JPH064582B2 - ベンゾキノニルフエニル酪酸アミド誘導体 - Google Patents

ベンゾキノニルフエニル酪酸アミド誘導体

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JPH064582B2
JPH064582B2 JP61069771A JP6977186A JPH064582B2 JP H064582 B2 JPH064582 B2 JP H064582B2 JP 61069771 A JP61069771 A JP 61069771A JP 6977186 A JP6977186 A JP 6977186A JP H064582 B2 JPH064582 B2 JP H064582B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本考案は一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ） 〔式中、Meはメチル基、MeOはメトキシ基を示し、Ｚ
は、２位がヒドロキシカルボニル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基、ヒドロキシメチル基またはホルミル基で置
換されていても良い１−ピロリジニル基、４位が低級ア
ルキル基で置換されていても良い１−ピペラジニル基、
モルホリノ基またはチオモルホリノ基を示す〕で表わさ
れるベンゾキノニルフェニル酪酸アミド誘導体（Ｉａ）
又はそのヒドロキノン体（Ｉｂ）、その製法及びそれを
有効成分として含有する脳機能改善薬に関する。
これらの化合物は脳内における器質性障害および精神機
能障害にもとずく症状の改善・治療に有効な化合物で幅
広い有用性を持つ化合物である。
ここで「脳内の器質性障害」とは脳梗塞後遺症、脳出血
後遺症、脳動脈硬化後遺症などの脳虚血性障害に由来す
る諸症状および老年痴呆、初老期痴呆、健忘症、頭部外
傷後遺症、脳手術後遺症などに由来する各種器質的障害
を意味し、また「精神機能障害」とは躁病、うつ病、神
経症、パーキンソン病、分裂病および分裂病様障害、舞
踏病並びに薬物やアルコールに由来する精神性機能疾患
を意味する。
〔従来の技術〕
脳細胞は、その周囲の環境（細胞外液）と全くかけ離れ
た細胞内環境を保持し、その差を維持し乍ら生きている
が、そのためには絶えずエネルギーを産生し供給し続け
なければならない。脳の神経細胞が必要とするエネルギ
ーの大部分は酸素とブドウ糖により供給されており、こ
れらのエネルギー源は脳内にはほとんど貯蔵されていな
いため、常時血液から補給しなければならない。
仮りに脳に障害が起こり、酸素とブドウ糖の供給が杜絶
したとすると、一般的にはエネルギー代謝障害は段階的
に進行し、時間の経過とともに細胞は機能を失い、やが
て器質的にも崩壊し、その機能を正常に営むことができ
なくなるのである。
このために脳組織のエネルギー源を安定供給し、脳神経
細胞の外部環境を一定に保つために、脳血管自信の脳血
流を調整する機構がよく発達している。
脳血管障害を内科的に治療する場合、これまで各種の脳
循環改善剤、脳血管拡張剤、脳代謝改善剤などが使用さ
れてきた。しかしながら、これらの薬剤は自覚症状の改
善は認められるものの、神経症状および精神症状の改善
はほとんど認められないのが現状である。
〔発明が解決しようとする課題〕 本発明者は、前記脳内の各種障害に起因する症状の改善
・治療に効果のある化合物について長年、鋭意研究を重
ねた結果、本発明に係る新規ベンゾキノニルフェニル酪
酸アミド誘導体及びそのヒドロキノン体は、前記各種障
害に対して密接に関与していると考えられている抗過酸
化脂質作用および各種脳神経細胞の酸素欠乏状態（脳ア
ノキシア）に対しきわめて有効であるという知見を得、
本発明を完成するに至った。
〔課題を解決するための手段〕
本発明に従った前記一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の新規
なベンゾキノニルフェニル酪酸アミド誘導体又はそのヒ
ドロキノン体は、低用量で各種アノキシアの実験モデル
動物に対して脳機能改善作用を示し、又抗過酸化脂質作
用を持つ脳内の器質性障害および精神機能障害の改善・
治療薬として有効な化合物である。
本発明に係る前記一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で表わさ
れる化合物は以下の様にして合成することができる。
即ち、既知化合物であるγ−フェニル−γ−ブチロラク
トンと一般式（II） （式中、Me,MeOは前記定義の通りであり、Ｙは水素原子
又は水酸基を示す）で表わされるフェノール誘導体を酸
の存在下に反応せしめることにより一般式（III） （式中、Me,MeO及びＹは前記定義の通りである）で表わ
されるベンズオキセピン−２−オン誘導体を得ることが
できる。
こゝで用いられる酸としては、例えばポリリン酸、硫
酸、オキシ塩化リン、五酸化リン、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、ナフタレン−β−スルホン酸、三フッ化ホウ素又
は塩化アルミニウムなどの酸が好適である。又酸で処理
する際の反応温度、反応時間及び反応方式などには特に
限定はないが、一般には０℃〜60℃で４〜10時間反応せ
しめるのが好ましい。この様にして得られるベンズオキ
セピン−２−オン誘導体に第２級アミン類を反応させる
ことにより一般式（ＩＶ） （式中、Me,MeO，Ｙ及びＺは前記定義の通りである）で
表わされる本発明に係るヒドロキノン誘導体又はフェノ
ール誘導体を得ることができる。
この反応に於て用いられる溶媒としては、反応に関与し
ない不活性のものであれば何でもよいが、トルエン又は
キシレンの使用が特に好ましい。又反応温度、反応時
間、反応方式については特に限定はないが、一般には室
温〜200℃で３〜10時間反応せしめるのが好ましい。
かくの如くして得られる一般式（ＩＶ）の化合物は、適
当な酸化剤による酸化することにより本発明に係るベン
ゾキノニルフェニル酪酸アミド誘導体とすることができ
る。この酸化反応において用いることのできる酸化剤と
しては、一般式（ＩＶ）においてＹが水酸基であるハイ
ドロキノン誘導体にあっては緩和な酸化剤、例えば塩化
第二鉄、硫酸第二鉄、酸化銀、硝酸第二セシウムアンモ
ニウム、過酸類、空気などをあげることができ、反応溶
媒としてはメタノール、エタノール、アセトニトリル、
ジオキサン等およびこれらの有機溶媒と水からなる混合
溶媒を用いることができる。又反応温度、反応時間、反
応方式については特に限定はなく、特に用いる酸化剤の
種類に依存するが、例えば温度０〜50℃で10分〜１時間
反応させるのが好ましい。又一般式（ＩＶ）においてＹ
が水素原子であるフェノール誘導体にあっては、メタノ
ール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、ジオキ
サン等およびこれら有機溶媒と水との混合溶媒中で、中
性から弱アルカリ性条件下に、例えば反応温度０℃から
60℃でニトロソジスルホン酸カリウム（フレミー塩）を
反応させるか、又はジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、ニトロメタン等の溶媒中、サルコミン（Ｓ
ａｌｃｏｍｉｎｅ）の存在下に、例えば反応温度10℃〜
60℃で酸素ガスを通じることにより酸化することができ
る。
かくして得られる前記一般式（Ｉａ）で表わされるベン
ゾキノニルフェニル酪酸アミド誘導体は緩和な還元剤、
例えばナトリウムハイドロサルファイトや酸性亜硫酸ナ
トリウム等により、これと生物学的に等価と見做しうる
一般式（Ｉｂ）で表わされるヒドロキノン誘導体に容易
に変換することができる。
本発明に従った前記一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）で表わ
される新規なベンゾキノニルフェニル酪酸アミド誘導体
及びそのヒドロキノン体の投与にさいしては、それ自体
単独で投与してもよいが、必要または所望により他の通
常の薬理学的に許容さる担体、賦形剤、希釈剤と混合
し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、座剤な
どの形態で経口的又は非経口的に投与することができ
る。
本発明の脳機能改善薬の投与量は、種々の要因、例えば
治療すべき患者の症状、年齢、投与経路、剤形、投与回
数などに依存するが、通常成人一日当り0.1〜1000mg、
好ましくは10〜500mgの範囲で投与することができる。
実施例 以下、参考例及び実施例に従って本発明をさらに詳細に
説明するが、本発明をこれら実施例に限定するものでな
いことはいうまでもない。
参考例 ８，９−ジメトキシ−７−ヒドロキシ−６−メチル−２
−オキソ−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１−ベンズオキセピンの合成 ２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ヒドロキノ
ン752mgとγ−フェニル−γ−ブチロラクトン795mgを80
mlのポリリン酸中室温で５時間攪拌した。得られた反応
液を氷水にあけてエーテルで抽出し、エーテル抽出液を
水洗後硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。濃縮残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー／ヘキサン−酢
酸エチル（３：１）で精製して標題化合物249mg（収率1
8.6%）を得た。得られた化合物の物理化学的性質を以下
に示す。
ＩＲスペクトル（νmaxcm-1） 3500,1752(CHCl3) ＮＭＲスペクトル（δppm） 2,21(3H.s),2.30-2.70(3H.m),2.80-3.00(1H.m), 3.83(3H.s),3.99(3H.s),4.55-4.70(1H.m), 5.86(1H.s),7.10-7.35(5H.m) ＭＳスペクトル C19H20O5 Mass328(M+),211(100) 実施例１ ４−（６−メチル−３，４−ジメトキシ−２，５−ベン
ゾキノニル）−４−フェニル−１−チオモルホリノ−１
−オキソブタンの合成 参考例で得た８，９−ジメトキシ−７−ヒドロキシ−６
−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン380mgとチオモ
ルホリン597mgを30mlのトルエン中５時間加熱還流し
た。得られた反応液を減圧下に濃縮したのち残渣を100m
lの85%メタノール水溶液に溶解し、10%塩化第二鉄水溶
液５mlを加えて15分間室温で攪拌した。反応液を水で希
釈後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥後濃
縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー／ヘキサン
−酢酸エチル（１：１）で精製して標題化合物231mg
（収率46.5%）を得た。
得られた化合物の物理化学的性質を第１表に示す。
実施例２〜５ 実施例１に準じ、参考例の７−ヒドロキシ−６−メチル
−８，９−ジメトキシ−４−フェニル−２−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン
と種々の第２級アミン類と反応したのち酸化することに
より、対応する以下の本発明化合物を合成した。
４−（３，４−ジメトキシ−６−メチル−２，５−ベン
ゾキノニル）−４−フェニル−１−モルホリノ−１−オ
キソブタン（実施例２） ４−（３，４−ジメトキシ−６−メチル−２，５−ベン
ゾキノニル）−４−フェニル−１−（４−メチルピペラ
ジニル）−１−オキソブタン（実施例３） ４−（３，４−ジメトキシ−６−メチル−２，５−ベン
ゾキノニル）−４−フェニル−１−ピロリジニル−１−
オキソブタン（実施例４） ４−（３，４−ジメトキシ−６−メチル−２，５−ベン
ゾキノニル）−４−フェニル−１−（２−ベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジニル−１−オキソブタン（実施
例５） 結果は第１表に示す通りである。
実施例６ ４−（６−メチル−３，４−ジメトキシ−２，５−ベン
ゾキノニル）−４−フェニル−１−（２−ヒドロキシカ
ルボニル）ピロリジニル−１−オキソブタンの合成 実施例５の化合物270mgの20mlジオキサン溶液に10％パ
ラジウム炭素100mgを加え、水素ガス気流下に室温で一
夜攪拌した。得られた反応液を濾過し、濾液を濃縮後残
渣を30mlのアセトニトリル−水（４：１）に溶かしてＣ
ＡＮ（硝酸第二セシウムアンモニウム）840mgを加え
た。室温で20分間攪拌後反応液を水にあけ、エーテルで
抽出した。抽出液を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後濃
縮、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー／メタ
ノール−クロロホルム（１：19）で精製して標題化合物
202mgを得た。
得られた化合物の物理化学的性質を第１表に示す。
実施例７ ４−（６−メチル−３，４−ジメトキシ−２，５−ベン
ゾキノニル）−４−フェニル−１−（２−ヒドロキシメ
チル）ピロリジニル−１−オキソブタンの合成 実施例５の化合物661mgを10mlのｔ−ブタノール−エタ
ノール（４：１）に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム14
2mgを加えて室温で１時間加熱還流した。得られた反応
液を水にあけてエーテルで抽出、エーテル抽出液を水洗
後硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣を30mlのア
セトニトリル−水（４：１）に溶かし、CAN1.30ｇを加
えて室温で20分間攪拌した。得られた反応液を水にあけ
てエーテルで抽出、エーテル抽出液を水洗、硫酸マグネ
シウムで乾燥後濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー／ヘキサン−酢酸エチル（２：３）
で精製して302mgの標題化合物を得た。
得られた化合物の物理化学的性質を第１表に示す。
実施例８ ４−（６−メチル−３，４−ジメトキシ−２，５−ベン
ゾキノニル）−４−フェニル−１−（２−ホルミル）ピ
ロリチジル−１−オキソブタンの合成 実施例７の化合物100mgおよびトリエチルアミン142mgを
３mlジメチルスルホキシドに溶かし、三酸化硫黄・ピリ
ジン複合体223mgを加えて室温で一夜攪拌した。得られ
た反応液を水にあけてエーテルで抽出、エーテル抽出液
を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー／ヘキサン−
酢酸エチル（１：４）で精製して標題化合物71mgを得
た。
得られた化合物の物理化学的性質を第１表に示す。
製剤例１（カプセル） （１）実施例１の化合物 50mg （２）乳 糖 59.5mg （３）トウモロコシ澱粉 40mg （４）軽質無水ケイ酸 0.5mg 計 150mg 上記をよく混合して常法によりゼラチンカプセルに充填
した。
製剤例２（錠剤） （１）実施例１の化合物 50mg （２）乳 糖 48mg （３）トウモロコシ澱粉 50mg （３）ポリビニルピロリドン 1.5mg （４）ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 計 150mg 上記を常法により混合・打錠して錠剤とした。
〔発明の効果〕
本発明化合物は脳保護作用、抗過酸化脂質作用及び抗健
忘作用を有する。以下の方法により各作用の活性を試験
した。
1.抗脳虚血作用（断頭虚血に対する脳保護作用） 体重22〜30ｇのddY系雄性マウスを１群６匹とした。被
験薬を腹腔内に投与し、投与30分後に断頭した。断頭
後、出現するあえぎ呼吸が停止するまでの時間(Gasping
Time)を測定し、液体媒質のみを与えた対照群と比較し
た。
結果 実施例１の化合物は25mg/kgの投与量で呼吸時間を有意
に延長し、又12.5mg/kgの量でも有意な呼吸時間の延長
が認められた。
2.抗ハイポキシア作用（減圧低酸素下に対する脳保護作
用） 体重22〜30ｇのddY系雄性マウスを１群７〜10匹使用し
た。マウスをデシケータ（容積：約１）内に入れ、真
空ポンプで吸引し、デシケータ内を180mmHgに調節し
た。被験薬は腹腔内に投与した投与30分後に減圧した。
減圧開始より呼吸停止までの時間を生存時間とし、ハイ
ポキシア負荷15分後経過しても生存していた場合は、15
分として計算し溶媒投与群と比較した。
結果 実施例１の化合物は、12.5mg/kgの投与量で生存時間を
有意に延長し、更に6.25mg/kgの投与量でも有意な生存
時間の延長を示した。
3.抗過酸化脂質作用 体重200〜250ｇのウイスター(Wistar)系雄性ラットを使
用した。ラット脳を断頭により摘出し、50mMのリン酸緩
衝液(pH7.4)(PBS)でホモジナイズし、これを1000ｇで15
分間遠心分離した。この上澄液を−30℃で凍結して保
存、使用に際して流水中で解凍し、ＰＢＳで３倍に希釈
して生体試料とする。
生体試料990μｌに被験薬溶液10μｌ(10-4M)を加えた２
試料を用意し、一方は37℃で30分間インキュベート後35
％過塩素酸液0.2mlを加えて反応を停止させた。又他方
はインキュベートすることなく直ちに過塩素酸液を加え
て反応を停止、両反応液を3000rpmで15分間遠心分離
し、上澄液0.5mlを用いてＴＢＡ検定法〔八木ら；Anal.
Biochem.,95,351,(1979)〕により過酸化脂質量を、前者
の測定値と後者の値との差よりマロンジアルデハイド(M
DA)量（単位は10-4M）として求めた。このＭＤＡ量
〔Ａ〕及びコントロール値〔Ｂ〕（被験薬を加えないと
きのＭＤＡ量）から過酸化脂質抑制率を下式により求め
た。
結果 本発明化合物は、全て強い抗過酸化脂質作用を持ち、過
酸化脂質抑制率80％以上を示した。
4.マウスの急性毒性試験 ４〜５週令のddY系−STF雄性マウスを用い、本発明化合
物の急性毒性試験を検討した。被験薬を１％のアラビア
ゴムに懸濁し、腹腔内投与したところ、本発明化合物は
いずれも低毒性で、特に実施例１の化合物は1000mg/kg,
ipにおいても殆んど中毒症状は認められなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 207/16 8314−4Ｃ 295/18

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ） 〔式中、Meはメチル基、MeOはメトキシ基を示し、Ｚ
    は、２位がヒドロキシカルボニル基、ベンジルオキシカ
    ルボニル基、ヒドロキシメチル基またはホルミル基で置
    換されていても良い１−ピロリジニル基、４位が低級ア
    ルキル基で置換されていても良い１−ピペラジニル基、
    モルホリノ基またはチオモルホリノ基を示す〕で表され
    るベンゾキノニルフェニル酪酸アミド誘導体（Ｉａ）又
    はそのヒドロキノン体（Ｉｂ）。
  2. 【請求項２】一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ） 〔式中、Meはメチル基、MeOはメトキシ基を示し、Ｚ
    は、２位がヒドロキシカルボニル基、ベンジルオキシカ
    ルボニル基、ヒドロキシメチル基またはホルミル基で置
    換されていても良い１−ピロリジニル基、４位が低級ア
    ルキル基で置換されていても良い１−ピペラジニル基、
    モルホリノ基またはチオモルホリノ基を示す〕で表され
    るベンゾキノニルフェニル酪酸アミド誘導体（Ｉａ）又
    はそのヒドロキノン体（Ｉｂ）を製造するに際し、 （イ）γ−フェニル−γ−ブチロラクトンに一般式（I
    I） （式中、Me,MeOは上に定義した通りであり、Ｙは水素原
    子又は水酸基を示す）で表されるフェノール誘導体を反
    応させ一般式（III） （式中、Me,MeO及びＹは上に定義した通りである）で表
    されるベンズオキセピン−２−オン誘導体となし、次い
    でこれに第２級アミン類を反応せしめ一般式（Ｉｂ）で
    表されるヒドロキノン誘導体とするか、 （ロ）前記ベンズオキセピン−２−オン誘導体を第２級
    アミンと反応せしめたのち酸化することにより一般式
    （Ｉａ）で表されるベンゾキノニルフェニル酪酸アミド
    誘導体とするか、又は （ハ）前記ベンゾキノニルフェニル酪酸アミド誘導体を
    還元して一般式（Ｉｂ）で表されるヒドロキノン体とす
    ることを特徴とするベンゾキノニルフェニル酪酸アミド
    誘導体又はそのヒドロキノン体の製造法。
  3. 【請求項３】一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ） 〔式中、Meはメチル基、MeOはメトキシ基を示し、Ｚ
    は、２位がヒドロキシカルボニル基、ベンジルオキシカ
    ルボニル基、ヒドロキシメチル基またはホルミル基で置
    換されていても良い１−ピロリジニル基、４位が低級ア
    ルキル基で置換されていても良い１−ピペラジニル基、
    モルホリノ基またはチオモルホリノ基を示す〕で表され
    るベンゾキノニルフェニル酪酸アミド誘導体（Ｉａ）又
    はそのヒドロキノン体（Ｉｂ）を有効成分として含有す
    る脳機能改善薬。
JP61069771A 1986-03-29 1986-03-29 ベンゾキノニルフエニル酪酸アミド誘導体 Expired - Lifetime JPH064582B2 (ja)

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EP87302575A EP0240233B1 (en) 1986-03-29 1987-03-25 Derivatives of benzoquinonyl-phenyl alkanoic acid amide
CA000533165A CA1283914C (en) 1986-03-29 1987-03-27 Derivative of benzoquinonylphenyl alkanoic acid amide
US07/030,557 US4774241A (en) 1986-03-29 1987-03-27 Derivative of benzoquinonylphenyl alkanoic acid amide
GR91400268T GR3001551T3 (en) 1986-03-29 1991-03-05 Derivatives of benzoquinonyl-phenyl alkanoic acid amide

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