JPH0645541B2

JPH0645541B2 - 心不全予防・治療剤

Info

Publication number: JPH0645541B2
Application number: JP31035287A
Authority: JP
Inventors: 雅己久保; 喬落合; 啓史湯浅
Original assignee: 田辺製薬株式会社
Priority date: 1986-12-09
Filing date: 1987-12-07
Publication date: 1994-06-15
Anticipated expiration: 2009-06-15
Also published as: JPS63264415A

Description

【発明の詳細な説明】〔技術分野〕本発明は新規心不全予防・治療剤に関する。

〔従来技術〕

心臓が生体の臓器器官の需要に応じた十分量の血液を拍
出できない状態になる、所謂心不全は、多くの場合、心
筋への過度の負担による心臓や心筋の肥大により惹起さ
れることが知られている。すなわち、心臓や心筋が肥大
すると心筋微細構造の変化、心筋収縮に関するエネルギ
ー産生機構の障害、心筋酸素消費量の増大などが起こ
り、これによって心筋収縮力が低下する〔内科学書、第
２巻、66頁〜69頁、（1982年 2月 5日、中山書店発
行）〕。また臨床的には心筋収縮力低下によって拍出量
が低下するに伴い、心室流入障害による静脈系のうっ血
が生じ、肺うっ血による呼吸困難な全身受腫をきたすこ
ととなる。

かかる心不全自体に対する治療としては心筋収縮力の低
下を避けるため、従来からジギトキシン、ジゴキシンな
どの強心作用を有するジギタリス製剤あるいはカフェイ
ン、テオフィリンなどのキサンチン製剤が用いられてい
る。しかしながら、ジギタリス薬剤は低拍出性心不全と
いわれる身体需要に対する心送血量減少が絶対的に減少
している場合にはよく奏効するが、高拍出性心不全とい
われる心送血量減少が比較的軽度な場合にはあまり奏効
しないという適応性の問題がある。またジギタリス製剤
は他の薬物と異なり、特に薬効量と副作用発現量との間
にあまり差がなく、連用すると悪心、頭痛、徐拍、期外
収縮、狭心症状などのいわゆるジギタリス中毒症が出現
するという問題がある。更にキサンチン製剤は強心作用
と利尿作用を合わせ持つといる利点はあるが、それらの
作用はいずれも低く、さして有効とはいえないという問
題がある。

〔解決しようとする問題点〕

本発明は強心作用に基づいて心不全を治療するジギタリ
ス製剤やキサンチン製剤とは全く異なり心臓や心筋の肥
大を抑制・改善する作用に基づいて心不全を予防・治療
する新しいタイプの薬剤を提供しようとするものであ
る。

〔発明の構成および効果〕

本発明は一般式（但し、R¹およびR²は低級アルキル基、R³はフェニル置
換低級アルキル基、R⁴は水素原子又は低級アルキル基を
表す。）で示される２−オキソ−イミダゾリジン誘導体もしくは
その薬理的に許容しうる塩を有効成分とする心不全予防
・治療剤に関する。

本発明の有効成分である化合物としては、一般式（Ｉ）
において例えばR¹がメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基の如
き炭素数１〜４の低級アルキル基であり、R²がメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−
ブチル基、イソブチル基の如き炭素数１〜４の低級アル
キル基であり、R³がベンジル基、フェネチル基、フェニ
ルプロピル基、フェニルブチル基の如きフェニル置換低
級アルキル基であり、R⁴が水素原子又はメチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、イソブチル基の如き炭素数１〜４の低級アルキル基
である化合物が挙げられる。

これらのうち好ましい化合物としては、一般式（Ｉ）に
おいてR¹がメチル基であり、R²がメチル基であり、R³が
フェネチル基であり、R⁴が水素原子又はエチル基である
化合物が挙げられる。

また、上記化合物（Ｉ）は分子内に３個の不斉炭素原子
を有するため、４種のジアステレオ異性体もしくは８種
の光学異性体として存在し、本発明はいずれの異性体を
も包含する。しかしながら、これら光学異性体のうち医
薬用途に適した化合物としては、化合物（Ｉ）において
オキソイミダゾリジン環の４位及び式−NH-CH(R³)COOR⁴
で示されるアミノ酸部分の２位炭素原子がいずれもＳ配
置である化合物が挙げられる。される医薬用途に適した
化合物としては、化合物（Ｉ）においてオキソイミダゾ
リジン環の４位、式−COCH(R²)−で示されるアルカノイ
ル部分の２位及び式−NH-CH(R³COOR⁴で示されるアミノ
酸部分の２位炭素原子がいずれもＳ配置である化合物が
挙げられる。

上記２−オキソ−イミダゾリジン誘導体（Ｉ）もしくは
その薬理的に許容しうる塩は心臓または心筋の肥大を抑
制・改善する効果を有し、心筋肥大による心筋収縮力の
低下を防止・改善することができるので、本発明の薬剤
は心不全（例えばうっ血性心不全、代償性心不全など）
や、かかる心不全に伴う肺、肝臓等各種臓器のうっ血、
呼吸困難、肺浮腫、全身性浮腫、末梢性チアノーゼ、夜
間発作性呼吸困難、心臓喘息などの各種症状の治療に用
いることができる。また、浮腫、肺循環不全、高血圧、
心臓弁膜症などの諸症状は心筋肥大を起こして心不全に
到りやすいため、かかる症状を有する患者に対しては心
不全の予防のために用いることができる。

例えば、高血圧で心の肥大を特徴的に有する病態モデル
動物の自然発症高血圧ラット(SHR) に（４Ｓ）−１−メ
チル−３−｛（２Ｓ）−２−〔Ｎ−（（１Ｓ）−１−エ
トキシカルボニル−３−フェニルプロピル）アミノ〕プ
ロピオニル｝−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カル
ボン酸５mg/kg/dayを10週間経口投与した場合には、薬
剤非投与群に較べ、心臓重量の増加、即ち、心筋の肥大
を有意に抑制することが出来る、（４Ｓ）−１−メチル
−３−｛（２Ｓ）−２−〔Ｎ−（（１Ｓ）−１−カルボ
キシ−３−フェニルプロピル）アミノ〕プロピオニル｝
−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸 0.5mg
/kg/dayを10週間腹腔内投与した場合にも同様の効果を
得ることが出来る。

更に、上記化合物（Ｉ）の毒性は極めて低く、例えば
（４Ｓ）−１−メチル−３−｛（２Ｓ）−２−〔−（１
Ｓ）−１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）アミ
ノ〕プロピオニル｝−２−オキソ−イミダゾリジン−４
−カルボン酸または（４Ｓ）−１−メチル−３−｛（２
Ｓ）−２−〔Ｎ−（（１Ｓ）−１−エトキシカルボニル
−３−フェニルプロピル）アミノ〕プロピオニル｝−２
−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸を５g/kgの
投与量でラットに経口投与し、投与後５日間観察しても
ラットの死亡例は認められなかった。

本発明の有効成分である化合物（Ｉ）は、遊離酸（及び
／又は遊離塩基）もしくはその薬理的の許容しうる塩の
いずれの形においても医薬用途に供することができ、有
機及び無機酸或いは有機及び無機塩基により塩を形成さ
せることができる。

化合物（Ｉ）の薬理的に許容し得る塩としては、例えば
コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホ
ン酸塩の如き有機酸付加塩：塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、リン酸塩の如き無機酸付加塩；リジン塩、オルニ
チン塩の如き有機塩基との塩；ナトリウム塩、カリウム
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩の如き無機塩基との
塩が挙げられる。

化合物（Ｉ）もしくはその薬理的に許容しうる塩を有効
成分とする本発明の予防・治療剤は経口的にも、非経口
的に投与することが出来、疾患の程度、患者の年齢、体
重及び状態等によっても異なるが、化合物（Ｉ）もしく
はその薬理的に許容しうる塩の投与量が経口投与の場合
通常１日当たり 0.05〜100mg/kg、好ましくは0.1〜25mg
/kg、また非経口投与の場合通常１日当たり１μｇ/kg２
mg/kg、好ましくは１μｇ/kg〜 0.5mg/kgとなるよう投
与するのが適当である。

さらに、化合物（Ｉ）もしくはその薬理的に許容しうる
塩は、経口もしくは非経口投与に適した賦形剤と混合し
て使用することもできる。かかる賦形剤としては、例え
ばデンプン、乳糖、グルコース、リン酸カリウム、とう
もろこしデンプン、アラビアゴム、ステアリン酸その他
通常用いられるものをいずれも用いることができる。こ
れら医薬用製剤は錠剤、丸剤、カプル剤、座剤の如き固
型製剤、溶液、けん濁液、乳液の如き液状製剤とするこ
ともでき、これらの製剤は滅菌されていてもよく、さら
には安定剤、湿潤剤、乳化剤等の補助剤を含んでいても
よい。

本発明の有効成分たる化合物（Ｉ）は特公昭60-58233号
記載の方法により製することができる。

実験例１心筋肥大抑制作用＜実験方法＞検体化合物として（４Ｓ）−１−メチル−３−｛（２
Ｓ）−２−〔Ｎ−（（１Ｓ）−１−エトキシカルボニル
−３−フェニルプロピル）アミノ〕プロピオニル｝−２
−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸・塩酸塩を
蒸溜水に溶解して４週齢の自然発症高血圧ラット（SH
R、一群６匹）に１日１回、10週間、胃ゾンデを用い強
制的に経口投与（投与量：５mg/kg/日）した。

ついで、エーテル麻酔下に SHRの腋下部を切断して放血
到死させ、心臓重量を測定し、体重100g当たりの重量
（相対心臓重量）を算出した。また下記方法により心臓
断面積を求めた。

心臓断面積測定方法摘出心臓の重量を測定した後、10%中性緩衝ホルマ
リン液で約１週間浸漬固定して、左右心室を横断する一
定の割面で切断し、約２mmの厚さの標本とした。ついで
この標本を一晩再固定ののみに常法（注１）に従ってパ
ラフィン包埋し、ヘマトキシリン・エオジン（HE）染色
標本を作成した。

上記で得られたHE染色標本の光学顕微鏡像を画像解
析装置（注２）を用いてエオジンに染まる心筋部分と該
心筋の間隙（標本作成に伴う間隙）の割合を求めた。

ついでHE染色標本の実体顕微鏡像から画像解析装置
を用いて実面積を求め、得られる実面積にで得られた
心筋部分の占める割合を乗じた値を求め、心臓の断面積
とした。

（注１）：〔病理技術マニュアル３、病理標本作成技
術、日本病理学会編（昭和56年 3月30日、医歯薬出版
(株)発行）〕（注２）：（ニコン３管式テレビカメラとニコンルーゼ
ックスII、日本光学製）＜効果＞結果は下記第１表に示す通りである。

上記結果から、本発明の有効成分である化合物は、薬剤
非投与群に較べ相対心臓重量および心臓断面積をいずれ
も13%抑制し、心筋の肥大を抑制したことが明らかであ
る。

実験例２心筋肥大抑制作用＜実験方法＞検体化合物として（４Ｓ）−１−メチル−３−｛（２
Ｓ）−２−〔Ｎ−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−３−フ
ェニルプロピル）アミノ〕プロピオニル｝−２−オキソ
−イミダゾリジン−４−カルボン酸・塩酸塩を腹腔内に
投与（投与量：0.5mg/kg／日）するほかは、実験例１と
同様に実施して相対心臓重量を算出し、上記検体化合物
の心筋肥大抑制作用を確認した。

＜結果＞結果は下記第２表に示す通りである。

上記結果から、本発明の有効成分である化合物は、薬剤
非投与群に較べ相対心臓重量を８%抑制し心筋の肥大を
抑制したことが明らかである。

実施例１＜製法＞主薬に乳糖、トウモロコシデンプンを加えよく混合した
後、ポリビニルピロリドンを精製水に溶解した溶液を加
え練合し、製粒する。得られる顆粒を乾燥したのち、ス
テアリン酸マグネシウムを加え打錠することにより錠剤
を得る。

実施例２＜製法＞上記処方を実施例１と同様に処理することにより、錠剤
を得る。

実施例３＜製法＞主薬および塩化ナトリウムを注射用蒸溜水に溶解し、ポ
アサイズ0.22μｍのフィルターで濾過して、アンプルに
充填後滅菌することにより注射剤を得る。

実施例４＜製法＞塩化ナトリウムを注射用蒸溜水に溶解し、主薬を加え炭
酸水素ナトリウム溶液で溶解する。ついでポアサイズ0.
22μｍのフィルターで濾過し、アンプルに充填後滅菌す
ることにより注射剤を得る。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（但し、R¹およびR²は低級アルキル基、R³はフェニル置
換低級アルキル基、R⁴は水素原子又は低級アルキル基を
表す。）で示される２−オキソ−イミダゾリジン誘導体もしくは
その薬理的に許容しうる塩を有効成分とする心不全予防
・治療剤。