JPH0643402B2 - ７−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリンカルボン酸 - Google Patents

７−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリンカルボン酸

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JPH0643402B2
JPH0643402B2 JP59094747A JP9474784A JPH0643402B2 JP H0643402 B2 JPH0643402 B2 JP H0643402B2 JP 59094747 A JP59094747 A JP 59094747A JP 9474784 A JP9474784 A JP 9474784A JP H0643402 B2 JPH0643402 B2 JP H0643402B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規の７−アミノ−１−シクロプロピル−６，
８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸、その製造方法及び該化合物を含ん
でなる抗バクテリア剤（antibacterial agents）に関す
る。
本発明により、式（Ｉ） 式中、Ｒ１及びＲ２は同一もしくは相異なるものである
ことができ、そして随時ヒドロキシル、アミノ、メチル
アミノまたはジメチルアミノ基で置換されていてもよい
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを表わし、更にＲ１及びＲ2は、こ
れらが結合した窒素原子と一緒になつて、環員として原
子または基−Ｏ−，−Ｓ−，−ＳＯ−，−ＳＯ2−もし
くは を追加的に含むことができ、そして随時炭素原子にＣ1
〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシル、炭素原子１〜３個を
有するアルコキシ、アミノ、メチルアミノまたはエチル
アミノで一置換乃至三置換されていてもよく且つ各炭素
原子が１個のみの置換基をもつことができる５員または
６員の複素環式環を形成し、 Ｒ3は水素、炭素原子１〜６個を有し且つ随時ヒドロキ
シル、トリフルオロメチルメルカプト、アルキル基当り
炭素原子１〜３個を有するアルコキシ、アルキルメルカ
プト、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、シア
ノ基またはアルコール部分に炭素原子１〜４個を有する
アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい分枝鎖
状または直鎖状のアルキル、アルケニルまたはアルキニ
ル基を表わすか、或いはベンジルオキシカルボニル基、
脂肪族部分に炭素原子４個までを有し且つフエニル基に
おいて随時置換されていてもよいフエニルアルキル基、
随時ヒドロキシル、メトキシ、塩素もしくはフツ素で一
置換または二置換されていてもよいフエニル基、随時ヒ
ドロキシル、メトキシ、塩素及びフツ素で一置換または
二置換されていてもよいフエニルアシル基、炭素原子６
個までを有するオキソアルキル基並びに環式部分に炭素
原子６個まで、そして非環式部分に炭素原子３個までを
有するシクロアルキル−アルキル基を表わし、そして更
に基ＣＯＲ4，ＣＮまたはＳＯ2Ｒ5を表わし、Ｒ4は水素
或いは炭素原子１〜４個を有し且つアミノ、アルキル部
分に炭素原子１〜３個を有するアルコキルカルボニル、
カルボキシル、炭素原子１〜３個を有するアルコキシ及
びトリフルオロメチルチオからなる群より選んだ１個ま
たは２個の置換基で随時置換されていてもよい直鎖状ま
たは分枝鎖状のアルキルを表わすか、或いは炭素原子１
〜４個を有するアルコキシ、炭素原子１個または２個を
有するアルキルチオ、ベンジルオキシまたはアミノを表
わすか、或いは炭素原子１〜５個を有し且つアルキル部
分に炭素原子１〜３個を有するアルコキシカルボニルま
たはカルボキシルで随時置換されていてもよいアルキル
アミノを表わし、そして Ｒ5は炭素原子１〜３個を有する直鎖または分枝鎖状の
アルキル、フエニルまたはメチルフエニルを表わす、 の７−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリンカルボン
酸及びその製薬学的に有用な塩が見出された。
従つて、本化合物は医薬並びに魚類の予防及び処置を含
む獣医薬のための活性化合物として適している。
式（Ｉ）の好ましい化合物は Ｒ1及びＲ2が同一もしくは相異なるものであることがで
き、そして随時ヒドロキシルまたはアミノ基で置換され
ていてもよいＣ1〜Ｃ3−アルキル基を表わし、更にＲ1
及びＲ2は、これらが結合した窒素原子と一緒になつ
て、環員として原子または基−Ｏ−，−Ｓ−，−ＳＯ2
−または を追加的に含むことができ、そして随時炭素原子上にＣ
1〜Ｃ3−アルキル、ヒドロキシル、アミノまたはメチル
アミノで一置換または二置換されていてもよく且つ各炭
素原子が１個のみの置換基を持つことができる５員また
は６員の複素環式環を形成し、Ｒ3が水素、または炭素
原子１〜４個を有し、且つ随時ヒドロキシル、トリフル
オロメチルメルカプト、アルキル基当り炭素原子１個ま
たは２個を有するアルコキシもしくはアルキルメルカプ
ト基、シアノ基またはアルコール部分に炭素原子１〜３
個を有するアルコキシカルボニル基で置換されていても
よい分枝鎖状または直鎖状のアルキル、アルケニルまた
はアルキニル基を表わすか、或いはベンジルオキシカル
ボニル基、脂肪族部分に炭素原子２個までを有し且つフ
エニル基においてニトロまたはアミノで随時置換されて
いてもよいフエニルアルキル基を表わすか、或いはフエ
ナシル基、炭素原子５個までを有するオキソアルキル基
及び環式部分に炭素原子６個までそして非環式部分に炭
素原子２個までを有するシクロアルキル−アルキル基を
表わし、そして更に基ＣＯＲ4，ＣＮまたはＳＯ2Ｒ5を
表わし、Ｒ4が水素または炭素原子１〜３個を有し且つ
随時アミノ、メトキシカルボニル、カルボキシル、炭素
原子１個または２個を有するアルコキシもしくはトリフ
ルオロメチルチオからなる群より選んだ１個または２個
の置換基で置換されていてもよい直鎖または分枝鎖状の
アルキル基を表わすか、或いは随時塩素またはヒドロキ
シルで置換されていてもよいフエニルを表わすか、或い
は炭素原子１〜３個を有するアルコキシ、アミノまたは
炭素原子１〜５個を有し且つアルキル部分に炭素原子１
個または２個を有するアルコキシカルボニルもしくはカ
ルボキシルで随時置換されていてもよいアルキルアミノ
を表わし、そしてＲ5がメチル、エチル、フエニルまた
はメチルフエニルを表わす、 化合物である。
式（Ｉ）の殊に好ましい化合物は Ｒ1及びＲ2が同一もしくは相異なるものであることがで
き、そして随時ヒドロキシル基で置換されていてもよい
Ｃ1〜Ｃ2−アルキル基を表わし、更にＲ1及びＲ2は、こ
れらが結合した窒素原子と一緒になつて、環員として基
Ｎ−Ｒ3を追加的に含むことができ、そして随時炭素原
子にＣ1〜Ｃ2−アルキルまたはヒドロキシルで一置換ま
たは二置換されていてもよく且つ各炭素原子が１個のみ
の置換基をもつことができる６員の複素環式環を形成
し、 Ｒ3が水素または炭素原子１〜３個を有し且つ随時にヒ
ドロキシル基またはアルコール部分に炭素原子１個また
は２個を有するアルコキシカルボニル基で置換されてい
てもよい分枝鎖状または直鎖状のアルキル、アルケニル
またはアルキニルを表わすか、或いは随時フエニル基に
おいてアミノで置換されていてもよいベンジル基を表わ
すか、或いはフエナシル基、炭素原子４個までを有する
オキソアルキル基及びシクロプロピルメチル基を表わ
し、そして更に基ＣＯＲ4またはＳＯ2Ｒ5を表わし、 Ｒ4が水素，炭素原子１個または２個を有し且つ随時ア
ミノ及びカルボキシルからなる群より選んだ置換基で置
換されていてもよいアルキルを表わすか、或いは炭素原
子１個または２個を有するアルコキシまたはベンジルオ
キシを表わし、そして Ｒ5はメチルを表わす、 化合物である。
更に、式（Ｉ）の７−アミノ−１−シクロプロピル−
６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸は、式（II） のトリフルオロ−キノロンカルボン酸を適当ならば酸結
合剤の存在下において式（III） 式中、Ｒ1及びＲ2は上記の意味を有する、のアミンと反
応させた際に得られることを見出した（方法Ａ）。
また本発明による式（Ｉ）の化合物は式（IV） 但しピペラジニル基はその炭素原子上にＣ1〜Ｃ4−アル
キルによつて一置換乃至三置換されていてもよく、そし
て各炭素原子は１個のみの置換基をもつことができる、
の７−ピペラジニル−キノロンカルボン酸を酸結合剤の
存在下において式（Ｖ） Ｒ3Ｘ （Ｖ） 式中、Ｒ3は上記の意味を有するが、但し水素であるこ
とはできず、そして Ｘはフツ素、塩素、臭素、ヨウ素、アシルオキシ、エト
キシ、フエノキシまたは４−ニトロフエノキシを表わ
す、 の化合物と反応させる方法によつて得ることができる
（方法Ｂ）。
また本発明による式（Ｉ）の化合物は、式（IV）の７−
ピペラジニル−キノロンカルボン酸、但しピペラジニル
基はその炭素原子上にＣ1〜Ｃ4−アルキルによつて一置
換乃至三置換されていてもよく、そして各炭素原子は１
個のみの置換基をもつことができる、を式（VI） 式中、Ａは炭素原子２個または３個を有する随時置換さ
れていてもよいアルキレン鎖、またはアリ−レン基を表
わす、 の無水物と反応させて本発明による式（Ｉａ） 但しピペラジニル基はその炭素原子上にＣ1〜Ｃ4−アル
キルによつて一置換乃至三置換されていてもよく、そし
て各炭素原子は１個のみの置換基をもつことができる、
の化合物を生成させた際に得ることができる（方法
Ｃ）。
また本発明による式（Ｉ）の化合物は、式（IV）の７−
ピペラジニル−キノロンカルボン酸、但しピペラジニル
基はその炭素原子上にＣ1〜Ｃ4−アルキルによつて一置
換乃至三置換されていてもよく、そして各炭素原子は１
個のみの置換基をもつことができる、を式（VII） Ｂ−ＣＨ＝ＣＨ2 （VII） 式中、ＢはＣＮ，ＣＯ−Ｒ6，ＣＯＯＲ7であり、 Ｒ6はメチルまたはエチルを表わし、そして Ｒ7はメチル、エチル、ｎ−もしくはイソプロピルまた
はペンジルを表わす、 のミハエル受容体（Michael acceptors）と反応させた
際に得ることができる（方法Ｄ）。
方法Ａによる反応において、出発物質として２−メチル
ピペラジン及び１−シクロプロピル−６，７，８−トリ
フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３
−カルボン酸（II）を用いる場合、その反応過程は次の
反応式によつて示すことができる： 方法Ｂによる反応において、出発物質としてヨウ化エチ
ル及び１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イ
ル）−キノリン−３−カルボン酸を用いる場合、その反
応過程は次の反応式によつて示すことができる： 例えば方法Ｂによる式（IV）と（Ｖ）との反応におい
て、出発化合物として１−シクロプロピル−６，８−ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（ピペ
ラジン−１−イル）−キノリン−３−カルボン酸及び酢
酸無水物を用いる場合、その反応過程は次の反応式によ
つて示すことができる： 例えば方法Ｃによる式（Ｉ）と（VI）との反応におい
て、出発化合物として１−シクロプロピル−６，８−ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（ピペ
ラジン−１−イル）−キノリン−３−カルボン酸及びコ
ハク酸無水物を用いる場合、その反応過程は次の反応式
によつて示すことができる： 例えば方法Ｄによる式（Ｉ）と（VII）の反応におい
て、出発化合物として１−シクロプロピル−６，８−ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（ピペ
ラジニル−１−イル）−キノリン−３−カルボン酸及び
メチルビニルケトンを用いる場合、その反応過程は次の
反応式によつて示すことができる： 方法Ａに従つて出発物質として用いることができる式
（II）の１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸は次の反応式に従つて製造することができる： 上記の反応式に従い、マロン酸ジエチル(2)をマグネシ
ウムメチレートの存在下において２，３，４，５−テト
ラフルオロベンゾイルクロライド(1)でアシル化してア
ロイルマロネートを生成させる。
また(1)の代りに２，３，４，５−テトラフルオロベン
ゾイルフルオライドを用いることもできる。
触媒量の硫酸またはｐ−トルエンスルホン酸を用いて水
性媒質中で(3)の部分的加水分解及び脱カルボキシル化
により良好な収率でアロイル酢酸エチル(4)を生じ、こ
のものをｏ−ギ酸トリエチル／酢酸無水物によつて２−
（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル）−３−
エトキシ−アクリル酸エチルに転化する。溶媒例えば塩
化メチレン、アルコール、クロロホルム、シクロヘキサ
ンまたはトルエン中で(5)とシクロプロピルアミンとの
反応により、やや発熱反応において所望の中間生成物
(6)を生じる。
環式化反応(6)→(7)は約６０〜３００℃、好ましくは８
０〜１８０℃の温度範囲で行われる。
希釈剤としてジオキサン、ジメチルスルホキシド、Ｎ−
メチルピロリドン、スルホラン、ヘキサメチルリン酸ト
リアミド及び好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
を用いることができる。
この反応段階に対する適当な酸結合剤はカリウムtert−
ブチレート、ブチルリチウム、フエニルリチウム、フエ
ニルマグネシウムブロマイド、ナトリウムメチレート、
水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム並び
に殊に好ましくはフツ化カリウム及びフツ化ナトリウム
である。塩基の１０モル％過剰量を有利に用いることが
できる。
最終工程において起こる塩基性または酸性条件下での
(7)のエステル加水分解により、１−シクロプロピル−
６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸(II)が誘導される。
この合成径路に対して出発物質として用いる２，３，
４，５−テトラフルオロベンゾイルクロライド(1)は塩
化チオニルを用いて２，３，４，５−テトラフルオロ安
息香酸から文献により公知の普通の方法によつて得られ
る〔G.G.Yokobson,V.N.Odinokov及びN.N.Vorozhtsov J
r.,Zh.Obsh.Khim.36,139(1966)〕。このものは７５〜８
０℃〜１７ミリバールの沸点を有する。２，３，４，５
−テトラフルオロベンゾイルフルオライドは４６〜４７
℃／２０ミリバールの沸点を有する（▲ｎ20 D▼：1.４
３７５）。
出発物質として用いるアミン（III）は公知のものであ
るか、或いは文献から公知の方法によつて得ることがで
きる。例として次のものを挙げることができる：モルホ
リン、ピペリジン、チオモルホリン、ピロリジン、ジメ
チルアミン、エチル−メチルアミン、ピペラジン、Ｎ−
メチルピペラジン、Ｎ−エチルピペラジン、Ｎ−β−ヒ
ドロキシエチルピペラジン、Ｎ−ホルミルピペラジン、
２−メチルピペラジン、１，２−ジメチルピペラジン、
シス−及びトランス−２，５−ジメチルピペラジン−シ
ス−及びトランス−２，６−ジメチルピペラジン、２−
エチルピペラジン、２−プロピルピペラジン、２−イソ
プロピルピペラジン並びに２−イソブチルピペラジン。
出発物質として用いる式（Ｖ）の化合物は公知である。
その例として次のものを挙げることができる：メチルア
イオダイド、メチルブロマイド、エチルアイオダイド、
エチルブロマイド、エチルクロライド、２−ヒドロキシ
エチルクロライド、３−ヒドロキシプロピルクロライ
ド、４−ヒドロキシブチルクロライド、ｎ−プロピルブ
ロマイド、イソプロピルアイオダイド、ｎ−ブチルブロ
マイド、イソブチルブロマイド、sec−ブチルクロライ
ド、ｎ−ペンチルクロライド、３−メチルブチルクロラ
イド及びｎ−ヘキシルブロマイド。
ギ酸酢酸無水物、酢酸無水物、プロピオン酸無水物、ア
セチルクロライド、クロロアセチルクロライド、ジクロ
ロアセチルクロライド、ブロモアセチルブロライド、ブ
チリルクロライド、４−クロロブチリルクロライド、イ
ソブチリルクロライド、３−メチルブタイルクロライ
ド、ベンゾイルクロライド、３−クロロベンゾイルクロ
ライド、４−フルオロベンゾイルクロライド、４−ニト
ロベンゾイルクロライド、４−メチルベンゾイルクロラ
イド、コハク酸モノメチルエステルモノクロライド、ト
リフルオロメチルチオアセチルフルオライド、４−ニト
ロフエニルＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−グリシ
ン、４−ニトロフエニルＮ−（tert−ブトキシカルボニ
ル）−グリシン、４−ニトロフエニルＮ−（tert−ブト
キシカルボニル）−Ｌ−アラニン、４−ニトロフエニル
Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシン、４
−ニトロフエニルＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−
Ｌ−バリン、３−メトキシプロピオニルクロライド、ク
ロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸ｎ−ブ
チル、炭酸ジエチル、塩化シアン、炭酸ジフエニル、臭
化シアン、ジメチルカルバモイルクロライド、メタンス
ルホニルクロライド、エタンスルホニルクロライド、プ
ロパン−１−スルホニルクロライド、ベンゼンスルホニ
ルクロライド、４−トルエンスルホニルクロライド、ブ
タン−１−スルホニルクロライド及びジクロロフルオロ
メタンスルホニルクロライド。
本発明に従つて使用し得る無水物（VI）は公知である。
その例として次のものを挙げることができる：コハク酸
無水物、メチルコハク酸無水物、グルタル酸無水物、フ
タル酸無水物及びテトラクロロフタル酸無水物。
本発明に従つて使用し得る式（VII）の化合物は公知で
ある。その例として次のものを挙げることができる：ア
クリロニトリル、メチルビニルケトン、アクリル酸メチ
ル、アクリル酸エチル及びアクリル酸ベンジル。
方法Ａによる式（II）と（III）との反応は好ましくは
希釈剤中で、例えばジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、
スルホラン、水、アルコール、例えばメタノール、エタ
ノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールもしくは
グリコールモノメチルエーテル、またはピリジン中で行
われる。またこれらの希釈剤の混合物を用いることがで
きる。
酸結合剤として全ての普通の無機及び有機性酸結合剤を
用いることができる。これらには好ましくはアルカリ金
属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、有機アミン及びアミ
ジンが含まれる。殊に適するものとして個々に次のもの
を挙げることができる：トリエチルアミン、１，４−ジ
アザピシクロ〔2.2.2〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）、過剰
量のアミン（III）または１，８−ジアザビシクロ〔5.
4.0〕ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）。
反応温度は実質的な範囲内で変えることができる。一般
にこの反応は約２０乃至２００℃間、好ましくは８０乃
至１８０℃間で行われる。
この反応は大気圧下で行うことができるが、しかしまた
昇圧下で行うこともできる。一般に反応は約１乃至約１
００バール、好ましくは１乃至１０バール間で行われ
る。
本発明による方法を行う際に、カルボン酸（II）１モル
当りアミン（III）１〜１５モル、好ましくは１〜６モ
ルを用いる。
式（IV）と（Ｖ）との反応は好ましくは希釈剤中で、例
えばジメチルスルホキシド、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ス
ルホラン、水、アルコール例えばメタノール、エタノー
ル、ｎ−プロパノール、イソプロパノールもしくはグリ
コールモノメチルエーテル、またはピリジン中で行われ
る。またこれらの希釈剤の混合物を用いることもでき
る。
酸結合剤として全て普通の無機及び有機性酸結合剤を用
いることができる。これらには好ましくはアルカリ金属
水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、有機アミン及びアミジ
ンが含まれる。殊に適するものとして個々に次のものを
挙げることができる：トリエチルアミン、１，４−ジア
ザビシクロ〔2.2.2〕オクタン〔ＤＡＢＣＯ〕または
１，８−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エン
（ＤＢＵ）。
反応温度は実質的な範囲内で変えることができる。一般
に反応は約２０乃至１８０℃間、好ましくは４０乃至１
１０℃間で行われる。
この反応は大気圧で行うことができるが、しかしまた昇
圧下で行うこともできる。一般に反応は約１乃至約１０
０バール間、好ましくは１乃至１０バール間で行われ
る。
方法Ｂによる本発明における方法を行う際に、化合物
（IV）１モル当り化合物（Ｖ）１〜４モル、好ましくは
１〜1.5モルを用いる。
式（IV）と（VI）との反応（方法Ｃ）は希釈剤中で、例
えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、ピリジンまたは水、或いはこれらの希
釈剤の混合物中で行われる。反応温度は実質的な範囲内
で変えることができる。一般に反応は約０℃乃至約１４
０℃間、好ましくは１０℃乃至１００℃間で行われる。
この反応は大気圧下で行うことができるが、しかしまた
昇圧下で行うこともできる。一般に反応は約１乃至約１
００バール間、好ましくは１乃至１０バール間で行われ
る。
酸結合剤として全ての普通の無機及び有機性酸結合剤を
用いることができる。これらには好ましくはアルカリ土
金属水酸化物、アルカリ土金属炭酸塩、ピリジン並びに
第三アミン、例えばトリエチルアミン及び１，４−ジア
ザビシクロ〔2.2.2〕オクタンが含まれる。
本発明による方法を行う際に、化合物（IV）１モル当り
化合物（VI）１〜３モル、好ましくは１〜1.3モルを用
いる。
式（IV）と（VII）との反応（方法Ｄ）は好ましくは希
釈剤中で、例えばジオキサン、ジメチルスルホキシド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、ｎ−プロパノールまたはグリコ
ールモノメチルエーテル或いはこれらの希釈剤の混合物
中で行われる。
反応温度は実質的な範囲内で変えることができる。一般
に反応は約２０℃乃至約１５０℃間、好ましくは５０℃
乃至１００℃間で行われる。
この反応は大気圧下で行うことができるが、しかしまた
昇圧下で行うこともできる。一般に反応は約１乃至１０
０バール間、好ましくは１乃至１０バール間で行われ
る。
本発明における方法を行う際に、化合物（IV）１モル当
り化合物（VII）１〜５モル、好ましくは１〜２モルを
用いる。
新規の活性化合物として個々に次のものを挙げることが
できる： １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−
キノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル−６，
８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（４−メチルピペラジン−１−イル）−キノリン−３−
カルボン酸、１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−エチルピ
ペラジン−１−イル）−キノリン−３−カルボン酸、１
−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−７−（３−メチルピペラジン−１−
イル）−キノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロピ
ル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−
キノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル−６，
８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（４−エチル−３−メチルピペラジン−１−イル）−キ
ノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル−６，８
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
〔４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルピペラジ
ン−１−イル〕−キノリン−３−カルボン酸、１−シク
ロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−７−〔４−（３−ヒドロキシプロピル）−
３−メチルピペラジン−１−イル）−キノリン−３−カ
ルボン酸、１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（２，５−ジメチ
ルピペラジン−１−イル）−キノリン−３−カルボン
酸、１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−エチル−２，５−
ジメチルピペラジン−１−イル）−キノリン−３−カル
ボン酸、１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３，５−ジメチ
ルピペラジン−１−イル）−キノリン−３−カルボン
酸、１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３，４，５−トリメチ
ルピペラジン−１−イル）−キノリン−３−カルボン
酸、１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−エチル−３，５−
ジメチルピペラジン−１−イル）−キノリン−３−カル
ボン酸、１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−エチルピペ
ラジン−１−イル）−キノリン−３−カルボン酸、１−
シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−（３−ｎ−プロピルピペラジン−
１−イル）−キノリン−３−カルボン酸、１−シクロプ
ロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−７−（３−イソプロピルピペラジン−１−イ
ル）−キノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル
−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−７−（３−イソブチルピペラジン−１−イル）−キノ
リン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル−６，８−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−（３−メ
チル−４−ｎ−プロピルピペラジン−１−イル）−キノ
リン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル−６，８−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３
−メチル−４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−
キノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル−６，
８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（４−ｎ−ブチル−３−メチルピペラジン−１−イル）
−キノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル−
６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
７−モルホリニルキノリン−３−カルボン酸、及びその
製薬学的に有用な酸付加塩、アルカリ金属塩、アルカリ
土金属塩または水和物。
製造実施例 実施例Ａ（出発物質IIの製造） マグネシウム細片24.3ｇを無水エタノール５０mlに懸濁
させた。四塩化炭素５mlを加え、反応を開始した際、マ
ロン酸ジエチル１６０ｇ、無水エタノール１００ml及び
無水トルエン４００mlの混合物を５０〜６０℃で滴下し
た。その後、混合物を５０〜６０℃に更に１時間加熱
し、ドライアイスアセトンで−５℃〜−１０℃に冷却
し、この温度で無水トルエン８０ml中の２，３，４，５
−テトラフルオロベンゾイルクロライド(1)212.5ｇの溶
液を徐々に滴下した。この混合物を０〜−５℃で１時間
攪拌し、一夜放置して室温にし、氷水４００ml及び濃硫
酸２５mlの混合物を氷で冷却しながら流入させた。相を
分離し、トルエンによる抽出をくり返し行つた。合液し
たトルエン溶液を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥し、溶媒を真空下でストリツピングした。粗
製の生成物として２，３，４，５−テトラフルオロベン
ゾイル−マロン酸ジエチル(3)３３５ｇを得た。
水３００ml中の粗製の２，３，４，５−テトラフルオロ
ベンゾイル−マロン酸ジエチル(3)284.8ｇの乳液にｐ−
トルエンスルホン酸0.3ｇを加えた。この混合物を十分
に攪拌しながら５時間加熱沸騰させ、冷却した乳液を塩
化メチレンで数回抽出し、合液した塩化メチレン溶液を
飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、
溶媒を真空下でストリツピングした。５回の真空下にお
ける残渣のフラクシヨンから沸点１００〜１１０℃／0.
０９〜0.１ミリバールの２，３，４，５−テトラフルオ
ロベンゾイル−酢酸エチル(4)160.2ｇを得た。融点４７
〜４９℃。
２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル−酢酸エチ
ル(4)110.7ｇ、ｏ−ギ酸エチル９3.５ｇ及び酢酸無水物
１０７ｇの混合物を１５０℃に２時間加熱した。その
後、揮発性成分を水流ポンプによる真空下で留去し、最
後に広範囲の温度〜１２０℃で高真空下にて留去した。
粗製の２−（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイ
ル）−３−エトキシアクリル酸エチル(5)123.9ｇが残つ
た。このものは更に反応させるために十分な純度であつ
た。
エタノール２５０ml中の２−（２，３，４，５−テトラ
フルオロベンゾイル）−３−エトキシアクリル酸エチル
(5)123.9ｇの溶液に、氷で冷却し且つ攪拌しながら、シ
クロプロピルアミン23.2ｇを滴下した。発熱反応が弱ま
つた際、室温で更に１時間攪拌を続け、溶媒を真空下で
ストリツピングし、残渣をシクロヘキサン−石油エーテ
ルから再結晶した。融点６３−６５℃の２−（２，３，
４，５−テトラフルオロベンゾイル）−３−シクロプロ
ピルアミノ−アクリル酸エチル(6)１１５ｇを得た。
無水ジメチルホルムアミド４００ml中の２−（２，３，
４，５−テトラフルオロベンゾイル）−３−シクロプロ
ピルアミノ−アクリル酸エチル(6)107.8ｇの溶液にフツ
化ナトリウム21.2ｇを加えた。その後、混合物を還流下
で２時間攪拌し、この熱反応混合物を氷上に注いだ。沈
殿物を吸引別し、水で十分に洗浄し、真空下にて100
℃で塩化カルシウム上で乾燥した。融点１６７〜１６８
℃の１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸エチル(7)91.2ｇを得た。
１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エ
チル(7)９４ｇ、氷酢酸６００ml、水４５０ml及び濃硫
酸７０mlの混合物を還流下で1.5時間加熱した。その
後、この熱懸濁液を氷上に注ぎ、沈殿物を吸引別し、
水で十分にすすぎ、真空下にて１００℃で乾燥した。こ
の方法において、融点２２８〜２３０℃（分解）の純粋
な１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸（II）88.9ｇが得られた。
実施例１ １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
（II）2.83ｇ（0.０１モル）、無水ピペラジン4.４ｇ
（0.０５１モル）及び乾燥ピリジン３０mlの混合物を６
時間還流させた。溶媒を真空下でストリツピングし、残
渣を水２５mlに採り入れ、氷で冷却しながら濃塩酸でpH
値１に調節し、混合物が冷却した際、沈殿物を吸引別
し、１０％冷塩酸及びエタノールで洗浄した。真空下に
て１００℃で乾燥した後、分解温度３５４〜３５５℃を
有する１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−
（ピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩3.０５ｇを得た。
実施例２ 化合物（II）2.８３ｇ（0.０１モル）を実施例１と同様
にしてＮ−メチルピペラジン４ｇ（0.04モル）と反応さ
せ、分解温度３００〜３０３℃を有する１−シクロプロ
ピル−６，８−ジフルオロ−７−（４−メチルピペラジ
ン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸塩酸塩3.６ｇを得た。
実施例１または２と同様にして次の化合物が得られた： 実施例７ ジメチルスルホキシド３５ml中の１−シクロプロピル−
６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸2.83ｇ（0.０１モル）、
モルホリン0.９ｇ（0.０１モル）及びジアザビシクロ
〔2.2.2〕オクタン2.３ｇ（0.０２モル）の混合物を１
４０℃に５時間加熱した。溶媒を真空下で留去し、残渣
に水５０mlを加え、この混合物を半濃度塩酸で酸性に
し、混合物が冷却した際、生成物を吸引別し、水で洗
浄し、真空下で乾燥し、グリコールモノメチルエーテル
から再結晶した。分解温度２５７〜２６０℃を有する１
−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（モルホ
リン−４−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸2.４ｇを得た。
実施例７と同様にして次の化合物が得られた： 実施例１２ ジメチルホルムアミド５０ml中の１−シクロプロピル−
６，８−ジフルオロ−７−（ピペラジン−１−イル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸3.５ｇ（0.０１モル）、ヨウ化イソプロピル3.４ｇ）
0.０２モル）及びトリエチルアミン2.１ｇ（0.０２モ
ル）の混合物を６時間にわたり８０℃に加熱した。溶媒
を蒸発させた後、残渣を水３０mlと共に攪拌し、次に吸
引別し、水で洗浄し、メタノールから再結晶した。分
解温度３０６〜３０８℃を有する１−シクロプロピル−
６，８−ジフルオロ−７−（４−イソプロピルピペラジ
ン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸ヨウ化水素酸塩2.３ｇを得た。
実施例１２と同様にして次の化合物が得られた： 実施例１５ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（ピペ
ラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸3.５ｇ（0.０１モル）、トリエ
チルアミン2.１ｇ、シクロプロピルメチルクロライド1.
８ｇ及びヨウ化カリウム3.３ｇの混合物を８０℃に６時
間加熱した。その後、混合物を真空化で蒸発させ、水３
０mlを加え、混合物をpH値５に調節し、沈殿物を吸引
別し、水及びメタノールで洗浄し、グリコールモノメチ
ルエーテルから再結晶した。分解温度２４６〜２４８℃
を有する１−シクロプロピル−７−（４−シクロプロピ
ルメチルピペラジン−１−イル）−６，８−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸1.８ｇを得た。
実施例１５と同様にして次の化合物が得られた： 実施例２１ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（ピペ
ラジン−１−イル）−１，４−ジフルオロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸3.５ｇ（0.０１モル）を水２
０ml中の水酸化ナトリウム0.４ｇの混合物に溶解し、ジ
オキサン１０ml中のコハク酸無水物１ｇの溶溶及び水１
０ml中の水酸化ナトリウム0.４ｇの溶液を２０℃に同時
に滴下した。１２時間攪拌した後、混合物を２Ｎ塩酸で
pH値５に調節し、沈殿物を吸引別し、水で洗浄し、メ
タノールと共に加熱し、吸引別し、そして乾燥した。
分解温度２１７〜２１９℃を有する７−〔４−（３−カ
ルボキシプロピオニル）−ピペラジン−１−イル〕−１
−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸2.５ｇを得
た。
実施例２７ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（ピペ
ラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸3.５ｇ（0.０１モル）をアクリ
ル酸ベンジル４ｇと共に５時間還流化で加熱した。この
熱溶液を過し、分離した沈殿物を吸引別し、エタノ
ールで洗浄し、そして乾燥した。分解温度１３２〜１３
５℃を有する７−〔４−（２−ベンジルオキシカルボニ
ルエチル）−ピペラジン−１−イル〕−１−シクロプロ
ピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸2.３ｇを得た。
実施例２８ メチルビニルケトンを用いて実施例２７と同様の方法を
行い、分解温度１５５〜１５８℃を有する１−シクロプ
ロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−７−〔４−（３−オキソブチル）−ピペラジン
−１−イル〕−キノリン−３−カルボン酸を得た。
実施例２９ Ａ．７−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−
ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸 １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸２
８．５ｇ（０．１モル）、アセトニトリル２００ml、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ml１、１，４−ジ
アザビシクロ［２．２．２］オクタン１３．１ｇ（１１
７ミリモル）及び３−tert−ブトキシカルボニルアミノ
−ピロリジン２０．９ｇ（１１２ミリモル）の混合物を
還流下に３時間加熱した。次いで、混合物の全揮発性成
分を蒸発させ、残留物を水で採取し、沈殿を吸引濾過
し、水洗し乾燥した。
収率：４３．２ｇ（理論の９６％） 融点：２２６〜２２７℃（分解）、グリコールモノメチ
ルエーテルから再結晶後２３５〜２３７℃（分解） Ｂ．７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シク
ロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩 ７−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−ピロ
リジニル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸４３．２ｇ（９６．２ミリモル）、メタノール５０
０ml及び濃塩酸５００mlの混合物を室温で１時間撹拌し
た。混合物の揮発性成分を真空中で除去し、残留物をエ
タノール中で還流した。その混合物を次いで室温に冷却
し、残留物を吸引して取出し、エタノールで洗浄し乾燥
した。
収率：３４．６ｇ（理論の９３％） 融点：３０５〜３０８℃（分解） 本発明における化合物は低毒性と兼備して、グラム陽性
及びグラム陰性微生物（germs）に対して、殊に腸内菌
科（Enterobaeteriaceae）に対して；特に種々な抗生物
質例えばペニシリン、セフアロスポリン、アミノグリコ
シド、スルホンアミド及びテトラシリンに耐性のある微
生物に対して広い抗バクテリアスペクトルを示す。
この価値ある特性が医薬における化学治療活性化合物と
して且つ無機及び有機物質、殊に全ての種類の有機物
質、例えば重合体、潤滑剤、塗料、繊維、皮革、紙及び
木材、並びに飼料及び水の保存に対する化合物として使
用することができる。
本発明における活性化合物は極めて広いスペクトルの微
生物に対して活性である。本化合物はグラム陰性及びグ
ラム陽性バクテリア並びにバクテリア様微生物を防除す
るため、そしてこれらの病原体に起因する病気を予防、
回復及び／または治癒するために用いることができる。
本発明における化合物はバクテリア及びバクテリア様微
生物に対して殊に有効である。従つて本化合物は医薬及
び獣医薬としてこれらの病原体に起因する局部的及び全
身的感染の予防及び化学療法に対して殊に適する。
例えば下記の病原体または下記の病原体の複数種によつ
て引き起こされる局部的及び／または全身的病気を処置
及び／または予防することができる： 球菌科（Micrococcaceae）例えばブドウ球菌（Staphylo
cocci）例えば黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureu
s）及び表皮ブドウ球菌（Stapa.epidermidis）（“Stap
h.”＝Staphylococcus）；乳酸菌科（Lactobacteriacea
e）例えば連鎖球菌属（Streptococci）例えば化膿連鎖
球菌（Streptococcus pyogenes）、α−またはβ−溶血
性連鎖球菌（Streptococci）、非−（γ）−溶血性連鎖
球菌（non−（γ）−haemolytic Streptococci）、エン
テロコクシ（Enterococci）及び肺炎双球菌（Diplococc
us pneumoniae）（Pneumococci）（“Str.”＝Streptoc
occus）；腸内菌科（Enterobacteriaccae）、例えばコ
リー（Coli）群のエシエリヒア族バクテリア（Escheric
hiae bacteria）例えば大腸菌（Escherichia coli）、
エンテロバクテル・バクテリア（Enterobacter bacteri
a）例えばエンテロバクテル・アエロゲネス（E.aerogen
es）及びエンテロバクテル・クロアカエ（E.cloacae）
（Ｅ．＝Enterobacter）、クレブシエラ属（Klebsiell
a）バクテリア例えば肺炎桿菌（K.pneumoniae）（Ｋ．
＝Klebsiella）、セラシア属（Serratia）例えば霊菌
（Serratiamarcescens）、プロテウス群のプロテウス族
（Proteus）例えば尋常変形菌（Pr.vulgaris）、モルガ
ン変形菌（Pr.morganii）、レツトゲル変形菌（Pr.rett
geri）及び奇怪変形菌（Pr.mirabilis）（Pr.＝Proteu
s）；プソイドモナス科（Pseudomonadaceae）、例えば
プソイドモナス（Pseudomonas）バクテリア例えば緑濃
菌（Ps.aeruginosa）（Ps.＝Pseudomonas）；バクテロ
イド科（Bacteroidaceae）例えばバクテロイド属（Bact
eroides）バクテリア例えばバクテロイデス・フラギリ
ス（B.fragilis）（B.＝Bacteroides）；ミコプラズマ
属（Mycoplasma）例えばミコプラズマ・ニユーモニアエ
（Mycoplasma pneumoniae）。
上記の病原体は単なる例であり、決してこれに拘束され
るものと解釈すべきではない。
本発明における活性化合物によつて予防、軽減及び／ま
たは治療し得る病気の例として次のものをあげることが
できる：気道及び咽頭空洞の病気；耳炎；咽頭炎；肺
炎；腹膜炎；腎孟腎炎；膀胱炎；心内膜炎；全身感染；
気管支炎；関節炎；局部感染及び敗血病（septic disea
ses）。
本発明には無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤に
加えて、１種またはそれ以上の本発明による化合物を含
有するか、或いは１種またはそれ以上の本発明による化
合物からなる製薬学的調製物及び該調製物の製造方法が
含まれる。
また、本発明には投与単位における製薬学的調製物が含
まれる。これは調製物が個個の部分の形態、例えば錠
剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤、坐薬及びアンプル剤で
あることを意味し、その活性化合物の含有量は個個の投
薬量の分数または倍数に対応する。投与単位は例えば個
々の投薬量の１，２，３または４倍或いは個々の投薬量
の1/2、1/3または1/4を含有することができる。個々の
投薬量は好ましくは１回に投与する活性化合物の量、そ
して通常１日当りの投薬量の全部、半分、1/3または1/4
に対応する量を含有する。
無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤とは、固体、
半固体または液体の希釈剤、充填剤及びあらゆる種類の
調製物用補助剤であると理解されたい。
好ましい製薬学的調製物として錠剤、被覆された糖衣
丸、カプセル剤、丸剤、粒剤、坐薬、溶液、懸濁液及び
乳液、塗布剤、軟膏、ゲル、クリーム、ローシヨン、粉
剤並びにスプレーを挙げることができる。
錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤には活性化合
物またはその複数を次の普通の賦形剤と共に含ませるこ
とができる：例えば(a)充填剤及び伸展剤、例えば殿
粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトー
ル及びシリカ、(b)バインダー、例えばカルボキシメチ
ルセルロース、アルギネート、ゼラチン及びポリビニル
ピロリドン、(c)ヒユーメクタント、例えばグリセリ
ン、(d)崩解剤、例えば寒天、炭酸カルシウム及び炭酸
ナトリウム、(e)溶解遅延剤、例えばパラフイン、(f)吸
収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、(g)湿潤
剤、例えばセチルアルコールまたはグリセリンモノステ
アレート、(h)吸着剤、例えばカオリン及びベントナイ
ト並びに(i)潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カル
シウムもしくはステアリン酸マグネシウム及び固体のポ
リエチレングリコール、或いは(a)〜(i)に示した物質の
混合物。
錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤には随時不透
明化剤を含む普通のコーテイング及び殻を与えることが
でき、また活性化合物またはその複数のみを、或いは主
に腸管の或る部分に随時徐放性として放出するような組
成物であることができ、使用し得る埋め込み組成物は重
合体状物質及びロウである。
また活性化合物またはその複数を随時上記の１種または
それ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル状につくるこ
とができる。
坐薬には活性化合物またはその複数に加えて、普通の水
溶性または非水溶性賦形剤、例えばポリエチレングリコ
ール、脂肪、例えばココア脂肪及び高級エステル（例え
ばＣ16−脂肪酸によるＣ14−アルコール）或いはこれら
の物質の混合物を含ませることができる。
軟膏、塗布剤、クリーム及びゲルには本活性化合物の１
種もしくはそれ以上に加えて、普通の賦形剤、例えば動
物及び植物脂肪、ロウ、パラフイン、殿粉、トラガカン
ト、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリ
コーン、ベントナイト、シリカ、タルク及び酸化亜鉛、
或いはこれらの物質の混合物を含ませることができる。
粉剤及びスプレーには、本活性化合物の１種もしくはそ
れ以上に加えて、普通の賦形剤、例えばラクトース、タ
ルク、シリカ、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム
及びポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物を含ま
せることができる。スプレーには追加的に普通の噴射基
剤、例えばクロロフルオロ炭化水素を含ませることがで
きる。
溶液及び乳濁液には、本活性化合物の１種もしくはそれ
以上に加えて、普通の賦形剤、例えば溶媒、溶解剤及び
乳化剤、例えば水、エチルアルコール、イソプロピルア
ルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコー
ル、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３
−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特
に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ
油、ヒマシ油及びゴマ油、グリセリン、グリセリン−ホ
ルマール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエ
チレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステルまた
はこれらの物質の混合物を含ませることができる。
非経口投与に対しては溶液及び乳濁液はまた血液と等張
である無菌の状態であることができる。
懸濁液には、本活性化合物の１種もしくはそれ以上に加
えて、普通の賦形剤、例えば液体希釈剤例えば水、エチ
ルアルコール、プロピレングリコール、懸濁剤例えばエ
トキシル化されたイソステアリルアルコール、ポリオキ
シエチレンソルビト−ルエステル及びソルビタンエステ
ル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベ
ントナイト、寒天及びトラガカントまたはこれらの物質
の混合物を含ませることができる。
また上記の形態の調製物には染料、保存剤並びに芳香及
び風味を改善する添加物、例えばはつか油及びユーカリ
油、及び甘味剤、例えばサツカリンを含ませることがで
きる。
治療的に活性化合物は好ましくは上記の薬剤調製物中に
全混合物の約0.１〜９9.５重量％、好ましくは0.５〜９
５重量％の濃度で存在すべきである。
また上記の薬剤調製物には本発明による活性化合物に加
えて、他の治療的に活性化合物を含ませることができ
る。
上記の薬剤調製物は公知の方法による普通の方法におい
て、例えば活性化合物またはその複数を賦形剤またはそ
の複数と配合することにとよつて製造される。
活性化合物または製薬学的調製物は局所的、経口的、非
経口的、腹腔内及び／または肛門部に、好ましくは経口
的または非経口的、例えば静脈内または筋肉内に投与す
ることができる。
一般に医薬及び獣医業の双方において、所望の成果を得
るために、活性化合物またはその複数を随時数回に分け
て約0.５〜約５００、好ましくは５〜１００mg／kg体重
／２４時間の合計量で投与することが有利であることが
わかつた。個々の投与物は好ましくは約１〜約２５０、
特に３〜６０mg／kg体重の量で活性化合物またはその複
数を含有する。かくして或る場合には活性化合物の上記
の最小投薬量より少ない量を用いて十分であり、一方他
の場合には活性化合物の上記量を超えなければならない
こともある。特定の必要な最適投薬量及び活性化合物の
投与タイプは当該分野に精通せる者にとつてはその専門
知識に基づき容易に決定することができる。
新規化合物は飼料または飼料調製物と共に、或いは飲料
水中に普通の濃度及び調製物において投与することがで
きる。従つて、グラム陰性またはグラム陽性バクテリア
に起因する感染を予防、軽減及び／または治療すること
ができ、その結果として、生長及び飼料利用の促進を達
成することができる。
前記実施例で製造した本発明のいくつかの化合物のＭＩ
Ｃ値を下記第１表に示す。第１表には比較例として下記
の既知化合物のＭＩＣ値も併せて示す。
比較例１： （特開昭56-30964号公報の実施例２の化合物） 比較例２： （特開昭56-30964号公報の実施例３の化合物） 比較例３： 比較例４： ノルフロキサシン （特開昭57-62259号公報の実施例２の化合物） 比較例５： シプロフロキサシン （特開昭57-77683号公報の実施例11の化合物） 比較例６： （特開昭５６−３０９５４号公報の実施例１３の化合
物） 比較例７： （特開昭５７−７７６８３号公報の実施例１５の化合
物）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/04 8829−4Ｃ (72)発明者 ハンス−ヨアヒム・ザイラ− ドイツ連邦共和国デ−5620フエルベルト15 エルスベ−ケルシユトラ−セ46 (72)発明者 カルル・ゲオルク・メツガ− ドイツ連邦共和国デ−5600ブツペルタ−ル １パ−ルケシユトラ−セ75 (56)参考文献 特開 昭57−77683（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−47658（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−30964（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−128764（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−62259（ＪＰ，Ａ)

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ） 式中、Ｒ1及びＲ2はこれらが結合している窒素原子と一
    緒になってピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリ
    ン環、ピロリジン環及びピペリジン環から選ばれる５員
    または６員の複素環式環を形成し、該複素環の炭素原子
    は随時Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシル、アミノ、メ
    チルアミノまたはエチルアミノで一置換ないし三置換さ
    れていてもよく且つ各炭素原子は置換基を１個のみもつ
    ことができ、また、該ピペラジン環の窒素原子は基Ｒ3
    で置換されており、ここで、Ｒ3は水素原子；随時ヒド
    ロキシル、Ｃ1〜Ｃ3アルカノイル、ニトロフエニル、ベ
    ンゾイルもしくはベンジルオキシカルボニルで置換され
    ていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ6アルキ
    ル基；炭素原子６個までのアルケニルもしくはアルキニ
    ル基；シクロアルキル部分の炭素数が６個までそしてア
    ルキル部分の炭素数が３個までのシクロアルキル−アル
    キル基；または基ＣＯＲ4もしくはＳＯ2Ｒ5を表わし、
    ここで、Ｒ4は水素原子、随時カルボキシルで置換され
    ていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ4アルキ
    ル基またはＣ1〜Ｃ4アルコキシ基を表わし、そしてＲ5
    は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ3アルキル基を表わ
    す、 で示される７−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−
    ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリンカ
    ルボン酸及びその製薬学的に有用な塩。
  2. 【請求項２】１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ
    −７−（ピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−
    ４−オキソキノリン−３−カルボン酸である特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ
    −７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，４−
    ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸である
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  4. 【請求項４】１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ
    −７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−１，４−
    ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸である
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  5. 【請求項５】１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ
    −７−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−
    １，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
    酸である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  6. 【請求項６】１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ
    −７−（ピロリジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−
    ４−オキソキノリン−３−カルボン酸である特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。
  7. 【請求項７】式（II） のトリフルオロ−キノロンカルボン酸を適当ならば酸結
    合剤の存在下において式（III） 式中、Ｒ1及びＲ2はこれらが結合している窒素原子と一
    緒になってピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリ
    ン環、ピロリジン環及びピペラジン環から選ばれる５員
    または６員の複素環式環を形成し、該複素環の炭素原子
    は随時Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシル、アミノ、メ
    チルアミノまたはエチルアミノで一置換ないし三置換さ
    れていてもよく且つ各炭素原子は置換基を１個のみもつ
    ことができ、また、該ピペラジン環の窒素原子は基Ｒ3
    で置換されており、ここで、Ｒ3は水素原子；随時ヒド
    ロキシル、Ｃ1〜Ｃ3アルカノイル、ニトロフエニル、ベ
    ンゾイルもしくはベンジルオキシカルボニルで置換され
    ていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ6アルキ
    ル基；炭素原子６個までのアルケニルもしくはアルキニ
    ル基；シクロアルキル部分の炭素数が６個までそしてア
    ルキル部分の炭素数が３個までのシクロアルキル−アル
    キル基；または基ＣＯＲ4もしくはＳＯ2Ｒ5を表わし、
    ここで、Ｒ4は水素原子、随時カルボキシルで置換され
    ていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ4アルキ
    ル基またはＣ1〜Ｃ4アルコキシ基を表わし、そしてＲ5
    は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ3アルキル基を表わ
    す、 のアミンと反応させることを特徴とする式（Ｉ） 式中、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を有する、 で示される７−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−
    ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリンカ
    ルボン酸の製造方法。
  8. 【請求項８】式（IV） 式中、ピペラジニル基の炭素原子はＣ1〜Ｃ4−アルキル
    によって一置換ないし三置換されていてもよく且つ各炭
    素原子は置換基を１個のみもつことができる、 の７−ピペラジニル−キノロンカルボン酸を酸結合剤の
    存在下において式（Ｖ） Ｒ31Ｘ （Ｖ） 式中、Ｒ31は随時ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ3アルカノイ
    ル、ニトロフエニル、ベンゾイルもしくはベンジルオキ
    シカルボニルで置換されていてもよい直鎖状もしくは分
    枝鎖状のＣ1〜Ｃ6アルキル基；炭素原子６個までのアル
    ケニルもしくはアルキニル基；シクロアルキル部分の炭
    素数が６個までそしてアルキル部分の炭素数が３個まで
    のシクロアルキル−アルキル基；または基ＣＯＲ4もし
    くはＳＯ2Ｒ5を表わし、ここで、Ｒ4は水素原子、随時
    カルボキシルで置換されていてもよい直鎖状もしくは分
    枝鎖状のＣ1〜Ｃ4アルキル基またはＣ1〜Ｃ4アルコキシ
    基を表わし、そしてＲ5は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1
    〜Ｃ3アルキル基を表わし、そして Ｘはフツ素、塩素、臭素、ヨウ素、アシルオキシ、エト
    キシ、フエノキシまたは４−ニトロフエノキシを表わ
    す、 の化合物と反応させることを特徴とする式（Ib） 式中、ピペラジニル基の炭素原子はＣ1〜Ｃ4−アルキル
    によって一置換ないし三置換されていてもよく且つ各炭
    素原子は置換基を１個のみもつことができ、そしてＲ31
    は前記の意味を有する、 で示される７−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−
    ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン
    カルボン酸の製造方法。
  9. 【請求項９】式（IV） 式中、ピペラジニル基の炭素原子はＣ1〜Ｃ4−アルキル
    によって一置換ないし三置換されていてもよく且つ各炭
    素原子は置換基を１個のみもつことができる、 の７−ピペラジニル−キノロンカルボン酸を式（VI） 式中、Ａは直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ4アルキレ
    ン基を表わす、 の無水物と反応させることを特徴とする式（Ｉａ） 式中、ピペラジニル基の炭素原子はＣ1〜Ｃ4−アルキル
    によって一置換ないし三置換されていてもよく且つ各炭
    素原子は置換基を１個のみもつことができ、そして Ａは前記の意味を有する、 で示される７−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−
    ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン
    カルボン酸の製造方法。
  10. 【請求項１０】式（IV） 式中、ピペラジニル基の炭素原子はＣ1〜Ｃ4−アルキル
    によって一置換ないし三置換されていてもよく且つ各炭
    素原子は置換基を１個のみもつことができる、 の７−ピペラジニル−キノロンカルボン酸を式（VII） Ｂ−ＣＨ＝ＣＨ２ （VII） 式中、ＢはＣ2〜Ｃ3アルカノイル基またはベンジルオキ
    シカルボニル基を表わす、 のミカエル受容体と反応させることを特徴とする式（Ｉ
    ｃ） 式中、ピペラジニル基の炭素原子はＣ1〜Ｃ4−アルキル
    によって一置換ないし三置換されていてもよく且つ各炭
    素原子は置換基を１個のみもつことができ、そして Ｂは前記の意味を有する、 で示される７−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−
    ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン
    カルボン酸の製造方法。
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