯ3 溶液で中和した。得られる沈渣を熱いア
セトン（４×５００ml）で抽出し、そして混ざり合った
有機物を減圧で濃縮して６−ヒドロキシ−１−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを得た。
【０１２３】アセトン（３５０ml）中の６−ヒドロキシ
−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン（２３．８ｇ，１４６mmol）の溶液に、Ｋ2 ＣＯ3
（３４．６ｇ，２１９mmol）及びアリルブロミド（１
９．３ｇ，１６１mmol）を加えた。次にこの反応混合物
が還流するよう２４時間加熱し続けた。これを経過後、
この溶液を濾過し、次いで減圧で濃縮した。得られる物
質をヘキサン（１×２００ml）及びＥｔ2 Ｏ（１×１０
０ml）で洗い、６−アリルオキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−１−オン（m.p.１０５−１０
７℃）が黄かっ色固体として得られた。
【０１２４】ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１２５
ml）中の６−アリルオキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン（１０．６ｇ，５２mmol）、１−ブロ
モ−３−（４−フルオロフェニル）−プロパン（１７
ｇ，７８mmol）及びＫＩ（４３０mg，２．６mmol）の溶
液にＮａＨ（３．１ｇ，７８mmol）を加えた。４時間
後、この反応混合物をＨ2 Ｏ（５００ml）に注ぎ入れ、
そして得られる懸濁物をＥｔＯＡｃ（３×３００ml）で
抽出した。混ざり合った有機抽出物をＨ2 Ｏ（５×２０
０ml）、飽和ＮａＣｌ溶液（２×２００ml）で洗い、Ｍ
ｇＳＯ4 で乾燥し、そして減圧で濃縮した。この残渣を
クロマトグラフィーにかけ（シリカゲル、１：１のＥｔ
ＯＡｃ／ヘキサン）、茶色の油分としての２−〔３−
（４−フルオロフェニル）−プロピル〕−６−アリルオ
キシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリンが得られた。
【０１２５】２−〔３−（４−フルオロフェニル）−プ
ロピル〕−６−アリルオキシ−１−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン（３．２４ｇ，９．
５mmol）をＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ（１：１，２００m
l）に溶かし、この溶液を−７８℃に冷やし、次いでオ
ゾンをこの反応フラスコに、濃青色の出現によってその
過剰が示される迄吹き込んだ。次に窒素をこの混合物に
吹き込んで過剰のオゾンを追い出した。この反応物にジ
メチルスルフィド（１．７７ｇ，２８．５mmol）を加
え、そして得られる溶液を室温に迄温まるようにした。
その溶媒を減圧で除去し、ここで得られるα−｛２−
〔３−（４−フルオロフェニル）−プロピル〕−１−オ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６
−イルオキシ｝−アセトアルデヒドを更なる精製を行わ
ずに次の段階に利用した。
【０１２６】ＥｔＯＨ（１００ml）中の該アルデヒド
（約９．５mmol）及びＮＨ2 ＯＨ−ＨＣｌ（０．７９
ｇ，１１．４mmol）の溶液にピリジン（５０ml）を加え
た。得られる混合物を室温で２４時間攪拌した。これを
経過後、この反応物をＨ2 Ｏ（５００ml）に注ぎ入れ、
次いでその水性相をＥｔＯＡｃ（１×５００ml）で抽出
した。この有機相を２ＮのＨＣＬ（３×５００ml），Ｈ
2 Ｏ（１×５００ml）、飽和ＮａＨＣＯ3 （１×５００
ml）、飽和ＮａＣｌ溶液（２×５００ml）で洗い、Ｍｇ
ＳＯ4 で乾燥し、そしてこの溶液を減圧で濃縮した。得
られるオキシムを更なる精製を行わないで次の反応に用
いた。
【０１２７】氷酢酸（１０ml）及びＣＨ2 Ｃｌ2 （２０
ml）中のオキシム（３．１３ｇ，８．８mmol）の溶液に
ＮａＣＮＢＨ3 （０．６６ｇ，１０．６mmol）を０℃で
加えた。冷却槽を取りはずし、そしてこの反応混合物を
１０分間攪拌した。この後、この溶液を再び０℃に冷却
し、その後５ＮのＮａＯＨ及び飽和ＮａＨＣＯ3 溶液で
順次中和した。次に、得られる懸濁物をＥｔＯＡｃ（１
×５００ml）で抽出した。この有機相を飽和ＮａＨＣＯ
3 溶液（２×２５０ml）、飽和ＮａＣｌ溶液（２×５０
０ml）で洗い、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、そして減圧で濃縮
した。得られる２−〔３−（４−フルオロフェニル）−
プロピル〕−６−〔２−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）エト
キシ〕−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリンを更に精製することなく利用した。
【０１２８】同様に以下のものが製造される： （ｂ）２−ベンゾイル−６−〔２−（Ｎ−アミノカルボ
ニル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）エトキシ〕−１−オキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、融点１
３０−１３１℃； （ｃ）２−（４−フルオロベンジル）−６−〔２−（Ｎ
−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）エトキ
シ〕−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン、融点１３８−１４０℃； （ｄ）２−（３−フルオロベンジル）−６−〔２−（Ｎ
−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）エトキ
シ〕−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン、融点１２３−１２４℃； （ｅ）２−シクロヘキシルメチル−６−〔２−（Ｎ−ア
ミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）エトキシ〕−
１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン、融点１８２−１８３℃； （ｆ）２−（３−フェニルプロピル）−６−〔２−（Ｎ
−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）エトキ
シ〕−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン、融点１３８−１３９℃； （ｇ）２−（３−シクロヘキシルプロピル）−６−〔２
−（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）エ
トキシ〕−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン、融点１４０−１４２℃； （ｈ）２−〔３−（３−フルオロフェニル）−プロピ
ル〕−６−〔２−（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロ
キシアミノ）エトキシ〕−１−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン、融点１２３−１２８℃； （ｉ）２−〔３−（２−フルオロフェニル）−プロピ
ル〕−６−〔２−（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロ
キシアミノ）エトキシ〕−１−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン、融点１４１−１４５℃； （ｊ）２−〔３−（４−クロロフェニル）−プロピル〕
−６−〔２−（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）エトキシ〕−１−オキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン、融点１５７−１５８℃； （ｋ）２−〔３−（３−クロロフェニル）−プロピル）
−６−〔２−（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）エトキシ〕−１−オキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン、融点８５−８７℃； （ｌ）２−〔３−（４−メトキシフェニル）−プロピ
ル）−６−〔２−（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロ
キシアミノ）エトキシ〕−１−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン、融点１３０−１３４℃； （ｍ）２−〔３−（３−メトキシフェニル）−プロピ
ル）−６−〔２−（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロ
キシアミノ）エトキシ〕−１−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン、融点１３５−１３７℃； （ｎ）２−〔３−（２−メトキシフェニル）−プロピ
ル）−６−〔２−（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロ
キシアミノ）エトキシ〕−１−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン、融点１３５−１３７℃； （ｏ）２−〔３−（４−トリル）−プロピル〕−６−
〔２−（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ）エトキシ〕−１−オキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン、融点１４２−１４６℃； （ｐ）２−〔３−（４−イソプロピルフェニル）−プロ
ピル〕−６−〔２−（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒド
ロキシアミノ）エトキシ〕−１−オキソ−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン、融点１４２−１４６
℃； （ｑ）２−（２−フェノキシエチル）−６−〔２−（Ｎ
−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）エトキ
シ〕−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン、融点１５８−１５９℃； （ｒ）２−〔（２−メトキシフェニル）−エチル〕−６
−〔２−（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ）エトキシ〕−１−オキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン、融点１５３−１５４℃； （ｓ）２−（４−フェニルブチル）−６−〔２−（Ｎ−
アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）エトキシ〕
−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン、融点４６−５０℃； （ｔ）２−〔４−（４−フルオロフェニル）−ブチル〕
−６−〔２−（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）エトキシ〕−１−オキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン、融点１５６−１５９℃； （ｕ）２−（３−フェノキシプロピル）−６−〔２−
（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）エト
キシ〕−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン、融点１６６−１６９℃； （ｖ）２−（５−フェニルペンチル）−６−〔２−（Ｎ
−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）エトキ
シ〕−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン、融点１２２−１２８℃； （ｗ）２−〔３−（３−ブモロフェニル）−プロピル〕
−６−〔２−（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）エトキシ〕−１−オキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン、融点９５−９７℃； （ｘ）２−〔３−（３，４−ジフルオロフェニル）−プ
ロピル〕−６−〔２−（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒ
ドロキシアミノ）エトキシ〕−１−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン、融点１３３−１３
５℃； （ｙ）２−〔３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プ
ロピル〕−６−〔２−（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒ
ドロキシアミノ）エトキシ〕−１−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン、融点９０−９２
℃； （ｚ）２−（４−フェノキシベンジル）−６−〔２−
（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）エト
キシ〕−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン、融点１５５−１５７℃； （ａａ）２−〔２−（４−フルオロフェノキシ）−エチ
ル〕−６−〔２−（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロ
キシアミノ）エトキシ〕−１−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン、融点１５５−１５８℃； （ｂｂ）２−〔３−フェニルプロピル）−７−〔２−
（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）エト
キシ〕−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン、融点１０９−１１０℃；（６−メトキシ−
１−インダノンより出発）； （ｃｃ）２−（３−フェノキシベンジル）−６−〔２−
（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）エト
キシ〕−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン、融点１４１−１４２℃； （ｄｄ）２−〔３−（３−ピリジル）プロピル〕−６−
〔２−（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ）エトキシ〕−１−オキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン、融点１４６−１４７℃（分解）； （ｅｅ）２−〔３−フェニル−２−プロペン−１−イ
ル〕−６−〔２−（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロ
キシアミノ）エトキシ〕−１−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン、融点１３３−１３４℃； （ｆｆ）２−（２−キノリルメチル）−６−〔２−（Ｎ
−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）エトキ
シ〕−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン、融点１７２−１７３℃；塩酸塩の融点、１８
９−１９１℃；ヘミフマル酸塩の融点、１５５−１５７
℃ （ｇｇ）２−〔２−（３−ピリジルオキシ）−エチル〕
−６−〔２−（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）エトキシ〕−１−オキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン、融点１５０−１５２℃； （ｈｈ）２−〔３−（４−フルオロフェノキシ）−ベン
ジル〕−６−〔２−（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒド
ロキシアミノ）エトキシ〕−１−オキソ−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン、融点１２８−１３０
℃； （ｉｉ）２−〔４−（４−フルオロフェノキシ）−ベン
ジル〕−６−〔２−（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒド
ロキシアミノ）エトキシ〕−１−オキソ−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン、融点１５４−１５５
℃； （ｊｊ）２−｛３−〔３−（４−フルオロフェノキシ）
フェニル〕−プロピル｝−６−〔２−（Ｎ−アミノカル
ボニル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）エトキシ〕−１−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、融点
５２−５６℃； （ｋｋ）２−｛３−〔４−（４−フルオロフェノキシ）
フェニル〕−プロピル｝−６−〔２−（Ｎ−アミノカル
ボニル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）エトキシ〕−１−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、融点
１６４−１６７℃； （ｌｌ）２−（２−ナフチルメチル）−６−〔２−（Ｎ
−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）エトキ
シ〕−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン、融点１４８−１５０℃； （ｍｍ）２−（４−ビフェニリルメチル）−６−〔２−
（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）エト
キシ〕−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン、融点１６５−１６６℃； （ｎｎ）２−〔２−フェニルシクロプロピルメチル〕−
６−〔２−（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシア
ミノ）エトキシ〕−１−オキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン。
【０１２９】例２ （ａ）例１に詳細の方法と類似して、１，２−（３−フ
ェニルプロピル）−６−〔３−（Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ）−１−プロペン−１−イル〕−１−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを２−（３−フ
ェニルプロピル）−６−〔３−（Ｎ−アミノカルボニル
−Ｎ−ヒドロキシアミノ）−１−プロペン−１−イル〕
−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン（融点：１３１−１３３℃）に変換せしめた。
【０１３０】出発材料は以下の通りに調製した：ＣＨ2
Ｃｌ2 （１００ml）中のｍ−ブロモフェネチルアミン
（６．７１ｇ，３３．５５mmol）及びＥｔ3 Ｎ（７ml，
５０．３２mmol）の溶液を０℃に冷やし、次いでエチル
クロロホルメート（４ml，５０．３２mmol）を加えた。
この添加が終了して得られた混合物を室温にし、そして
その溶媒を減圧で除去した。次いでこの残渣をＥｔＯＡ
ｃ（２００ml）に溶かし、そしてその有機相を２ＮのＨ
Ｃｌ（１×２５０ml），Ｈ2 Ｏ（１×２００ml）、飽和
ＮａＨＣＯ3 溶液（１×２００ml）、飽和ＮａＣｌ溶液
（１×２００ml）で洗い、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、そして
減圧で濃縮してＮ−エトキシカルボニル−ｍ−ブロモフ
ェネチルアミンが得られた。
【０１３１】ポリリン酸（５０ml）中のＮ−エトキシカ
ルボニル−ｍ−ブロモフェネチルアミン（６．８７ｇ，
２５．２５mmol）の懸濁物を還流するよう５分間加熱せ
しめた。この混合物が冷えたらＨ2 Ｏを加え、そして得
られる溶液をＥｔＯＡｃ（１×３００ml）で抽出した。
この有機相を乾燥し、そして減圧で濃縮し、次いで残渣
をクロマトグラフィーにかけ（シリカゲル、ＥｔＯＡ
ｃ）、６−ブロモ−１−オキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリンが得られた。
【０１３２】ＤＭＦ（８０ml）中の６−ブロモ−１−オ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
（２．８２ｇ，１２．５mmol）の溶液に１−ブロモ−３
−フェニルプロパン（２．８９ml，１８．７５mmol），
ＫＩ（２００mg，１．２５mmol）及びＮａＨ（６００m
g，２５mmol）を加えた。この反応混合物を３時間攪拌
し、その後Ｈ2 Ｏ（３００ml）に注ぎ入れた。得られる
乳濁物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ml）で抽出し、次いで
その有機相を２ＮのＨＣｌ（１×２００ml），Ｈ2 Ｏ
（１×２００ml）、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液（１×２００
ml）、飽和ＮａＣｌ溶液（２×２００ml）で洗い、Ｍｇ
ＳＯ4 で乾燥し、そして減圧で濃縮した。その残渣をク
ロマトグラフィーにかけ（シリカゲル、９：１のヘキサ
ン／ＥｔＯＡｃ），２−（３−フェニルプロピル）−６
−ブロモ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリンが得られた。
【０１３３】栓付試験管器具に２−（３−フェニルプロ
ピル）−６−ブロモ−１−オキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン（１．６ｇ，４．６５mmol），
ＣＨ 3 ＣＮ（８ml），１，１−ジアセトキシ−２−プロ
ペン（３．４ml，２３．２５mmol），Ｐｄ（ＯＡｃ）2
（８４mg，０．３７mmol），Ｐ（ｏ−トリル）3 （１１
３mg，０．３７mmol）及びＥｔ3 Ｎ（０．７８ml，５．
５８mmol）を加えた。次にこの反応容器に栓をし、そし
てこの混合物を１２０℃で４８時間加熱した。周囲温度
迄冷やした後、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０m
l）で希釈し、そしてセリート（Ｃｅｌｉｔｅ）で濾過
した。その有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（２×２００ml）
で洗い、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、そして減圧で濃縮した。
その残渣をクロマトグラフィーにかけ（シリカゲル、
９：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１：１のヘキサン／Ｅ
ｔＯＡｃ，１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ），２−（３
−フェニルプロピル）−６−（３，３−ジアセトキシ−
１−プロペン−１−イル）−１−オキソ−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリンが得られた。
【０１３４】２−（３−フェニルプロピル）−６−（３
−ジアセトキシ−１−プロペン−１−イル）−１−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３３
０mg，７９mmol）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ，１０
ml）に溶かし、そして６ＮのＨＣｌ（２０ml）を加え
た。得られる溶液を４５分間攪拌し、その後飽和ＮａＨ
ＣＯ3 溶液で中和せしめた。次にその水性相をＥｔＯＡ
ｃ（１００ml）で抽出せしめた。その有機相をＭｇＳＯ
4 で乾燥し、そして減圧で濃縮し、３−〔２−（３−フ
ェニルプロピル）−１−オキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリン−６−イル〕−アクロレインを得た。
これを更に精製することなく、例１に詳細の方法に従っ
てオキシムに変換させ、その後２−（３−フェニルプロ
ピル）−６−〔３−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−１−プ
ロペン−１−イル〕−１−オキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリンに変換させた。
【０１３５】同様に以下のものが調製される。 （ｂ）２−ベンジル−６−〔３−（Ｎ−アミノカルボニ
ル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）−１−プロペン−１−イ
ル〕−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キリン。 （ｃ）２−〔３−（４−フルオロフェニル）プロピル〕
−６−〔３−（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）−１−プロペン−１−イル〕−１−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキリン。
【０１３６】例３ （ａ）例１に詳細の方法と類似して、２−（３−フェニ
ルプロピル）−６−〔２−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−
プロピルオキシ〕−１−オキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリンを２−（３−フェニルプロピル）
−６−〔２−（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）−プロピルオキシ〕−１−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン（融点１７０−１７
２℃）に変換せしめた。
【０１３７】出発材料は以下の通りに調製した：６−メ
トキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン（例１）を１−ブロモ−３−フェニルプロパ
ンと、例１に詳細のＮ−アルキル化条件のもとで縮合せ
しめ、６−メトキシ−２−（３−フェニルプロピル）−
１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ンを得た。
【０１３８】例１に詳細の条件のもとでのＢＢｒ3 との
処理は、６−ヒドロキシ−２−（３−フェニルプロピ
ル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリンをもたらした。アセトン（８０ml）中の６−ヒ
ドロキシ−２−（３−フェニルプロピル）−１−オキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．５
ｇ，５．３４mmol）の溶液に、３−クロロ−２−メチル
プロペン（８ml，８．０１mmol），Ｃｓ 2 ＣＯ3 及び触
媒量のＫＩを加えた。この反応物を２４時間還流させ
た。この時間が経過した後、この反応混合物を周囲温度
に冷やし、そして濾過した。この濾過ケーキをアセトン
（３×５０ml）で洗い、次いでその混ざり合った有機物
を減圧で濃縮した。この残渣をクロマトグラフィーにか
け（シリカゲル、１：４のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、６
−（２−メチル−２−プロペニルオキシ）−２−（３−
フェニルプロピル）−１−オキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリンを得た。
【０１３９】６−（２−メチル−２−プロペニルオキ
シ）−２−（３−フェニルプロピル）−１−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの、例１に
詳細のオゾン分解条件のもとでのオゾンとの処理は６−
（２−オキソプロピルオキシ）−２−（３−フェニルプ
ロピル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリンをもたらした。
【０１４０】オキシムへの変換及び例１に詳細の方法に
従うその還元は２−（３−フェニルプロピル）−６−
〔２−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−プロピルオキシ〕−
１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ンをもたらした。例４ （ａ）例１に詳細の方法と類似して、２−ベンジル−６
−〔３−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−１−プロペン−１
−イル〕−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン
を２−ベンジル−６−〔３−（Ｎ−アミノカルボニル）
−Ｎ−ヒドロキシアミノ）−１−プロペン−１−イル〕
−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン（融点１
７２−１７４℃）に変換せしめた。
【０１４１】出発材料は以下の通りに調製した；ＣＨ2
Ｃｌ2 （５０ml）中の３′−ブロモ桂皮酸（５ｇ，２２
mmol）の０℃の溶液に塩化オキサリル（２．９ml，３８
mmol）及び１滴のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を加
えた。この反応物を周囲温度にし、次いでガスの発生が
なくなったら減圧で濃縮した。この残渣をジオキサン
（１０ml）に再溶解し、そして得られた混合物を０℃に
冷やした。ジオキサン／Ｈ2 Ｏ（１：１，２５ml）中の
ＮａＮ3 （４．２９ｇ，６６mmol）の溶液を次に加え、
そしてこの反応物を周囲温度にした。この溶液をＨ2 Ｏ
（１００ml）で希釈し、そしてその水性相をＥｔ2 Ｏ
（２×１００ml）で抽出した。混ざり合った有機相を飽
和ＮａＨＣＯ3 溶液（１×２５０ml）、飽和ＮａＣｌ溶
液（１×２５０ml）で洗い、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、そし
て減圧で濃縮して３′−ブロモシンナモイルアジドを得
た。
【０１４２】このアシルアジド（５．４２ｇ，２１．５
mmol）及び複数個のヨウ素の結晶を１，２−ジクロロベ
ンゼン（２０ml）に溶かし、そして得られた混合物を２
４時間還流するよう加熱した。これを経たら、この溶液
を０℃に冷やし、沈殿物が生じた。この物質を集め、そ
してヘキサン（３×５０ml）で洗い、６−ブロモ−１，
２−ジヒドロ−１−オキソイソキノリンが得られた。
【０１４３】臭化ベンジル及びＤＭＦ中のＮａＨ、例２
において先に詳細の水条件による処理は、クロマトグラ
フィーにかけた後に（シリカゲル、１：４のＥｔＯＡｃ
／ヘキサン）２−ベンジル−６−ブロモ−１，２−ジヒ
ドロ−１−オキソキノリンをもたらした。ＤＭＦ（２m
l）中の、２−ベンジル−６−ブロモ−１，２−ジヒド
ロ−１−オキソイソキノリン（１ｇ，３．２mmol）、ア
クロレインジメチルアセタール（２．６ml，２２．４mm
ol），Ｐｄ（ＯＡｃ）2 （１５mg，０．０６４mmol），
Ｐ（ｏ−トリル）3 （７８mg，０．２６mmol）及びＥｔ
3 Ｎ（０．５ml，３．８４mmol）を栓付き試験管器具の
中で１２０℃にて４８時間加熱した。室温で冷やした
後、この反応混合物をＥｃＯＡｃで希釈し、濾過し、飽
和ＮａＣｌ溶液で洗い、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、減圧で濃
縮し、そしてこの残渣をクロマトグラフィーにかけ（シ
リカゲル、１：４のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、３−〔２
−ベンジル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリ
ン−６−イル〕−アクロレインが得られた。
【０１４４】例２に詳細の一連の反応と類似の一連の反
応を利用して、このアルデヒドを２−ベンジル−６−
〔３−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−１−プロペン−１−
イル〕−１−オキソ−１，２−ジヒドロキシアミノ）−
１−プロペン−１−イル〕−１−オキソ−１，２−ジヒ
ドロイソキノリンに変換せしめた。 （ｂ）同様に、２−（３−フェニルプロピル）−６−
〔３−（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ）−１−プロペン−１−イル〕−１−オキソ−１，２
−ジヒドロイソキノリンが得られる。
【０１４５】（ｃ）同様に２−（３−フェニルプロピ
ル）−６−〔３−（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロ
キシアミノ）−１−プロペン−１−イル〕−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−１，１−ジオ
キシドが得られる。出発材料、６−ブロモ−２−（３−
フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２
−ベンゾチアジン−１，１−ジオキシドは、例１０に詳
細の６−メトキシ−２−（３−フェニルプロピル）−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−
１，１−ジオキシドと同様に調製される。
【０１４６】例５ 例１に詳細の方法に類似して、２−（３−フェニルプロ
ピル）−６−〔３−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−プロピ
ルオキシ〕−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリンを、２−（３−フェニルプロピル）−６
−〔３−（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ）−プロピルオキシ〕−１−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン（融点１０６−１０９℃）
に変換せしめた。
【０１４７】出発材料は以下の通りに調製した：ＤＭＦ
（１００ml）中の６−ヒドロキシ−２−（３−フェニル
プロピル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン（７．５５ｇ，２６．８７mmol），Ｃｓ
2 ＣＯ3 （１８ｇ，５３．７４mmol）及びクロロプロピ
オンアルデヒドジエチルアセタール（５．４ml，３２．
２mmol）の溶液を４８時間攪拌した。これを経た後、こ
の反応物をＨ2 Ｏ（４００ml）で希釈し、そしてこの混
合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ml）で抽出した。この混
合有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（２×４００ml）で洗い、
ＭｇＳＯ4 で乾燥し、そして減圧で濃縮した。この残渣
をクロマトグラフィーにかけ（シリカゲル、１：９のＥ
ｔＯＡｃ／ヘキサン）、２−（３−フェニルプロピル）
−６−（３，３−ジエトキシプロピルオキシ）−１−オ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンが得
られ、これを室温でテトラヒドロフラン中において６Ｎ
のＨＣｌによって加水分解せしめ、β−〔２−（３−フ
ェニルプロピル）−１−オキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ〕−プロピオン
アルデヒドが得られた。
【０１４８】オキシムへの変換及び例１に詳細の方法に
従うその還元は２−（３−フェニルプロピル）−６−
〔３−Ｎ−ヒドロキシアミノ）−プロピルオキシ〕−１
−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
をもたらした。同様にして以下のものが調製される： （ｂ）２−ベンジル−６−〔３−（Ｎ−アミノカルボニ
ル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）−プロピルオキシ〕−１−
オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン（融点：１４９
−１５０℃）〔２−ベンジル−６−メトキシ−１，２−
ジヒドロ−１−オキソイソキノリン（例４に従って調
製）より出発〕。
【０１４９】（ｃ）２−（３−フェニルプロピル）−７
−〔３−（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ）−プロピルオキシ〕−１−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン（融点：９８−１００℃）
〔先の例の方法に従って７−メトキシ−１−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（これは６
−メトキシ−１−インダノンより調製される）より調製
される７−ヒドロキシ−２−（３−フェニルプロピル）
−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リンより出発〕。
【０１５０】（ｄ）２−（３−フェニルプロピル）−６
−〔３−（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ）−プロピルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，２−ベンゾチアジン−１，１−ジオキシド〔６−ヒ
ドロキシ−２−（３−フェニルプロピル）−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−１，１−ジオ
キシド（例１０）より調製〕。
【０１５１】（ｅ）２−（２−ピリジルメチル）−６−
〔２−（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ）−エトキシ〕−１−オキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン（融点、１５８−１６０℃）。こ
の出発材料は先の例に詳細の類似の方法を用いて以下の
通りに調製した。６−ヒドロキシ−１−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリンをブロモアセト
アルデヒドジメチルアセタールと、ＤＭＦ中でＣｓ2 Ｃ
Ｏ3 及びＣｓＩの存在下において処理して、６−（２，
２−ジメトキシエトキシ）−１−オキソ−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリンが得られた。ＤＭＦ中
で、水素化ナトリウムの存在下における２−クロロメチ
ルピリジン塩酸塩による処理は、６−（２，２−ジメト
キシエトキシ）−２−（２−ピリジルメチル）−１−オ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンをも
たらす。ＴＨＦ中における２０％の硫酸水溶液による加
水分解はα−〔２−（２−ピリジルメチル）−１−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−
イルオキシ〕−アセトアルデヒドをもたらし、次にこれ
を２−（２−ピリジルメチル）−６−〔２−（Ｎ−ヒド
ロキシアミノ）−エトキシ〕−１−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリンへと変換した。
【０１５２】（ｆ）２−〔３−（２−チエニル）−プロ
ピル〕−６−〔２−（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒド
ロキシアミノ）−エトキシ〕−１−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン（融点、１２４−１
２７℃）。例６ （ａ）２−（３−フェニルプロピル）−６−〔２−（Ｎ
−ヒドロキシアミノ）−エトキシ〕−１−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（４９８mg，
１．５mmol）をジオキサン（１５ml）に溶かし、そして
メチルイソシアネート（０．２２ml、３．７mmol）を加
えた。１２時間後、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５
０ml）で希釈し、そしてこの有機相を２ＮのＨＣｌ（２
×２００ml）、Ｈ2 Ｏ（４×２００ml）、飽和ＮａＨＣ
Ｏ3 溶液（２×２００ml）、飽和ＮａＣｌ溶液（２×２
００ml）で洗い、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、そして減圧で濃
縮した。得られる物質をヘキサンを用いて砕き、そして
ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ヘキサンより再結晶化し、２−（３−フ
ェニルプロピル）−６−｛２−〔Ｎ−（メチルアミノカ
ルボニル）−Ｎ−ヒドロキシアミノ〕−エトキシ｝−１
−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
（融点１３８−１３９℃）が得られた。
【０１５３】同様にして以下のものが調製される： （ｂ）２−ベンジル−６−｛２−〔Ｎ−（メチルアミノ
カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシアミノ〕−エトキシ｝−
１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン； （ｃ）２−ベンジル−６−｛２−〔Ｎ−（３，４，５−
トリメトキシアニリノカルボニル）−Ｎ−ヒドロキシア
ミノ〕−エトキシ｝−１−オキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン（融点１５５−１５６℃）； （ｄ）２−（３−フェニルプロピル）−６−｛２−〔Ｎ
−（３，４，５−トリメトキシアニリノカルボニル）−
Ｎ−ヒドロキシアミノ〕−エトキシ｝−１−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（融点８９
−９０℃）； （ｅ）２−（３−フェニルプロピル）−６−｛３−〔Ｎ
−（メチルアミノカルボニル）−Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ〕−１−プロペン−１−イル｝−１−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン； （ｆ）２−（３−フェニルプロピル）−６−｛３−〔Ｎ
−（エチルアミノカルボニル）−Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ〕−プロピルオキシ｝−１−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン； （ｇ）２−（３−フェニルプロピル）−６−｛２−〔Ｎ
−（メチルアミノカルボニル）−Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ〕−エトキシ｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソ
キノリン； （ｈ）２−（３−フェニルプロピル）−６−｛３−〔Ｎ
−（メチルアミノカルボニル）−Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ〕−プロピルオキシ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，２−ベンゾチアジン−１，１−ジオキシド〔６−ヒ
ドロキシ−２−（３−フェニルプロピル）−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−１，１−ジオ
キシド（例１０）より調製〕； （ｉ）２−〔３−（４−フルオロフェニル）プロピル）
−６−｛２−〔Ｎ−メチルアミノカルボニル）−Ｎ−ヒ
ドロキシアミノ〕−エトキシ｝−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−１，１−ジオキシド〔６
−ヒドロキシ−２−（３−フェニルプロピル）−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−１，１−
ジオキシド（例１０）より調製〕。
【０１５４】例７ （ａ）２−〔３−（４−フルオロフェニル）−プロピ
ル〕−６−〔２−（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロ
キシアミノ）−エトキシ〕−１−オキソ−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン（５００mg，１．２mmo
l）及びトリエチルアミン（０．２ml，１．４mmol）の
溶液をＴＨＦ（２５ml）に溶かし、そして塩化アセチル
（０．１ml，１．４mmol）を加えた。この反応混合物を
２時間攪拌し、その後２ＮのＨＣｌに注ぎ入れた。この
水性相をＥｔＯＡｃ（３×１００ml）で抽出し、そして
その混合有機物を２ＮのＨＣｌ（２×１００ml）、Ｈ2
Ｏ（２×１００ml）、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液（２×１０
０ml）、飽和ＮａＣｌ溶液（２×１００ml）で洗い、Ｍ
ｇＳＯ4 で乾燥し、そして減圧で濃縮した。この残渣を
ヘキサンを用いて砕き、そしてクロマトグラフィーにか
けた（シリカゲル、１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
得られた物質を冷ＣＨ2 Ｃｌ2 ／Ｅｔ2 Ｏより結晶化
し、そして減圧で乾燥し、２−〔３−（４−フルオロフ
ェニル）−プロピル〕−６−｛２−〔Ｎ−アミノカルボ
ニル）−Ｎ−（アセチルオキシ）アミノ〕−エトキシ｝
−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン（融点１１３−１１４℃）が得られた。
【０１５５】（ｂ）同様に、２−（４−フルオロベンジ
ル）−６−｛２−〔Ｎ−アミノカルボニル）−Ｎ−（ア
セチルオキシ）アミノ〕エトキシ｝−１−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（融点１６０−
１６２℃）が調製された。 （ｃ）同様に、２−（４−フルオロベンジル）−６−
｛２−〔Ｎ−（アミノカルボニル）−Ｎ−（３−メトキ
シカルボニルプロピオニルオキシ）−アミノ〕エトキ
シ｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン（融点１０９−１１０℃）が調製された。
【０１５６】（ｄ）同様に、２−〔３−（４−フルオロ
フェニル）−プロピル〕−６−｛２−〔Ｎ−アミノカル
ボニル）−Ｎ−（アセチルオキシ）アミノ〕エトキシ｝
−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン（融点５５−５７℃）が調製された。 ２５mlのテトラヒドロフラン中の２−〔３−（４−フル
オロフェニル）−プロピル〕−６−〔２−（Ｎ−ヒドロ
キシアミノ）−エトキシ〕−１−オキソ−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン（９００mg）の溶液を０
℃に冷やした。塩化アセチル（０．５０ｇ）をゆっくり
と加え、そしてこの混合物を０℃にて１時間攪拌した。
次にこの混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで２ＮのＨ
Ｃｌで洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）そしてエバポレート
して２−〔３−（４−フルオロフェニル）−プロピル〕
−６−〔２−（Ｎ−アセチルオキシ−Ｎ−アセチルアミ
ノ）エトキシ〕−１−オキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリンが得られた。
【０１５７】例９ ２−〔３−（４−フルオロフェニル）−プロピル〕−６
−〔２−（Ｎ−アセチルオキシ−Ｎ−アセチルアミノ）
−エトキシ〕−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン（２．０ｇ）を４０mlのイソプロパノ
ール／水混合物（１：１）に溶かし、次いで０．９４ｇ
（２５mmol）の水酸化リチウム−水和物で３０分間、室
温で処理した。この混合物をエーテルで希釈し、そして
有機相を除去した。この水性相のpHを２ＮのＨＣｌで約
３にし、そしてエーテルで抽出した。この混合酸性抽出
物を乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、次いで乾燥物となる迄エバ
ポレートし、２−〔３−（４−フルオロフェニル）−プ
ロピル〕−６−〔２−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−アセチル
アミノ）−エトキシ〕−１−オキソ−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリンが得られた。
【０１５８】例１０ （ａ）例１に詳細の方法と同様に、２−（３−フェニル
プロピル）−６−〔２−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−エ
トキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２−ベンゾチ
アジン−１，１−ジオキシドをトリメチルシリルイソシ
アネートと反応させ、２−（３−フェニルプロピル）−
６−〔２−（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシア
ミノ）−エトキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２
−ベンゾチアジン−１，１−ジオキシド（融点１３４−
１３５℃）が得られた。
【０１５９】出発材料は以下の通りに調製した：エチル
−３−メトキシフェニルアセテート（２０ｇ，１０３mm
ol）を０℃でクロロスルホン酸（３４．２ml，５１５mm
ol）の溶液に加えた。１時間後、この反応物を慎重に氷
の上に注ぎ入れ、そしてＨ2 ＳＯ4 （１００ml）を加え
た。得られる乳濁物をＥｔＯＡｃ（１×２５０ml）で抽
出した。この有機相をＨ2 Ｏ（２×２００ml）で洗い、
ＭｇＳＯ4 で乾燥し、そして減圧で濃縮した。この粗残
渣をＥｔ2 Ｏ（２００ml）に溶かし、そして０℃にて慎
重にＥｔ2 Ｏ（１００ml）中の３−フェニル−１−プロ
ピルアミン（１５．３ｇ，１１３mmol）及びＥｔ3Ｎ
（２０ml，１４４mmol）の溶液に加えた。０．５時間
後、この反応混合物を２ＮのＨＣｌ（２００ml）に注ぎ
入れ、そしてこの有機相を２ＮのＨＣｌ（１×２００m
l）、Ｈ2 Ｏ（２×２００ml）、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液
（２×２００ml）、飽和ＮａＣｌ溶液（２×２００ml）
で洗い、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、次いで減圧で濃縮してエ
チル２−〔（Ｎ−３−フェニルプロピルアミノ）−スル
ホニル〕−３−メトキシフェニルアセテートが得られ
た。
【０１６０】ナトリウムメトキシド（２８０mg，５．１
mmol）及びエチル２−〔（Ｎ−３−フェニルプロピルア
ミノ）−スルホニル〕−３−メトキシフェニルアセテー
ト（２．０ｇ，５．１mmol）をトルエン（２００ml）に
溶かし、そして得られた溶液を２４時間還流した。更に
ナトリウムメトキシド（６０mg，１．１mmol）を加え、
この反応物を再度２４時間還流した。次にこの反応混合
物をＥｔＯＡｃ（２００ml）及びＨ2 Ｏ（２００ml）で
希釈した。この有機相を次に飽和ＮａＣｌ溶液（２×２
００ml）で洗い、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、そして減圧で濃
縮して６−メトキシ−２−（３−フェニルプロピル）−
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２−ベンゾ
チアジン−１，１−ジオキシドが得られた。
【０１６１】０℃の１ＭのＢＨ3 溶液（３００ml，３０
mmol）に、無水ＴＨＦ（７５ml）中の６−メトキシ−２
−（３−フェニルプロピル）−３−オキソ−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−１，１−ジオ
キシド（３．３ｇ，９．６mmol）の溶液を加えた。この
添加が終了したら、この反応混合物を２時間還流させ
た。この混合物が周囲温度迄下ったら、６ＮのＨＣｌを
ガスの発生が終了する迄慎重に加えた。揮発物は減圧で
除去し、そしてこの残渣をＥｔＯＡｃ（２００ml）で抽
出した。この有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（２×２００m
l）で洗い、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、そして減圧で濃縮し
た。得られた物質をクロマトグラフィーにかけ（シリカ
ゲル、１：２のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、６−メトキシ
−２−（３−フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−１，１−ジオキシドが
得られた。
【０１６２】６−メトキシ−２−（３−フェニルプロピ
ル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジ
ン−１，１−ジオキシド（１．２ｇ，４mmol）をＣＨ2
Ｃｌ 2 （２００ml）に溶かし、次いでこの溶液を−７８
℃に冷やした。三臭化ホウ素（１．１ml，１２mmol）を
次に加え、そしてこの反応物を周囲温度にした。１２時
間後、この混合物を０℃に冷やし、次いで飽和ＮａＨＣ
Ｏ3 溶液（１００ml）で中和した。この水性相を次にＣ
Ｈ2 Ｃｌ2 （１×１００ml）で抽出した、混合有機物を
飽和ＮａＣｌ溶液（２×２００ml）で洗い、ＭｇＳＯ4
で乾燥し、そして減圧で濃縮して６−ヒドロキシ−２−
（３−フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，２−ベンゾチアジン−１，１−ジオキシドが得られ
た。
【０１６３】例１に詳細の方法に類似して、６−ヒドロ
キシ−２−（３−フェニルプロピル）−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−１，１−ジオキシ
ドを、２−（３−フェニルプロピル）−６−〔２−（Ｎ
−ヒドロキシアミノ）エトキシ〕−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−１，１−ジオキシドに
変換せしめた。
【０１６４】例１１ 同様に以下のものが調製できる： （ａ）２−（３−フェニルプロピル）−７−〔２−（Ｎ
−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）エトキ
シ〕−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２
（１Ｈ）−ベンズアゼピン〔７−ヒドロキシ−２−（３
−フェニルプロピル）−１−オキソ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ベンズアゼピンより出発
（言うなれば６−メトキシテトラロンより調製され
る）〕； （ｂ）２−（３−フェニルプロピル）−５−〔２−（Ｎ
−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）エトキ
シ〕−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ
〔Ｃ〕ピロル（融点１５９−１６０℃）〔５−ヒドロキ
シ−２−（３−フェニルプロピル）−１−オキソ−１，
３−ジヒドロ−ベンゾ〔Ｃ〕ピロルより出発〕。
【０１６５】出発材料は以下の通りに調製される：ＣＨ
2 Ｃｌ2 （２００ml）中のｐ−メトキシベンゾイルクロ
リド（３７．８ｇ，０．２２２mol ）の溶液に、トリエ
チルアミン（２２．５ｇ，０．２２２mol）を０℃にし
て加え、次いでＣＨ2 Ｃｌ2 （１００ml）に溶かしてあ
る３−フェニルプロピルアミン（２０ｇ，０．１４８mo
l ）ゆっくりと加えた。この反応物を数時間にわたって
室温迄温めた。溶媒を減圧で除去し、次にその残渣をＥ
ｔＯＡｃ（５００ml）及び２ＮのＨＣｌ（５００ml）に
溶かした。ＥｔＯＡｃを分離し、２ＮのＨＣｌ（３５０
ml）、Ｈ2 Ｏ（３５０ml）、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液（３
５０ml）及び飽和ＮａＣｌ溶液（３５０ml）で洗い、Ｍ
ｇＳＯ4 で乾燥し、そしてエバポレートした。得られる
薄茶色の固体をクロマトグラフィーにより精製し（Ｓｉ
Ｏ2 ；１：９のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：４のＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン）、クリーム色固体としてＮ−（３−フ
ェニルプロピル）−４−メトキシベンズアミドが得られ
た。
【０１６６】ドライＴＨＦ（１００ml）中のＮ−（３−
フェニルプロピル）−４−メトキシベンズアミド（５
ｇ，１８．５８mmol）の溶液を氷／Ｈ2 Ｏバスの中で５
℃に冷やした。これにｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中
で１．６ｇ，５９．４６mmol；３７ml）を、温度が１５
℃以下に保たれるようゆっくりと加えた。添加が終了し
たら、この反応混合物を５℃で５分間攪拌し、次いでジ
メチルホルムアミド（４．５ｇ，６１．３１mmol）を添
加した。１０℃で１時間攪拌後、飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液
（１０ml）を加え、そしてこの反応混合物を室温に迄温
めた。この反応物を飽和ＮａＣｌ溶液（３００ml）に注
ぎ入れ、そしてＥｔＯＡｃ（３００ml）で抽出した。こ
のＥｔＯＡｃ相を２ＮのＨＣｌ（３００ml）、Ｈ2 Ｏ
（３００ml）及び飽和ＮａＣｌ溶液（３００ml）で洗
い、ＭｇＳＯ4 で乾燥、そしてエバポレートした。この
生成物をクロマトグラフィーによって精製し（Ｓｉ
Ｏ2 ；１：９のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：４のＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン、２：３のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、白
色固体の２−（３−フェニルプロピル）−５−メトキシ
−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロベン
ゾ〔Ｃ〕ピロルが得られた。
【０１６７】２−（３−フェニルプロピル）−５−メト
キシ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ
ベンゾ〔Ｃ〕ピロル（２．４９ｇ，８．３８mmol）をＨ
Ｃｌ／ＥｔＯＨ（５０mlの濃ＨＣｌ、１５０mlのＥｔＯ
Ｈ）に溶かし、そしてＮ2 をこの溶液に１０分間吹き込
み、次いで触媒、１０％のＰｄ／Ｃ（２００mg）を加え
た。この混合物をＰａｒｒ−Ｓｈａｋｅｒ装置にて３気
圧にて３時間水素化した。この反応物をセリートのパッ
ドに濾過した後、この濾液を減圧で濃縮し、その残渣を
ＥｔＯＡｃ（２００ml）に溶かした。このＥｔＯＡｃを
２ＮのＮＣｌ（２００ml）、Ｈ2 Ｏ（２００ml）、飽和
ＮａＨＣＯ3 溶液（２００ml）及び飽和ＮａＣｌ溶液
（２００ml）で洗い、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、そしてエバ
ポレートした。この生成物をクロマトグラフィーにより
精製し（ＳｉＯ2 ；１：９のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、
１：４のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２−（３−フェニル
プロピル）−５−メトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒ
ドロベンゾ〔Ｃ〕ピロルが得られた。ＢＢｒ3 との処理
は２−（３−フェニルプロピル）−５−ヒドロキシ−１
−オキソ−１，３−ジヒドロベンゾ〔Ｃ〕ピロルをもた
らした。
【０１６８】例１２ １，４−ジオキサン（５０ml）及び塩化メチレン（３０
ml）中の２−（４′−フルオロ−４−ビフェニリルメチ
ル）−６−〔２−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）エトキシ〕
−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン（〜２２．５mmol）の溶液にトリメチルシリルイソ
シアネート（３．３６ml）を加えた。この反応混合物を
室温で一夜攪拌し、次いでＨ2 Ｏ（５００ml）で希釈し
た。この溶液をＥｔＯＡｃ（２×４００ml）で抽出し、
次いで混合ＥｔＯＡｃ部を２ＮのＨＣｌ（８００ml）、
飽和ＮａＣｌ溶液（８００ml）で洗い、ＭｇＳＯ4 で乾
燥し、次いで減圧で濃縮した。得られる固体をＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサンから再結晶化させ、２−（４′−フルオロ
−４−ビフェニリルメチル）−６−〔２−（Ｎ−アミノ
カルボニル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）−エトキシ〕−１
−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
（融点１７１−１７２℃）が得られた。
【０１６９】出発材料は以下の通りに調製した：ＤＭＦ
（２５０ml）中の１，１′−ビス（ジフェニルホスフィ
ン）−フェロセン（１．６９ｇ，３．０５mmol）及び酢
酸パラジウム（５１５mg，２．２９mmol）の溶液を１０
分間５０℃で加熱した。この溶液を室温迄冷やしたら、
メチルｐ−ヨードベンゾエート、４−フルオロベンゼン
ボロニン酸（４−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｅｎｂｏｒｏｎ
ｉｃ ａｃｉｄ）（２０ｇ，１４３mmol）及びＫ2 ＣＯ
3（１５．８ｇ，１１４mmol）を加えた。この混合物を
９０℃で２４時間加熱した。再び室温に冷却し、この反
応混合物をセリートに濾過し、次いでこの濾液をＥｔＯ
Ａｃ（３×１００ml）で洗った。この混合有機部を次に
２ＮのＨＣｌ（１００ml）、飽和ＮａＣｌ溶液（１００
ml）、ＩＮのＮａＯＨ（１００ml）で洗い、ＭｇＳＯ4
で乾燥し、そして減圧で濃縮した。得られた茶色の固体
をクロマトグラフィーにかけ（シリカゲル；ヘキサン、
１％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、白色固体の４′−フル
オロ−４−ビフェニリル−カルボン酸塩が得られた。
【０１７０】ＴＨＦ（３００ml）中の水素化リチウムア
ルミニウム（２．８６ｇ，７４．４mmol）の０℃の懸濁
物に、ＴＨＦ（１００ml）中の溶液としてのメチル４′
−フルオロ−４−ビフェニリル−カルボン酸塩（８．６
７ｇ，３７．７mmol）を加えた。この混合物を１時間攪
拌し、次いで室温に迄温めた。この反応混合物を０℃に
冷やし、そして２ＮのＨＣｌ（１００ml）をゆっくりと
加えた。得られる混合物を次にＥｃ2 Ｏ（２×１５０m
l）で抽出した。混合有機部を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（４
００ml）、飽和ＮａＣｌ溶液（４００ml）で洗い、Ｍｇ
ＳＯ4 で乾燥し、そして減圧で濃縮し、４′−フルオロ
−４−ビフェニリル−メタノールが白色固体として得ら
れた。
【０１７１】Ｅｔ2 Ｏ（２５０ml）中の４′−フルオロ
−４−ビフェニリルメタノール（７．３８ｇ，３６．９
３mmol）の溶液に三臭素化リン（７ml，７３．０６mmo
l）を加えた。この反応物をゆっくりと室温に迄にし、
次いで１２時間還流した。この反応物を室温に迄冷やし
たら、氷のチップをガスが発生しなくなる迄加えた。こ
の反応混合物を次にＨ2 Ｏ（２００ml）で希釈し、そし
てＩＮのＮａＯＨ（３００ml）及び飽和ＮａＣｌ溶液
（３００ml）で抽出し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、そして減
圧で濃縮して白色固体としての４′−フルオロ−４−ビ
フェニリルメチルブロミドが得られた。
【０１７２】６−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリンは例１に詳細の通り
又は以下の通りに調製できる：ヒドロキシルアミン塩酸
塩（８．５７ｇ，１２３mmol）を室温にて、メタノール
（１５３ml）及び水（１２ml）中の５−メトキシ−１−
インダノン（１０ｇ，６１．７mmol）及び炭酸カリウム
（９．３７ｇ，６７．８２mmol、粉末）の溶液に一度に
加えた。この混合物を還流して３時間加熱し、次いで室
温で一夜攪拌した。この溶液を氷冷水（６００ml）に注
ぎ入れた。得られた黄かっ色の沈澱物を吸引濾過によっ
て集め、風乾し、融点１５６−１５８℃のオキシムが得
られた。
【０１７３】五酸化リン（１．０ｇ，７．１mmol）をメ
タンスルホン酸（１０ｇ，１０４．１mmol）に一度に加
え、そして室温で３時間攪拌した。５−メトキシ−１−
インダノンオキシム（１００mg，０．５３mmol）を小分
けにして、少量のそれが完全に溶ける迄次の少量のそれ
を加えないようにして加えた。この攪拌反応混合物を１
００℃で１．５時間加熱した。この反応を飽和炭酸水素
ナトリウム（１０ml）の添加により停止させ、そして３
×５mlのジクロロメタンで抽出した。この混合有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で濃縮し、６−メトキ
シ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリンを得た。三臭化ホウ素（例１参照）による処理は
６−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリンをもたらした。
【０１７４】ＤＭＦ（６００ml）中の６−ヒドロキシ−
１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン（２５ｇ，１５．３mmol）、ＣｓＩ（４ｇ，１５．３
mmol）及びブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール
（４０ml，３３８mmol）の溶液にＣｓ2 ＣＯ3 （１３
７．５ｇ，４６０mmol）を加えた。この反応混合物を６
０℃で一夜加熱した。これを経たら、この反応物を１リ
ットルのブラインに注ぎ入れ、そしてこの懸濁物をＥｔ
ＯＡｃ（４×４００ml）で抽出した。混合ＥｔＯＡｃを
ＭｇＳＯ4 で乾燥し、次いで減圧で濃縮した。この残渣
をＥｔ2 Ｏで洗い、結晶固体として６−（２，２−ジメ
トキシエトキシ）−１−オキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリンが得られた。
【０１７５】ＤＭＦ（１００ml）中の６−（２，２−ジ
メトキシエトキシ）−１−オキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン（５．７９ｇ，２３．０５mmo
l）及び４′−フルオロ−４−ビフェニリルメチルブロ
ミド（９．１６ｇ，３４．５７mmol）の溶液に水素化ナ
トリウム（１．１ｇ，２７．５mmol）及び触媒量のヨウ
化カリウムを加えた。この反応混合物を室温で２時間攪
拌し、次いでＨ2 Ｏ（５００ml）で希釈した。次にこの
混合物をＥｔＯＡｃ（２×３００ml）で抽出した。この
混合ＥｔＯＡｃ部を飽和ＮａＣｌ（６００ml）で洗い、
ＭｇＳＯ4 で乾燥し、次いで減圧で濃縮し、そしてヘキ
サンで洗い、アセタール、２−（４′−フルオロ−４−
ビフェニリルメチル）−６−（２，２−ジメトキシエト
キシ）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリンが得られた。
【０１７６】ＴＨＦ（１００ml）中の上記のアセタール
（〜２３mmol）の溶液に、６ＮのＨＣｌ（２００ml）を
加えた。この反応混合物を還流するように加熱し、次い
で直ちに室温に迄冷やした。この混合物をＨ2 Ｏ（４０
０ml）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×２５０ml）で
抽出した。この混合ＥｔＯＡｃ部を飽和ＮａＨＣＯ3溶
液（５００ml）、飽和ＮａＣｌ溶液（５００ml）で洗
い、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、そして減圧で濃縮し、α−
〔２−（４′−フルオロ−４−ビフェニリルメチル）−
１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−６−イルオキシ〕−アセトアルデヒドが得られた。
【０１７７】ピリジン（２０ml）及びＥｔＯＨ（２０m
l）中の上記のアルデヒド（〜２３mmol）の溶液に、ヒ
ドロキシルアミン塩酸塩（３．２ｇ，４６mmol）を加え
た。この反応混合物を一夜攪拌した。この溶媒を減圧で
除去し、そしてその残渣をＥｔＯＡｃ（３００ml）及び
２ＮのＨＣｌ（３００ml）に溶かした。このＥｔＯＡｃ
部を飽和ＮａＨＣＯ3 溶液（３００ml）、飽和ＮａＣｌ
溶液（３００ml）で洗い、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、そして
減圧で濃縮した。得られた物質をクロマトグラフィー
（シリカゲル、１：９のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：４
のＥｔＯＡｃ／ヘキサン及び２：３のＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン）により精製し、α−〔２−（４′−フルオロ−４
−ビフェニリルメチル）−１−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ〕−アセ
トアルデヒドオキシムが得られた。
【０１７８】氷酢酸（５０ml）及びＣＨ2 Ｃｌ2 （７５
ml）中の上記のオキシム（９ｇ、２２．２８mmol）の溶
液に、シアノホウ水素化ナトリウム（１．７ｇ）を加え
た。この溶液を室温で４５分間攪拌し、次いでＨ2 Ｏ
（２００ml）で希釈した。得られた混合物を次に５Ｎの
ＮａＯＨ及び固形ＮａＨＣＯ3 で中和した。この反応混
合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ml）で抽出し、次いでこ
の混合有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗い、ＭｇＳＯ4 で
乾燥し、そして減圧で濃縮し、２−（４′−フルオロ−
４−ビフェニリルメチル）−６−〔２−（Ｎ−ヒドロキ
シアミノ）エトキシ〕−１−オキソ−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリンが得られた。
【０１７９】例１３ 先の例に詳細の方法に類似して、以下のものが調製され
る： （ａ）２−〔トランス−２−フェニルシクロプロピルメ
チル〕−６−〔２−（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒド
ロキシアミノ）エトキシ〕−１−オキソ−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン、融点１２２−１２５
℃； （ｂ）２−（１−ナフチルメチル）−６−〔２−（Ｎ−
アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）エトキシ〕
−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン、融点１５３−１５５℃； （ｃ）２−（２−ナフチルオキシエチル）−６−〔２−
（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）エト
キシ〕−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン、融点１４４−１４６℃； （ｄ）２−（２−チエニルメチル）−６−〔２−（Ｎ−
アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）エトキシ〕
−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン、融点１４７−１４９℃； （ｅ）２−〔３−（４−フルオロフェニル）−２−プロ
ペン−１−イル〕−６−〔２−（Ｎ−アミノカルボニル
−Ｎ−ヒドロキシアミノ）エトキシ〕−１−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、融点１２
９−１３０℃； （ｆ）２−〔３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２
−プロペン−１−イル〕−６−〔２−（Ｎ−アミノカル
ボニル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）エトキシ〕−１−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、融点
１００−１０１℃； （ｇ）２−〔３−クロメニルメチル〕−６−〔２−（Ｎ
−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）エトキ
シ〕−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン、融点１３５−１３８℃； （ｈ）２−〔２−ビフェニリルメチル〕−６−〔２−
（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）エト
キシ〕−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン、融点１３５−１３７℃； （ｉ）２−（４−ビフェニリル）−６−〔２−（Ｎ−ア
ミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）エトキシ〕−
１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン、融点１８５−１８７℃； （ｊ）２−（３−ビフェニリル）−６−〔２−（Ｎ−ア
ミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）エトキシ〕−
１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン、融点１４３−１４５℃。
【０１８０】この中間体、６−（２，２−ジメトキシエ
トキシ）−２−（３−ビフェニリル）−１−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンは以下の通
りに調製される；ＤＭＦ（６０ml）中の６−（２，２−
ジメトキシエトキシ）−１−オキソ−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン（１．５ｇ，５．９８mmol）
及び３−ブロモビフェニル（２．７９ｇ，１１．９６mm
ol）の溶液にＮａＨ（２１５mg，８．９７mmol）及びＣ
ｕＩ（１１４mg，０．６mmol）を加えた。この反応物を
一夜還流せしめた。この反応物を室温に迄冷やした後、
これを水（３００ml）で希釈した。この生成物をＥｔＯ
Ａｃ（２×１５０ml）の中に抽出せしめ、そしてこの有
機層をＩＮのＮａＯＨ（３００ml）及び飽和塩化ナトリ
ウム溶液（３００ml）で洗い、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、そ
して減圧で濃縮した。この粗製物質をクロマトグラフィ
ー（シリカゲル；溶媒として１：９のＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン、１：４のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して
固体としての所望の中間体を得た。
【０１８１】（ｋ）２−（３−ビフェニリルメチル）−
６−〔２−（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシア
ミノ）エトキシ〕−１−オキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン、融点１３３−１３５℃； （ｌ）２−（４′−フルオロ−２−ビフェニリルメチ
ル）−６−〔２−（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロ
キシアミノ）エトキシ〕−１−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン、融点１２３−１２４℃； （ｍ）２−（４−ビフェニリルメチル）−６−〔２−
（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）エト
キシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２−ベンゾチア
ジン−１，１−ジオキシド、融点１６６−１６７℃； （ｎ）２−（２−ビフェニリルメチル）−６−〔２−
（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）エト
キシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２−ベンゾチア
ジン−１，１−ジオキシド、融点１６０−１６１℃；及
び （ｏ）２−（４′−フルオロ−４−ビフェニリルメチ
ル）−６−〔２−（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロ
キシアミノ）エトキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，２−ベンゾチアジン−１，１−ジオキシド、融点１
６５−１６６℃。
【０１８２】例１４ ａ）以下の組成を有する、それぞれ２５mgの活性成分を
含む１０，０００錠の錠剤の調製： ２−〔３−（４−フルオロフェニル）−プロピル〕−６− ２５０．００ｇ 〔２−（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシアミノ〕− １−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン ラクトース ２４８５．００ｇ コーンスターチ １２５．００ｇ ポリエチレングリコール６，０００ １５０．００ｇ ステアリン酸マグネシウム ４０．００ｇ 純水 適量方法： 全ての粉末を０．６mmの孔を有するスクリーンに
通した。薬剤、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム
及び半量のスターチを適当なミキサーで混合した。他の
半量のスターチを６５mlの水に懸濁し、そしてこの懸濁
物を沸騰した湯２５０ml中のポリエチレングリコールに
加えた。形成されたペーストを前記の粉末に加え、粒状
化し、必要ならば更に水を加えた。この顆粒物を３５℃
で一夜乾燥し、１．２mmの孔を有するスクリーンに通
し、そして上部が２つに分れた凹パンチを用いて錠剤へ
と圧搾せしめた。
【０１８３】同様に、約１０〜１００mgの本明細書に開
示したその他の化合物を含む錠剤を作った。 ｂ）以下の組成を有す、それぞれ５０mgの活性成分を含
む１，０００錠のカプセルの調製： ２−〔３−（４−フルオロフェニル）−プロピル〕−６− ５０．００ｇ 〔２−（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシアミノ〕− １−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン ラクトース １６７．００ｇ 改質スターチ ８０．００ｇ ステアリン酸マグネシウム ３．００ｇ方法： 全ての粉末を０．６mmの孔を有するスクリーンに
通した。この薬剤を適当なミキサーに入れ、そしてまず
ステアリン酸マグネシウムと、次にラクトースと、そし
てデンプンと、均一になる迄混ぜた。２型硬質ゼラチン
カプセルにそれぞれ３００mgのこの混合物を充填装置を
用いて詰めた。
【０１８４】同様に約１０〜１００mgの本明細書に開示
したその他の化合物を含むカプセルを作った。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＥＤ 9360−4Ｃ 31/54 ＡＤＤ 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 209/42 9283−4Ｃ 217/24 283/00 401/06 ２１３ 8829−4Ｃ ２１５ 8829−4Ｃ 409/06 ２１７ 8829−4Ｃ 417/06 9051−4Ｃ // Ｃ１２Ｎ 9/99 9161−4Ｂ (72)発明者 デニス エム．ローランド アメリカ合衆国，ニュージャージー 07920，バスキング リッジ，ヘザー レ ーン 20

Claims (28)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式で表わせる化合物 【化１】 （式中；Ｒは水素、低級アルキル、アリール、ビアリー
    ル、Ｃ3 −Ｃ7 −シクロアルキル、アリール−低級アル
    キル、アリール−低級アルケニル、アリール−低級アル
    キニル、アリールオキシ−低級アルキル、アリールチオ
    −低級アルキル、Ｃ3 −Ｃ7 −シクロアルキル−低級ア
    ルキル、ビアリール−低級アルキル、アリール−Ｃ3 −
    Ｃ7 −シクロアルキル、アリール−Ｃ3 −Ｃ7 −シクロ
    アルキル−低級アルキルもしくはアリールオキシ−アリ
    ール−低級アルキルを表わし；ここでアリールは炭素環
    式もしくは複素環式アリールを表わし；ＺはＣ1 −Ｃ3
    −アルキレンもしくはビニレンを表わし、それぞれは未
    置換か又は低級アルキレンにより置換されており；Ｙは
    ＳＯ2 （スルホニル）もしくはＣＯ（カルボニル）を表
    わし；ＡはＯ（酸素）、Ｓ（硫黄）もしくは直結合（ｄ
    ｉｒｅｃｔ ｂｏｎｄ）を表わし；Ｂは低級アルキレン
    を表わすか；又はＡが直結合を表わすことを条件にＢは
    低級アルケニレンを表わし；Ｘは酸素もしくは硫黄を表
    わし；Ｒ1 は水素、アシル、低級アルコキシカルボニ
    ル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−低級アルキ
    ルアミノカルボニル、低級アルケニルアミノカルボニ
    ル、低級アルキニルアミノカルボニル、炭素環式もしく
    は複素環式アリール−低級アルキルアミノカルボニル、
    炭素環式もしくは複素環式アリールアミノカルボニル、
    Ｃ3 −Ｃ7 −シクロアルキルアミノカルボニル又はＣ3
    −Ｃ7 −シクロアルキル−低級アルキルアミノカルボニ
    ルを表わし；Ｒ2 は低級アルキル、低級アルコキシカル
    ボニル−低級アルキル、Ｃ3 −Ｃ7−シクロアルキル、
    炭素環式もしくは複素環式アリール、炭素環式もしくは
    複素環式アリール−低級アルキル、Ｃ3 −Ｃ7 −シクロ
    アルキル−低級アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ−
    低級アルキルアミノ、低級アルケニルアミノ、低級アル
    キニルアミノ、炭素環式もしくは複素環式アリール−低
    級アルキルアミノ、炭素環式もしくは複素環式アリール
    アミノ、Ｃ3 −Ｃ7 −シクロアルキルアミノ、Ｃ3 −Ｃ
    7 −シクロアルキル−低級アルキルアミノ又は低級アル
    コキシカルボニル−低級アルキルアミノを表わし；Ｒ3
    及びＲ4 は独立して水素もしくは低級アルキルを表わ
    し；Ｒa は水素、低級アルキル、ハロ、トリフルオロメ
    チルもしくは低級アルコキシを表わす）あるいはその薬
    学的に受け入れられる塩。
  2. 【請求項２】 ＹがＣＯを表わす、請求項１に記載の化
    合物。
  3. 【請求項３】 ＹがＳＯ2 を表わす、請求項１に記載の
    化合物。
  4. 【請求項４】 ＹがＣＯを表わし、そしてＺがメチレ
    ン、エチレン、ビニレンもしくは１，３−プロピレンを
    表わす、請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ＹがＳＯ2 を表わし、そしてＺがメチレ
    ン、エチレン、ビニレンもしくは１，３−プロピレンを
    表わす、請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 次式で表わせる 【化２】 （式中；Ｒは水素、低級アルキル、炭素環式もしくは複
    素環式アリール−低級アルキル、炭素環式アリール−低
    級アルケニル、炭素環式もしくは複素環式アリールオキ
    シ−低級アルキル、炭素環式もしくは複素環式アリール
    チオ−低級アルキル、Ｃ3 −Ｃ7 −シクロアルキル−低
    級アルキル、ビアリール−低級アルキル又は炭素環式ア
    リールオキシアリール−低級アルキルを表わし；ＹはＣ
    ＯもしくはＳＯ2 を表わし；Ａは酸素、硫黄もしくは直
    結合を表わし；Ｂは低級アルキレンを表わすか；又はＡ
    が直結合であることを条件にＢは低級アルケニレンを表
    わし；Ｒ1 は水素もしくはアシルを表わし；Ｒ2 はアミ
    ノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、低級アル
    ケニルアミノ、低級アルキニルアミノ、炭素環式もしく
    は複素環式アリール−低級アルキルアミノ、炭素環式も
    しくは複素環式アリールアミノ、Ｃ3 −Ｃ7 −シクロア
    ルキルアミノ、Ｃ3 −Ｃ7 −シクロアルキル−低級アル
    キルアミノ又は低級アルコキシカルボニル−低級アルキ
    ルアミノを表わし；Ｒ3 及びＲ4 は独立して水素もしく
    は低級アルキルを表わし；そして該環系における点線は
    それに含まれている結合が単結合もしくは二重結合のい
    づれかを示す）請求項１に記載の化合物あるいはその薬
    学的に受け入れられる塩。
  7. 【請求項７】 ＹがＣＯもしくはＳＯ2 を表わし；Ａが
    酸素もしくは直結合を表わし；Ｂが１〜４個の炭素原子
    のアルキレンを表わし；Ｒが炭素環式もしくは複素環式
    アリールオキシ−低級アルキル、キノリル−低級アルキ
    ル又はビアリール−低級アルキルを表わし；Ｒ1 及びＲ
    4 が水素を表わし；Ｒ2 がアミノ、モノ−もしくはジ−
    低級アルキルアミノ、低級アルケニルアミノ、低級アル
    キニルアミノ、炭素環式アリール−低級アルキルアミ
    ノ、炭素環式アリールアミノ又はＣ3 −Ｃ7 −シクロア
    ルキルアミノを表わし；Ｒ3 が水素もしくは低級アルキ
    ルを表わす請求項６に記載の前記の式IIの化合物あるい
    はその薬学的に受け入れられる塩。
  8. 【請求項８】 ＹがＣＯもしくはＳＯ2 を表わし；Ａが
    直結合を表わし；Ｂが２〜４個の炭素原子のアルケニレ
    ンを表わし；Ｒが炭素環式もしくは複素環式アリール−
    低級アルキル、ビアリール−低級アルキル又はシクロヘ
    キシル−低級アルキルを表わし；Ｒ1 及びＲ4 が水素を
    表わし；Ｒ2 がアミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキ
    ルアミノ、低級アルケニルアミノ、低級アルキニルアミ
    ノ、炭素環式アリール−低級アルキルアミノ、炭素環式
    アリールアミノ又はＣ3 −Ｃ7−シクロアルキルアミノ
    を表わし；Ｒ3 が水素もしくは低級アルキルを表わす請
    求項６に記載の式IIの化合物あるいはその薬学的に受け
    入れられる塩。
  9. 【請求項９】 次式で表わせる 【化３】 （式中；Ｒは低級アルキル、ビアリール−低級アルキ
    ル、炭素環式もしくは複素環式アリール−Ｃ1 −Ｃ4 −
    アルキル、炭素環式もしくは複素環式アリールオキシ−
    Ｃ1 −Ｃ4 −アルキル、炭素環式アリールオキシアリー
    ル−Ｃ1 −Ｃ4 −アルキル、炭素環式アリール−Ｃ3 も
    しくはＣ4 −アルケニル、又はシクロヘキシル−Ｃ1 −
    Ｃ4 −アルキルを表わし；ｍ及びｎは独立して１，２も
    しくは３を表わし；Ｒ1 は水素もしくはアシルを表わ
    し；Ｒ3 は水素もしくは低級アルキルを表わし；Ｒ5 は
    水素、低級アルキルもしくは単環炭素環式アリールを表
    わす）請求項２に記載の化合物あるいはその薬学的に受
    け入れられる塩。
  10. 【請求項１０】 次式で表わせる 【化４】 （式中；Ｒはビアリール−低級アルキル、炭素環式もし
    くは複素環式アリール−Ｃ1 −Ｃ4 −アルキル、炭素環
    式もしくは複素環式アリールオキシ−Ｃ1 −Ｃ4−アル
    キル、炭素環式アリールオキシアリール−Ｃ1 −Ｃ4 −
    アルキル、炭素環式アリール−Ｃ3 もしくはＣ4 −アル
    ケニル又はシクロヘキシル−Ｃ1 −Ｃ4 −アルキルを表
    わし；ｎは１，２もしくは３を表わし；Ｒ1 は水素もし
    くはアシルを表わし；Ｒ3 は水素もしくはＣ1 −Ｃ3 −
    アルキルを表わし；Ｒ5 は水素、低級アルキルもしくは
    単環炭素環式アリールを表わす）請求項６に記載の化合
    物あるいはその薬学的に受け入れられる塩。
  11. 【請求項１１】 Ｚがエチレンを表わし；ＹがＣＯもし
    くはＳＯ2 を表わし；Ａが酸素を表わし；Ｂが１〜４個
    の炭素原子のアルキレンを表わし；Ｒがキノリル−Ｃ1
    −Ｃ4 アルキルもしくはビアリール−Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
    ルを表わし；Ｒa ，Ｒ1 ，Ｒ3 及びＲ4 が水素を表わ
    し；そしてＲ2 がアミノもしくはモノ−低級アルキルア
    ミノを表わす請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその薬
    学的に受け入れられる塩。
  12. 【請求項１２】 次式で表わせる 【化５】 （式中；Ｒはビアリール−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、炭素環
    式もしくは複素環式アリール−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、炭
    素環式もしくは複素環式アリールオキシ−Ｃ1 −Ｃ4 ア
    ルキル、炭素環式アリールオキシアリール−Ｃ1 −Ｃ4
    アルキル、炭素環式アリール−Ｃ3 もしくはＣ4 −アル
    ケニル又はシクロヘキシル−Ｃ1 −Ｃ4 −アルキルを表
    わし；ｎは１，２もしくは３を表わし；Ｒ1 は水素もし
    くはアシルを表わし；Ｒ3 は水素もしくはＣ1 −Ｃ3 −
    アルキルを表わし；Ｒ5 は水素、低級アルキルもしくは
    単環炭素環式アリールを表わす）請求項１０に記載の化
    合物あるいはその薬学的に受け入れられる塩。
  13. 【請求項１３】 Ｒがビアリール−Ｃ1 −Ｃ4 −アルキ
    ル（ここでビアリールは４−ビフェニリルであるか、又
    は低級アルキル、ハロゲンもしくはトリフルオロメチル
    によって置換されている４−ビフェニリルである）を表
    わし；ｎが１もしくは２を表わし；Ｒ1 及びＲ3 が水素
    を表わし；Ｒ5 が水素もしくは低級アルキルを表わす前
    記の式IVa の請求項１２に記載の化合物あるいはその薬
    学的に受け入れられる塩。
  14. 【請求項１４】 ２−〔３−（４−フルオロフェニル）
    プロピル〕−６−〔２−（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−
    ヒドロキシアミノ）エトキシ〕−１−オキソ−１，２，
    ３，４−テトラヒドロイソキノリンである請求項１０に
    記載の化合物又はその薬学的に受け入れられる塩。
  15. 【請求項１５】 ２−（３−フェニルプロピル）−６−
    〔２−（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシアミ
    ノ）エトキシ〕−１−オキソ−１，２，３，４−テトラ
    ヒドロイソキノリンである請求項１０に記載の化合物又
    はその薬学的に受け入れられる塩。
  16. 【請求項１６】 ２−（３−フェニルプロピル）−６−
    〔２−（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシアミ
    ノ）エトキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２−ベ
    ンゾチアジン−１，１−ジオキシドである請求項６に記
    載の化合物又はその薬学的に受け入れられる塩。
  17. 【請求項１７】 ２−ベンジル−６−〔３−（Ｎ−アミ
    ノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）−１−プロペン
    −１−イル〕−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノ
    リンである請求項６に記載の化合物又はその薬学的に受
    け入れられる塩。
  18. 【請求項１８】 ２−（２−キノリルメチル）−６−
    〔２−（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシアミ
    ノ）エトキシ〕−１−オキソ−１，２，３，４−テトラ
    ヒドロイソキノリンである請求項１０に記載の化合物又
    はその薬学的に受け入れられる塩。
  19. 【請求項１９】 ２−〔３−フェニル−２−プロペン−
    １−イル〕−６−〔２−（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−
    ヒドロキシアミノ）エトキシ〕−１−オキソ−１，２，
    ３，４−テトラヒドロイソキノリンである請求項１０に
    記載の化合物又はその薬学的に受け入れられる塩。
  20. 【請求項２０】 ２−〔３−（４−フルオロフェノキ
    シ）−ベンジル〕−６−〔２−（Ｎ−アミノカルボニル
    −Ｎ−ヒドロキシアミノ）エトキシ〕−１−オキソ−
    １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである請求
    項１０に記載の化合物又はその薬学的に受け入れられる
    塩。
  21. 【請求項２１】 ２−（４−ビフェニリルメチル）−６
    −〔２−（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシアミ
    ノ）エトキシ〕−１−オキソ−１，２，３，４−テトラ
    ヒドロイソキノリンである請求項１０に記載の化合物又
    はその薬学的に受け入れられる塩。
  22. 【請求項２２】 ２−（４′−フルオロ−４−ビフェニ
    リルメチル）−６−〔２−（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ
    −ヒドロキシアミノ）エトキシ〕−１−オキソ−１，
    ２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである請求項１
    ０に記載の化合物又はその薬学的に受け入れられる塩。
  23. 【請求項２３】 請求項１に記載式Ｉの化合物の製造方
    法であって、 （ａ）次式Ｖで表わせるヒドロキシルアミン誘導体、 【化６】 （式中、Ｒ，Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒa ，Ａ，Ｂ，Ｚ及び
    Ｙは請求項１に記載した意味を有す）を縮合剤の存在下
    において次式VIで表わせる化合物 Ｒ2 ′−ＣＯＯＨ （VI） （式中Ｒ2 ′は低級アルキル、低級アルコキシカルボニ
    ル−低級アルキル、Ｃ3−Ｃ7 −シクロアルキル、炭素
    環式もしくは複素環式アリール、炭素環式もしくは複素
    環式アリール−低級アルキル、Ｃ3 −Ｃ7 −シクロアル
    キル−低級アルキル又はジ−低級アルキルアミノを表わ
    す）又はその反応性官能誘導体と縮合せしめて、ＸがＯ
    を表わしそしてＲ2 がＲ2 ′に相当する前記の式Ｉの化
    合物を得るか、あるいは、 （ｂ）上記の式Ｖの化合物をホスゲン又はチオホスゲン
    と縮合せしめ、次いで式VII で表わせるアミン、 Ｒ2 ″−Ｈ （VII ） （式中、Ｒ2 ″はアミノ、モノ−もしくはジ−低級アル
    キルアミノ、低級アルケニルアミノ、低級アルキニルア
    ミノ、炭素環式もしくは複素環式アリールアミノ、Ｃ3
    −Ｃ7 −シクロアルキルアミノ、炭素環式もしくは複素
    環式アリール−低級アルキルアミノ、Ｃ3 −Ｃ7 −シク
    ロアルキル−低級アルキルアミノ又は低級アルコキシカ
    ルボニル−低級アルキルアミノを表わす）と縮合せしめ
    て、Ｒ2 がＲ2 ″に相当する前記の式Ｉの化合物を得る
    か、あるいは、 （ｃ）上記の式Ｖの化合物を、次式VIIIで表わせるイソ
    シアネートもしくはイソチオシアネート、 Ｒ5 −Ｎ＝Ｃ＝Ｘ （VIII） （式中、ＸはＯもしくはＳを表わし；Ｒ5 は保護基を表
    わすか、又はＲ5 は低級アルキル、低級アルケニル、低
    級アルキニル、炭素環式もしくは複素環式アリール、Ｃ
    3 −Ｃ7 −シクロアルキル、Ｃ3 −Ｃ7 −シクロアルキ
    ル−低級アルキル、炭素環式もしくは複素環式アリール
    −低級アルキル又は低級アルコキシカルボニル−低級ア
    ルキルを表わす）と縮合せしめ、Ｒ5 が保護基を表わす
    場合は該保護基を除去せしめてＲ2 がＲ5 ＮＨ（ここで
    Ｒ5 は水素もしくはＲ5 について前記した意味を有す
    る）を表わす前記の式Ｉの化合物を得るかのいづれかを
    含んで成り、 そして任意的に該方法又は他の方法に従って得られうる
    式Ｉの化合物もしくはその塩を本発明に関する別の化合
    物もしくはその塩に変換せしめるか、該方法に従って得
    られうる式Ｉの遊離化合物を塩へと変換せしめるか、該
    方法に従って得られうる塩を式Ｉの遊離化合物もしくは
    別の塩へと変換せしめるか、あるいは該方法に従って得
    られうる異性体の混合物を分けて所望の化合物を単離せ
    しめる方法。
  24. 【請求項２４】 請求項１に記載の化合物及び常用の担
    体を含む薬品製剤。
  25. 【請求項２５】 薬品製剤を製造するための請求項１に
    記載の化合物又はその塩及び常用の担体の利用。
  26. 【請求項２６】 ヒト又は動物体の治療方法において利
    用される請求項１に記載の化合物又はその塩。
  27. 【請求項２７】 哺乳動物における５−リポキシゲナー
    ゼ活性を阻害するために利用される請求項１に記載の化
    合物又はその塩。
  28. 【請求項２８】 関節炎、肺疾患、炎症性又はアレルギ
    ー性疾患の治療のための請求項１に記載の式Ｉの化合物
    の利用。
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