JPH0647453B2 - 固相抽出用のシリカの結合相 - Google Patents

固相抽出用のシリカの結合相

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JPH0647453B2 JP62036018A JP3601887A JPH0647453B2 JP H0647453 B2 JPH0647453 B2 JP H0647453B2 JP 62036018 A JP62036018 A JP 62036018A JP 3601887 A JP3601887 A JP 3601887A JP H0647453 B2 JPH0647453 B2 JP H0647453B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は固相抽出材料，特に尿中のカンナビノイド類の
分析のための尿試料の浄化に有用な材料に関する。
尿や血液の様な生物学的試料の分析によってマリファナ
を使用しているかどうかを検出することがより広く行わ
れるようになってきた。尿試料を使用すると体に侵入す
ることがない適宜的な方法と成るので，尿の中のΔ−９
−テトラヒドロカンナビノールの代謝物を検出すること
がより多く使用されるようになってきた。そのうえその
様な分析手順は，新たなマリファナ使用者を検出するた
めだけでなく，マリファナの使用をやめること，そして
引き続きマリファナ使用を断つことをモニターする選別
方法としての麻薬相談プログラム用の補助となるため，
より重要となり，かつ，より広く使用され始めている。
尿中に見出されるΔ−９−テトラヒドロカンナビノール
の幾つかの代謝物の内で，主なものは，遊離型か共役
（グルコロナイド）型での１１−ノル−Δ−９−テトラ
ヒドロカンナビノール−９−カルボン酸（以後ＴＨＣ−
ＣＯＯＨと言う。）である。種々の自動的でない尿中の
ＴＨＣ−ＣＯＯＨの検出方法が存在している。例えば薄
層クロマトグラフィ，ガスクロマトグラフィ，ガスクロ
マトグラフィ／質量スペクトル，ラジオ免疫分析，酸素
増幅免疫分析，そしてもっと最近では高性能液体クロマ
トグラフィ（ＨＰＬＣ）がある。しかし，これらの方法
は非常に労力を要し，尿試料中の種々雑多な干渉物のた
め実行するのが厄介である。その上この母体の複雑な性
質のためＴＨＣ−ＣＯＯＨを測定することは困難であ
る。尿からＴＨＣ−ＣＯＯＨを抽出することは，ＴＨＣ
−ＣＯＯＨが尿中に存在する多数且つ多様な有機酸のう
ちの一つの有機酸であるために更に困難である。これら
の有機酸の多くはＴＨＣ−ＣＯＯＨに類似するクロマト
グラフィ特性を有しており，測定に干渉するであろう。
従って尿中のＴＨＣ−ＣＯＯＨの有意義な且つ比較的迅
速な測定が得られるためには尿試料からＴＨＣ−ＣＯＯ
Ｈを選択的に抽出できねばならない。
〔従来の技術〕
ＴＨＣ−ＣＯＯＨの存在するものについて全尿試料を選
別する現在の技術は，一般に薄膜クロマトグラフィがシ
バ社（Ｓｙｖａ）の酸素増幅免疫分析技術（ＥＭＩＴ）
のいずれかである。陽性である試料が検出されると，確
認分析が通常ガスクロマトグラフィ／質量スペクトル分
析によってなされる。しかし尿試料の適当な浄化，即ち
尿試料中のＴＨＣ−ＣＯＯＨの濃縮と内部標準の使用で
ＨＰＬＣによる確認が可能である。
〔本発明が解決しようとする問題点〕
かくして上記の試料中に存在するＴＨＣ−ＣＯＯＨを濃
縮するために，尿の試料の浄化するもっとずっと満足な
方法が大いに必要である。人間の尿からＴＨＣ−ＣＯＯ
Ｈを独特な方法で特異的に抽出する結合相クロマトグラ
フの充填材が非常に望まれる。その上ＴＨＣ−ＣＯＯＨ
に対して充分特異的であって，しかもカラムから不純物
を除くことなしにカラムからＴＨＣ−ＣＯＯＨを選択的
に溶離させるか，又はＴＨＣ−ＣＯＯＨを除くことなし
にカラムから不純物を選択的に溶離させるような結合相
が最もの望ましい。ＨＰＬＣなどによる確認的な方法で
のＴＨＣ−ＣＯＯＨのより鋭敏な分析を可能とするのに
充分浄化された純粋な尿抽出物を提出する結合相が大い
に必要である。不純な抽出物は，又ＴＨＣ−ＣＯＯＨの
低水準を検出する能力を小さくしてしまう高いベースラ
インやノイズの多いベースラインを生ずる。低水準のＴ
ＨＣ−ＣＯＯＨの検出をするのに充分な程尿試料を浄化
することが最も望ましいことである。
〔問題を解決する手段〕
本発明に従って人の尿からより高度に純化された又は濃
縮された形のＴＨＣ−ＣＯＯＨを抽出するのを可能にす
る結合相を 式 の結合相シリカによって提供する。
式中 はシリカゲル又は調節された多孔性ガラスのバックボー
ンであり，Ｘは −Ｏ−， −Ｓ−， から選ばれ，各ＲとＲ′はそれぞれ独立して水素，１乃
至３個の炭素原子のアルキル基及び−(ＣＨ2)m−ＣＯＯ
Ｒ３から選ばれ，Ｒ２，Ｒ３はそれぞれ独立して１乃至
４個の炭素原子のアルキルでありｎは２乃至５の整数で
あり，ｐは０又は１であり，ｍは１乃至４の整数であ
る。
〔発明の効果〕
かかる結合相シリカ生成物を用いると，これまでに使用
されているか又は利用可能な結合相による場合よりも，
遥かに純粋なＴＨＣ−ＣＯＯＨの尿からの抽出物を得る
ことができ，これはＴＨＣ−ＣＯＯＨのずっと低水準で
の定量と又ＴＨＣ−ＣＯＯＨのもっと正確な測定を可能
にするものである。更にこの結合相を使ってＴＨＣ−Ｃ
ＯＯＨの遥かに簡単でより迅速な抽出をすることが出来
る。
本発明の式Ｉの結合相シリカ生成物は，適当な不活性有
機溶媒中で，必要な場合には触媒として遊離ラジカル開
始剤の存在下で （ａ）式 〔式中， は，式Ｉに定義した通りであり，Ｚは 及び から選ばれ，この場合，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６はそれぞれ独
立して水素，及び１から３個の炭素原子のアルキルから
選ばれ，ｘは，遊離基Ｚ中の（この場合Ｚは不飽和基で
ある）炭素原子の総数が５個の炭素原子を越えない，と
いう条件付きで０〜３の整数であり，ｍは２〜５の整数
である〕の結合相シリカ反応体を （ｂ）式 （式中，Ｙは−Ｏ−又は−Ｓ−から選ばれ，Ｒ，Ｒ１，
Ｒ２，及びｐは式Ｉに定義された通りである）の化合物
と反応させることにより，製造される。
式IIの総合相シリカ反応体は好ましくはシリカゲルもし
くは調整された多孔性ガラス（ＣＰＧ）に基づいたもの
である。シリカゲルは約３〜７０ミクロンの平均粒子径
をもち，約５０〜１０００，好ましくは約５０〜２５０
オングストロームの平均細孔寸法をもつシリカゲルであ
る。特に調整された多孔性ガラスは，液相クロマトグラ
フィ用のシリカと同様のケイ酸塩支持物質であるが，例
えば，イリノイ州ロックフォードのピース・ケミカル・
カンパニー（Pierce Chemical Co.）から市販されてお
り，約３７〜１７７ミクロンの平均粒子径をもち，約４
０〜１０００オングストローム，好ましくは約４０〜５
００オングストロームの平均細孔寸法をもつＣＰＧであ
る。
本発明の式Ｉのシリカ結合相生成物は一般に次の段階に
より製造される。
Ａ．シリカバックボーンが約３〜７０ミクロンの平均粒
子径と約５０〜１０００オングストロームの平均細孔寸
法をもつ微粒のシリカゲル，あるいは約３７〜１７７ミ
クロンの平均粒子径と約４０〜１０００オングストロー
ムの平均細孔寸法をもつ微粒状の調整された多孔性ガラ
スである前記式IIのシリカ結合相を，少なくとも約８０
℃の沸点をもちフリーラジカルに対して不活性な有機溶
媒中で，必要なら遊離基開始剤と共に前に示した式III
の化合物と環境温度〜約８０℃もしくはそれ以上の温度
で，約２〜１０時間反応させ， Ｂ．反応混合物から生じた固体フラクションを回収し，
そして Ｃ．上記固体フラクションを生成物に乾燥させるに十分
な温度と時間で加熱する。
式Ｉの結合相シリカ生成物を製造するための適当な不活
性有機溶媒は，例えばヘプタン，オクタン，ノナン等の
様な脂肪族炭化水素類；例えばベンゼン，トルエン，キ
シレン等の様な芳香属炭化水素類；及びグリム（glyme
＝グリコールジメチルエーテル），ジグリム（diglyme
＝ジエチレングルコールジメチルエーテル）等の様なそ
の他の不活性溶媒である。一般に，式IIの結合相シリカ
反応体グラムの有機溶媒ミリリッターに対する，１：５
の割合が適当な反応混合物を与える。
式IIの結合相シリカ反応体が，Ｚが 基である反応体の時，遊離基開始剤の遊離基開始触媒量
が触媒として使われる。この様な遊離基開始剤は例えば
過酸化ベンゾイル，アゾビスイソブチロニトリル等の様
な有機過酸化物のように，この技術で知られている。
本発明の反応に使われた式IIの結合相シリカ反応体の例
として，例えば 式 のグリシドキシプロピル結合相シリカ，及び 式 のアリル結合相シリカ等があげられる。
本発明の反応で反応体として使われた式IIIの反応体の
例としては，例えば，酒石酸ジメチル，マレイン酸ジメ
チル，乳酸メチル，２−ヒドロキシイソ酪酸メチル，エ
チルメルカプト酢酸エチル，３−メルカプトプロピオン
酸メチル，メルカプトコハク酸ジメチル，クエン酸トリ
メチル，２−メルカプトジメチルスクシネート，２−メ
ルカプトメチルジメチルスクシネート，２−メルカプト
エチルブチレート，２−メルカプトエチルプロピオネー
ト，２−メルカプトブチルプロピオナート等があげられ
る。
一般に，式IIとIIIの反応体は化学量論的に当量で，も
しくは式IIIの反応体がわずかに過量で反応させる。反
応は，環境温度で行ってもよいが，約８０℃あるいはそ
れ以上にあげられた温度が反応速度を高めるのに役に立
つ。反応は約２〜１０時間以内に実質的完了（段階１）
迄容易に進行する。その後反応は更に攪拌することなく
して続けられてもよいが，反応体の混合の間攪拌するの
が都合よい。
生じた固体フラクションは通常の物理的方法，例えば，
ろ過法，遠心分離法等の方法で反応混合物から回収され
る。一般には粒径５ミクロンを保もするに十分なろ過手
段が適当であるが，一方粒径が３ミクロンの場合には遠
心分離が適当である。
次いで回収した固体フラクションは乾燥するために十分
な温度と時間で加熱硬化する。一般に，約１〜４時間，
約４０〜１２０℃が十分であることがわかった。
又，前に記した様に，遊離基開始剤及び適当な有機溶媒
の存在下で， 式 （式中ｎは２〜５，好ましくは３の整数である）のメル
カプトアルキル結合相シリカを 式 （式中各Ｒ，Ｒ１，Ｒ２及びｐは式Ｉで定義した通り）
の化合物と反応させることにより，本発明のＸが−Ｓ−
の場合の式Ｉの結合相シリカ生成物をつくることができ
る。時間，温度，及び精製方法の適当な反応条件は一般
に式II及びIIIの化合物の反応について，前に示したと
同様である。
式Ｉの結合相反応生成物は特に人間の尿からの，ＴＨＣ
−ＣＯＯＨの精製，濃縮及び分離に対して新しい有益な
結合相を構成し，かつ高性能液体クロマトグラフィ（Ｈ
ＰＬＣ）適用に於いて，特に固相抽出装置での使用に適
している。新しい結合相生成物はカラム充填材として使
われてもよく，いろいろなメッシュサイズ，例えば約５
０〜約６００メッシュであってもよい。ＴＨＣ−ＣＯＯ
Ｈの精製，濃縮又は分離に適当な方法の例はずっと効果
の小さいもの及び効率の劣った他の結合相を用いている
文献に報告されているもの，例えば，M. Elsohlyによ
り，ジャーナル・アナリティカル・トクシコロジー（J.
Analytical Toxicol-ogy）１９８３年１１月／１２月
号７巻２６２〜２６４頁に記載された方法と類似してい
る。
次の実施例に於いて，反応体として用いられた式IIの結
合相シリカ，すなわちグリシドキシプロピル結合相シリ
カ，アリル結合相シリカ，メルカプトプロピル結合相シ
リカを次の例示方法で製造した。
調整Ａ グリシドキシプロピル結合相シリカゲル シリカゲル４０ミクロン，６０オングストローム，１０
０ｇ中に，トルエン５０ml中のグリシドキシプロピルト
リメトキシシラン４０mlと水８mlを攪拌しながら加え
る。反応混合物は一夜環境温度に放置し，固体の反応生
成物をろ過し，トルエンで２回，メタノールで２回洗浄
する。反応生成物を約３時間８０℃のオーブン中に置
き，生成物を硬化させ，乾燥する。
収量：115.1ｇ，分析Ｃ…6.10％，Ｈ…1.57％ 調整Ｂ メルカプトプロピル結合相シリカゲル ４０ミクロン，６０オングストロームのシリカゲル１０
０ｇに，トルエン１２５０ml中のメルカプトプロピルト
リメトキシシラン１１２．５ｇ及び水２０mlを攪拌しな
がら加える。環境温度に一夜放置したあと，固体反応生
成物をろ過し，トルエンで２回，メタノールで２回洗浄
する。反応生成物は約３1/2時間，８０℃のオーブン中
に置き，生成物を硬化，乾燥する。
収量：304.2ｇ，分析Ｃ…3.73％，Ｈ…1.17％ Ｓ…3.14％ 調整Ｃ アリル結合相シリカゲル ４０ミクロン，６０オングストロームのシリカゲル１０
０ｇに，トルエン５００ml中のアリルトリメトキシシラ
ン４０ml，及び水１mlを攪拌しながら加える。環境温度
に一夜放置後，反応生成物をろ過し，トルエンで２回，
そしてメタノールで２回洗浄する。反応生成物は約５1/
2時間，８０℃のオーブン中に置き，生成物を硬化，乾
燥する。
収量：110.2ｇ，分析Ｃ…3.88％，Ｈ…1.24％ 本発明による新しい結合相生成物の典型的調整法が次の
代表的実例である。
実施例１ トルエン５０mlにメルカプトプロピル結合相シリカ１０
ｇ，マレイン酸ジメチル４ml，及び過酸化ベンゾイル
０．２５ｇを攪拌しながら加える。反応混合物を約４1/
2〜５時間の間，約８０℃に保った水浴中に入れる。反
応混合物をろ過し，フィルターケーキをトルエンで２
回，メタノールで２回洗浄し，次いで約１時間〜１時間
半の間，約８０℃のオーブン中で乾燥する。
収量：10.24ｇ，分析Ｃ…6.59％，Ｈ…1.55％ Ｓ…3.20％ 実施例２ 実施例１の方法に於いて，マレイン酸ジメチルの代りに
イタコン酸ジメチル４mlを用いる。
収量：10.56ｇ，分析Ｃ…7.94％，Ｈ…1.78％ Ｓ…2.27％ 実施例３ 実施例１の方法で，マレイン酸ジメチルの代りにクロト
ン酸エチル４mlを用いる。
収量：10.08ｇ，分析Ｃ…5.70％，Ｈ…1.62％ Ｓ…3.12％ 実施例４ 実施例１の方法に於いて，マレイン酸ジメチルの代りに
アクリル酸ブチル４mlを用い，水浴を約７５℃に保持
し，過酸化ベンゾイルに代えアゾビスイソブチロニトリ
ル(azobisisobutyronitrite)０．０５ｇを用いる。
収量：11.1ｇ，分析Ｃ…10.86％，Ｈ…2.29％ Ｓ…3.21％ 実施例５ トルエン５０mlに，アリル結合相シリカ１０ｇ，メルカ
プト酢酸エチル４ml，及びアゾビスイソブチロニトリル
(azobisisobutyronitrite)０．０５ｇを攪拌しながら加
える。反応混合物を約７５℃に保った水浴中に，約５時
間置く。反応混合物をろ過し，フィルターケーキをトル
エンで２回，メタノールで２回洗浄し，約８０℃のオー
ブン中で約１０５分間乾燥する。
収量：11.15ｇ，分析Ｃ…7.03％，Ｈ…1.55％ Ｓ…2.55％ 実施例６ 実施例５の方法で，メルカプト酢酸エチルの代りにメル
カプトプロピオン酸メチル４mlを用いる。
収量：11.23ｇ，分析Ｃ…6.95％，Ｈ…1.58％ Ｓ…2.70％ 実施例７ 実施例５の方法で，メルカプト酢酸エチルの代りにジメ
チルメルカプトコハク酸ジメチル４mlを用いる。
収量：11.50ｇ，分析Ｃ…7.48％，Ｈ…1.52％ Ｓ…2.68％ 実施例８ トルエン５０mlに，グリシドキシプロピル結合相シリカ
１０ｇ，メルカプト酢酸メチル４ml，及び水０．５mlを
攪拌しながら加える。反応混合物を約８０℃に保たれた
水浴中に約４時間置く。反応混合物をろ過し，トルエン
で２回，更にメタノールで２回洗浄し，約８０℃のオー
ブンで約１時間乾燥する。
収量：10.5ｇ，分析Ｃ…7.14％，Ｈ…1.54％ Ｓ…1.55％ 実施例９ 実施例８の方法で，メルカプト酢酸メチルに代えて，メ
ルカプトプロピオン酸メチル４mlを用いる。
収量：10.4ｇ，分析Ｃ…6.73％，Ｈ…1.41％ Ｓ…1.14％ 実施例１０ トルエン５０mlに，グリシドキシプロピル結合相シリカ
１０ｇ，クエン酸トリメチル４ｇ，及び１Ｎ ＨＣｌ２
５０μｌを攪拌しながら加える。反応混合物を約８０℃
に保たれた水浴中に約５時間置く。反応混合物をろ過
し，ろ過ケークをトルエンで２回，メタノールで２回洗
浄し，約８０℃のオーブンで約１時間乾燥する。
収量：10.05ｇ，分析Ｃ…7.57％，Ｈ…1.63％ 実施例１１ 実施例１０の方法に於いて，クエン酸トリメチルの代り
に，マレイン酸ジメチル４mlを用いる。
収量：10.53ｇ，分析Ｃ…7.64％，Ｈ…1.49％ 実施例１２ 実施例１１の方法に於いて，クエン酸トリメチルの代り
に，メルカプトコハク酸ジメチル４mlを用い，１Ｎ Ｈ
Ｃｌの代りに水２５０μｌを用いる。
収量：10.57ｇ，分析Ｃ…6.77％，Ｈ…1.53％ Ｓ…1.03％ 実施例１３ 実施例１１の方法に於いて，クエン酸トリメチルの代り
に，酒石酸ジメチル４mlを用いる。
収量：10.42ｇ，分析Ｃ…6.14％，Ｈ…1.25％ 実施例１４ 実施例１１の方法に於いて，クエン酸トリメチルの代り
に，乳酸メチル４mlを用いる。
収量：10.32ｇ。
ガナビノイド類の分析のための尿試料の浄化に於いて，
本発明の結合相生成物の利用の典型的なものとして，次
の実施例を参照されたい。次の実施例に於いて尿試料を
先ず加水分解し，本発明によりクロマトグラフィー処理
のために，ＴＨＣ−ＣＯＯＨの共役型を遊離型に加水分
解する。尿試料の典型的なこの様な加水分解は，次の方
法で行われる。尿３ml，蒸留水３ml，及び10ＮＫＯＨ溶
液３００μｌをねじ付試料官１５mlに加える。試料官に
ふたをし，溶液を十分に混合し，試験官を約２０分間，
６０℃の水浴中に置く。この加水分解段階に続いて，加
水分解物のｐＨを濃塩酸の適当量の添加でｐＨ６に調節
する。
実施例１５ 標準型３mlポリプロピレン固相抽出カラムカートリッジ
（血清学的等級）は，実施例１からの結合相５００mgで
ドライパックされる。次いで，このカートリッジの塔底
は，適当な真空吸引管のロイ型取付器に摩擦取付され
る。次に真空を水銀柱１４インチまで増すと，流速が５
ml／分になる。次いで，カラムをコンディショニングし
て結合相をぬらし，メタノール２mlを２回，続いて蒸留
水を２mlを２回加えて可溶部分をすすぎ流す（コンディ
ショニング中あるいはコンディショニング後カラムを乾
燥させないよう注意）。次に真空を止める。次いでカー
トリッジ２/３を満たすまで十分な蒸留水を導入する。
１５ml標準ポリプロピレン（血清学的グレード）貯蔵器
を次にアダプターをへて抽出カラムの塔頂へ摩擦装着す
る。次に蒸留水５mlを，加水分解された尿試料と共にカ
ラムへ導く。この全溶液を次に流速５ml／分でカラムか
ら吸引する（水銀柱１４インチ）。貯蔵器は乾燥させた
あと，少量の蒸留水ですすぐ。抽出カラムを乾かし，次
に貯蔵器とアダプターを取除く。この時点で，カートリ
ッジの塔頂で，約２mmの色のついた帯域が認められる。
この帯域は抽出されたＴＨＣ−ＣＯＯＨ並びに多量の一
緒に抽出された不純物から成る。これらの不純物は流速
５ml／分で，アセトニトリル４５％／0.1Ｎ ＨＣｌ５
５％の水中溶液１mlを２回分カラムを通して吸引するこ
とにより，結合相から洗浄される。カラムの塔頂の色の
ついた帯域は洗浄溶液の最初の回でカラムから取除かれ
る。真空を止める前に，カラムは１分間空気乾燥され
る。次に３mlのガラス試料採取管を含むラックを，固相
抽出カラムから溶出液が集められるように真空吸引管内
に置く。真空を再び流速５ml／分が得られる様に調整し
（水銀柱１４インチ），そして１００％アセトニトリル
０．５mlの３回分をカラムに導入する。カラムが乾燥し
たら真空を止めて，濃縮ＴＨＣ−ＣＯＯＨ試料溶出物を
含む試料採取管を吸引管中のラックから取除く。
〔発明の効果〕
本発明の結合相は，これまで入手可能な結合相で可能で
あったよりも更に早く，より簡単な，より有効な試料調
整技術，即ち，試料のＴＨＣ−ＣＯＯＨの濃縮技術を提
供している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭59−61776（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−63565（ＪＰ，Ａ)

Claims (43)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 の固相の結合シリカ生成物。 〔式中 はシリカゲル又は調制された多孔性ガラスのバックボー
    ンであり，Ｘは−Ｏ−，−Ｓ−， 及び からならる群から選ばれ，各ＲとＲ1は，それぞれ独立
    して，水素，１乃至３個の炭素原子のアルキル基，及び
    −(ＣＨ2)m−ＣＯＯＲ３からなる群から選ばれ，Ｒ2と
    Ｒ3は，それぞれ独立して１乃至４個の炭素原子のアル
    キル基であり，ｎは２〜５の整数であり，ｐは０又は１
    であり，ｍは１〜４の整数である。〕
  2. 【請求項２】シリカが約３から約７０ミクロンの平均粒
    径を有し約５０乃至約１０００オングストローム単位の
    平均細孔寸法を有する微粒シリカゲル及び約３７から約
    １７７ミクロンの平均粒径と約４０から約１０００オン
    グストローム単位の平均細孔寸法を有する微粒の，調制
    された細孔ガラスから成る群から選ばれる特許請求の範
    囲第１項の固相の結合シリカ化生成物。
  3. 【請求項３】シリカ反応体が，約３〜約７０ミクロンの
    平均粒径を持ち，約５０〜約１０００オングストローム
    の平均細孔寸法を持つ微粒シリカゲルである特許請求の
    範囲第２項の固相の結合シリカ生成物。
  4. 【請求項４】ｎが３，Ｘが−Ｓ−，各Ｒが水素，−ＣＨ
    ３又は−(ＣＨ２)m−ＣＯＯＲ３（この場合ｍは１，Ｒ
    ３は−ＣＨ３）であり，ｐが０又は１，Ｒ1が水素又は
    −(ＣＨ２)m−ＣＯＯＲ３（ｍは１，Ｒ３は−ＣＨ3），
    そしてＲ２が−ＣＨ３，−Ｃ2Ｈ5及び−Ｃ4Ｈ９から選
    ばれる特許請求の範囲第２項の固相の結合シリカ生成
    物。
  5. 【請求項５】ｎが３，Ｘが 各ＲがＨ，ｐが０，Ｒ２が−ＣＨ３である特許請求の範
    囲第２項の固相の結合シリカ生成物。
  6. 【請求項６】ｎが３，Ｘが−Ｓ−，各Ｒが水素，ｐが
    ０，Ｒ２が−Ｃ2Ｈ５である特許請求の範囲第２項の固
    相の結合シリカ生成物。
  7. 【請求項７】ｎが３，Ｘが−Ｓ−，各Ｒが水素，ｐが
    １，Ｒ1が水素，Ｒ２が−ＣＨ３である特許請求の範囲
    第２項の固相の結合シリカ反応生成物。
  8. 【請求項８】ｎが３，Ｘが−Ｓ−，各Ｒが水素，ｐが
    ０，Ｒ２が−Ｃ2Ｈ５である特許請求の範囲第２項の固
    相の結合シリカ生成物。
  9. 【請求項９】ｎが３，Ｘが−Ｓ−，１つのＲが水素で別
    のＲが−(ＣＨ２)m−ＣＯＯＲ３，（この場合ｍが１，
    Ｒ３が−ＣＨ３）であり，ｐが０，Ｒ２が−ＣＨ３であ
    る特許請求の範囲第２項の固相の結合シリカ生成物。
  10. 【請求項１０】ｎが３，Ｘが−Ｏ−，１つのＲが水素で
    別のＲが−ＣＨ３であり，ｐが０，Ｒ２が−ＣＨ３であ
    る特許請求の範囲第２項の固相の結合シリカ反応生成
    物。
  11. 【請求項１１】ｎが３，Ｘが−Ｏ−，各Ｒが−(ＣＨ２)
    m−ＣＯＯＲ３（この場合ｍが１，Ｒ３が−ＣＨ３），
    ｐが０，Ｒ２が−ＣＨ３である特許請求の範囲第２項の
    固相の結合シリカ生成物。
  12. 【請求項１２】ｎが３，Ｘが−Ｓ−，各Ｒが水素，ｐが
    １，Ｒ1が−(ＣＨ２)m−ＣＯＯＲ３（この場合ｍが１，
    Ｒ３が−ＣＨ３），Ｒ２が−ＣＨ３である特許請求の範
    囲第２項の固相の結合シリカ生成物。
  13. 【請求項１３】ｎが３，Ｘが−Ｓ−，各Ｒが水素，ｐが
    １，Ｒ1が水素，Ｒ２が−Ｃ4Ｈ９である特許請求の範囲
    第２項の固相の結合シリカ生成物。
  14. 【請求項１４】式 の固相の結合シリカ生成物 〔式中 はシリカゲル又は調制された多孔性ガラスのバックボー
    ンであり，Ｘは−Ｏ−，−Ｓ−， 及び からならる群から選ばれ，各ＲとＲ1は，それぞれ独立
    して，水素，１乃至３個の炭素原子のアルキル基，及び
    −(ＣＨ2)m−ＣＯＯＲ３からなる群から選ばれ，Ｒ2と
    Ｒ3は，それぞれ独立して１乃至４個の炭素原子のアル
    キル基であり，ｎは２〜５の整数であり，ｐは０又は１
    であり，ｍは１〜４の整数である。〕から成る固相抽出
    用カラム充填剤。
  15. 【請求項１５】シリカが約３から約７０ミクロンの平均
    粒径を有し約５０乃至約１０００オングストローム単位
    の平均細孔寸法を有する微粒シリカゲル及び約３７から
    約１７７ミクロンの平均粒径と約４０から約１０００オ
    ングストローム単位の平均細孔寸法を有する微粒の，調
    制された細孔ガラスから成る群から選ばれる特許請求の
    範囲第14項の固相抽出用カラム充填剤。
  16. 【請求項１６】シリカ反応体が，約３〜約７０ミクロン
    の平均粒径を持ち，約５０〜約１０００オングストロー
    ムの平均細孔寸法を持つ微粒シリカゲルである特許請求
    の範囲第15項の固相抽出用カラム充填剤。
  17. 【請求項１７】ｎが３，Ｘが−Ｓ−，各Ｒが水素，−Ｃ
    Ｈ３又は−(ＣＨ２)m−ＣＯＯＲ３（この場合ｍは１，
    Ｒ３は−ＣＨ３）であり，ｐが０又は１，Ｒ1が水素又
    は−(ＣＨ２)m−ＣＯＯＲ３（ｍは１，Ｒ３は−Ｃ
    Ｈ3），そしてＲ２が−ＣＨ３，−Ｃ2Ｈ5及び−Ｃ4Ｈ９
    から選ばれる特許請求の範囲第15項の固相抽出用カラム
    充填剤。
  18. 【請求項１８】ｎが３，Ｘが 各ＲがＨ，ｐが０，Ｒ２が−ＣＨ３である特許請求の範
    囲第15項の固相抽出用カラム充填剤。
  19. 【請求項１９】ｎが３，Ｘが−Ｓ−，各Ｒが水素，ｐが
    ０，Ｒ２が−Ｃ2Ｈ５である特許請求の範囲第15項の固
    相抽出用カラム充填剤。
  20. 【請求項２０】ｎが３，Ｘが−Ｓ−，各Ｒが水素，ｐが
    １，Ｒ1が水素，Ｒ２が−ＣＨ３である特許請求の範囲
    第15項の固相抽出用カラム充填剤。
  21. 【請求項２１】ｎが３，Ｘが−Ｓ−，各Ｒが水素，ｐが
    ０，Ｒ２が−Ｃ2Ｈ５である特許請求の範囲第15項の固
    相抽出用カラム充填剤。
  22. 【請求項２２】ｎが３，Ｘが−Ｓ−，１つのＲが水素で
    別のＲが−(ＣＨ２)m−ＣＯＯＲ３，（この場合ｍが
    １，Ｒ３が−ＣＨ３）であり，ｐが０，Ｒ２が−ＣＨ３
    である特許請求の範囲第15項の固相抽出用カラム充填
    剤。
  23. 【請求項２３】ｎが３，Ｘが−Ｏ−，１つのＲが水素で
    別のＲが−ＣＨ３であり，ｐが０，Ｒ２が−ＣＨ３であ
    る特許請求の範囲第15項の固相抽出用カラム充填剤。
  24. 【請求項２４】ｎが３，Ｘが−Ｏ−，各Ｒが−(ＣＨ２)
    m−ＣＯＯＲ３（この場合ｍが１，Ｒ３が−ＣＨ３），
    ｐが０，Ｒ２が−ＣＨ３である特許請求の範囲第15項の
    固相抽出用カラム充填剤。
  25. 【請求項２５】ｎが３，Ｘが−Ｓ−，各Ｒが水素，ｐが
    １，Ｒ1が−(ＣＨ２)m−ＣＯＯＲ３（この場合ｍが１，
    Ｒ３が−ＣＨ３），Ｒ２が−ＣＨ３である特許請求の範
    囲第15項の固相抽出用カラム充填剤。
  26. 【請求項２６】ｎが３，Ｘが−Ｓ−，各Ｒが水素，ｐが
    １，Ｒ1が水素，Ｒ２が−Ｃ4Ｈ９である特許請求の範囲
    第15項の固相抽出用カラム充填剤。
  27. 【請求項２７】尿試料からの11−ノル−Δ−９−テトラ
    ヒドロカナビノール−９−カルボン酸の浄化及び濃縮す
    るための固相抽出工程に於いて，固相として 式 の固相の結合シリカ生成物 〔式中 はシリカゲル又は調制された多孔性ガラスのバックボー
    ンであり，Ｘは−Ｏ−，−Ｓ−， 及び からならる群から選ばれ，各ＲとＲ1は，それぞれ独立
    して，水素，１乃至３個の炭素原子のアルキル基，及び
    −(ＣＨ2)m−ＣＯＯＲ３からなる群から選ばれ，Ｒ2と
    Ｒ3は，それぞれ独立して１乃至４個の炭素原子のアル
    キル基であり，ｎは２〜５の整数であり，ｐは０又は１
    であり，ｍは１〜４の整数である。〕を用いることから
    成る上記シリカ生成物の使用方法。
  28. 【請求項２８】シリカが約３から約７０ミクロンの平均
    粒径を有し約５０乃至約１０００オングストローム単位
    の平均細孔寸法を有する微粒シリカゲル及び約３７から
    約１７７ミクロンの平均粒径と約４０から約１０００オ
    ングストローム単位の平均細孔寸法を有する微粒の，調
    制された細孔ガラスから成る群から選ばれる特許請求の
    範囲第27項の固相の結合シリカ化生成物の使用方法。
  29. 【請求項２９】シリカ反応体が，約３〜約７０ミクロン
    の平均粒径を持ち，約５０〜約１０００オングストロー
    ムの平均細孔寸法を持つ微粒シリカゲルである特許請求
    の範囲第28項の固相の結合シリカ生成物の使用方法。
  30. 【請求項３０】ｎが３，Ｘが−Ｓ−，各Ｒが水素，−Ｃ
    Ｈ３又は−(ＣＨ２)m−ＣＯＯＲ３（この場合ｍは１，
    Ｒ３は−ＣＨ３）であり，ｐが０又は１，Ｒ1が水素又
    は−(ＣＨ２)m−ＣＯＯＲ３（ｍは１，Ｒ３は−Ｃ
    Ｈ3），そしてＲ２が−ＣＨ３，−Ｃ2Ｈ5及び−Ｃ4Ｈ９
    から選ばれる特許請求の範囲第28項の固相の結合シリカ
    生成物の使用方法。
  31. 【請求項３１】ｎが３，Ｘが 各ＲがＨ，ｐが０，Ｒ２が−ＣＨ３である特許請求の範
    囲第28項の固相の結合シリカ生成物の使用方法。
  32. 【請求項３２】ｎが３，Ｘが−Ｓ−，各Ｒが水素，ｐが
    ０，Ｒ２が−Ｃ2Ｈ５である特許請求の範囲第28項の固
    相の結合シリカ生成物の使用方法。
  33. 【請求項３３】ｎが３，Ｘが−Ｓ−，各Ｒが水素，ｐが
    １，Ｒ1が水素，Ｒ２が−ＣＨ３である特許請求の範囲
    第28項の固相の結合シリカ反応生成物の使用方法。
  34. 【請求項３４】ｎが３，Ｘが−Ｓ−，各Ｒが水素，ｐが
    ０，Ｒ２が−Ｃ2Ｈ５である特許請求の範囲第28項の固
    相の結合シリカ生成物の使用方法。
  35. 【請求項３５】ｎが３，Ｘが−Ｓ−，１つのＲが水素で
    別のＲが−(ＣＨ２)m−ＣＯＯＲ３，（この場合ｍが
    １，Ｒ３が−ＣＨ３）であり，ｐが０，Ｒ２が−ＣＨ３
    である特許請求の範囲第28項の固相の結合シリカ生成物
    の使用方法。
  36. 【請求項３６】ｎが３，Ｘが−Ｏ−，１つのＲが水素で
    別のＲが−ＣＨ３であり，ｐが０，Ｒ２が−ＣＨ３であ
    る特許請求の範囲第28項の固相の結合シリカ反応生成物
    の使用方法。
  37. 【請求項３７】ｎが３，Ｘが−Ｏ−，各Ｒが−(ＣＨ２)
    m−ＣＯＯＲ３（この場合ｍが１，Ｒ３が−ＣＨ３），
    ｐが０，Ｒ２が−ＣＨ３である特許請求の範囲第28項の
    固相の結合シリカ生成物の使用方法。
  38. 【請求項３８】ｎが３，Ｘが−Ｓ−，各Ｒが水素，ｐが
    １，Ｒ1が−(ＣＨ２)m−ＣＯＯＲ３（この場合ｍが１，
    Ｒ３が−ＣＨ３），Ｒ２が−ＣＨ３である特許請求の範
    囲第28項の固相の結合シリカ生成物の使用方法。
  39. 【請求項３９】ｎが３，Ｘが−Ｓ−，各Ｒが水素，ｐが
    １，Ｒ1が水素，Ｒ２が−Ｃ4Ｈ９である特許請求の範囲
    第28項の固相の結合シリカ生成物の使用方法。
  40. 【請求項４０】ａ）少なくとも約８０℃の沸点をもつ適
    当な不活性有機溶媒中で １）式 は，シリカゲル又は調整された多孔性ガラスのバックボ
    ーンであり，Ｚは 及び から成る群から選ばれ，式中，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６は各々
    独立して水素及び１〜３の炭素原子数のアルキルであ
    り，ｘは，Ｚが不飽和基の場合にはラジカルＺ中の全炭
    素原子数が５個の炭素原子を越えないという条件のもと
    に，０〜３の整数であり，ｍは２〜５の整数である〕の
    結合相シリカ反応体を ２）式 〔式中Ｙは−Ｏ−及び−Ｓ−から成る群から選ばれ，各
    Ｒ，Ｒ1は各々独立して水素，１〜３個の炭素原子のア
    ルキル基及び(ＣＨ２)mＣＯＯＲ３から成る群から選ば
    れ，Ｒ２及びＲ３は各々独立して１〜４個の炭素原子数
    のアルキル基であり，ｐは０又は１，ｍは１〜４の整数
    である〕の化合物と反応させ， ｂ）生じた固体フラクションを反応混合物から回収し， ｃ）上記固体フラクションを乾燥させるに十分な温度と
    時間加熱することからなる 式 の固相の結合シリカ生成物 〔式中 はシリカゲル又は調制された多孔性ガラスのバックボー
    ンであり，Ｘは−Ｏ−，−Ｓ−， 及び からならる群から選ばれ，各ＲとＲ1は，それぞれ独立
    して，水素，１乃至３個の炭素原子のアルキル基，及び
    −(ＣＨ2)m−ＣＯＯＲ３からなる群から選ばれ，Ｒ2と
    Ｒ3は，それぞれ独立して１乃至４個の炭素原子のアル
    キル基であり，ｎは２〜５の整数であり，ｐは０又は１
    であり，ｍは１〜４の整数である。〕を調製する方法。
  41. 【請求項４１】シリカが平均粒子径約２０〜約７０ミク
    ロンをもち，平均細孔径が約５０〜約５０００オングス
    トロームである微粒状のシリカゲルである特許請求の範
    囲40の方法。
  42. 【請求項４２】ａ）フリーラジカル開始剤と少なくとも
    約８０℃の沸点をもつ適当な有機溶媒の存在下で １）式 （式中ｎは２〜５の整数）の結合相シリカ反応体を ２）式 〔式中各Ｒ及びＲ1は各々独立して，水素，１〜３個の
    炭素原子のアルキル基，及び−(ＣＨ2)m−ＣＯＯＲ３か
    らなる群から選ばれ，Ｒ2，Ｒ3は各々独立して１〜４個
    の炭素原子のアルキルからなり，ｎは２〜５の整数，ｐ
    は０又は１，ｍは１〜４の整数である〕の化合物と反応
    させ， ３）生じた固体フラクションを反応混合物から回収し， ４）乾燥するに十分な温度と時間で固体フラクションを
    熱することから成る， 式 の固相の結合シリカ生成物 〔式中 はシリカゲル又は調制された多孔性ガラスのバックボー
    ンであり，各ＲとＲ1は，それぞれ独立して，水素，１
    乃至３個の炭素原子のアルキル基，及び−(ＣＨ2)m−Ｃ
    ＯＯＲ３からなる群から選ばれ，Ｒ2とＲ3は，それぞれ
    独立して１乃至４個の炭素原子のアルキル基であり，ｎ
    は２〜５の整数であり，ｐは０又は１であり，ｍは１〜
    ４の整数である。〕を調製する方法。
  43. 【請求項４３】シリカが平均粒子径約２０〜約７０ミク
    ロンで平均細孔径約５０〜約５００オングストロームの
    微粒シリカゲルである特許請求の範囲42の方法。
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