JPS62226953A - ベンゾキノニルフエニル酪酸アミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は一般式（１ａ）又は（Ｉ　ｂ）素原子、メチル
基又はメトキシ基を示し、ＺはＲ４ 立に低級アルキル基又はヘンシル基を示す）を示すか又
は窒素原子を含む異項環基で窒素原子を介して結合する
基を示す〕 で表わされるヘンゾキノニルフェニル酪酸アミド誘導体
又はそのヒドロキノン体、その製法及びそれを有効成分
として含有する脳機能改善薬に関する。

これらの化合物は脳内における器質性障害および精神機
能障害にもとすく症状の改善・治療に有効な化合物で幅
広い有用性を持つ化合物である。

ここで「脳内の器質性障害」とは脳梗塞後遺症、脳出血
後遺症、脳動脈硬化後遺症などの脳虚血性障害に由来す
る諸症状および老年痴呆、初老期痴呆、健忘症、頭部外
傷後遺症、脳手術後遺症などに由来する各種器質的障害
を意味し、また「精神機能障害」とは繰病、うつ病、神
経症、パーキンラン病、分裂病および分裂病様障害、舞
踏病並びに薬物やアルコールに由来する精神性機能疾患
を意味する。

〔従来技術〕

脳細胞は、その周囲の環境（細胞外液）と全くかけ離れ
た細胞内環境を保持し、その差を維持し乍ら生きている
が、そのためには絶えずエネルギーを産生じ供給し続け
なければならない。脳の神経細胞が必要とするエネルギ
ーの大部分は酸素とブドウ糖により供給されており、こ
れらのエネルギー源は脳内にはほとんど貯蔵されていな
いため、常時血液から補給しなければならない。

仮りに脳に障害が起こり、酸素とブドウ糖の供給が杜絶
したとすると、一般的にはエネルギー代謝障害は段階的
に進行し、時間の経過とともに細胞は機能を失い、やが
て器質的にも崩壊し、その機能を正常に営むことができ
なくなるのである。

このために脳組織のエネルギー源を安定供給し、脳神経
細胞の外部環境を一定に保つために、脳血管自身の脳血
流を調整する機構がよく発達している。

脳血管障害を内科的に治療する場合、これまで各種の脳
循環改善剤、脳血管拡張剤、脳代謝改善１ｆＪＩなどが
使用されてきた。しかしながら、これらの薬剤は自覚症
状の改善は認められるものの、神経症状および精神症状
の改善はほとんど認められないのが現状である。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明者は、前記脳内の各種障害に起因する症状の改善
・治療に効果のある化合物について長年、鋭意研究を重
ねた結果、本発明に係る新規ベンゾキノニルフェニル酪
酸アミド誘導体及びそのヒドロキノン体は、前記各種障
害に対して密接に関与していると考えられている抗過酸
化脂質作用および各種脳神経細胞の酸素欠乏状態（脳ア
ノキシア）に対しきわめて有効であるという知見を得、
本発明を完成するに至った。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明に従った前記一般式（Ｔ　ａ）又は（Ｉ　ｂ）の
新規なベンゾキノニルフェニル醋酸アミド誘導体又はそ
のヒドロキノン体は、低用量で各種アノキシアの実験モ
デル動物に対して脳機能改善作用を示し、又抗過酸化脂
質作用を持つ脳内の器質性障害および精神機能障害の改
善・治療薬として有効な化合物である。

本発明に係る前記一般式（Ｉ　ａ）又は（Ｉ　ｂ）で表
わされる化合物は以下の様にして合成することができる
。

即ち、既知化合物であるγ−フェニルーＴ−ブチロラク
トンと一般式（Ｉｔ） に− （式中Ｒ＋、Ｒｇ及びＲ３は前記定義の通りであり、Ｙ
は水素原子又は水酸基を示す） で表わされるフェノール誘導体を酸の存在下に反応せし
めることにより一般式（Ｉ［ｒ）（式中、Ｒ１、ＲＺ　
　、　Ｒ３及びＹは前記定義の通りである） で表わされるベンズオキセピン−２−オン誘導体を得る
ことができる。

こ＼で用いられる酸としては、例えばポリリン酸、硫酸
、オキシ塩化リン、五酸化リン、ｐ−）ルエンスルホン
酸、ナフタレン−β−スルホン酸、三フッ化ホウ素又は
塩化アルミニウムなどの酸が好適である。又酸で処理す
る際の反応温度、反応時間及び反応方式などには特に限
定はないが、一般には室温〜６０℃で４〜１０時間反応
せしめるのが好ましい。この様にして得られるベンズオ
キセピン−２−オン誘導体に第２級アミン類を反応させ
ることにより一般式（ＩＶ） ■ （式中、Ｒ’　　、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ及び２は前記定義の
通りである）で表わされる本発明に係るヒドロキノン誘
導体又はフェノール誘導体を得ることができる。

この反応に於て用いられる溶媒としては、反応に関与し
ない不活性のものであれば何でもよいが、トルエン又は
キシレンの使用が特に好ましい。又反応温度、反応時間
、反応方式については特に限定はないが、−ｇには室温
〜２００℃で３〜１０時間反応せしめるのが好ましい。

かくの如くして得られる一般式（ＩＶ）の化合物は、適
当な酸化剤により酸化することにより本発明に係るベン
ゾキノニルフェニル醋酸アミド誘導体とすることができ
る。この酸化反応において用いることのできる酸化剤と
しては、一般式（ＩＶ）においてＹが水酸基であるハイ
ドロキノン誘導体にあっては緩和な酸化剤、例えば塩化
第二鉄、硫酸第二鉄、酸化銀、硝酸第二セシウムアンモ
ニウム、過酸類、空気などをあげることができ、反応溶
媒としてはメタノール、エタノール、アセトニトリル、
ジオキサン等およびこれらの有機溶媒と水からなる混合
溶媒を用いることができる。又反応温度、反応時間、反
応方式については特に限定はなく、特に用いる酸化剤の
種類に依存するが、例えば温度Ｏ〜５０℃で１ｏ分〜１
時間反応させるのが好ましい。又一般式（ＩＶ）におい
てＹが水素原子であるフェノール誘導体にあっては、メ
タノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、ジ
オキサン等およびこれら有機溶媒と水との混合溶媒中で
、中性から弱アルカリ性条件下に、例えば反応温度Ｏ℃
から６０℃でニトロソジスルホン酸カリウム（フレミー
塩）を反応させるが、又はジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ニトロメタン等の溶媒中、サルコミ
ン（Ｓａｌｃｏｍｉｎｅ）の存在下に、例えば反応温度
１０℃〜６０℃で酸素ガスを通じることにより酸化する
ことができる。

かくして得られる前記一般式（Ｉ　ａ）で表わされるベ
ンゾキノニルフェニル酪酸アミド誘導体は緩和な還元剤
、例えばナトリウムハイドロサルファイドや酸性亜硫酸
ナトリウム等により、これと生物学的に等価と見做しう
る一般式（Ｉ　ｂ）で表わされるヒドロキノン誘導体に
容易に変換することができる。

前記の方法により合成することができる一般式（Ｉ　ａ
）及び（Ｉｂ）で表わされるベンゾキノニルフェニル酪
酸アミド誘導体及びそのヒドロキノン体の式において、
Ｚで示される異項環基としては、例えばピロリジン、プ
ロリン、２−ヒドロキシメチルピロリジン、プロリナー
ル、プロリンベンジルエステル、ピペリジン、ピペラジ
ン、Ｎ−メチルビペラジン、モルホリン、チオモルホリ
ン、イミダゾリジン、ピラゾリジンなどをあげることが
できる。

本発明に従った前記一般式（Ｉ　ａ）及び＜Ｉ　ｂ）で
表わされる新規なペンヅキノニルフェニル酪酸アミド誘
導体及びそのヒドロキノン体の投与にさいしては、それ
自体単独で投与してもよいが、必要または所望により他
の通常の薬理学的に許容さｎ、る植体、賦形剤、希釈剤
と混合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、
座刑などの形態で経口的又は非経口的に投与することか
できる。

本発明の脳機能改善薬の投与量は、種々の要因、例えば
治療すべき患者の症状、年齢、投与経路、剤形、投与回
数などに依存するが、通常成人−日当り０．１−１ｏｏ
ｋ、好ましくは１０〜５００曙の範囲で投与することが
できる。

夫狂貫 以下、実施例に従って本発明をさらに詳細に説明するが
、本発明をこれら実施例に限定するものでないことはい
うまでもない。

ヒドロキノン１１．０　ｇとγ−フェニルーγ−フナロ
ラクトン托、２ｇを１５０ｍｎのポリリン酸中室温で５
時間攪拌した。得られた反応液を氷水にあけてエーテル
で抽出し、エーテル抽出液を水洗後硫酸マグネンウムで
乾燥し、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー／ヘキサン−酢酸エチル（２：１．）で精
製して標題化合物６．８０ｇを得た。得られた化合物の
物理化学的性質を第１表に示す。なお、第１表において
、Ｒｒ　　。

Ｒ２、Ｒ３及びＹば前記式（ＩＩ＋）のＲ換基を示す。

参λ炭ｌ二主 相当するハイドロキノン誘導体又はフェノール誘導体と
Ｔ−フェニル−Ｔ−フナロラクトンを参考例１と同様に
処理して対応するヘンズオキセビン誘導体を得た。

それぞれの物理化学的性質を第１表に示す。

参考例９ 参考例６のヘンズオキセピン誘導体８３６■とチオモル
ホリン１．６２ｇを８０ｍ＃のトルエン中５時間加熱還
流した。得られた反応液を濃縮し、残渣をシリカケルカ
ラムクロマトグラフィー／ヘキサン−酢酸エチル（７：
　２）で精製して標題化合物７６０ｍｇを得た。得られ
た化合物の物理化学的性質を第２表に示す。なお、第２
表において、Ｒ１。

Ｒ２，Ｒ３及びＺは下記式の置換基を示す。

へ（−）ｒ’　　“ 決ン 参考例１０及び１１ 参考例７又は８の化合物から、参考例９の方法により合
成した。得られた化合物の物理化学的性質を第２表に示
す。

以下余白 特開昭６２−２２１；９５３　（７） 実画Ｉ鉗■ 皿 参考例１で合成した７−ヒドロキシ−５′〜フェニル−
２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベン
ズオキセピン２．０４ｇとモルホリン１．２６ｇとを１
００ｒｎ２のトルエン中で６時間加熱還流した。反応液
を室温まで冷却し、析出した結晶を濾取して標題の化合
物２．５３ｇを得た。

得られた化合物の物理化学的性質を第３表に示す。なお
第３表のＲ１、Ｒ２、Ｒｓ及びＺは前記式（Ｉ　ｂ）の
置換基を示す。

実施例２〜４ 実施例工と同様にして各種アミンを用いて対応する本発
明化合物を合成した。

結果は第３表に示す通りである。

以下余日 実画ｌ引１ 実施例１で得た４　−（２、５−ジヒドロ）フェニル−
４−フェニル−１−モルポリノーｌ−オキソブタン８１
５■のアセトニトリル−水（３：　］）５５ｍｌ溶液に
硝酸第二セシウムアンモニウム（以下ＣＡＮと省略する
＞３．２８ｇを加え、室温で１５分間攪拌した。得られ
た反応液を水に加えてエーテルで抽出した。このエーテ
ル抽出液を水洗後硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒
を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトクラフィ
ー／ヘキサン−酢酸エチル（１：　Ｌ）で精製して標題
化合物７２３■を得た。得られた化合物の物理化学的性
質を第４表に示す。なお、第４表のＲ１。

ＲＺ、Ｒ３及びＺは前記式（Ｉ　ａ）の置換基を示す。

実施開■二■ 実施例５と同様に実施例２〜４の化合物を酸化して対応
する本発明化合物を合成した。

結果は第４表に示す通りである。

叉施班１ °参考例２で得た７−ヒドロキシ−８−メチル−５−フ
ェニル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１−ベンズオキセピン６５６■とチオモルホリン５８６
■を６０ｍ７！のトルエン中６時間加熱還流した。得ら
れた反応液を減圧下に濃縮したのち残渣を４０ｍｌ１の
アセトニトリル−水（３：１）に溶解し、ＣＡ　Ｎ３．
３５　ｇを加えて１０分間室温で攪拌した。反応液の減
圧濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー／ヘキサン
−酢酸エチル（２：　Ｉ）で精製して標題の化合物６３
０■を得た。

得られた化合物の物理化学的性質を第４表に示す。

大差１０」しΣＬ１ 実施例９に準し、参考例３の７−ヒトロキシー６．８．
９−トリメチル−４−フェニル−２−オキン−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピンと種々の
第２級アミン類と反応後酸化することにより対応する本
発明化合物を合成した。

結果は第４表に示す通りである。

実施例９と同様にして、参考例４の７−ヒドロキシ−８
，９−ジメトキシ−４−フェニル−２−オキソ−２，３
，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピンとチオ
モルホリンを反応したのち酸化して標題化合物を得た。

結果は第４表に示す通りである。

次ｌ側トしくニュ」一 実施例９に準じ、参考例５の７−ヒドロキシ−６−メチ
ル−８，９−ジメトキシ−４−フェニル−２−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン
と種々の第２級アミン類と反応したのち酸化することに
より、対応する本発明化合物を合成した。

結果は第４表に示す通りである。

参考例９の４−（２−ヒドロキシ−３，４−ジメチル）
フェニル−４−フェニル−１−チオモルホリノ−Ｉ−オ
キソブタン８５７ｍｇの１５ｍｎアセトンン容液に、水
冷下に酢酸ナトリウム２９４■、水３３ｍρおよびニト
ロソジスルホン酸カリウム３．９２ｇを加え、２時間室
温で攪拌した。反応液を水の中に加えて、エーテルで抽
出した。エーテル抽出液を水洗したのち硫酸マグネシウ
ムで乾燥、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー／ヘキサン−酢酸エチル（１１）
で精製して標題化合物７４３■を得た。

得られた化合物の物理化学的性質を第４表に示す。

亥国Ｉ【Ｌ上 参考例１０の４−（２−ヒドロキシ−３，６−ジメチル
）フェニル−４−フェニル−１−チオモルホリノ−１−
オキソブタンを実施例２ｏと同様に酸化して標題化合物
を得た。

得られた化合物の物理化学的性質を第４表に示す。

参考例１１の４−フェニル（２−ヒドロキシ−４，６−
ジメチル）フェニル−４−フェニル−１−チオモルホリ
ノ−１−オキソブタンを実施例２０と同様に酸化して標
題の化合物を得た。

得られた化合物の物理化学的性質を第４表に示す。

実力ＬＬＬ走 実施例１９の化合物２７０　ｎｗの２０ｍ７！ジオキサ
ン溶液に１０％パラジウム炭素１００■を加え、水素ガ
ス気流下に室温で一夜攪拌した。得られた反応液を濾過
し、濾液を濃縮後残渣を３０ｍ７！のアセトニトリル−
水（４：　１）に溶かしてＣＡＮ８４０曙を加えた。室
温で２０分間攪拌後反応液を水にあけ、エーテルで抽出
した。抽出液を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー／メタノー
ル−クロロホルム（［１９）で精製して標題化合物２０
２曙を得た。

得られた化合物の物理化学的性質を第４表に示す。

去１」ＬＬ± 実施例１９の化合物６６１■を１０ｍβのｔ−ブタノー
ル−エタノール（４：１）に溶がし、水素化ホウ素ナト
リウム１４２■を加えて室温で１時間加熱還流した。得
られた反応液を水にあけてエーテルで抽出、エーテル抽
出液を水洗後硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣
を３０ｍβのアセトニトリル−水（４：１）に溶かし、
ＣＡＮｌ、３０ｇを加えて室温で２０分間攪拌した。得
られた反応液を水にあけてエーテルで抽出、エーテル抽
出液を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。

濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー／ヘキ
サン−酢酸エチル（２：　３）で精製して３０２■の標
題化合物を得た。

得られた化合物の物理化学的性質を第４表に示す。

実１」〔Ｌｉ 令基。

実施例２４の化合物１００■およびトリエチルアミン１
４２ｎｗを３ｍｊ２ジメチルスルホキシドに溶かし、二
酸化硫黄・ピリジン複合体２２３■を加えて室温で一夜
攪拌した。得られた反応液を水にあけてエーテルで抽出
、エーテル抽出液を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥した
のち？ＭｔＭした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー／ヘキサン−酢酸エチル（１：　４）で精製し
て標題化合物７１■を得た。

得られた化合物の物理化学的性質を第４表に示す。

以下余白 ！ｌＩ］イ１１　（カプセル） （１）実施例１４の化合物　　５０ｍｇ（２）乳糖　　
　　　５９．５■ （３）トウモロコシ澱粉　　　４０■ （４）軽質無水ケイ酸　　　　　０．５■計１５０ｍｇ 上記をよく混合して常法によりゼラチンカプセルに充填
した。

製剤例２　（錠剤） （１）実施例１４の化合物　　　　　５０■（２）乳糖
　　　　　　　４８■ （３）トウモロコシ澱粉　　　　　　５０ｍｇ（４）ポ
リビニルピロリドン　　　　　１．５　Ｎ（５）ステア
リン酸マグネシウム　　　０．５曙計１５０＋ｗ 上記を常法により混合・打錠して錠剤とした。

〔発明の効果〕

本発明化合物は脳保護作用、抗過酸化脂質作用及び抗健
忘作用を有する。以下の方法により冬作用の活性を試験
した。

■、ｒ脳１．血乍　（血に対する脳保τ　乍　）体重２
２〜３０ｇのｄｄＹ系雄性マウスを１群６匹とした。被
験薬を腹腔内に投与し、投与３０分後に回頭した。回頭
後、出現するあえぎ呼吸が停止するまでの時間（Ｇａｓ
ｐｉｎｇ　Ｔｉｍｅ）を測定し、液体媒質のみを与えた
対照群と比較した。

結果 被験化合物中、２５■／ｋｇの量で呼吸時間を有意に延
長したのは、実施例６．７，８．及び１４の化合物で、
又１２．５ｍｇ／ｋｇの量では、６，７．８及び１４の
化合物に有意な呼吸時間の延長を認めた。

２、打ハイポキシア作用（ゝ　　−−下に対する脳保護
作用） 体重２２〜３０ｇのｄｄＹ系雄性マウスを１群７〜１０
匹使用した。マウスをデシケータ（容積：約１り）内に
入れ、真空ポンプで吸引し、デシケータ内を１８０１１
Ｈｇに調節した。被験薬は腹腔内に投与した投与３０分
後に減圧した。減圧開始より呼吸停止までの時間を生存
時間とし、パイホキシア負荷１５分間遠心しても生存し
ていた場合は、１５分として計算し溶媒投与群と比較し
た。

糀−来 被験化合物中、１２．５■／　ｋｇの量で生存時間を有
意に延長したのは、実施例５，６，７，９．１３及び１
４の化合物で、更に実施例５，６．９および１４の化合
物では、６．２５■／ｋｇおよびそれ以下の量で有意な
生存時間の延長を認めた。

３、゛・　ヒ２ 体重２００〜２５０ｇのウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）系
雄性ラットを使用した。ラット脳を回頭により摘出し、
５０ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ７，４）　（Ｐ　Ｂ　Ｓ
）でホモジナイズし、これを１０００　ｇで１５分間遠
心分離した。この上澄液を一３０℃で凍結して保存、使
用に際して流水中で解凍し、ＰＢＳで３倍に希釈して生
体試料とする。

生体試料９９０μｌに被験薬溶液１０μｎ　　（１０−
’Ｍ）を加えた２試料を用意し、一方は３７°Ｃで３０
分間インキュベート後３５％過塩素酸液０．２ｍｊ２を
加えて反応を停止させた。又他方はインキュベートする
ことなく直ちに過塩素酸液を加えて反応を停止、両反応
液を３００Ｏｒｐｍで１５分間遠心分離し、上澄液Ｑ、
５ｍｊ＋を用いてＴＢＡ検定法（八木らＨＡｎａｌ、　
Ｂｉｏｃｈｅｍ、、　９５．３５１＋　（１９７９）　
）により過酸化脂質量を、前者の測定値と後者の値との
差よりマロンジアルデハイド（ＭＤＡ）量（単位は１０
−’Ｍ）として求めた。このＭ　Ｄ　Ａ　ｉｔ〔Ａ〕及
びコントロール値〔Ｂ〕　（被験薬を加えないときのＭ
ＤＡ量）から過酸化脂質抑制率を下式により求めた。

本発明化合物は、全て強い抗過酸化脂質作用を持ち、過
酸化脂質抑制率８０％以上を示した。

４、　マウスの急性毒性試験 ４〜５週令のｄｄＹ系＝Ｓ　Ｔ　Ｆ　ａ性マウスを用い
、本発明化合物の急性毒性試験を検討した。被験薬を１
％のアラビアゴムに懸濁し、腹口内投与したところ、本
発明化合物はいずれも低毒性で、特に実施例１４の化合
物はｌｏ００ｎｗｒ／　ｋｇ　、　ｉｐにおいても殆ん
ど中毒症状は認、められなかった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ａ）又は（ I ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） 〔式中Ｒ＾１　、Ｒ＾２及びＲ＾３はそれぞれ独立に水
   素原子、メチル基又はメトキシ基を示し、Ｚは▲数式、
   化学式、表等があります▼（ただしＲ＾４及びＲ＾５は
   それぞれ独立に低級アルキル基又はベンジル基を示す）
   を示すか又は窒素原子を含む異項環基で窒素原子を介し
   て結合する基を示す〕 で表わされるベンゾキノニルフェニル酪酸アミド誘導体
   又はそのヒドロキノン体。 ２、異項環基が置換又は非置換のピロリジン、ピペリジ
   ン、ピペラジン、モルホリン又はチオモルホリンである
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、一般式（ I ａ）又は（ I ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） 〔式中、Ｒ＾１　、Ｒ＾２及びＲ＾３はそれぞれ独立に
   水素原子、メチル基又はメトキシ基を示し、Ｚは▲数式
   、化学式、表等があります▼（ただし、Ｒ＾４及びＲ＾
   ５はそれぞれ独立に低級アルキル基又はベンジル基を示
   す）を示すか又は窒素原子を含む異項環基で窒素原子を
   介して結合する基を示す〕 で表わされるベンゾキノニルフェニル酪酸アミド誘導体
   又はそのヒドロキノン体を製造するに際し、（イ）γ−
   フェニル−γ−ブチロラクトンに一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は上に定義した通り
   であり、Ｙは水素原子又は水酸基を示す） で表わされるフェノール誘導体を反応させ一般式（III
   ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１　、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＹは上に定義し
   た通りである） で表わされるベンズオキセピン−２−オン誘導体となし
   、次いでこれに第２級アミン類を反応せしめ一般式（
   I ｂ）で表わされるヒドロキノン誘導体とするか、 （ロ）前記ベンズオキセピン−２−オン誘導体を第２級
   アミンと反応せしめたのち酸化することにより一般式（
   I ａ）で表わされるベンゾキノニルフェニル酪酸アミ
   ド誘導体とするか、又は （ハ）前記ベンゾキノニルフェニル酪酸アミド誘導体を
   還元して一般式（ I ｂ）で表わされるヒドロキノン体
   とすることを特徴とするベンゾキノニルフェニル酪酸ア
   ミド誘導体又はそのヒドロキノン体の製造法。 ４、一般式（ I ａ）又は（ I ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３はそれぞれ独立に水素
   原子、メチル基又はメトキシ基を示し、Ｚは▲数式、化
   学式、表等があります▼（ただしＲ＾４及びＲ＾５はそ
   れぞれ独立に低級アルキル基又はベンジル基を示す）を
   示すか又は窒素原子を含む異項環基で、窒素原子を介し
   て結合する基を示す〕 で表わされるベンゾキノニルフェニル酪酸アミド誘導体
   又はそのヒドロキノン体を有効成分として含有する脳機
   能改善薬。