JPH0647580B2

JPH0647580B2 - 新規な２−アミノ−５−アミノメチル−２−オキサゾリン、その製法及び治療への適用

Info

Publication number: JPH0647580B2
Application number: JP58185793A
Authority: JP
Inventors: マリ−−エレ−ヌ・クリユゼ; クロ−ド・フニウ; クリスチヤン・ジヤリ−; ジゼル・プラ; アンリ・ポンタニエ
Original assignee: ソシエテ・コルチアル
Priority date: 1982-10-05
Filing date: 1983-10-04
Publication date: 1994-06-22
Anticipated expiration: 2009-06-22
Also published as: EP0106776A1; EP0106776B1; DE3367098D1; ES8405777A1; US4497812A; ES526275A0; JPS5988475A; PT77428A; PT77428B; OA07555A; CA1217485A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、新規な２−アミノ−５−アミノメチル−２−
オキサゾリン及びその製法及び治療への適用に係る。

本発明の生成物は、一般式〔式中、Ｒ₁及びＲ₂は同じ又は異なつておりアルキル
（例えばＣＨ₃、Ｃ₂H₅、Ｃ₃H₇、Ｃ₄H₉）又はアリールア
ルキル（例えばベンジル）又はアリール（例えばフエニ
ル）を示しており、Ｒ₁とＲ₂とが結合窒素原子と共に複
素環、例えばピペリジン、ピロリジン、モルフオリン、
テトラヒドロイソキノリン、又はＲ置換ピペリジンもし
くはピペラジン｛式中、ＲはＣ１乃至Ｃ４の低級アルキ
ル、アリル、ベンジル、ピリジル、１つ以上の置換基例
えばハロゲン（例えば塩素、フツ素、臭素）、トルフル
オロメチル、メチル、メトキシ、ヒドロキシで置換され
るかもしくは未置換のフエニルを示す｝を形成し得る〕で示される。

２−アミノ−２−オキサゾリンは既に公知である。従つ
て、２−アミノ−５−フエニル−２−オキサゾリンは、中枢神経系刺激特性及び食欲抑制作用を有するものとし
てMacNeil Laboratories Inc.社によりフランス国第244
8M号として特許出願されている。２−アミノ−５−
（３，４−ジクロロ−フエノキシメチル）−２−オキサ
ゾリンについては、 A.H.Abdallah等によつてその心臓血管作用及び食欲抑制
作用がテストされ、（Toxicol.appl.Pharmacol.,1973,2
6,513-22；1973,25,344-53）、抗微生物作用を有するも
のとしてDow Chemical社により1970年４月９日の米国第
3637726号として特許出願されている。

公知の２−アミノ−２−オキサゾリンに比較して本発明
生成物の特徴は、環の５位にアミノメチル置換基が存在
することである。本発明の生成物は、特に心臓血管、精
神向性、抗炎症、抗アレルギー、抗ヒスタミン、抗Ｈ₂
の治療に適用することが可能な薬理学的特性を有する。

本発明の生成物を製造するには、メタノールの如き溶媒
中で式で示されるＮ−置換−１−アミノ−２，３−エポキシ−
プロパンにシアナミドのモノナトリウム誘導体を縮合さ
せる。エポキシドは従来同様、式HNR₁R₂（式中のＲ₁、
Ｒ₂は前出と同義）のアミンとエピクロロヒドリンとの
反応により製造される。

本発明を実施例に基いて以下に説明するが、これらの実
施例は本発明の範囲を限定するものではない。

実施例１２−アミノ−５−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル−２−
オキサゾリン（式Ｉに於いてＲ₁＝Ｒ₂＝Ｃ₂H₅）の製造
攪拌器と冷却器と滴下漏斗とを備えた反応器に１モルの
ジエチルアミンを導入する。温度２５℃に維持し攪拌下
で１モルのエピクロロヒドリンを滴下する。室温で５時
間攪拌を続ける。反応器に３００cm³のエーテルと４８
ｇの微粉砕ソーダとを順次加える。室温で１晩攪拌を続
ける。過しエーテル相を遠心する。該相を５０cm³の
水で洗う。傾瀉後、有機相を硫酸ナトリウムで丹念に乾
燥する。減圧下で溶媒を除去し、１−ジエチルアミノ−
２，３−エポキシプロパンを蒸留により分離する。

収率60％。Eb₃＝44-48℃。Eb₇₆₀＝157℃。

２００cm³の無水メタノールに溶解した12.8ｇのシアナ
ミドのモノナトリウム誘導体を激しく攪拌しつつ前記で
得られた１−ジエチルアミノ−２，３−エポキシプロパ
ンを0.2モル滴加する。室温で１５時間攪拌後、メタノ
ールを蒸発させ残渣を３００cm³のエーテルに入れる。
沈殿物を過により除去する。エーテル相を２cm³の水
で２回洗浄し、次に傾瀉後Na₂SO₄で乾燥する。減圧下で
エーテルを蒸発させる。得られた油状相は沸騰へプタン
による洗浄後に晶出する。これにより２−アミノ−５−
ジエチルアミノメチル−２−オキサゾリンが収率６８％
で得られる。これをヘプタンに再晶出させて精製する。

融点＝９０℃。分子量１７１。

赤外スペクトル：バンドνNH₂3360cm^-1，νＣ＝N1680cm
^-1プロトンのNMR(DMSOD6中）（内部基準TMSに対する化
学シフトをppmで示す）：5.78ppm，シングレツト，２プ
ロトン（NH₂）；4.67-4.29ppm，複合ピーク(massif com
plexe)，１プロトン（Ｈ−５，オキサゾリン環）；3.78
-3.05ppm，複合ピーク，２プロトン（Ｈ−４，オキサゾ
リン環）；2.71-2.31ppm，複合ピーク，６プロトン（Ｎ
−CH₂）；0.93ppm，トリプレツト，６プロトン（CH
₃-）。

実施例２２−アミノ−５−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチ
ル）−２−オキサゾリン（式ＩでＲ₁＝CH₃，Ｒ₂＝C
₄H₉）の合成この生成物は実施例１に記載の方法で製造される。中間
エポキシドは0.5mmHg下で沸点４４−５０℃を有する。

最終生成物をヘキサンに再晶出させて精製する。

融点＝８６℃。分子量１８５。

赤外スペクトル：νNH₂3280cm^-1，νＣ＝N1680cm^-1．ＮＭＲスペクトル（DMSOD6中）：5.8ppm，シングレツ
ト，２プロトン（ＮＨ₂）；4.71-4.33ppm，複合ピー
ク，１プロトン（Ｈ−５，オキサゾリン環）；3.78-3pp
m，複合ピーク，２プロトン（Ｈ−４，オキサゾリン
環）；2.62-2.1ppm，複合ピーク，７プロトン 1.55-1.05ppm，複合ピーク，４プロトン（Ｃ−CH₂-CH₂
−Ｃ）；１−0.71ppm,複合ピーク，３プロトン（CH₃−
Ｃ）．実施例３２−アミノ−５−ピロリジノメチル−２−オキサゾリン
（式ＩでＲ₁，Ｒ₂＝-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-）の合成この生成物は実施例１に記載の方法で製造されるが、唯
１つの違いは、ピロリジンとエピクロロヒドリンとの付
加反応がエーテルの存在中で生起されることである。中
間エポキシドは２５mmHg下で沸点７３℃を有する。２−
アミノ−５−ピロリジノメチル−２−オキサゾリンをヘ
プタンに再晶出させて精製する。

融点＝１２３℃。分子量１６９。

赤外スペクトル：νNH₂＝3300cm^-1，νＣ＝N1685cm^-1．ＮＭＲスペクトル（DMSOD6中）：5.82ppm，シングレツ
ト，２プロトン（ＮＨ₂）；4.71-4.29ppm，複合ピー
ク，１プロトン（Ｈ−５，オキサゾリン環）；3.78-3.0
2ppm，複合ピーク２プロトン（Ｈ−４，オキサゾリン
環）；2.66-2.31ppm，複合ピーク，６プロトン（CH₂-
N)；1.87-1.44ppm，複合ピーク，４プロトン（CH₂−
Ｃ）．実施例４２−アミノ−５−ピペリジノメチル−２−オキサゾリン
（式ＩでＲ₁，Ｒ₂＝-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-）の合成この生成物は実施例１に記載の方法で製造される。中間
エポキシドは0.5mmHg下で沸点５１℃を有する。

最終生成物をヘプタンに再晶出させて精製する。

融点＝１２７℃。分子量１８３。

赤外スペクトル：νNH₂3350cm^-1，νＣ＝N1680cm^-1．ＮＭＲスペクトル(DMSOD6中）：5.8ppm，シングレツ
ト，２プロトン（ＮＨ₂）；4.77-4.35ppm，複合ピー
ク，１プロトン（Ｈ−５，オキサゾリン環）；3.77-2.9
5ppm，複合ピーク，２プロトン（Ｈ−４，オキサゾリン
環）；2.58-2.16ppm，複合ピーク，６プロトン（CH₂−
Ｎ）；1.64-1.2ppm，複合ピーク，６プロトン（CH₂-
C）．実施例５２−アミノ−５−（４−メチルピペリジノメチル）−２
−オキサゾリン（式Ｉでの合成この生成物は実施例１に記載の方法で合成される。中間
エポキシドは0.5mmHg下で沸点５５℃を有する。最終生
成物をヘプタンに再晶出させる。

融点＝１３０℃。分子量１９７。

赤外スペクトル：νNH₂ 3260cm^-1，νＣ＝N1690cm^-1．ＮＭＲスペクトル（DMSOD6中：5.82ppm，シングレツ
ト，２プロトン（NH₂）；4.78-4.33ppm，複合ピーク，
１プロトン（Ｈ−５オキサゾリン環）；3.78-3ppm，
複合ピーク，２プロトン（Ｈ−４オキサゾリン環）；
３−0.9ppm，複合ピーク，11プロトン（CH₂−Ｎ＋Ｈ
オキサゾリン環）；0.87ppm，ダブレツト，３プロトン
（CH₃）．実施例６２−アミノ−５−（２−エチル−ピペリジノメチル）−
２−オキサゾリン（式Ｉでの合成この生成物は実施例１に記載の方法で製造される。中間
エポキシドは0.5mmHg下で沸点８３℃を有する。最終生
成物をヘプタンに再晶出させる。

融点＝１１４℃。分子量２１１。

赤外スペクトル：νNH₂ 3350cm^-1，νＣ＝N1680cm^-1．ＮＭＲスペクトル（DMSOD6中）：5.82ppm，シングレツ
ト，２プロトン（NH₂）；4.75-4.33ppm，複合ピーク，
１プロトン（Ｈ−５オキサゾリン環）；3.86-3.05pp
m，複合ピーク，２プロトン（Ｈ−４オキサゾリン
環）；３−2.05ppm，複合ピーク，５プロトン（CH₂−Ｎ
＋CH−Ｎ）；1.77-1.11ppm，複合ピーク，８プロトン
（CH₂-C)；0.8ppm，トリプレツト，３プロトン（C
H₃）．実施例７２−アミノ−５−モルホリノメチル−２−オキサゾリン
（式ＩでＲ₁，Ｒ₂＝-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-）の合成この生成物は実施例１に記載の方法で合成される。中間
エポキシドは0.5mmHg下で沸点67℃を有する。

最終生成物をCCl₄に再晶出させて精製する。

融点＝１５２℃。分子量１８５。

赤外スペクトル：νNH₂ 3340cm^-1，νＣ＝N1680cm^-1．ＮＭＲスペクトル（DMSOD6中）：5.84ppm，シングレツ
ト，２プロトン（NH₂），4.82-4.38ppm，複合ピーク，
１プロトン（Ｈ−５オキサゾリン環）；3.77-3ppm，
複合ピーク，２プロトン（Ｈ−４オキサゾリン環）；
3.55ppm，トリプレツト，４プロトン（CH₂-O）；2.58-
2.29ppm，複合ピーク，６プロトン(CH₂-N）．実施例８２−アミノ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−フエニルアミノメ
チル）−２−オキサゾリン（式ＩでＲ₁＝CH₃,R₂＝C
₆H₅）の合成。

この生成物は実施例１に記載の方法で合成されるが、唯
１つの違いは、Ｎ−メチルアニリンとエピクロロヒドリ
ンとの間の反応中を通じて反応混合物が５０℃に加熱さ
れることである。中間エポキシドは0.5mmHg下で沸点１
０５℃を有する。

分子量２０５。

赤外スペクトル：νNH₂ 3340cm^-1，νＣ＝N1680cm^-1．ＮＭＲスペクトル（DMSOD6中）：7.4-6.4ppm，複合ピー
ク，５プロトン（Ｈ芳香環）；5.65ppm，複合ピー
ク，２プロトン（NH₂）；4.89-4.44ppm，４−3.05ppm，
複合ピーク，４プロトン(CH₂）；３ppm，トリプレツ
ト，３プロトン（CH₃）．実施例９２−アミノ−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメ
チル）−２−オキサゾリン（式ＩでＲ₁＝CH₂C₆H₅,R₂＝C
H₃）の合成この生成物は実施例１に記載の方法で合成される。最終
生成物をヘプタンに再晶出させる。

融点＝９８０℃。分子量２１９。

赤外スペクトル：νNH₂ 3490cm^-1，νＣ＝N1680cm^-1．ＮＭＲスペクトル（CDCl₃中）：7.22ppm，シングレツ
ト，５プロトン（Ｈ，アロマテイツク）；4.84ppm，シ
ングレツト，２プロトン（NH₂）；4.82-4.48ppm，複合
ピーク，１プロトン（Ｈ−５オキサゾリン環）；3.88
-3.18ppm，複合ピーク，２プロトン（Ｈ−４，オキサゾ
リン環）；3.53ppm，シングレツト，２プロトン（CH₂ベ
ンジリツク）；2.82-2.17ppm，複合ピーク，２プロトン
（CH₂−５オキサゾリン環）；2.29ppm シングレツ
ト，３プロトン（NCH₃）．実施例10 ２−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジニル）メチル
−２−オキサゾリン（式Ｉでの合成 200cm²のエーテルに溶解させた0.25モルのＮ−メチルピ
ペラジンの溶液に、0.25モル（23.13g）のエピクロロヒ
ドリンを滴下する。添加中の反応混合物の温度を３５℃
未満に維持する。次に湯煎にかけてエーテルの沸騰温度
で２時間加熱する。１０ｇ（0.25モル）の微粉砕ソーダ
を添加する。沈殿物を過により除去する。

エーテル相を２cm³の水で２回洗浄し、次にNa₂SO₄で乾
燥する。溶媒を除去し１−メチルピペラジニル−２，３
−エポキシ−プロパンを蒸留により分離する。1.33ミリ
バール下の沸点＝100℃。

この生成物の純度を赤外スペクトルの出発アミンのNHハ
ンドの消滅と930cm^-1のＣ−Ｏ−Ｃバンドの出現とによ
り検証する。

150cm³のメタノールに溶解した0.1モル（15.6g）のＮ−
メチル−１−ピペラジニル−２，３−エポキシプロパン
に、100cm³のメタノールに溶解したシアナミドのモノナ
トリウム誘導体0.1モル（6.4g）を添加する。室温で１
５時間攪拌後、メタノールを蒸発させ残渣を200cm³のエ
チルエーテルに入れる。沈殿物を過により除去する。

エーテル相を５cm³の水で速やかに洗浄し次にNa₂SO₄で
乾燥する。エーテルを減圧下で蒸発させる。油状の２−
アミノ−Ｎ−メチル−５−ピペラジニルメチル−２−オ
キサゾリンを回収する。これを凝固させ次にCCl₄に再晶
出させる。

融点＝130℃。収率６１％。分子量１９８。

ミクロ分析：計算値C9.09%,H54.54%,N28.28% 測定値C9.13%,H54.51%,N28.19% 赤外スペクトル：バンドνNH₂ 3300及び3180cm^-1
，バンドνＣ＝N1680cm^-1．プロトンのNMR(CDCl₃中） 2.1-3.0ppm，13プロトン，複合ピーク，（2.3ppm）；3.1-4.1ppm，２プロトン，複合ピーク，CH
₂オキサゾリン環；4.4-5.0ppm，１プロトン，複合ピー
ク，CHO；5.4ppm，２プロトン，広幅ピーク，NH₂,D₂Oと
交換可能。

実施例11 ２−アミノ−５−（４−フエニルピペラジニル）メチル
−２−オキサゾリン（式Ｉでの合成。

この生成物は実施例10に記載の方法で製造される。中間
エポキシドは晶出した形状で得られる。

融点８９℃；（再結晶化溶媒ヘプタン）最終生成物をヘプタンに再晶出させて精製する。

融点＝174℃。収率51％。分子量260。

ミクロ分析：計算値C7.69%,H64.62%,N21.54% 測定値C7.60%,H64.40%,N21.34% 赤外スペクトル：バンドνNH₂ 3330及び3180cm^-1，バン
ドνＣ＝N1670cm^-1．プロトンのNMR(CDCl₃中） 2.3-4.1ppm，12プロトン，複合ピーク．６CH₂；4.5-5.0
ppm，３プロトン，複合ピーク、CHO+NH₂,D₂Oとの交換可
能；6.7-7.5ppm，５プロトン，複合ピーク，プロトンア
ロマテイツク．実施例12 ２−アミノ−５（４−ベンジルピペリジニル）メチル−
２−オキサゾリン（式Ｉでの合成。

この生成物は実施例10に記載の方法で合成される。製造
収率は４６％である。ヘプタンに再晶出させて精製す
る。

融点＝114℃。分子量273。

赤外スペクトル：バンドνNH₂ 3320及び3160cm^-1，バン
ドνＣ＝N1685cm^-1．プロトンのNMR(CDCl₃中） 1.1-4.1ppm，15プロトン，複合ピーク．７CH₂＋CHピペ
リジニツク；4.4-5.0ppm，１プロトン，複合ピーク，CH
O；5.1ppm，２プロトン，広幅ピーク，NH₂,D₂Oと交換可
能；6.9-7.4ppm，５プロトン，複合ピーク，プロトンア
ロマテイツク．実施例13 ２−アミノ−５−（４−ベンジルピペラジニル）メチル
−２−オキサゾリン（式Ｉでの合成。

この生成物は実施例10に記載の方法で合成される。製造
収率は48％である。ヘプタンに再晶出させて精製する。

融点＝96℃。分子量274。

ミクロ分析：計算値C8.03%,H65.69%,N20.44% 測定値C8.06%,H64.93%,N20.34% 赤外スペクトル：バンドνNH₂ 3310及び3160cm^-1，バン
ドνＣ＝N1680cm^-1．プロトンのNMR(CDCl₃中） 2.2-3.0ppm，10プロトン，複合ピーク， 3.1-4.1ppm，４プロトン，複合ピーク，CH₂ベンジリツ
ク＋CH₂オキサゾリニツク；4.4-5.0ppm，３プロトン，
複合ピーク，CHO+NH₂,D₂Oと交換可能；7.2-7.4ppm，８
プロトン，複合ピーク，プロトンアロマテイツク．実施例14 ２−アミノ−５−（４−アリルピペラジニル）メチル−
２−オキサゾリン（式Ｉでの合成。

この生成物は実施例１０に記載の方法で合成される。中
間エポキシドは１ミリバールで沸点６７℃を有する。収
率４３％で得られる最終生成物をヘプタンに再晶出させ
て精製する。

融点＝99℃。分子量224。

ミクロ分析：計算値C8.93%,H58.93%,N25% 測定値C8.93%,H58.01%,N24.99% 赤外スペクトル：バンドνNH₂ 3200及び3160cm^-1，バン
ドνＣ＝N1690cm^-1．プロントンのNMR(CDCl₃中） 2.4-4.1ppm，14プロトン，複合ピーク，オキサゾリニツク；4.4-6.3ppm，６プロトン，複合ピー
ク，CH₂＝CH-+CHO+NH₂(4.9ppm)D₂Oと交換可能．本発明の生成物の薬理学的特性を以下に示す。

種々の投与方法を使用しマウスに対する毒性を測定し
た。表１は、致死率を投与量の関数として示す。

実施例１の生成物をマウスに静脈内投与した場合のLD₅₀
（５０％致死量）は128(116-142mg/kg)である。

自然に拍動するモルモツト右心耳を用い抗ヒスタミン抗
Ｈ₂活性をin vitro測定した。その結果、実施例１，
２，６，13の生成物は100μｇ／mlの濃度では５μｇ／m
lのヒスタミンにより誘発される周期変動作用を５０％
以上抑制し、しかも固有の周期変動作用を生じなかつ
た。

実施例14の生成物は50μｇ／mlの濃度で同様の活性を示
した。

電気刺激を与えたモルモツト左心耳を用い陽性周期変動
活性を測定した。実施例１の生成物は100μｇ／mlの濃
度で心耳の収縮力の100％増加を生じた。

ラツトを用い皮膚の受動アナフイラキシーテストに於い
て抗アレルギー活性を測定した。IgEの真皮内注射によ
り感作した動物に被検生成物を静脈内投与し、その直後
に卵アルブミンとエバンスブルーとを注射した。実施例
３及び４の生成物は夫々、10mg/kgで投与されたときエ
バンスブルーによる斑点を５３及び６０％抑制した。実
施例１１の生成物は100mg/kgで骨から投与されたとき６
０％の抑制を示した。

高水分食を与えたラツトを用い利尿活性を測定し、コン
トロール動物の分泌ナトリウムに対する処理動物の分泌
ナトリウムの比で示した。実施例３及び７の生成物は夫
々、20mg/kgの用量で骨から投与されたときナトリウム
の分泌量を4.2倍及び4.9倍にする。

高コレステロール値低下活性は、コレステロールとコー
ル酸とに富む食事を７日間続けたマウスを用いて測定さ
れた。６日目及び７日目に実施例６の生成物を400mg/kg
の用量で骨から投与すると、高コレステロール値が２１
％低下した。この高コレステロール値の低下に伴なつて
HDL-VLDL画分が２０％減少し、HPL／コレステロール比
は1.01に等しかつた。

抗うつ病性の向精神活性は以下のテストで証明される。
用量100mg/kgで経口投与された実施例１１，１２の生成
物は、ヨヒンビンの毒性に相乗効果を与える。50mg/kg
で骨から投与された実施例１１の生成物は、レセルピン
により誘発された上眼瞼下垂症を抑制する。

抗炎症活性は、ラツトを用いカラゲエニンによる浮腫テ
ストによつて証明された。用量100mg/kgで骨から投与さ
れた実施例１１の生成物は、４時間後にカラゲエニンに
よる浮腫を３５％抑制する。用量200mg/kgで骨から投与
された同じ生成物は、極めて潰瘍を発生し難い。

抗ヒスタミン抗Ｈ₂活性をモルモツト回腸のin vitroテ
ストで測定した。実施例１１及び１３の生成物は夫々２
５及び100μｇ／mlの濃度で使用されたとき、ヒスタミ
ンにより誘発されるモルモツト回腸の収縮を８０％以上
抑制する。

in vitroテストで実施例１１の生成物は25μｇ／mlの濃
度で使用されたとき、セロトニンにより誘発されたモル
モツト回腸の収縮を８０％抑制する。

抗潰瘍発生活性は、ストレス潰瘍のテストによつて証明
された。25mg/kgの用量で骨から投与された実施例１１
の生成物はラツトのストレス潰瘍を８８％抑制する。

本態性高血圧症のラツトモデルでは、100mg/kgの用量で
経口投与された実施例１３の生成物は、２時間及び４時
間後の収縮圧力を夫々１４及び15％低下させる。同じ条
件下で100mg/kgの用量で投与された実施例１４の生成物
は６時間後の収縮圧力を２１％低下させる。

本発明生成物は、前記の如き薬理学的活性を有しており
同時に毒性が比較的小さいので、ヒト又は動物の治療の
ために使用され得る。従つて、本発明の生成物を適当な
付形剤と組合せて、抑うつ状態、炎症状態、浮腫性状
態、喘息発作又は全てのアレルギー状態、高血圧症、胃
酸過多症、胃十二指腸潰瘍の治療に使用し得る。陽性の
周期変動活性を有するので本発明生成物を急性又は慢性
の心臓衰弱の治療に使用し得る。また、利尿特性を有す
るため浮腫及び閉尿の治療に使用し得る。脂肪減少特性
を有するため、食餌療法で治し難い高コレステロール血
症及び高トリグリセライド血症の治療に使用し得る。

本発明の生成物は例えば、糖衣丸剤、錠剤、シロツプ、
アンプルの形状で経口投与されてもよく、坐薬の形状で
直腸投与されてもよく、筋肉内もしくは静脈内投与され
てもよく、又は軟膏もしくはゲルの形状で局所投与され
てもよい。投与量は、指示及び患者次第で変えることが
でき、経口投与の場合には１乃至100mg／日が２乃至６
回に分けて服用され、直腸投与の場合には１乃至100mg
／日が１乃至２回に分けて使用され、腸管外投与の場合
には0.5乃至５０mgが注射される。また、例えば噴霧剤
の形状のものを吸入によつて使用してもよい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/42 ＡＣＸＡＤＮＡＥＭ 31/445 ＡＡＥ 9360−4Ｃ 31/495 ＡＢＦ 9360−4Ｃ 31/535 ＡＥＮ 9360−4ＣＣ０７Ｄ 413/06 ２１１ 8829−4Ｃ (72)発明者ジゼル・プラフランス国33400タランス・ヴイラ18アモ −・ドウ・ノアイユ（番地なし) (72)発明者アンリ・ポンタニエフランス国33600ペサツク・リユ・エドウア−ル・ヴアイヤン21

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式：［式中、Ｒ₁及びＲ₂は同じであっても又は異なってもよ
く、且つ、アルキル、アリールアルキル若しくはアリー
ルを示し、又は、Ｒ₁とＲ₂とがそれらが結合する窒素原
子と共にピペリジン、ピロリジン、モルホリン、又はＲ
−置換ピペリジン若しくはピペラジン（ここで、ＲはＣ
₁〜Ｃ₄低級アルキル、アリル、ベンジル、又はフェニル
を示す）環を形成し得る］で示される生成物。
【請求項２】アルキルがＣＨ₃、Ｃ₂H₅、Ｃ₃H₇又はＣ₄H₉
である特許請求の範囲第１項記載の生成物。
【請求項３】アリールアルキルがベンジルである特許請
求の範囲第１項記載の生成物。
【請求項４】アリールがフェニルである特許請求の範囲
第１項記載の生成物。
【請求項５】一般式：［式中、Ｒ₁及びＲ₂は同じであっても又は異なってもよ
く、且つ、アルキル、アリールアルキル若しくはアリー
ルを示し、又は、Ｒ₁とＲ₂とがそれらが結合する窒素原
子と共にピペリジン、ピロリジン、モルホリン、又はＲ
−置換ピペリジン若しくはピペラジン（ここで、ＲはＣ
₁〜Ｃ₄低級アルキル、アリル、ベンジル、又はフェニル
を示す）環を形成し得る］で示される生成物の製造方法であって、溶媒中で、一般
式：（式中、Ｒ₁及びＲ₂は上記定義と同じである）のＮ−置
換−１−アミノ−２，３−エポキシプロパンとシアナミ
ドのモノナトリウム誘導体との間で縮合反応を実施する
ことを包含する方法。
【請求項６】アルキルがＣＨ₃、Ｃ₂H₅、Ｃ₃H₇又はＣ₄H₉
である特許請求の範囲第５項記載の方法。
【請求項７】アリールアルキルがベンジルである特許請
求の範囲第５項記載の方法。
【請求項８】アリールがフェニルである特許請求の範囲
第５項記載の方法。
【請求項９】溶媒がメタノールである特許請求の範囲第
５〜８項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】一般式：［式中、Ｒ₁及びＲ₂は同じであっても又は異なってもよ
く、且つ、アルキル、アリールアルキル若しくはアリー
ルを示し、又は、Ｒ₁とＲ₂とがそれらが結合する窒素原
子と共にピペリジン、ピロリジン、モルホリン、又はＲ
−置換ピペリジン若しくはピペラジン（ここで、ＲはＣ
₁〜Ｃ₄低級アルキル、アリル、ベンジル、又はフェニル
を示す）環を形成し得る］で示される生成物の少なくとも１種を、うつ病及び不安
症から選択される精神障害の治療に有用な活性物質とし
て含有してなる医薬組成物。
【請求項１１】アルキルがＣＨ₃、Ｃ₂H₅、Ｃ₃H₇又はＣ₄
H₉である特許請求の範囲第１０項記載の組成物。
【請求項１２】アリールアルキルがベンジルである特許
請求の範囲第１０項記載の組成物。
【請求項１３】アリールがフェニルである特許請求の範
囲第１０項記載の組成物。