JPH0647569B2 - バリオ−ルアミン誘導体およびその製造法 - Google Patents
バリオ−ルアミン誘導体およびその製造法Info
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- JPH0647569B2 JPH0647569B2 JP61095940A JP9594086A JPH0647569B2 JP H0647569 B2 JPH0647569 B2 JP H0647569B2 JP 61095940 A JP61095940 A JP 61095940A JP 9594086 A JP9594086 A JP 9594086A JP H0647569 B2 JPH0647569 B2 JP H0647569B2
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
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- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規なバリオ−ルアミン誘導体、さらに詳し
くは、〔（１Ｓ）−（１，４，６／５）−４，５，６−
トリヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−シク
ロヘキセニル〕〔（１Ｓ）−（１，２，４，５（ＯＨ）
／３，５）−２，３，４，５−テトラヒドロキシ−５−
（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル〕アミンすなわち
バリドキシルアミンＧ（下記の式（Ｉ）においてＲが水
素である化合物）および〔（１Ｓ）−１，４，６／５）
−４，５，６−トリヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチ
ル）−２−シクロヘキセニル〕〔４−Ｏ−β−Ｄ−グリ
コピラノシル−（１Ｓ）−（１，２，４，５（ＯＨ）／
３，５）−２，３，４，５−テトラヒドロキシ−５−
（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル〕〕アミンすなわ
ちバリダマイシンＧ（下記の式（Ｉ）においてＲがβ−
Ｄ−グルコピラノシル基である化合物）ならびにそれら
の製造法、すなわちストレプトマイセス属に属し、下記
の式（Ｉ）で表わされるバリオールアミン誘導体を生産
する能力を有する微生物を培地に培養し、培養物中に一
般式（Ｉ）で表わされる化合物を生成蓄積せしめ、これ
を採取することを特徴とする一般式（Ｉ）で表わされる
バリオ−ルアミン誘導体の製造法に関する。
くは、〔（１Ｓ）−（１，４，６／５）−４，５，６−
トリヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−シク
ロヘキセニル〕〔（１Ｓ）−（１，２，４，５（ＯＨ）
／３，５）−２，３，４，５−テトラヒドロキシ−５−
（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル〕アミンすなわち
バリドキシルアミンＧ（下記の式（Ｉ）においてＲが水
素である化合物）および〔（１Ｓ）−１，４，６／５）
−４，５，６−トリヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチ
ル）−２−シクロヘキセニル〕〔４−Ｏ−β−Ｄ−グリ
コピラノシル−（１Ｓ）−（１，２，４，５（ＯＨ）／
３，５）−２，３，４，５−テトラヒドロキシ−５−
（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル〕〕アミンすなわ
ちバリダマイシンＧ（下記の式（Ｉ）においてＲがβ−
Ｄ−グルコピラノシル基である化合物）ならびにそれら
の製造法、すなわちストレプトマイセス属に属し、下記
の式（Ｉ）で表わされるバリオールアミン誘導体を生産
する能力を有する微生物を培地に培養し、培養物中に一
般式（Ｉ）で表わされる化合物を生成蓄積せしめ、これ
を採取することを特徴とする一般式（Ｉ）で表わされる
バリオ−ルアミン誘導体の製造法に関する。
（式中、Ｒは水素またはβ−Ｄ−グルコピラノシル基を
示す。） 本発明者らは、ストレプトマイセス・ハイグロスコピク
ス・サブエスピ−・リモネウス（Streptomyces hygros
copicus subsp．limoneus）を好気条件下に培養するこ
とによって得られる種々の化合物の中に、上記のバリド
キシルアミンＧおよびバリダマイシンＧが存在すること
を見出し、さらに鋭意研究を続けた結果、本発明を完成
した。
示す。） 本発明者らは、ストレプトマイセス・ハイグロスコピク
ス・サブエスピ−・リモネウス（Streptomyces hygros
copicus subsp．limoneus）を好気条件下に培養するこ
とによって得られる種々の化合物の中に、上記のバリド
キシルアミンＧおよびバリダマイシンＧが存在すること
を見出し、さらに鋭意研究を続けた結果、本発明を完成
した。
従来の技術 本発明者らは先に上記のストレプトマイセス属に属する
放線菌が一連のバリダマイシン群抗生物質すなわちバリ
ダマイシンA,B,C,D,E,FおよびバリドキシルアミンA,Bを
生産することを見出した〔ザ・ジャ−ナル・オブ・アン
ティバイオティクス（J.Antibiotcs）第２５巻，４８〜
５３頁（１９７２）参照〕。また、これらの化合物の化
学構造式は、その後の研究の結果をも合わせて、第４表
に示した様に推定されている。
放線菌が一連のバリダマイシン群抗生物質すなわちバリ
ダマイシンA,B,C,D,E,FおよびバリドキシルアミンA,Bを
生産することを見出した〔ザ・ジャ−ナル・オブ・アン
ティバイオティクス（J.Antibiotcs）第２５巻，４８〜
５３頁（１９７２）参照〕。また、これらの化合物の化
学構造式は、その後の研究の結果をも合わせて、第４表
に示した様に推定されている。
発明が解決しようとする問題点 本発明者はこれらの成果をもとにさらに検討を加え、上
記のバリダマイシン群抗生物質とは構造の異なる一般式
（Ｉ）で示される構造の化合物がストレプトマイセス属
に属する菌によって生産され得るという新知見を得て、
一般式（Ｉ）中Ｒが水素である化合物をバリドキシルア
ミンＧと、一般式（Ｉ）中Ｒがβ−Ｄ−グルコピラノシ
ル基である化合物をバリダマイシンＧと命名した。（以
下、バリダマイシンはＶＭと、バリドキシルアミンはＶ
Ａと、従って、例えばバリダマイシンＧはＶＭ−Ｇと、
バリドキシルアミンＧはＶＡ−Ｇと略する場合があ
る）。本発明はこのバリダマイシンＧおよびバリドキシ
ルアミンＧおよびそれらの製法を提供するものである。
記のバリダマイシン群抗生物質とは構造の異なる一般式
（Ｉ）で示される構造の化合物がストレプトマイセス属
に属する菌によって生産され得るという新知見を得て、
一般式（Ｉ）中Ｒが水素である化合物をバリドキシルア
ミンＧと、一般式（Ｉ）中Ｒがβ−Ｄ−グルコピラノシ
ル基である化合物をバリダマイシンＧと命名した。（以
下、バリダマイシンはＶＭと、バリドキシルアミンはＶ
Ａと、従って、例えばバリダマイシンＧはＶＭ−Ｇと、
バリドキシルアミンＧはＶＡ−Ｇと略する場合があ
る）。本発明はこのバリダマイシンＧおよびバリドキシ
ルアミンＧおよびそれらの製法を提供するものである。
問題点を解決するための手段 第４表に示したように、ＶＡ−ＧおよびＶＭ−Ｇはそれ
ぞれ共通の構成成分として−ＮＨ−結合を介して結合し
たバリオ−ルアミン〔ザ・ジャ−ナル・オブ・アンティ
バイオティクス（J.Antibiotcs）第３７巻，１３０１〜
１３０７頁（１９８４）参照〕およびバリエナミン〔ジ
ェ−・シ−・エス・ケミカル・コミュニケ−ション（J.
Chem.Soc.Chem.Comm.）１９７２年，４７６〜７４７頁
参照〕を含んでおり、一方ＶＭ−Ａ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆお
よびＶＡ−Ａは共通の構成成分として−ＮＨ−結合を介
して結合しているバリエナミンとバリダミン〔ザ・ジャ
−ナル・オブ・アンティバイオティクス（J.Antibiotc
s）第２４巻，５９〜６３頁（１９７１）参照〕を、Ｖ
Ｍ−ＢおよびＶＡ−Ｂは共通の構成成分として−ＮＨ−
結合を介して結合しているバリエナミンとヒドロキシバ
リダミン〔ザ・ジャ−ナル・オブ・アンティバイオティ
クス（J.Antibiotcs）第２４巻，５９〜６３頁（１９７
１）参照〕を含んでいるがバリオ−ルアミンを含まない
点で異なっている。
ぞれ共通の構成成分として−ＮＨ−結合を介して結合し
たバリオ−ルアミン〔ザ・ジャ−ナル・オブ・アンティ
バイオティクス（J.Antibiotcs）第３７巻，１３０１〜
１３０７頁（１９８４）参照〕およびバリエナミン〔ジ
ェ−・シ−・エス・ケミカル・コミュニケ−ション（J.
Chem.Soc.Chem.Comm.）１９７２年，４７６〜７４７頁
参照〕を含んでおり、一方ＶＭ−Ａ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆお
よびＶＡ−Ａは共通の構成成分として−ＮＨ−結合を介
して結合しているバリエナミンとバリダミン〔ザ・ジャ
−ナル・オブ・アンティバイオティクス（J.Antibiotc
s）第２４巻，５９〜６３頁（１９７１）参照〕を、Ｖ
Ｍ−ＢおよびＶＡ−Ｂは共通の構成成分として−ＮＨ−
結合を介して結合しているバリエナミンとヒドロキシバ
リダミン〔ザ・ジャ−ナル・オブ・アンティバイオティ
クス（J.Antibiotcs）第２４巻，５９〜６３頁（１９７
１）参照〕を含んでいるがバリオ−ルアミンを含まない
点で異なっている。
一般式（Ｉ）で表わされる化合物は種々の酸付加塩を形
成する。例えば、硫酸，塩酸，臭化水素酸，りん酸，硝
酸などの無機酸塩，メタンスルホン酸，ｐ−トルエンス
ルホン酸などの有機酸塩を形成する。したがって、本発
明の化合物はそれらの塩の形で採取したり、精製したり
してもよい。
成する。例えば、硫酸，塩酸，臭化水素酸，りん酸，硝
酸などの無機酸塩，メタンスルホン酸，ｐ−トルエンス
ルホン酸などの有機酸塩を形成する。したがって、本発
明の化合物はそれらの塩の形で採取したり、精製したり
してもよい。
本発明のバリドキシルアミンＧおよびバリダマイシンＧ
の理化学的性質は次の通りである。
の理化学的性質は次の通りである。
バリドキシルアミンＧ 1)外観 白色粉末 2)元素分析値（分子式） Ｃ14H25NO9・H2O 計算値（％）：C,45.52;H,7.36;N,3.79 実験値（％）：C,45.83;H,7.45;N,3.62 3)比旋光度 ▲〔α〕25 D▼＋１１8.６°（ｃ１，H2O） 4)紫外線吸収スペクトル 水溶液は２００〜３６０ｎｍの間の領域で特徴的な吸収
極大を示さず、末端吸収を示すのみである。
極大を示さず、末端吸収を示すのみである。
5)赤外線吸収スペクトル ＫＢｒ法により測定したスペクトルを第１図に示す。ま
た主な吸収極大の波数を下に示す。
た主な吸収極大の波数を下に示す。
3270，2880，1620，1460，1390， 1350，1300，1265，1235，1160， 1140，1100，1040，1025，975， 930，905，895，885，860，835cm-1 6)1H核磁気共鳴スペクトル 重水中、１００ＭＨｚ（ｐｐｍ；内部標準 ナトリウム
２，２−ジメチル−２−シラペンタン−５−スルフォ
ナート（ＤＳＳ））で測定した測定値〔ケミカルシフト
値（δ），分裂のパタ−ン（ｓ：シングレット，ｄ：ダ
ブレット，ｔ：トリプレット，dd，ダブルダブレット，
dt：ダブルトリプレット，ABq：ＡＢカルテット，ｍ：
マルチプレット）および結合定数（Ｊ）等〕はδ１．５
０（１Ｈ，dd，Ｊ＝３Ｈｚ，１５．５Ｈｚ，Ｈ−６），
２．１２（１Ｈ，dd，Ｊ＝３Ｈｚ，１５．５Ｈｚ，Ｈ−
６），３．３６〜４．２０（１２Ｈ），６．０６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，Ｈ−２′）であった。また、
そのスぺクトルを第２図に示す。更に、バリドキシルア
ミンＧを無水酢酸−ピリジンでアセチル化して得たバリ
ドキシルアミンＧのオクタアセタ−トのＣＤＣｌ3中、
４００ＭＨｚ（ppm；内部標準テトラメチルシラン（Ｔ
ＭＳ））で測定したケミカルシフト値（δ），分裂のパ
タ−ンおよび結合定数（Ｊ）を第１表に示す。
２，２−ジメチル−２−シラペンタン−５−スルフォ
ナート（ＤＳＳ））で測定した測定値〔ケミカルシフト
値（δ），分裂のパタ−ン（ｓ：シングレット，ｄ：ダ
ブレット，ｔ：トリプレット，dd，ダブルダブレット，
dt：ダブルトリプレット，ABq：ＡＢカルテット，ｍ：
マルチプレット）および結合定数（Ｊ）等〕はδ１．５
０（１Ｈ，dd，Ｊ＝３Ｈｚ，１５．５Ｈｚ，Ｈ−６），
２．１２（１Ｈ，dd，Ｊ＝３Ｈｚ，１５．５Ｈｚ，Ｈ−
６），３．３６〜４．２０（１２Ｈ），６．０６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，Ｈ−２′）であった。また、
そのスぺクトルを第２図に示す。更に、バリドキシルア
ミンＧを無水酢酸−ピリジンでアセチル化して得たバリ
ドキシルアミンＧのオクタアセタ−トのＣＤＣｌ3中、
４００ＭＨｚ（ppm；内部標準テトラメチルシラン（Ｔ
ＭＳ））で測定したケミカルシフト値（δ），分裂のパ
タ−ンおよび結合定数（Ｊ）を第１表に示す。
7)13Ｃ核磁気共鳴スぺクトル 重水中、１００ＭＨｚ（ppm；内部標準ＤＳＳ）で測定
したデカップル条件下でのケミカルシフト値（δ）およ
びオフレゾナンス条件下で測定した分裂のパターンを第
２表に示す。
したデカップル条件下でのケミカルシフト値（δ）およ
びオフレゾナンス条件下で測定した分裂のパターンを第
２表に示す。
8)溶剤に対する溶解性 水、ジメチルスルホキシド、メタノ−ルに可溶。
エタノ−ル、酢酸エチル、クロロホルム、アセトンに難
溶または不溶。
溶または不溶。
9)呈色反応 グレイク・リ−バック（Greig-Leaback）試薬による反
応：陽性 ナフトレゾルシン−硫酸反応：陰性 10)薄層クロマトグラフィ− TLCプレ−ト・シリカゲル 60 Ｆ254（メルク社製）
で、展開液として1-PrOH-AcOH-H2O（４：１：１）（展
開液Ｉ）および1-BuOH-MeOH-CHCl3-28％NH4OH（４：
５：２：５）（展開液II）を用いて測定した時のＲｆ値
を第３表に示す。
応：陽性 ナフトレゾルシン−硫酸反応：陰性 10)薄層クロマトグラフィ− TLCプレ−ト・シリカゲル 60 Ｆ254（メルク社製）
で、展開液として1-PrOH-AcOH-H2O（４：１：１）（展
開液Ｉ）および1-BuOH-MeOH-CHCl3-28％NH4OH（４：
５：２：５）（展開液II）を用いて測定した時のＲｆ値
を第３表に示す。
バリダマイシンＧ 1)外観 白色粉末 2)元素分析値（分子式） C20H35NO14・H2O 計算値（％）：C,45.19;H,7.01;N,2.63 実験値（％）：C,45.31;H,7.19;N,2.47 3)比旋光度 ▲〔α〕25 D▼＋52.8°（ｃ １，H2O） 4)紫外線吸収スぺクトル 水溶液は２００〜３６０ｎｍの間の領域で特徴的な吸収
極大をしめさず、末端吸収を示すのみである。
極大をしめさず、末端吸収を示すのみである。
5)赤外線吸収スぺクトル ＫＢｒ法により測定したスぺクトルを第３図に示す。ま
た主な吸収極大の波数を下に示す。
た主な吸収極大の波数を下に示す。
3370，2900，1635，1410，1260， 1160，1075，1030，900，845cm-1 6)1H核磁気共鳴スぺクトル 重水中、１００ＭＨｚ（ppm；内部標準ＤＳＳ）で測定
した測定値（ケミカルシフト値（δ）分裂のパタ−ンお
よび結合定数(J)等〕はδ 1.53（1H，dd，Ｊ＝3Hz，15.5Hz，H-6， 2.12（1H，dd，Ｊ＝3Hz，15.5Hz，H-6， 3.30〜4.20（18H），4.47（1H，ｄ，Ｊ＝7.1Hz，Ｈ−
１″），6.04（1H，ｄ，Ｊ＝4.6Hz，Ｈ−２′）であっ
た。また、そのスぺクトルを第４図に示す。更に、バリ
ダマイシンＧを無水酢酸−ピリジンでアセチル化して得
たバリダマイシンＧのウンデカアセタートのＣＤＣｌ3
中、４００ＭＨｚ（ppm；内部標準ＴＭＳ）で測定した
ケミカルシフト値（δ），分裂のパターンおよび結合定
数(J)を第１表に示す。
した測定値（ケミカルシフト値（δ）分裂のパタ−ンお
よび結合定数(J)等〕はδ 1.53（1H，dd，Ｊ＝3Hz，15.5Hz，H-6， 2.12（1H，dd，Ｊ＝3Hz，15.5Hz，H-6， 3.30〜4.20（18H），4.47（1H，ｄ，Ｊ＝7.1Hz，Ｈ−
１″），6.04（1H，ｄ，Ｊ＝4.6Hz，Ｈ−２′）であっ
た。また、そのスぺクトルを第４図に示す。更に、バリ
ダマイシンＧを無水酢酸−ピリジンでアセチル化して得
たバリダマイシンＧのウンデカアセタートのＣＤＣｌ3
中、４００ＭＨｚ（ppm；内部標準ＴＭＳ）で測定した
ケミカルシフト値（δ），分裂のパターンおよび結合定
数(J)を第１表に示す。
7)13Ｃ核磁気共鳴スぺクトル 重水中、１００ＭＨｚ（ppm；内部標準ＤＳＳ）測定し
たデカップル条件下でのケミカルシフト値（δ）および
オフレゾナンス条件下で測定した分裂のパターンを第２
表に示す。
たデカップル条件下でのケミカルシフト値（δ）および
オフレゾナンス条件下で測定した分裂のパターンを第２
表に示す。
8)溶剤に対する溶解性 水、ジメチルスルホキシド、メタノ−ルに可溶。
エタノ−ル、酢酸エチル、クロロホルム、アセトンに難
溶または不溶。
溶または不溶。
9)呈色反応 グレイク・リ−バック（Greig-Leaback）試薬による反
応：陽性 10)薄層クロマトグラフィ− TLCプレ−ト・シリカゲル 60 Ｆ254（メルク社製）
で、展開液として１−PrOH−AcOH−H2O（４：１：１）
（展開溶媒１）および1-BuOH-MeOH-CHCl3-28％NH4OH
（４：５：２：５）（展開液II）を用いて測定した時の
Ｒｆ値を第３表に示す。
応：陽性 10)薄層クロマトグラフィ− TLCプレ−ト・シリカゲル 60 Ｆ254（メルク社製）
で、展開液として１−PrOH−AcOH−H2O（４：１：１）
（展開溶媒１）および1-BuOH-MeOH-CHCl3-28％NH4OH
（４：５：２：５）（展開液II）を用いて測定した時の
Ｒｆ値を第３表に示す。
溶媒系Ｉ：1-PrOH-AcOH-H2O（４：１：１） II：1-BuOH-MeOH-CHCl3-28％ NH4OH（４：５：２：５） 薄層 シリカゲル ６０ Ｆ254（メルク社製） 第４表 ＶＡ−Ａ R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝R6＝Ｈ ＶＡ−Ｂ R2＝OH,R1＝R3＝R4＝R5＝R6＝Ｈ ＶＡ−Ｇ R1＝OH,R2＝R3＝R4＝R5＝R6＝Ｈ ＶＭ−Ａ R3＝β−Ｄ−Ｇ1c,R1＝R2＝R4＝R5＝R6＝Ｈ ＶＭ−Ｂ Ｒ2＝ＯＨ，Ｒ3＝β−Ｄ−Ｇ1c，Ｒ1＝Ｒ4＝
Ｒ5＝Ｒ6＝Ｈ ＶＭ−Ｃ R3＝β−Ｄ−Ｇ1c,R6＝α−Ｄ−Ｇ1c,R1＝R2
＝R4＝R5＝Ｈ ＶＭ−Ｄ R4＝α−Ｄ−Ｇ1c,R1＝R2＝R3＝R5＝R6＝Ｈ ＶＭ−Ｅ R3＝α−Ｄ−Ｇ1c−（１→４）−β−Ｄ−Ｇ
1c,R1＝R2＝R4＝R5＝R6＝Ｈ ＶＭ−Ｆ R3＝β−Ｄ−Ｇ1c,R5＝α−Ｄ−Ｇ1c,R1＝R2
＝R4＝R6＝Ｈ， ＶＭ−Ｇ R1＝OH,R3＝β−Ｄ−Ｇ1c,R2＝R4＝R5＝R6＝
Ｈ ＶＡ＝バリドキシルアミン，ＶＭ＝バリダマイシン，α
−Ｄ−Ｇ1c＝α−Ｄ−グルコピラノシル、β−Ｄ−Ｇ1c
＝β−Ｄ−グルコピラノシル 本発明のバリドキシルアミンＧおよびバリダマイシンＧ
は、文献未記載の新規化合物であり、例えば次のような
方法によって製造される。即ち、ストレプトマイセス属
に属するストレプトマイセス・ハイグロスコピクス・サ
ブエスピ−・リモネウス（Streptomycest hygroscopic
us subsp．limoneus）を好気条件下に培養することに
よってバリドキシルアミンＧおよびバリダマイシンＧが
得られる。
Ｒ5＝Ｒ6＝Ｈ ＶＭ−Ｃ R3＝β−Ｄ−Ｇ1c,R6＝α−Ｄ−Ｇ1c,R1＝R2
＝R4＝R5＝Ｈ ＶＭ−Ｄ R4＝α−Ｄ−Ｇ1c,R1＝R2＝R3＝R5＝R6＝Ｈ ＶＭ−Ｅ R3＝α−Ｄ−Ｇ1c−（１→４）−β−Ｄ−Ｇ
1c,R1＝R2＝R4＝R5＝R6＝Ｈ ＶＭ−Ｆ R3＝β−Ｄ−Ｇ1c,R5＝α−Ｄ−Ｇ1c,R1＝R2
＝R4＝R6＝Ｈ， ＶＭ−Ｇ R1＝OH,R3＝β−Ｄ−Ｇ1c,R2＝R4＝R5＝R6＝
Ｈ ＶＡ＝バリドキシルアミン，ＶＭ＝バリダマイシン，α
−Ｄ−Ｇ1c＝α−Ｄ−グルコピラノシル、β−Ｄ−Ｇ1c
＝β−Ｄ−グルコピラノシル 本発明のバリドキシルアミンＧおよびバリダマイシンＧ
は、文献未記載の新規化合物であり、例えば次のような
方法によって製造される。即ち、ストレプトマイセス属
に属するストレプトマイセス・ハイグロスコピクス・サ
ブエスピ−・リモネウス（Streptomycest hygroscopic
us subsp．limoneus）を好気条件下に培養することに
よってバリドキシルアミンＧおよびバリダマイシンＧが
得られる。
ストレプトマイセス・ハイグロスコピクス・サブエスピ
−・リモネウスは、財団法人発酵研究所にＩＦＯ１２７
０３、工業技術院微生物工業技術研究所にＦＥＲＭ−Ｐ
No.４６８、ジ・アメリカン・タイプ・カルチャ−・
コレクション（The American Type Culture Collectio
n）にＡＴＣＣ２１４３１としてそれぞれ寄託されてい
る。
−・リモネウスは、財団法人発酵研究所にＩＦＯ１２７
０３、工業技術院微生物工業技術研究所にＦＥＲＭ−Ｐ
No.４６８、ジ・アメリカン・タイプ・カルチャ−・
コレクション（The American Type Culture Collectio
n）にＡＴＣＣ２１４３１としてそれぞれ寄託されてい
る。
なお、上記の菌株も微生物の一般的性質として自然的
に、または変異剤によって変異を起し得る。たとえばＸ
線、ガンマ−線、紫外線等の放射線の照射、更には単胞
子分離、種々の薬剤による処理、または薬剤を含有する
培地上での培養、その他の手段で変異させて得られる変
異株、あるいは自然的に得られる突然変異株であっても
バリダマイシンＧおよび／またはバリドキシルアミンＧ
を生産する性質を有するものはすべて本発明の方法に利
用し得る。
に、または変異剤によって変異を起し得る。たとえばＸ
線、ガンマ−線、紫外線等の放射線の照射、更には単胞
子分離、種々の薬剤による処理、または薬剤を含有する
培地上での培養、その他の手段で変異させて得られる変
異株、あるいは自然的に得られる突然変異株であっても
バリダマイシンＧおよび／またはバリドキシルアミンＧ
を生産する性質を有するものはすべて本発明の方法に利
用し得る。
本発明の方法における上記の微生物の培養に用いられる
培地は上記の菌株が利用し得る栄養源を含むものなら、
液状でも固状でもよいが、大量を処理するときには液状
培地を用いるのがより適当である。培地には上記の微生
物が利用し得る炭素源、窒素源、無機物質、微量栄養素
等が適宜配合される。炭素源としては、例えばぶどう
糖，乳糖，しょ糖，麦芽糖，デキストリン，でん粉，グ
リセリン，マンニト−ル，ソルビト−ル、油脂類（例え
ば、大豆油，ラ−ド油，チキン油など）、窒素源として
は、例えば肉エキス，酵母エキス，乾燥酵母，大豆粉，
コ−ン・スチ−プ・リカ−，ペプトン，綿実粉，糖蜜，
尿素，アンモニウム塩類（例えば、硫酸アンモニウム，
塩化アンモニウム，硝酸アンモニウム，酢酸アンモニウ
ムなど）、その他が用いられる。更に、ナトリウム，カ
リウム，カルシウム，マグネシウム，鉄，マンガン，亜
鉛，コバルト，ニッケルなどの金属塩類、りん酸，硫
酸，硝酸，炭酸，塩酸などの無機酸の塩類、酢酸，プロ
ピオン酸，酪酸，酒石酸，くえん酸，フマル酸，グルコ
ン酸などの有機酸の塩類が適宜用いられる。その他、ア
ミノ酸（例えば、グルタミン酸，アスパラギン酸，アラ
ニン，バリン，リジン，メチオニン，プロリンなど）、
ペプチド（例えば、ジペプチド、トリペプチドなど）、
ビタミン類（例えば、Ｂ1，Ｂ2，ニコチン酸，Ｂ12，Ｃ
など）、核酸類（例えば、プリン，ピリミジンおよびそ
の誘導体など）を含有させてもよい。もちろん培地のpH
を調節する目的で無機または有機の酸，アルカリ類，緩
衝剤等を加えても、あるいは消泡の目的で油脂類，表面
活性剤などの適量を添加してもよい。
培地は上記の菌株が利用し得る栄養源を含むものなら、
液状でも固状でもよいが、大量を処理するときには液状
培地を用いるのがより適当である。培地には上記の微生
物が利用し得る炭素源、窒素源、無機物質、微量栄養素
等が適宜配合される。炭素源としては、例えばぶどう
糖，乳糖，しょ糖，麦芽糖，デキストリン，でん粉，グ
リセリン，マンニト−ル，ソルビト−ル、油脂類（例え
ば、大豆油，ラ−ド油，チキン油など）、窒素源として
は、例えば肉エキス，酵母エキス，乾燥酵母，大豆粉，
コ−ン・スチ−プ・リカ−，ペプトン，綿実粉，糖蜜，
尿素，アンモニウム塩類（例えば、硫酸アンモニウム，
塩化アンモニウム，硝酸アンモニウム，酢酸アンモニウ
ムなど）、その他が用いられる。更に、ナトリウム，カ
リウム，カルシウム，マグネシウム，鉄，マンガン，亜
鉛，コバルト，ニッケルなどの金属塩類、りん酸，硫
酸，硝酸，炭酸，塩酸などの無機酸の塩類、酢酸，プロ
ピオン酸，酪酸，酒石酸，くえん酸，フマル酸，グルコ
ン酸などの有機酸の塩類が適宜用いられる。その他、ア
ミノ酸（例えば、グルタミン酸，アスパラギン酸，アラ
ニン，バリン，リジン，メチオニン，プロリンなど）、
ペプチド（例えば、ジペプチド、トリペプチドなど）、
ビタミン類（例えば、Ｂ1，Ｂ2，ニコチン酸，Ｂ12，Ｃ
など）、核酸類（例えば、プリン，ピリミジンおよびそ
の誘導体など）を含有させてもよい。もちろん培地のpH
を調節する目的で無機または有機の酸，アルカリ類，緩
衝剤等を加えても、あるいは消泡の目的で油脂類，表面
活性剤などの適量を添加してもよい。
培養の手段としては、静置培養、振盪培養あるいは通気
攪拌培養法などの手段が用いられる。大量の処理には、
いわゆる深部通気攪拌培養いよるのが望ましい。培養の
条件は培地の状態や組成，菌株の種類、培養の手段など
によって一定しないのは当然であるが、それらは通常２
０°〜４５℃の温度で、初発pH６〜８付近に選択するの
がよい。とりわけ、培養中期の温度は２４°〜３７℃、
また初発pHは6.5〜8.5の条件が望ましい。培養時間も前
記の諸条件により一定しないが、バリドキシルアミンＧ
および／またはバリダマイシンＧの濃度が最大となるま
で培養するのがよい。これに要する時間は液体培地を用
いる振盪培養または通気攪拌の場合は通常２４〜１９２
時間程度であり、好ましくは７２〜１６８時間程度であ
る。
攪拌培養法などの手段が用いられる。大量の処理には、
いわゆる深部通気攪拌培養いよるのが望ましい。培養の
条件は培地の状態や組成，菌株の種類、培養の手段など
によって一定しないのは当然であるが、それらは通常２
０°〜４５℃の温度で、初発pH６〜８付近に選択するの
がよい。とりわけ、培養中期の温度は２４°〜３７℃、
また初発pHは6.5〜8.5の条件が望ましい。培養時間も前
記の諸条件により一定しないが、バリドキシルアミンＧ
および／またはバリダマイシンＧの濃度が最大となるま
で培養するのがよい。これに要する時間は液体培地を用
いる振盪培養または通気攪拌の場合は通常２４〜１９２
時間程度であり、好ましくは７２〜１６８時間程度であ
る。
培養液中から目的物を採取するには、通常微生物代謝物
を採取するのに用いられる手段が単独あるいは任意の順
序に組み合わせて、または反復して用いられる。すなわ
ち、例えば、濾過，遠心分離，濃縮，乾燥，凍結乾燥，
吸着，脱着，各種溶媒に対する溶解度の差を利用する方
法（例えば、沈澱，結晶化など）、クロマトグラフィ−
などが用いられる。またバリドキシルアミンＧおよびバ
リダマイシンＧが水溶性の塩基性物質であることを利用
して、いわゆる水溶性塩基性物質の単離精製に用いられ
る方法、例えばイオン交換樹脂，活性炭，ハイポ−ラス
ポリマ−，セファデックス，セファデックスイオン交換
体，セルロ−ズ，イオン交換セルロ−ズ，シリカゲル，
アルミナなどを用いるクロマトグラフィ−や吸脱着法が
有利に用いられる。
を採取するのに用いられる手段が単独あるいは任意の順
序に組み合わせて、または反復して用いられる。すなわ
ち、例えば、濾過，遠心分離，濃縮，乾燥，凍結乾燥，
吸着，脱着，各種溶媒に対する溶解度の差を利用する方
法（例えば、沈澱，結晶化など）、クロマトグラフィ−
などが用いられる。またバリドキシルアミンＧおよびバ
リダマイシンＧが水溶性の塩基性物質であることを利用
して、いわゆる水溶性塩基性物質の単離精製に用いられ
る方法、例えばイオン交換樹脂，活性炭，ハイポ−ラス
ポリマ−，セファデックス，セファデックスイオン交換
体，セルロ−ズ，イオン交換セルロ−ズ，シリカゲル，
アルミナなどを用いるクロマトグラフィ−や吸脱着法が
有利に用いられる。
更に具体的には、例えば、培養液より遠心分離あるいは
濾過によって菌体を除去し、好ましくは上澄みあるいは
濾液のpHを塩基性に調整した後、目的物を活性炭のクロ
マトカラムに吸着させ、例えばメタノ−ル，エタノ−
ル，ｎ−プロピルアルコ−ル，イソ−プロピルアルコ−
ル，ｎ−ブチルアルコ−ルなどの低級アルコ−ルあるい
はアセトンなどを含有する水溶液で溶出することができ
る。また目的物を陽イオン交換樹脂（例えば、ダウエッ
クス５０Ｗ×８などのスルホン酸型のイオン交換樹脂な
ど）に吸着させ、酸（例えば塩酸）、アルカリ（例え
ば、アンモニア水や水酸化ナトリウム溶液）、あるいは
緩衝液（例えば、ピリジン酢酸緩衝液）等を用いて溶出
することもできる。このようにして得られた溶出液は減
圧濃縮後、必要ならば活性炭クロマトグラフィ−やイオ
ン交換樹脂クロマトグラフィ−を適宜繰り返して更に精
製することができる。またダウエックス１×２（ＯＨ-
型）のような陰イオン交換樹脂を用いるクロマトグラフ
ィ−に付し、例えば水で溶出することによって目的物を
精製単離することができる。
濾過によって菌体を除去し、好ましくは上澄みあるいは
濾液のpHを塩基性に調整した後、目的物を活性炭のクロ
マトカラムに吸着させ、例えばメタノ−ル，エタノ−
ル，ｎ−プロピルアルコ−ル，イソ−プロピルアルコ−
ル，ｎ−ブチルアルコ−ルなどの低級アルコ−ルあるい
はアセトンなどを含有する水溶液で溶出することができ
る。また目的物を陽イオン交換樹脂（例えば、ダウエッ
クス５０Ｗ×８などのスルホン酸型のイオン交換樹脂な
ど）に吸着させ、酸（例えば塩酸）、アルカリ（例え
ば、アンモニア水や水酸化ナトリウム溶液）、あるいは
緩衝液（例えば、ピリジン酢酸緩衝液）等を用いて溶出
することもできる。このようにして得られた溶出液は減
圧濃縮後、必要ならば活性炭クロマトグラフィ−やイオ
ン交換樹脂クロマトグラフィ−を適宜繰り返して更に精
製することができる。またダウエックス１×２（ＯＨ-
型）のような陰イオン交換樹脂を用いるクロマトグラフ
ィ−に付し、例えば水で溶出することによって目的物を
精製単離することができる。
発明の効果 本特許の化合物ＶＡ−ＧおよびＶＭ−Ｇは他のバリダマ
イシン群抗生物質と同様に稲紋枯病防除作用を示す。例
えばリゾクトニア・ソラニ−（Rhizoctonia solanii）
の菌糸先端の分枝異常を指標とする試験法〔ザ・ジャ−
ナル・オブ・アンティバイオティクス（J.Antibiotic
s）第２４巻，１１４〜１１８頁（１９７１）参照］で
効果を示した最小濃度はＶＭ−Ｇで0.5μｇ／mL，ＶＡ
−Ｇで2.5μｇ／mLであった。
イシン群抗生物質と同様に稲紋枯病防除作用を示す。例
えばリゾクトニア・ソラニ−（Rhizoctonia solanii）
の菌糸先端の分枝異常を指標とする試験法〔ザ・ジャ−
ナル・オブ・アンティバイオティクス（J.Antibiotic
s）第２４巻，１１４〜１１８頁（１９７１）参照］で
効果を示した最小濃度はＶＭ−Ｇで0.5μｇ／mL，ＶＡ
−Ｇで2.5μｇ／mLであった。
さらに、ＶＡ−ＧおよびＶＭ−Ｇはα−グルコシダ−ゼ
阻害活性をも有しており、例えばスクラーゼ（ブタの小
腸由来）に対するIC50（基質としてスクロース５０ｍＭ
を用いた場合に酵素活性を５０％阻害するに必要なモル
濃度）はＶＭ−Ｇで1.1ｘ10-4Ｍ、ＶＡ−Ｇで8.8ｘ10-6
Ｍであった。従って、これらの化合物は過血糖に起因す
る種々の疾患に対する薬剤、例えば抗肥満剤、抗糖尿病
剤として利用しうる。
阻害活性をも有しており、例えばスクラーゼ（ブタの小
腸由来）に対するIC50（基質としてスクロース５０ｍＭ
を用いた場合に酵素活性を５０％阻害するに必要なモル
濃度）はＶＭ−Ｇで1.1ｘ10-4Ｍ、ＶＡ−Ｇで8.8ｘ10-6
Ｍであった。従って、これらの化合物は過血糖に起因す
る種々の疾患に対する薬剤、例えば抗肥満剤、抗糖尿病
剤として利用しうる。
その他、ＶＡ−ＧおよびＶＭ−Ｇはバリオ−ルアミンの
製造原料として有用な化合物である。すなわち、例え
ば、ＶＡ−ＧおよびＶＭ−Ｇを化学的にまたは微生物の
酵素を用いて酵素的に分解することによって、バリオ−
ルアミンを製造することができる。化学的に分解する方
法としては、例えば、ＶＡ−Ｇを接触還元用触媒、例え
ば二酸化白金，白金黒，パラジウム黒，バラジウムカ−
ボン，ラネ−ニッケル等の触媒の存在下に、水，酢酸−
水，メタノ−ル−水，エタノ−ル−水，等の溶媒中で水
素化分解（hydrogenolysis）反応に付すことによってバ
リオ−ルアミンを得る方法があげられる。反応は通常、
室温，常温で行われるが、加温下に反応させてもよく、
また加圧下に反応させてもよい。原料としてＶＭ−Ｇを
用いる場合には上記のＶＡ−Ｇの場合と同様の方法でＶ
Ｍ−Ｇを水素化分解（hydrogenolysis）反応に付した
後、得られたβ−Ｄ−グルコピラノシルバリオ−ルアミ
ンを加水分解することによって目的とするバリオ−ルア
ミンを得る方法があげられる。
製造原料として有用な化合物である。すなわち、例え
ば、ＶＡ−ＧおよびＶＭ−Ｇを化学的にまたは微生物の
酵素を用いて酵素的に分解することによって、バリオ−
ルアミンを製造することができる。化学的に分解する方
法としては、例えば、ＶＡ−Ｇを接触還元用触媒、例え
ば二酸化白金，白金黒，パラジウム黒，バラジウムカ−
ボン，ラネ−ニッケル等の触媒の存在下に、水，酢酸−
水，メタノ−ル−水，エタノ−ル−水，等の溶媒中で水
素化分解（hydrogenolysis）反応に付すことによってバ
リオ−ルアミンを得る方法があげられる。反応は通常、
室温，常温で行われるが、加温下に反応させてもよく、
また加圧下に反応させてもよい。原料としてＶＭ−Ｇを
用いる場合には上記のＶＡ−Ｇの場合と同様の方法でＶ
Ｍ−Ｇを水素化分解（hydrogenolysis）反応に付した
後、得られたβ−Ｄ−グルコピラノシルバリオ−ルアミ
ンを加水分解することによって目的とするバリオ−ルア
ミンを得る方法があげられる。
酵素的に分解する方法としてはＶＭ−ＧまたはＶＡ−Ｇ
に作用してバリオ−ルアミンを産生する能力を有する微
生物、例えばフラボバクテリウム・サッカロフィルム
（Flavobacterium saccharophilum）（ＩＦＯ １３９
８４，ＦＥＲＭ−Ｐ No.５７０７）、サイトファ−ガ
・ヘパリナ（Cytophaga heparina）（ＩＦＯ １２０
１７），アグロバクテリウ・ラジオバクタ−（Agrobact
erium radiobacter）（ＩＦＯ １２６６４），アグロ
バクテリウム・ツメファシエンス（Agrobacterium tum
efaciens）（ＩＦＯ ３０５８）等の培養物またはその
処理物をＶＭ−ＧまたはＶＡ−Ｇに作用させることによ
ってバリオ−ルアミンを得る方法があげられる。ここに
「処理物」とは上記の微生物の培養物を処理化学的処
理、例えばろ過，遠心分離，超音波処理，フレンチプレ
ス処理，アルミナ磨砕処理，溶菌酵素処理，界面活性剤
処理，有機溶媒処理などで得た菌体あるいは酵素を含む
菌体破砕物、さらにこの菌体破砕物を濾過，遠心分離，
硫安分画，透析，クロマトグラフィ−，電気泳動，ゲル
濾過などの公知の精製手段を用いて精製して得た酵素お
よび公知の方法で固定化した菌体または酵素をいう。
に作用してバリオ−ルアミンを産生する能力を有する微
生物、例えばフラボバクテリウム・サッカロフィルム
（Flavobacterium saccharophilum）（ＩＦＯ １３９
８４，ＦＥＲＭ−Ｐ No.５７０７）、サイトファ−ガ
・ヘパリナ（Cytophaga heparina）（ＩＦＯ １２０
１７），アグロバクテリウ・ラジオバクタ−（Agrobact
erium radiobacter）（ＩＦＯ １２６６４），アグロ
バクテリウム・ツメファシエンス（Agrobacterium tum
efaciens）（ＩＦＯ ３０５８）等の培養物またはその
処理物をＶＭ−ＧまたはＶＡ−Ｇに作用させることによ
ってバリオ−ルアミンを得る方法があげられる。ここに
「処理物」とは上記の微生物の培養物を処理化学的処
理、例えばろ過，遠心分離，超音波処理，フレンチプレ
ス処理，アルミナ磨砕処理，溶菌酵素処理，界面活性剤
処理，有機溶媒処理などで得た菌体あるいは酵素を含む
菌体破砕物、さらにこの菌体破砕物を濾過，遠心分離，
硫安分画，透析，クロマトグラフィ−，電気泳動，ゲル
濾過などの公知の精製手段を用いて精製して得た酵素お
よび公知の方法で固定化した菌体または酵素をいう。
バリオ−ルアミンはそれ自体強いα−グルコシダ−ゼ阻
害活性を示すほか、より強いα−グルコシダ−ゼ阻害活
性を示すＮ−置換バリオ−ルアミン誘導体（特開昭５７
−２００３３５，特開昭５８−５９９４６，特開昭５８
−１６２５９７，特開昭５８−２１６１４５，特開昭５
９−７３５４９，特開昭５９−９５２９７）の製造原料
として重要な化合物である。
害活性を示すほか、より強いα−グルコシダ−ゼ阻害活
性を示すＮ−置換バリオ−ルアミン誘導体（特開昭５７
−２００３３５，特開昭５８−５９９４６，特開昭５８
−１６２５９７，特開昭５８−２１６１４５，特開昭５
９−７３５４９，特開昭５９−９５２９７）の製造原料
として重要な化合物である。
上記の強いα−グルコシダ−ゼ阻害活性を示すＮ−置換
バリオ−ルアミン誘導体としては例えば (1)Ｎ−フェネチルバリオールアミン， (2)Ｎ−（３−フェニルアリル）バリオ−ルアミン， (3)Ｎ−フルフリルバリオ−ルアミン， (4)Ｎ−テニルバリオ−ルアミン， (5)Ｎ−（３−ピリジルメチル）バリオ−ルアミン， (6)Ｎ−（４−ブロモベンジル）バリオ−ルアミン， (7)Ｎ−〔（Ｒ）−β−ヒドロキシフェネチル〕バリオ
−ルアミン， (8)Ｎ−〔（Ｓ）−β−ヒドロキシフェネチル〕バリオ
−ルアミン， (9)Ｎ−（β−ヒドロキシ−２−メトキシフェネチル）
バリオ−ルアミン， (10)Ｎ−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ
ベンジル）バリオールアミン， (11)Ｎ−（シクロヘキシルメチル）バリオ−ルアミン， (12)Ｎ−ゲラニルバリオ−ルアミン， (13)Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）バリ
オ−ルアミン， (14)Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−１−フェニル−２−
プロピル）バリオ−ルアミン， (15)Ｎ−〔（Ｒ）−α−（ヒドロキシメチル）ベンジ
ル〕バリオ−ルアミン， (16)Ｎ−シクロヘキシルバリオ−ルアミン， (17)Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）バリオ−ル
アミン， (18)Ｎ−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキ
シル〕バリオールアミン， (19)Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）バリオ−ル
アミン， (20)メチル ４−〔（１Ｓ，２Ｓ）−（２，４，５（Ｏ
Ｈ）／３，５）−２，３，４，５−テトラヒドロキシ−
５−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル〕アミン−
４，６−ジデオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド， (21)メチル ４−〔（１Ｓ，２Ｓ）−（２，４，５（Ｏ
Ｈ）／３，５）−２，３，４，５−テトラヒドロキシ−
５−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル〕アミノ−４
−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド， (22)〔（１Ｓ，２Ｓ）−（２，４，５（ＯＨ）／３，
５）−２，３，４，５−テトラヒドロキシ−５−（ヒド
ロキシメチル）シクロヘキシル〕〔（１Ｓ，２Ｓ）−
（２，６／３，４）−４−アミノ−２，３−ジヒドロキ
シ−６−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル〕アミ
ン， (23)Ｎ−〔（１Ｒ，２Ｓ）−（２，４／３，５）−２，
３，４−トリヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）シ
クロヘキシル〕バリオ−ルアミン， (24)Ｎ−〔（１Ｒ，２Ｓ）−（２，６／３，４）−４−
アミノ−２，３−ジヒドロキシ−６−メチルシクロヘキ
シル〕バリオ−ルアミン， (25)Ｎ−〔（１Ｒ，２Ｓ）−（２，６／３，４）−２，
３，４−トリヒドロキシ−６−メチルシクロヘキシル〕
バリオ−ルアミン， (26)Ｎ−〔（１Ｒ，２Ｓ）−（２，４，６／３）−２，
３，４−トリヒドロキシ−６−メチルシクロヘキシル〕
バリオ−ルアミン， (27)４−Ｏ−α−〔４−〔〔（１Ｓ）−（１，２，４，
５（ＯＨ）／３，５）−２，３，４，５−テトラヒドロ
キシ−５−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル〕アミ
ノ〕−４，６−ジデオキシ−Ｄ−グルコピラノシル〕−
Ｄ−グルコピラノ−ス， (28)１，６−アンヒドロ−４−Ｏ−α−〔４−〔〔（１
Ｓ）−（１，２，４，５（ＯＨ）／３，５）−２，３，
４，５−テトラヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）
シクロヘキシル〕アミノ〕−４，６−ジデオキシ−Ｄ−
グルコピラノシル〕−β−Ｄ−グルコピラノ−ス などが挙げられる。
バリオ−ルアミン誘導体としては例えば (1)Ｎ−フェネチルバリオールアミン， (2)Ｎ−（３−フェニルアリル）バリオ−ルアミン， (3)Ｎ−フルフリルバリオ−ルアミン， (4)Ｎ−テニルバリオ−ルアミン， (5)Ｎ−（３−ピリジルメチル）バリオ−ルアミン， (6)Ｎ−（４−ブロモベンジル）バリオ−ルアミン， (7)Ｎ−〔（Ｒ）−β−ヒドロキシフェネチル〕バリオ
−ルアミン， (8)Ｎ−〔（Ｓ）−β−ヒドロキシフェネチル〕バリオ
−ルアミン， (9)Ｎ−（β−ヒドロキシ−２−メトキシフェネチル）
バリオ−ルアミン， (10)Ｎ−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ
ベンジル）バリオールアミン， (11)Ｎ−（シクロヘキシルメチル）バリオ−ルアミン， (12)Ｎ−ゲラニルバリオ−ルアミン， (13)Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）バリ
オ−ルアミン， (14)Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−１−フェニル−２−
プロピル）バリオ−ルアミン， (15)Ｎ−〔（Ｒ）−α−（ヒドロキシメチル）ベンジ
ル〕バリオ−ルアミン， (16)Ｎ−シクロヘキシルバリオ−ルアミン， (17)Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）バリオ−ル
アミン， (18)Ｎ−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキ
シル〕バリオールアミン， (19)Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）バリオ−ル
アミン， (20)メチル ４−〔（１Ｓ，２Ｓ）−（２，４，５（Ｏ
Ｈ）／３，５）−２，３，４，５−テトラヒドロキシ−
５−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル〕アミン−
４，６−ジデオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド， (21)メチル ４−〔（１Ｓ，２Ｓ）−（２，４，５（Ｏ
Ｈ）／３，５）−２，３，４，５−テトラヒドロキシ−
５−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル〕アミノ−４
−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド， (22)〔（１Ｓ，２Ｓ）−（２，４，５（ＯＨ）／３，
５）−２，３，４，５−テトラヒドロキシ−５−（ヒド
ロキシメチル）シクロヘキシル〕〔（１Ｓ，２Ｓ）−
（２，６／３，４）−４−アミノ−２，３−ジヒドロキ
シ−６−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル〕アミ
ン， (23)Ｎ−〔（１Ｒ，２Ｓ）−（２，４／３，５）−２，
３，４−トリヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）シ
クロヘキシル〕バリオ−ルアミン， (24)Ｎ−〔（１Ｒ，２Ｓ）−（２，６／３，４）−４−
アミノ−２，３−ジヒドロキシ−６−メチルシクロヘキ
シル〕バリオ−ルアミン， (25)Ｎ−〔（１Ｒ，２Ｓ）−（２，６／３，４）−２，
３，４−トリヒドロキシ−６−メチルシクロヘキシル〕
バリオ−ルアミン， (26)Ｎ−〔（１Ｒ，２Ｓ）−（２，４，６／３）−２，
３，４−トリヒドロキシ−６−メチルシクロヘキシル〕
バリオ−ルアミン， (27)４−Ｏ−α−〔４−〔〔（１Ｓ）−（１，２，４，
５（ＯＨ）／３，５）−２，３，４，５−テトラヒドロ
キシ−５−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル〕アミ
ノ〕−４，６−ジデオキシ−Ｄ−グルコピラノシル〕−
Ｄ−グルコピラノ−ス， (28)１，６−アンヒドロ−４−Ｏ−α−〔４−〔〔（１
Ｓ）−（１，２，４，５（ＯＨ）／３，５）−２，３，
４，５−テトラヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）
シクロヘキシル〕アミノ〕−４，６−ジデオキシ−Ｄ−
グルコピラノシル〕−β−Ｄ−グルコピラノ−ス などが挙げられる。
以下に参考例、実施例を記載してこの発明の内容を説明
する。
する。
参考例１ バリドキシルアミンＧ（１００mg）を0.０５Ｍリン酸緩
衝液（pH7.０）（２０mL）に溶解し、フラボバクテリウ
ム・サッカロフィルム（Flavobacterium saccharophil
um）ＩＦＯ １３９８４の湿菌体（約２ｇ）を加え攪拌
下に２７℃で２４時間反応させた、。反応混合物を遠心
分離して菌体を除去し、上澄液をアンバ−ライトＩＲＣ
−５０（ＮＨ4 ＋型，ロ−ム・アンド・ハ−ス社製）の
カラム（50mL）に吸着させ、水洗後、0.5Ｎアンモニア
水で溶出した。溶出液を減圧濃縮乾固し、残留物を再び
アンバ−ライトＩＲＣ−50（▲ＮＨ+ 4▼型）のカラム
（50mL）に吸着させ、0.1Ｎアンモニア水で溶出した。
バリエナミンを含む画分（溶出画分１２０〜１４０mL）
に続いてバリオ−ルアミンを含む画分（溶出画分３４０
〜４３０mL）が溶出された。バリオ−ルアミンの溶出画
分を減圧濃縮乾固し、残留物をダウエックス１ｘ２（Ｏ
Ｈ-型，ダウ・ケミカル社製；2mL）のカラムクロマトに
付し、溶出液を減圧下に濃縮乾固して、バリオ−ルアミ
ンの白色粉末（３５mg）を得た。
衝液（pH7.０）（２０mL）に溶解し、フラボバクテリウ
ム・サッカロフィルム（Flavobacterium saccharophil
um）ＩＦＯ １３９８４の湿菌体（約２ｇ）を加え攪拌
下に２７℃で２４時間反応させた、。反応混合物を遠心
分離して菌体を除去し、上澄液をアンバ−ライトＩＲＣ
−５０（ＮＨ4 ＋型，ロ−ム・アンド・ハ−ス社製）の
カラム（50mL）に吸着させ、水洗後、0.5Ｎアンモニア
水で溶出した。溶出液を減圧濃縮乾固し、残留物を再び
アンバ−ライトＩＲＣ−50（▲ＮＨ+ 4▼型）のカラム
（50mL）に吸着させ、0.1Ｎアンモニア水で溶出した。
バリエナミンを含む画分（溶出画分１２０〜１４０mL）
に続いてバリオ−ルアミンを含む画分（溶出画分３４０
〜４３０mL）が溶出された。バリオ−ルアミンの溶出画
分を減圧濃縮乾固し、残留物をダウエックス１ｘ２（Ｏ
Ｈ-型，ダウ・ケミカル社製；2mL）のカラムクロマトに
付し、溶出液を減圧下に濃縮乾固して、バリオ−ルアミ
ンの白色粉末（３５mg）を得た。
参考例２ 参考例１と同様の方法で、バリダマイシンＧ（１５０m
g）をフラボバクテリウム・サッカロフィルム ＩＦＯ
１３９８４の湿菌体（約２ｇ）を用いて酵素分解に付
して、バリオ−ルアミンの白色粉末（３４mg）を得た。
g）をフラボバクテリウム・サッカロフィルム ＩＦＯ
１３９８４の湿菌体（約２ｇ）を用いて酵素分解に付
して、バリオ−ルアミンの白色粉末（３４mg）を得た。
参考例３ バリドキシルアミンＧ（４２０mg）の水溶液（５０mL）
に酸化第二白金（２０mg）を加えて室温常圧で接触還元
した。触媒をろ去し、ろ液をアンバ−ライトＣＧ−５０
（ＮＨ4 ＋型，50mL）のカラムに吸着させ、水洗後、0.5
Ｎアンモニア水（２００ｍＬ）で溶出した。溶出後を減
圧濃縮し、ダウエックス１ｘ２（ＯＨ-型，100mL）のカ
ラムクロマトに付し、水で溶出した。溶出画分（１２０
〜２００mL）を減圧濃縮乾固してバリオ−ルアミンの白
色粉末（６０mg）を得た。
に酸化第二白金（２０mg）を加えて室温常圧で接触還元
した。触媒をろ去し、ろ液をアンバ−ライトＣＧ−５０
（ＮＨ4 ＋型，50mL）のカラムに吸着させ、水洗後、0.5
Ｎアンモニア水（２００ｍＬ）で溶出した。溶出後を減
圧濃縮し、ダウエックス１ｘ２（ＯＨ-型，100mL）のカ
ラムクロマトに付し、水で溶出した。溶出画分（１２０
〜２００mL）を減圧濃縮乾固してバリオ−ルアミンの白
色粉末（６０mg）を得た。
参考例４ バリダマイシンＧ（１０６mg）の水溶液（３０mL）に二
酸化白金（１０mg）を加えて常温常圧で接触還元した。
触媒を濾去し、濾液をアンバ−ライトＣＧ−５０（ＮＨ
4 ＋型，３０mL）のカラムに吸着させ、水洗後、０．５
Ｎアンモニア水で溶出した。溶出液を減圧濃縮乾固し、
残留物を１Ｎ硫酸（２０mL）に溶解し、８０℃で１０時
間加水分解した。反応液を水酸化バリウムで中和し、遠
心分離後、上澄液を減圧濃縮した。濃縮液をアンバ−ラ
イトＣＧ−５０（アンモニア型，２０mL）のカラムに吸
着させ、水洗後、０．５Ｎアンモニア水で溶出した。溶
出後を減圧濃縮し、ダウエックス１ｘ２（ＯＨ-型，１
００mL）のカラムクロマトに付し、水で溶出した。溶出
画分を減圧濃縮し、凍結乾燥するとバリオ−ルアミンの
白色粉末（１１mg）が得られた。
酸化白金（１０mg）を加えて常温常圧で接触還元した。
触媒を濾去し、濾液をアンバ−ライトＣＧ−５０（ＮＨ
4 ＋型，３０mL）のカラムに吸着させ、水洗後、０．５
Ｎアンモニア水で溶出した。溶出液を減圧濃縮乾固し、
残留物を１Ｎ硫酸（２０mL）に溶解し、８０℃で１０時
間加水分解した。反応液を水酸化バリウムで中和し、遠
心分離後、上澄液を減圧濃縮した。濃縮液をアンバ−ラ
イトＣＧ−５０（アンモニア型，２０mL）のカラムに吸
着させ、水洗後、０．５Ｎアンモニア水で溶出した。溶
出後を減圧濃縮し、ダウエックス１ｘ２（ＯＨ-型，１
００mL）のカラムクロマトに付し、水で溶出した。溶出
画分を減圧濃縮し、凍結乾燥するとバリオ−ルアミンの
白色粉末（１１mg）が得られた。
実施例１ a)滅菌した２Ｌ坂口フラスコ中の培地（グルコース３
％，生大豆粉2.2％，ペプトン0.3％，炭酸カルシウム0.
4％，水５００mL，pH７）に、グルコ−ス・アルパラギ
ン寒天培地上で培養したストレプトマイセス・ハイグロ
スコピクス・サブエスピ−・リモネウス（ＩＦＯ １２
７０３，ＦＥＲＭ−Ｐ ４６８，ＡＴＣＣ ２１４３
１）の１白金耳を接種し、往復振盪機上で２８℃で４８
時間培養した。この培養液５００mLを、滅菌した５０mL
ステンレス・スチール醗酵槽中の培地（グルコース５
％，生大豆粉3.6％，ペプトン0.5％，炭酸カルシウム0.
4％，水３０Ｌ，pH７）に移植し、２８℃で１１４時間
通気攪拌下に培養した。得られた培養液をpH９に調節
後、濾過助剤を加えて濾過し、濾液（２５Ｌ）を活性炭
のカラム（１０Ｌ）に吸着させ、水洗後、７％ｎ−ブチ
ルアルコ−ル水で溶出した。溶出後を減圧濃縮乾固して
粗粉末１２３ｇを得た。
％，生大豆粉2.2％，ペプトン0.3％，炭酸カルシウム0.
4％，水５００mL，pH７）に、グルコ−ス・アルパラギ
ン寒天培地上で培養したストレプトマイセス・ハイグロ
スコピクス・サブエスピ−・リモネウス（ＩＦＯ １２
７０３，ＦＥＲＭ−Ｐ ４６８，ＡＴＣＣ ２１４３
１）の１白金耳を接種し、往復振盪機上で２８℃で４８
時間培養した。この培養液５００mLを、滅菌した５０mL
ステンレス・スチール醗酵槽中の培地（グルコース５
％，生大豆粉3.6％，ペプトン0.5％，炭酸カルシウム0.
4％，水３０Ｌ，pH７）に移植し、２８℃で１１４時間
通気攪拌下に培養した。得られた培養液をpH９に調節
後、濾過助剤を加えて濾過し、濾液（２５Ｌ）を活性炭
のカラム（１０Ｌ）に吸着させ、水洗後、７％ｎ−ブチ
ルアルコ−ル水で溶出した。溶出後を減圧濃縮乾固して
粗粉末１２３ｇを得た。
b)実施例a)で得られたバリダマイシンＧおよびバリドキ
シルアミンＧを含有する粗粉末１００ｇをダウエックス
１ｘ２（ＯＨ-型，ダウ・ケミカル社製；１．８Ｌ）の
カラムクロマトに付し、水で溶出し、バリドキシルアミ
ンＧを含む画分（溶出画分３〜５Ｌ；以下「溶出画分
Ｉ」と略称する）とバリダマイシンＧを含む画分（溶出
画分６〜８Ｌ；以下「溶出画分II」と略称する）を得
た。溶出画分Ｉおよび溶出画分IIをそれぞれ濃縮乾固し
て、溶出画分Ｉより粗粉末2.7gを、溶出画分IIより粗粉
末3.0gを得た。溶出画分Ｉより得た粗粉末（2.7g）をダ
ウエックス５０Ｗｘ８（ピリジン型，ダウ・ケミカル社
製；２００mL）のカラムクロマトに付し、0.2Ｍピリジ
ン−酢酸緩衝液（pH6.0）で溶出した。バリドキシルア
ミンＢおよびバリダマイシンＤを含む画分（溶出画分１
００〜４２０mL）に続いてバリドキシルアミンＧを含む
画分（溶出画分５２０〜１１４０mL）が溶出された。バ
リドキシルアミンＧの溶出画分を減圧濃縮乾固して、バ
リドキシルアミンＧの白色粉末（0.8g）を得た。
シルアミンＧを含有する粗粉末１００ｇをダウエックス
１ｘ２（ＯＨ-型，ダウ・ケミカル社製；１．８Ｌ）の
カラムクロマトに付し、水で溶出し、バリドキシルアミ
ンＧを含む画分（溶出画分３〜５Ｌ；以下「溶出画分
Ｉ」と略称する）とバリダマイシンＧを含む画分（溶出
画分６〜８Ｌ；以下「溶出画分II」と略称する）を得
た。溶出画分Ｉおよび溶出画分IIをそれぞれ濃縮乾固し
て、溶出画分Ｉより粗粉末2.7gを、溶出画分IIより粗粉
末3.0gを得た。溶出画分Ｉより得た粗粉末（2.7g）をダ
ウエックス５０Ｗｘ８（ピリジン型，ダウ・ケミカル社
製；２００mL）のカラムクロマトに付し、0.2Ｍピリジ
ン−酢酸緩衝液（pH6.0）で溶出した。バリドキシルア
ミンＢおよびバリダマイシンＤを含む画分（溶出画分１
００〜４２０mL）に続いてバリドキシルアミンＧを含む
画分（溶出画分５２０〜１１４０mL）が溶出された。バ
リドキシルアミンＧの溶出画分を減圧濃縮乾固して、バ
リドキシルアミンＧの白色粉末（0.8g）を得た。
溶出画分IIより得た粗粉末（3.0g）をダウエックス５０
Ｗｘ８（ピリジン型，２００mL）のカラムクロマトに付
し、0.2Ｍピリジン−酢酸緩衝液（pH6.0）で溶出した。
バリダマイシンＣを含む画分（溶出画分１２０〜２２０
mL）に続いてバリダマイシンＧを含む画分（溶出画分４
６０〜６２０mL）が溶出された。バリダマイシンＧを含
む溶出画分を減圧濃縮乾固し、残留分をダウエックス１
ｘ２（ＯＨ-型，５０mL）のカラムクロマトに付し、水
で溶出した。バリダマイシンＧの溶出画分を減圧濃縮乾
固して、バリダマイシンＧの白色粉末（0.6g）を得た。
Ｗｘ８（ピリジン型，２００mL）のカラムクロマトに付
し、0.2Ｍピリジン−酢酸緩衝液（pH6.0）で溶出した。
バリダマイシンＣを含む画分（溶出画分１２０〜２２０
mL）に続いてバリダマイシンＧを含む画分（溶出画分４
６０〜６２０mL）が溶出された。バリダマイシンＧを含
む溶出画分を減圧濃縮乾固し、残留分をダウエックス１
ｘ２（ＯＨ-型，５０mL）のカラムクロマトに付し、水
で溶出した。バリダマイシンＧの溶出画分を減圧濃縮乾
固して、バリダマイシンＧの白色粉末（0.6g）を得た。
第１図はバリドキシルアミンＧの赤外線吸収スぺクト
ル、第２図はバリドキシルアミンＧの核磁気共鳴スぺク
トル、第３図はバリダマイシンＧの赤外線吸収スぺクト
ルおよび第４図はバリダマイシンＧの核磁気共鳴スぺク
トルを示す。
ル、第２図はバリドキシルアミンＧの核磁気共鳴スぺク
トル、第３図はバリダマイシンＧの赤外線吸収スぺクト
ルおよび第４図はバリダマイシンＧの核磁気共鳴スぺク
トルを示す。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/13 ＡＣＮ 9283−4Ｃ 31/71 ＡＤＰ 8314−4Ｃ (Ｃ１２Ｐ 13/00 Ｃ１２Ｒ 1:465） (Ｃ１２Ｐ 19/46 Ｃ１２Ｒ 1:465）
Claims (2)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） （式中、Ｒは水素またはβ−Ｄ−グルコピラノシル基を
示す。）で表わされるバリオ−ルアミン誘導体。 - 【請求項２】ストレプトマイセス属に属し、一般式
（Ｉ） （式中、Ｒは水素またはβ−Ｄ−グルコピラノシル基を
示す。）で表わされるバリオ−ルアミン誘導体を生産す
る能力を有する微生物を培地に培養し、培養物中に一般
式（Ｉ）で表わされるバリオ−ルアミン誘導体を生成蓄
積せしめ、これを採取することを特徴とする一般式
（Ｉ）で表わされるバリオ−ルアミン誘導体の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8951385 | 1985-04-24 | ||
| JP60-89513 | 1985-04-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6248692A JPS6248692A (ja) | 1987-03-03 |
| JPH0647569B2 true JPH0647569B2 (ja) | 1994-06-22 |
Family
ID=13972863
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61095940A Expired - Lifetime JPH0647569B2 (ja) | 1985-04-24 | 1986-04-24 | バリオ−ルアミン誘導体およびその製造法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4923975A (ja) |
| EP (1) | EP0199591B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0647569B2 (ja) |
| AT (1) | ATE58142T1 (ja) |
| CA (1) | CA1289904C (ja) |
| DE (1) | DE3675424D1 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100369911C (zh) * | 2005-02-06 | 2008-02-20 | 浙江工业大学 | 井冈羟胺a-4,7,4’,7’-二缩醛或酮类化合物及其制备与应用 |
| CN103865845B (zh) * | 2014-02-21 | 2016-04-13 | 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 | 一种吸水链霉菌及其在制备伏格列波糖中的应用 |
| CN113321591B (zh) * | 2020-02-29 | 2022-11-25 | 浙江工业大学 | 井冈类酯化物及其制备和抑菌应用 |
| EP4301765A4 (en) * | 2021-03-03 | 2025-03-12 | Emergent Product Development Gaithersburg Inc. | VALIOLAMINE DERIVATIVES AS GLUCOSIDASINE INHIBITORS |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4011391A (en) * | 1971-04-20 | 1977-03-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Validamycin c, d, e and f antibiotics |
| US4089947A (en) * | 1971-04-20 | 1978-05-16 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Antibiotic compositions containing validamycin compounds |
| JPS5764648A (en) * | 1980-10-06 | 1982-04-19 | Takeda Chem Ind Ltd | N-substituted derivative of valienamine, its preparation, and alpha-glucosidase inhibitor |
| US4595678A (en) * | 1982-03-19 | 1986-06-17 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | N-substituted pseudo-aminosugars and pharmaceutical compositions containing same |
-
1986
- 1986-04-23 EP EP86303048A patent/EP0199591B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-23 DE DE8686303048T patent/DE3675424D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-23 CA CA000507406A patent/CA1289904C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-23 AT AT86303048T patent/ATE58142T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-24 JP JP61095940A patent/JPH0647569B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-24 US US06/855,407 patent/US4923975A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6248692A (ja) | 1987-03-03 |
| EP0199591A2 (en) | 1986-10-29 |
| ATE58142T1 (de) | 1990-11-15 |
| DE3675424D1 (de) | 1990-12-13 |
| US4923975A (en) | 1990-05-08 |
| EP0199591A3 (en) | 1987-10-28 |
| CA1289904C (en) | 1991-10-01 |
| EP0199591B1 (en) | 1990-11-07 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |