PT98959B - Processo de preparacao de compostos 6- ou 7-(2-imino-2-imidazolidina)-1,4-benzoxazinas e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
Processo de preparacao de compostos 6- ou 7-(2-imino-2-imidazolidina)-1,4-benzoxazinas e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDFInfo
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Description
1. Campo do Invento presente invento refere-se ao processo de preparação de novos compostos 6- ou 7-(2-imino-2-imidazolidina)-l,4-benzoxazinas, que são activos como agentes alfa-adrenérgicos, e em particular são úteis como vasoconstritores no tratamento de glaucoma e de distúrbios renais e gastrintestinais, e noutras doenças ou condições mediadas pelos receptores alfa-1 e alfa-2. Noutro aspecto, o presente invento refere-se ao processo de preparação de formulações ou composições farmacêuticas que incorporam os novos compostos do invento. Ainda noutro aspecto, este invento refere-se à administração de tais formulações ou composições com o fim de reduzir ou manter a pressão intraocular (anti-glaucoma) e com vasoconstritores, por exemplo para controlar o sangramento ocular em mamíferos, incluindo o Homem.
2. Breve Descrição da Arte Anterior
Os agentes alfa-adrenérgicos são conhecidos na arte. Sabe-se que os agonistas alfa-1 incluem compostos com actividade vasoconstritora e são assim úteis no controlo do sangramento intraocular, ao passo que se sabe que os agonistas alfa-2 incluem compostos úteis na redução da pressão intraocular (efeito anti-glaucoma), no aumento do fluxo renal (diuréticos) e na alteração da taxa de transporte de fluidos no tracto gastrintestinal (antidiarreicos).
Num artigo entitulado Heteroaromatic Analogues of the alpha2-Adrenoreceptor Partial Agonist Clonidine J. Med. Chem. 1989, 32. 1627-1630, Chapleo et al. descrevem os compostos 6-(2-imino-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-l,4-benzoxazina e 7-(2-imino-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina, como agonistas alfa-2 parciais.
A Patente dos Estados Unidos Na. 3 890 319 revela as quinoxalinas substituídas por 2-imidazolin-2-ilamino como reguladoras do sistema cardiovascular.
A Patente dos Estados Ne. 4 515 800 descreve a utilização
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-5dos compostos 2-(fenilimino tri-substituído)imidazolina [também conhecidos como compostos 2-anilino tri-substituído)-l,3-diazaciclopenteno-(2)], em composições farmacêuticas, preferencialmente em gotas para os olhos para o tratamento de glaucoma.
A Patente dos Estados Unidos Na. 4 587 257 revela compostos 2-(fenilimino tri-substituído)imidazolina capazes de controlar o sangramento ocular.
A Patente dos Estados Unidos N2. 3 636 219 revela compostos 2-(fenilamino substituído)-tiazolinas e imidazolinas possuindo actividade anti-colinérgica.
Sumário do Invento
O presente invento cobre os compostos de Fórmula 1
onde: é independentemente H ou alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono, R2 é independentemente H ou alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono ou os dois símbolos R2 juntos representam um oxigénio carbonílico;
R3 é H, alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono, 0, OH e 0R7, sendo R7 alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono, ou R3 é COH, ou CORg, onde Rg é alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono;
R4 e R5 são independentemente H, Br, Cl ou alquilo inferior de 1
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-6a 6 átomos de carbono, alcenilo inferior ou alcinilo inferior, com a condição de gue guando os grupos R2 simbolizam um oxigénio carbonílico ou H então R4 e R5 não podem ser ambos hidrogénio;
R6 é hidrogénio, Br, Cl ou alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono, alcenilo inferior ou alcinilo inferior, e o R5 e os substituintes (2-imidazolina-2-il)amino estão exclusivamente ligados entre si nas posições 6 e 7 do núcleo 1,4-benzoxazina.
Num segundo aspecto, o presente invento refere-se à utilização dos compostos de Fórmula 1 na redução ou manutenção da pressão intraocular do olho de um mamífero, pela administração directa ao olho do mamífero, de uma composição farmacêutica, que contém uma quantidade eficaz de um ou mais compostos de Fórmula 1. Os compostos de Fórmula 1, ou mais precisamente as composições farmacêuticas contendo um ou mais destes compostos, são particularmente úteis no tratamento dos olhos de mamíferos, por exemplo do ser humano, afectados com glaucoma. Neste âmbito, o presente invento também se refere ao processo de preparação de formulações farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos de Fórmula 1 misturados com um excipiente ou veículo farmacêutico aceitável.
Num terceiro aspecto, o presente invento refere-se ainda à utilização de um ou mais compostos de fórmula 1, misturados com excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis, adequados, como vasoconstritores para mamífero (por exemplo o Homem), e particularmente como agentes de controlo, do sangramento intraocular.
Ainda em outros aspectos, o presente invento refere-se à utilização de um ou mais compostos de Fórmula I misturados com excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis, adequados, como agentes para o aumento do fluxo renal (diuréticos) e como agentes de controlo da secreção de fluidos no tracto gastrintestinal (agentes antidiarreicos).
Como é sabido neste campo, alguns dos efeitos terapêuticos acima apresentados são atribuídos à actividade biológica do tipo
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-7alfa-L adrenérgica, enquanto que outros efeitos acima são atribuídos à actividade biológica do tipo alfa2. Alguns dos compostos do presente invento possuem os dois tipos de actividade biológica, alfa^ e alfa2, ao passo que outros são agentes do tipo alfa2.
Concretizações Gerais
Definições
Os termos éster e amida quando usados neste texto referem-se e cobrem qualquer composto incluído na definição clássica destes termos em química orgânica.
termo alquilo como aqui usado refere-se e inclui todos os grupos alquilo com cadeias normais e ramificadas, assim como grupos cicloalquilo. 0 termo alquilo inferior inclui, a não ser que se afirme especificamente de outro modo, alquilo de cadeia normal com 1 a 6 átomos de carbonos, de cadeia ramificada de 3 a 6 carbonos e grUpos cíclicos contendo 3 a 6 átomos de carbono. Similarmente, os termos alcenilo e alcinilo incluem os de cadeia normal e ramificada, assim como grupos cicloalcenilo e cicloalcinilo contendo, respectivamente, 2 a 6 carbonos quando as cadeias são normais e 3 a 6 carbonos quando as cadeias são ramificadas ou cíclicas.
Pode-se preparar um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer composto deste invento, que tenha uma funcionalidade capaz de formar tal sal, por exemplo uma funcionalidade ácido ou amina. Um sal farmaceuticamente aceitável pode ser qualquer sal que retenha a actividade do composto que lhe deu origem e que não provoque nenhum efeito pernicioso ou inconveniente no sujeito ao qual vai ser administrado e no contexto em que é administrado.
Tal sal pode ser derivado de qualquer ácido ou base orgânica ou inorgânica. O sal pode ser um ião mono ou polivalente. Têm particular interesse, no que se refere á função ácido, os iões inorgânicos, sódio, potássio, cálcio e magnésio. Os sais de amina orgânicos podem ser feitos com aminas, particularmente os sais de amónio, tais como mono-, di- e trialquilaminas ou etanolaminas.
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838(ΑΡ)
-8Os sais também podem ser formados com cafeína, trometamina e outras moléculas similares. Quando exista um azoto suficientemente básico para poder formar sais de adição de ácidos, estes podem ser formados com quaisquer ácidos orgânicos ou inorgânicos ou agente alquilante como o iodeto de metilo. Os sais preferidos são os formados com ácidos inorgânicos como o ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico. Pode também ser usado qualquer um de vários ácidos orgânicos simples tais como o mono-, di-, ou triácido.
Os compostos preferidos deste invento, com referência à Fórmula 1, e aos substituintes na posição 2 do núcleo 1,4-benzoxazina (RjJ, são aqueles em que R^ é hidrogénio. A numeração convencional das posições do núcleo 1,4-benzoxazina está ilustrada na Fórmula 2, para maior clareza desta descrição.
FÓRMULA 2
Com referência aos substituintes na posição 3 do núcleo 1,4-benzoxazina (R2), os compostos preferidos do presente invento são aqueles em que R2 é hidrogénio ou os dois grupos R2 juntos representam uma função oxo. Por outras palavras, os compostos preferidos do invento são ou as 2,3-di-hidro-l,4-benzoxazinas não substituídas nas posições 2 e 3, ou as 2,3-di-hidro-3-oxo-l,4-benzoxazinas não substituídas na posição 2.
Relativamente ao substituinte em N (R3) na posição 4 das 1,4-benzoxazinas do presente invento, R3 é preferencialmente H, ou alquilo inferior de 1 a 6 carbonos, ainda mais preferido R3 é H ou CH3.
substituinte (R4) na posição 5 das 1,4-benzoxazinas do presente invento é preferencialmente hidrogénio, bromo ou um gru973 067
838(ΑΡ) po alquilo ou alcenilo inferior; de entre os grupos alquilo e alcenilo inferiores, preferem-se aqueles que têm 1 a 3 carbonos (tal como metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo e alilo).
Relativamente às posições 6 e 7 do núcleo benzoxazina dos compostos do presente invento, uma destas posições é substituída com um grupo 2-imino-2-imidazolidina, tal como se pode ver na Fórmula estrutural 1, e a outra posição é preferencialmente substituída com hidrogénio, bromo, ou alquilo inferior de 1 a 3 carbonos, ou alcenilo de 3 carbonos.
A posição 8 do núcleo 1,4-benzoxazina dos compostos do presente invento é substituída, de preferência, com hidrogénio, bromo, um grupo alquilo inferior de 1 a 3 carbonos ou com um grupo alcenilo inferior de 3 carbonos (grupo alilo).
Preferem-se particularmente os compostos do invento onde, com referência à Fórmula 1, a posição 6 ou 7 contém o substituinte 2-imino-2-imidazoldina, o carbono da posição 3 não é substituído ou está substituído com oxo, o azoto da posição 4 ou está substituído com metilo ou não está substituídos, e onde a molécula não tem mais substituintes nas posições 5, 6, 7 e 8 do núcleo 1,4-benzoxazina.
Alternativamente, preferem-se particularmente os compostos onde, com referência à Fórmula l, a posição 6 ou 7 contém o substituinte 2-imino-2-imidazolidina, o carbono da posição 3 não está substituído ou está substituído com oxo, o azoto da posição 4 ou está substituído com metilo ou não está substituído e onde as posições 5, 6, 7 e 8 do núcleo 1,4-benzoxazina, em conjunto, têm um número total de substituintes de 1 a 3, na forma de bromo, um grupo alquilo inferior de 1 a 3 carbonos ou um grupo alcenilo inferior de 3 carbonos. Nesta perspectiva são preferidos os compostos mono-bromo onde o bromo está na posição 5, 6, 7 ou 8, e os compostos di-bromo onde os bromos estão nas posições 5 e 6, 5 e 7 ou 6 e 8. Similarmente, os compostos mono-ç-alquilo inferior ou C-alcenilo inferior são também preferidos, estando o grupo alquilo ou alcenilo na posição 5, 6, 7 ou 8. De entre os compostos
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-10Ç-dialquilo ou C-dialcenilo, os preferidos são aqueles onde os grupos alquilo ou alcenilo estão nas posições 5 e 7.
Os compostos do presente invento (ou suas misturas ou seus sais) são administrados no olho misturados com um portador oftalmicamente aceitável, para manutenção da pressão intraocular no olho de um mamífero e particularmente para a redução dessa pressão, tal como no tratamento de glaucoma em humanos que sofram desse estado. Pode ser usado qualquer portador adequado, p. exp., convencional oftalmicamente aceitável. Um portador é oftalmicamente aceitável se não exercer, no olho ao qual ele é administrado, efeitos prejudiciais a longo prazo ou permanentemente. Exemplos de portadores oftalmicamente aceitáveis incluem água (água destilada ou desionizada), solução salina e outros meios aquosos. Os compostos do invento são preferencialmente solúveis no portador que é empregue para a sua administração, de forma que os compostos sejam administrados ao olho na forma de solução. Como alternativa, também se pode usar uma suspensão do composto ou compostos activos (ou seus sais) num portador adequado.
Os compostos do invento (ou suas misturas ou seus sais) são administrados num portador oftalmicamente aceitável em concentração suficiente para distribuir ao olho uma quantidade eficaz do composto ou compostos activos. As soluções terapêuticas oftálmicas contêm, de preferência, um ou mais compostos do invento numa gama de concentrações de aproximadamente 0,0001% a aproximadamente 1% (peso por volume), e mais preferivelmente de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 0,5% (peso por volume).
Para fornecer ao olho a ser tratado o composto ou compostos úteis pode-se empregar qualquer método de administração directa de drogas ao olho do mamífero. 0 termo administração directa exclui os modo gerais de administração sistémica de drogas, e.g., injecção directa nos vasos sanguíneos do paciente, administração oral e todos os que resultem na disponibilização do composto ou compostos na circulação sistémica. 0 principal efeito no mamífero, resultante da administração directa do composto ou compostos úteis ao olho do mamífero, é preferencialmente, a redução da
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838(ΑΡ)
-11pressão intraocular. Mais preferivelmente, o composto^!» compestos úteis são aplicados topicamente ao olho ou são injectados directamente no olho. Obtêm-se resultados particularmente úteis quando o composto ou compostos são aplicados topicamente no olho.
As preparações oftálmicas tópicas, por exemplo gotas, geles ou remes oculares, são preferidas devido à facilidade de aplicação, à facilidade de distribuição da dose, e aos poucos efeitos sistémicos secundários, tal como a hipotensão cardiovascular. Um exemplo de formulação oftálmica tópica é apresentado abaixo na Tabela I. A abreviatura q.s. significa a quantidade suficiente para conseguir o resultado ou para perfazer o volume.
TABELA I
Ingrediente
Composto do invento, por exemplo o composto do Exemplo 31 Conservante
Veículo
Regulador da tonicidade Tampão
Regulador do VH
Antioxidante
Água purificada
Quantidade (% p/v) cerca de 0,0001 a cerca de 1,0
0-0,10
0-40
1-10
0,01-10
q.s. pH 4,5-7,5 quanto baste quanto baste para perfazer 100%
Na preparação oftálmica descrita na Tabela I anterior podem ser usados vários conservantes. Os conservantes preferidos incluem, mas não exclusivamente, cloreto de benzalcónio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico e nitrato fenilmercúrico. Do mesmo modo, vários veículos podem ser usados nessa preparação oftálmica. Estes veículos incluem, mas não exclusivamente, poli(álcool vinílico), povidona, hidroxipropilmetilcelulose, poloxâmeros, carboximetilcelulose, hidroxietilcelulose e água purificada.
Os reguladores de tonicidade podem ser adicionados consoante a necessidade ou conveniência. Estes incluem, mas não exclusiva73 067
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-12mente, sais, particularmente cloreto de sódio, cloreto de potássio, manitol e glicerina, ou qualquer outro regulador de tonicidade oftalmicamente aceitável e adequado.
Desde que a preparação resultante seja oftalmicamente aceitável podem-se usar vários tampões e meios para ajustar o pH. Assim, os tampões incluem mas não exclusivamente, tampões acetato, tampões citrato, tampões fosfato e tampões borato. Podem usar-se ácidos de bases para ajustar o pH destas formulações, na medida do necessário.
De modo similar, os antioxidantes oftalmicamente aceitáveis incluem, mas não exclusivamente, metabissulfito de sódio, tiossulfato de sódio, acetilcisteína, hidroxianisolo butilado e hidroxitolueno butilado.
No exemplo de preparação oftálmica descrito na Tabela I, outros excipientes que também se podem incluir, são os agentes quelantes que podem ser adicionados consoante a necessidade. 0 agente quelante preferido é o edetato de dissódio, se bem que também possam ser usados outros agentes quelantes em sua substituição ou em conjunto com ele.
Para o tratamento do sangramento ocular, que ocorre, por exemplo, durante a cirurgia oftálmica convencional invasiva”, e também durante certos tipos de cirurgia ocular conduzida com laser, os compostos também são administrados ao olho numa composição farmacêutica que compreende, além de uma concentração eficaz de um ou mais compostos do invento (ou dos seus sais), um portador farmaceuticamente aceitável e adequado. Como portadores preferem-se as soluções e suspensões oftálmicas e a concentração do composto ou compostos activos do invento pode estar, tipicamente, na mesma gama que a usada como agente antiglaucoma. As soluções ou suspensões oftálmicas são tipicamente reguladas para a isotonicidade com cloreto de sódio e para melhorar a distribuição podem também usar-se agentes espessantes tais como carboximetilcelulose, ou carbopol. 0 pH da solução ou suspensão oftálmica também é, tipicamente, regulado de modo a ficar numa
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838(ΑΡ) —13— gama oftalmicamente aceitável. A descrição da patente dos Estados Unidos nB. 4 587 257, na medida em gue se refere à utilização de compostos capazes de tratar ou controlar o sangramento intraocular, é aqui expressamente incorporada para referência.
A actividade anti-glaucoma (capacidade de manter ou reduzir a pressão intraocular) dos compostos do presente invento é estabelecida pelo seguinte procedimento experimental. É geralmente reconhecido na arte que este procedimento experimental proporciona informação pertinente acerca da actividade anti-glaucoma das formulações ensaiadas. Assim, cada um dos compostos do invento a ser testado foi dissolvido em água destilada a uma concentração de 0,3% (p/v). Cada uma destas soluções foi administrada topicamente e unilateralmente, numa única gota de 50 microlítro, a um dos olhos de um macaco ou de um coelho branco da Nova Zelândia sem experiência de drogas, não anestesiado. O olho contralateral recebeu um volume igual de uma solução salina, antes de se determinar a pressão intraocular depois de se ter administrado a mistura. Também se aplicou às córneas de cada um dos animais, antes da determinação da pressão intraocular, aproximadamente 10 microlitros de proparacaína a 0,5% (p/v) (anestésico tópico). Como teste de controlo, utilizaram-se, testaram-se e trataram-se outros seis (6) animais, sem experiência de drogas, não anestesiados, tal como descrito anteriormente, com excepção de não se ter incluído composto do invento nas soluções administradas aos olhos.
Determinou-se a pressão intraocular em ambos os olhos de cada animal antes e depois das soluções serem administradas. Estas determinações da pressão intraocular foram feitas do modo convencional e usando equipamento convencional.
Os resultados destas determinações PIO (pressão intraocular) foram os seguintes:
Diferença Máxima de Pressão Intraocular
Após Administração das Soluções % de Decréscimo da PIO a partir do Controlo (Horas de Duração)
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| Exemplo | Olho Ipsilateral tratado | Olho Contralateral (Não tratado) |
| Controlo | 0,0±l,4 | 0,5±l,2 |
| Exemplo 31 | 14±2,5 | 6,8±1,8 |
| (1-6 h) | (1 h) | |
| Exemplo 22 | 11,5±2,7 | 5,7±2,0 |
| (1-2 h) | (1 h) |
N.S. refere-se a uma alteração não significativa da pressão intraocular.
Estes resultados demonstram a eficácia da administração directa dos compostos do invento aos olhos dos mamíferos, na redução da pressão intraocular.
As propriedades vasoconstritoras dos compostos do presente invento, i.e., a sua capacidade de reduzir ou controlar o sangramento intraocular, são estabelecidas pelo procedimento experimental in vivo aorta de coelho: receptores adrenérgicos alfalz o qual é reconhecido na arte como indicativo da actividade in vivo os compostos testados como vasoconstritores ou como agentes antisangramento e intraocular.
Os especímens de aorta toráxica foram obtidos de coelhos albinos que foram mortos por inalação de C02· A aorta foi cortada em anéis de 3 mm. Os tecidos foram colocados numa solução de Krebs-Hensleit com a seguinte composição (milimolar): NaCl 119; KC1 4,7; MgSO4 1,5; KH2PO4 1,2; CaCl2 2,5; NaHCO3 25 e glucose 11,0. A solução continha ainda cocaína (0,1 milimolar) para bloquear a absorção neuronal e EDTA (30 micromolar) e ácido ascórbico (5 micromolar) para evitar a oxidação do composto a ser testado. Os tecidos foram pendurados em banhos de órgãos de 10 ml e mediu-se
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a tensão através de transductores força-deslocamento Grass FTO3. A tensão em repouso para a aorta foi de 2 g. A solução foi gaseificada com 95% de 02 e 5% de C02 e mantida a 37°C. Antes de se ter iniciado a estimulação e adição cumulativa do composto a ser testado (aniloxazolina) deixaram-se equilibrar os tecidos durante 2 h. A estimulação dos tecidos foi feita recorrendo a um estimulador de onda quadrada ((WPI A310) Accupulser com estímulos A385) a 0,1 Hz, amplitude do impulso 2 ms a 90 mA.
Os resultados destes testes, relativamente a alguns exemplos
| de compostos do | invento, são indicados em seguida: |
| Ensaio de | Aorta de Coelho: receptor adrenérgico alfa^ EC50 (nm) |
| Exemplo 4 | 11201457 |
| Exemplo 5 | 3,4110,5 |
| Exemplo 7 | 39,016,36 |
| Exemplo 14 | > 100 000 |
| Exemplo 31 | 274011430 |
| Exemplo 22 | 14301891 |
| Exemplo 56 | 1120194,1 |
| Exemplo 50 | 940118,5 |
| Exemplo 39 | 56901956 |
L-fenilferina* 182,1 * substância de controlo, Shayes and Green Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics; 1971 Vol 180 pp 317-325 procedimento experimental para testar a actividade receptora adrenérgica alfa2 dos compostos do presente invento é o ensaio do canal deferente do coelho, o qual é descrito como se segue.
Mataram-se coelhos brancos da Nova Zelândia (2-3 kg) por inalação de CO2 e removeram-se os canais deferentes. As extremidades prostáticas do canal deferente (comprimentos de 2-3 cm) foram montadas entre eléctrodos anelares de platina em banhos de
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838(ΑΡ)
-16órgãos de 9 ml e banhadas em solução de bicarbonato de Krebs com a seguinte composição (milimolar): NaCl 118,0; KC1 4,7; CaCl2 2,5; MgSO4 1,2; KH2PO4 1,2; glucose 11,0; NaHCOg 25,0; solução que foi mantida a 35°C e borbulhada com 95% de O2 e 5% de C02. A tensão inicial do canal deferente foi de 0,5 g. Os tecidos foram deixados equilibrar, durante 30 minutos, antes do início da estimulação. O canal foi então estimulado (0,1 Hz, amplitude do impulso 2 ms a 90 mA) usando um estimulador de onda quadrada (WPI A310 Accupulser com estímulos A385). As contracções do tecido foram registadas isometricamente usando transdutores de deslocamento forçado Grass FTO3 e visualizadas num polígrafo Grass Model 7D. As curvas de resposta à concentração cumulativa para os compostos a serem testados foram obtidas para um tempo de contacto de 4 minutos a cada concentração. A redução na altura da resposta foi medida e expressa em termos de percentagem de altura da resposta antes da adição dos compostos. As curvas de resposta à concentração, para cada um dos compostos, foram representadas graficamente. A partir destas curvas obteve-se a concentração eficaz necessária para provocar uma redução de 50% na altura da resposta, expressa como EC50.
Ensaio do canal deferente do coelho
| EC50 (nm) | Comentário | |
| Exemplo 4 | 167±56,1 | selectiva para a2 |
| Exemplo 5 | 0,59±0,14 | vasoconstritor po- |
| tente, não selectivo | ||
| Exemplo 7 | > 10 000 | Selectivo para |
| Exemplo 14 | 48,5±20,6 | Selectivo para a2 |
| Exemplo 31 | 41,5±24,4 | Selectivo para a2 |
| Exemplo 22 | 105±35,5. | Selectivo para a2 |
| Exemplo 56 | 18,1±1,21 | Selectivo para a2 |
| Exemplo 50 | 8,92±3,11 | Selectivo para a2 |
| Exemplo 39 | 74,6±43,6 | Selectivo para a2 |
| Concretizações Esnecíficas | ||
| Os compostos | deste invento podem ser | obtidos por várias vias |
químicas sintéticas diferentes. Para ilustrar este invento é aqui
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838(ΑΡ)
-17delineada uma série de passos que têm provado fornecer os compostos de Fórmula 1, quando tal síntese é seguida de facto e em espírito. 0 químico da síntese facilmente se aperceberá que as condições aqui estabelecidas são concretizações específicas que podem ser generalizadas a qualquer e a todos os compostos representados pela Fórmula 1. Além disso, o químico da síntese facilmente se aperceberá, que os passos de síntese aqui descritos podem ser modificados ou ajustados por peritos na arte sem se sair do âmbito e espírito do invento.
Assim, os derivados de 1,4-benzoxazina do presente invento (compostos de Fórmula 1), podem ser feitos de acordo com os procedimentos sintéticos generalizados ilustrados em seguida. Especif icamente, os derivados de 1,4-benzoxazina do presente invento que estão substituídos na posição 7 do núcleo 1,4-benzoxazina com o grupo 2-imino-2-imidazolidina são feitos de acordo com o Esquema Reaccional 1. De acordo com este procedimento faz-se reagir 2-amino-5-nitrofenol (comercialmente disponível) com 2-bromoacetato de etilo de modo a obter-se 7-nitro-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina (Composto 1). (Na presente descrição os termos composto e exemplo são por vezes usados em alternativa, sendo o significado correcto da palavra facilmente detectável a partir do contexto. Os números que seguem a estes termos não são usados em duplicado, de forma que o termo (Composto 1 refere-se ao mesmo composto que o termo Exemplo 1). 0 7-nitro-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-l,4-benzoxazina (Composto 1) é reduzido para proporcionar 7-amino-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina (Composto 2). 0 7-amino-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-l,4-benzoxazina (Composto 2) é um composto que é descrito em J. Med. chem. 1989, 32, 1627-1630. Em seguida, introduz-se na posição 7 do núcleo
I, 4-benzoxazina o grupo 2-imino-2-imidazolidina por reacção do Composto 2 com ácido 2-imidazolinassulfónico, formando-se o 7-2(2-imino-2-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina (Composto 3). 0 Composto 3 também é mencionado na referência
J. Med. Chem. referida anteriormente. Embora o ácido 2-imidazolinassulfónico seja um composto conhecido, a sua preparação a partir da 2-imidazolinationa vem descrita com detalhe a seguir.
Referindo agora o Esquema Reaccional 2 os compostos do invento 7-2-(2-imino-2-imidazolidina) que são bromo-substituídos podem ser preparadas pela bromação da 7-2(2-imino-2-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina (Composto 3), obtendo-se um derivado 6-mono-bromo (Composto 4) e um derivado 6,8-di-bromo (Composto 5). A 8-bromo-7-2(2-imino-2-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-l,4-benzoxazina (Composto 6, que não aparece no Esquema de Reacção 2) pode ser produzida através da reacção da 8-bromo-7-amino-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina com o ácido 2-imidazolina-sulfónico. 0 Composto 3, assim como os seus derivados bromo, tal como o composto 4, 5 e 6, são reduzidos com LiAlH4 para remover o grupo 3-oxo e para dar os compostos (por exemplo Compostos 7 e 8) onde, e com referência à -fórmula 1, R2 é hidrogénio.
(segue Esquema 2)
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-19ESQUEMA REACCIONAL 2
Com referência ao Esquema Reaccional 3, de modo a obterem-se os compostos do invento substituídos com 7-2(2-imino-2-imidazolidina) substituída por 4-N-alquilo, alquila-se a 7-nitro-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-l,4-benzoxazina (Composto 1) na presença de uma base forte (tal como o NaH). 0 derivado 4-N-alquilo resultante (Composto 19 quando o grupo alquilo é metilo), é reduzido para formar a 7-amino-4-metil-3-oxo-3,4-dΐ-hidro-(2H)-l,4-benzoxazina (Composto 20), que é então feita reagir com o ácido
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838(ΑΡ)
2-imidazolina-sulfónico para dar a 4-metil-7-2(2-imino-2-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-l,4-benzoxazina (Composto 21). Os peritos na arte entenderão facilmente que embora o Esquema Reaccional 3 mostre o CH3I como agente alquilante, a reacção de alquilação divulgada por este exemplo não lhe está limitado. A 4-metil-7-2(2-imino-2-imidazolidina)-3-ΟΧΟ-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina (Composto 21) é bromada para dar 6-bromo-4-metil-7-2(2-imino-2-imidazolidina)-3-ΟΧΟ-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina (Composto 22) e 6,8-di-bromo-4-metil-7-2(2-imino-2-imidazolidina)-3-ΟΧΟ-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina (Composto 24). As 4-N-alquil-7-2(2-imino-2-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-l,4-benzoxazinas, tal como a 4-meti1-7-2(2-imino-2-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-l,4-benzoxazina (Composto 21), são reduzidas com hidreto-aluminato de litio (ou reagente similar) para remover a função 3-oxo e produzir os compostos, onde com referência à fórmula 1, os grupos R2 são hidrogénio.
Quando o substituinte em 4-N é metilo obtém-se por esta reacção a 4-metil-7-2(2-imino-2-imidazolidina)-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina. Pode ser executada, uma remoção similar dos grupos 3-oxo, pela redução com LiAlH4 sobre os derivados 4-N-alquilbromo, por exemplo a redução com LiAlH4 do Composto 22 e do Composto 24 forma 6-bromo-4-metil-7-2(2-imino-2-imidazolidina)-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina (Composto 23) e 6,8-di-bromo-4-metil-7-2(2-imino-2-imidazolidina)-3,4-di-hidro2H)-1,4-benzoxazina (Composto 25) respectivamente.
(segue Esquema 3)
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-21ESQUEMA REACCIONAL 3
Ο substituinte 2-alquilo pode ser introduzido nos compostos do presente invento usando, na reacção de condensação envolvendo o 2-amino-5-nitrofenol (Esquema de Reaccional 1), um derivado apropriado de bromoacetato de etilo alquilado. Por exemplo, usando nesta reacção o 2-bromopropionato de etilo podem-se obter os derivados 2-metilo dos compostos do invento.
Os derivados 1,4-benzoxazina do presente invento que são substituídos com o grupo 2-imino-2-imidazolidina na posição 6 do
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núcleo 1,4-benzoxazina são produzidos segundo passos de síntese análogos aos passos de síntese descritos genericamente acima. Assim, de acordo com o Esquema de Reaccional 4, o 2-amino-4-nitrofenol (comercialmente disponível) reage com o 2-bromoacetato de etilo para produzir 6-nitro-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina (Composto 20). A 6-nitro-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina (Composto 10) é reduzida para formar 6-amino-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-l,4-benzoxazina (Composto 11), o qual é seguidamente feito reagir com o ácido 2-imidazolina-sulfónico para produzir 6-2(2-imino-2-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-l,4-benzoxazina (Composto 12). 0 Composto 10, o Composto 11 e o Composto 12, são já conhecidos, per se (ver o artigo já referido, J. Med. Chem.).
(Segue Esquema 4)
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-23ESQUEMA REACCIONAL 4
ZI
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Os passos de síntese relevantes aqui descritos realizados, respectivamente, sobre 6-nitro-3-oxo-3, 4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina (Composto 10), sobre 6-2(2-imino-2-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-l,4-benzoxazina (Composto 12) e sobre outros análogos, onde o substituinte nitro, amino e/ou 2-imino-2-imidazolidina esteja na posição 6 do núcleo 3,4-di-hidro-l,4-benzoxazina (e não na posição 7 do mesmo núcleo). Estes passos são substancialmente semelhantes aos passos de síntese descritos acima para os análogos 7-substituídos. Por esta razão estes passos de síntese não são aqui descritos mais detalhadamente. É, contudo, de notar, ainda com referência ao Esquema Reaccional 4, que a monobromação da 6-2(2-imino-2-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-l,4-benzoxazina (Composto 12) produz o derivado 7-bromo correspondente (Composto 13), a di-bromação produz o derivado 5,7-di-bromo correspondente (Composto 14), e que o derivado 5,7-di-bromo (Composto 14) pode ser desbromado selectivamente de modo a obter-se o derivado 5-bromo correspondente (Composto 15).
ESQUEMA REACCIONAL 5
alquil
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Ο,Ν ιη
Os substituintes R4, R5 e R6 (de preferência alquilo inferior de 1-3 carbonos ou alcenilo inferior de 1-3 carbonos tal como alilo) são introduzidos nos compostos deste invento através da reacção do intermediário 7-nitro-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina (Composto 1) e do intermediário 6-nitro-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-l,4-benzoxazina (Composto 10) com um excesso de um reagente de Grignard (Esquema Reaccional 5).
Quando o material de partida é o Composto 10, obtêm-se produtos de reacção 5 e 7 Ç-alquil-substituídos. 0 produto 5 e 7 di-alquil-substituído é obtido por alquilação posterior. Estes compostos Ç-alquil-substituídos são realizados pelas sequências da reacção anteriormente descritas (a saber: redução do grupo nitro a grupo amino, condensação subsequente com ácido „2-imidazo1ina-sulfónico, e redução do grupo 3-oxo ou alternativamente N-alquilação seguida pela redução do grupo nitro, etc.) para dar os compostos do invento Ç-alquil e di-alquil-substituídos. Quando o material de partida é o intermediário 7-nitro-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-l,4-benzoxazina (Composto l), então a reacção com o reagente de Grignard produz os derivados 6 e 8 mono Ç-alquilo, os quais também podem ser
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realizados através da sequência de reacção referida anteriormente, para dar os derivados do presente invento 7-2(2-imino-2-imidazolidina)-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina 6 ou 8 alquil (ou alcenil) substituídos.
Exemplos Específicos
Exemplo 1
7-nitro-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina
Adicionou-se, sob árgon, bromoacetato de etilo (7,2 ml, 65 mmol) a uma solução de fluoreto de potássio anidro (10 g; 172,1 mmol) em 50 ml de DMF anidro. A solução foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. Em seguida, dissolveu-se 2-amino-5-nitrofenol (Aldrich, 10 g, 65 mmol) em 25 ml de DMF e adicionou-se, gota a gota, à reacção com agitação. Depois da adição final, a reacção foi aquecida a 70° e agitada durante 16-24 h. A mistura reaccional foi então vertida, com agitação, para 300 ml de uma mistura de gelo/água. Formou-se imediatamente um precipitado amarelo. 0 sólido foi retirado por filtração e seco in vacuo. 0 produto foi recristalizado em THF quente. Recolheram-se 8,3 g (72,5%) de cristais bronze: p.f. 227-230; RMN ΧΗ (300 MHz, DMSO) & 4,752 (s, 2H, CH2), 7,0835 (d, J=8,73, Hz,
1H, ACH), 7,769 (d, J=2,44 Hz, 1H), 7,9185 (dd, J=2,525, 8,705 Hz, 1H, ACH); RMN 13C (300 MHz, DMSO) & 66,560; 111,344; 115,776; 118,738; 134,464; 142,643; 142,861; 164,891. Espectro de massa (EI) m/z 194 M+.
Exemplo 2
7-amino-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-l,4-benzoxazina
Adicionou-se, sob árgon, 10% de paládio sobre carbono (350 mg, 5% p/p) a uma suspensão de 7-nitro-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina (7 g; 39,3 mmol) em 50 ml de MeOH. A mistura reaccional foi hidrogenada a 276 kPa, durante 16 h. Em seguida, diluiu-se a mistura reaccional com THF (-200 ml) e filtrou-se a mesma através de celite. Evaporou-se o solvente obtendo-se um sólido castanho como resíduo. 0 produto foi recristalizado em THF/Hexano (1:5). Recolheram-se 4,2 g (72%) de um sólido bronze: p.f. 213-215, RMN XH (300 MHz, DMSO) & 4,410 (S, 2H); 4,869 (s, 2H); 6,141 (d, 1H, J=2,44), 6,176 (dd, 1H,
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F1 [*Χ
-27J=2,25; 4,69), 6,563 (d, 1Η, J=8,19); 9,535 (brs, 1H); RMN 13C (300 MHz, DMSO) & 66,9496; 102,2081; 108,1369; 116,8982; 144,5502; 145,4287; 164,389; Espectro de massa M+ a m/z 164.
Exemplo 3
7-2(2-imino-2-imidazolidina)-3,4-di-hidro-2H-l,4-benzoxazina
Combinou-se a 7-amino-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-l,4-benzoxazina (50 mg; 0,205 mmol) com o ácido 2-imidazolina-sulfónico (62 mg, 0,410 mmol) em 5 ml de isobutanol. A mistura reaccional foi aquecida a 50 graus durante 16 h. Por evaporação do solvente obteve-se um sólido amarelo. O produto foi purificado por cromatografia ”flash (CHCl3:MeOH saturado com NH3 70:30) e o produto foi isolado como um sólido branco (23,2 mg; 49%), p.f. 271-275 (decomp.); RMN H (300 MHz, DMSO) & 3,587 (S, HH, 4,560 (S, 2H, 6,755 (m, 2H) , 6,918 (d, 2H, J=8,03) 13C RMN (300 MHz, DMSO) & 42,7154, 66,9089, 111,6185, 116,6721, 117,4629, 125,5162, 132,0013, 144,0188, 158,6280, 164,9108; espectro de massa (EI) M+ observado a m/z 232.
Exemplo 4
6-bromo-7-(2-imino-2-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-f 2H)-1,4-benzoxazina, hidrobrometo
Tratou-se à temperatura ambiente uma solução de 7-(2-imino-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-l,4-benzoxazina (100 mg, 0,430 mmol) em ácido acético (2 ml) com H2SO4 (1 gota) seguido da adição cuidadosa de bromo (688 mg; 4,30 mmol). A mistura reaccional foi agitada durante 16 h, à temperatura ambiente. 0 composto do titulo foi obtido como um sólido cristalino amarelo, gue foi depois lavado com éter e seco em vácuo. Rendimento: 164,3 mg (100%); p.f. 220-230°C, decomp.; RMN ΤΗ (300 MHz, DMSO) & 10,51 (br, 3H); 6,98 (s, 1H); 6,52 (s, 1H).
Exemplo 5
6,8-di-bromo-7-(2-imino-2-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina
Procedimento: dissolveu-se 7-(2-imino-2-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-l,4-benzoxazina (100 mg; 0,430 mmol) em 2 ml de AcOH. Adicionou-se 1 gota de H2SO4 e agueceu-se a mistura
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-28reaccional em refluxo durante 16 h. A mistura reaccional foi arrefecida, basifiçada até pH 14 com NaOH 2,5 N e extraída com acetato de etilo. Os extractos foram secos e evaporados formando-se um sólido bronze. A purificação do produto foi feita por cromatografia flash (SiO2, NH3 sat. MeOH:CHCl3, 5:95) obtendo-se um sólido amarelo. Recolheram-se 115,4 mg (69%) de produto; p.f. 254-255; espectro de massa m/z, M+ observada a 388, 390 e 392; espectro de massa de alta resolução calculado para cllB10N4°2Br2 387/9170, encontrado 387,9152; calculado para cllH10^4°28^BrBr 389·9150r encontrado 389,9145; calculado para cllH10N4°28lBr2 391,9129; encontrado 391,9138.
Exemplo 6
8-bromo-7-(2-imino-2-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-l,4-benzoxazina
Procedimento: suspenderam-se em 5 ml de i.-BuOH os compostos, 8-bromo-7-amino-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-l,4-benzoxazina (100 mg; 0,411 mmol) e ácido 2-imidazolina-2-sulfónico (92 mg; 0,616 mmol) e aqueceu-se em refluxo durante 16 horas. Basificou-se a mistura reaccional com NaOH 2 N até pH 14 e extraiu-se com EtoAc. Os extractos combinados foram secos (MgSO4) e evaporados originando um sólido bronze. O produto foi purificado por cromatografia flash” (SiO2, NH3 sat. MeOH:CHCl3, 5:95) tendo-se recolhido 66,4 mg (50%) de um sólido branco sujo. P.f.; 205-215 (decomp.); ·*·Η RMN (300 MHZ, DMSO) & 10,4 (brs, 1H); 6,63 (d, 1H); 6,40 (d, 1H); 5,10 (brs, 2H); 4,55 (S, 2H); 3,31 (S, 4H); espectro de massa m/z, M+ 310,312; espectro de massa de alta resolução calculado para cnHnN4°2Br 310,0055; encontrado 310,0065.
Exemplo 7
6-bromo-7-(2-imino-2-imidazolidina)-3,4-di-hidro-f 2H)-1,4-benzoxazina
Tratou-se uma solução de 6-bromo-7-(2-imino-2-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-l,4-benzoxazina (310 mg, 1 mmole) em tetra-hidrofurano (4 ml), com LiAlH4 (38 mg, l mmole) e agueceu-se a mistura reaccional em refluxo durante 1 hora. A mistura foi depois arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada através de celite e concentrada in vacuo de modo a se obter um resíduo, que
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é cromatografado (SiO2; CHC13/CH3OH saturado com NH3) produzindo o composto do titulo que é caracterizado espectroscopicamente.
Exemplo 8
6,8-di-bromo-7-(2-imino-2-imidazolidina)-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina composto do titulo é preparado por redução mediada por LiAlH4 da 6,8-di-bromo-7-(2-imino-2-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-l,4-benzoxazina em tetra-hidrofurano, usando o procedimento ilustrado no Exemplo 7.
Exemplo 9
8-bromo-7-(2-imino-2-imidazolidina)-3,4-di-hidro-(2H)-l,4-benzoxazina composto do título é preparado por redução mediada por LíA1H4 da 8-bromo-7-(2-imino-2-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina em tetra-hidrofurano usando o procedimento ilustrado no Exemplo 7.
Exemplo 10
6-nitro-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina composto do título foi preparado segundo o processo descrito no Exemplo 1.
Obteve-se um rendimento de 8,2 g (73,2%) de cristais bronze: p.f. 233-235; RMN 1H (300 MHz, DMSO) & 4,754 (S, 1H), 7,12 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,714 (d, J=2,66; 1H), 7,8155 (dd, J=2,71, 8,9 Hz, 1H); 11,064 (brs, IH); RMN 13C (300 MHz, DMSO) & 66,8619; 110,9932; 116,7802; 119,3719; 127,9445; 142,1591; 149,0456; 164,1843; espectro de massa (EI) m/z a 194.
Exemplo 11
6-amino-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-l,4-benzoxazina
Procedimento; adicionou-se, sob árgon, 10% de Pd/C (20 mg, 5% p/p) a uma suspensão de 6-nitro-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-l,4-benzoxazina (4 g; 20,6 mmol) em 100 ml de MeOH. Hidrogenou-se a mistura reaccional a 276 kPa durante 4 horas. A mistura foi diluída com THF (150 ml) e filtrada através de celite. Por
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evaporação do solvente obteve-se um sólido bronze, o produto foi purificado por recristalização em THF/hexano (1:5). recolheram-se 2/4 g (70,5%) do produto sob a forma dum sólido bronze: p.f. 221-223; RMN 1H (300 MHz, DMSO) & 4,360 (S, 2H), 4,823 (S, 2H), 6,102 (dd, 1H, J=2,55, 8,41), 6,159 (d, 1H, J=2,49), 6,609 (d, 1H, J=8,41), 10,461 (brs, 1H); RMN 13C (300 MHz, DMSO) & 67,0407; 101,4895; 108,2861; 116,3699; 127,6622; 134,1601; 144,1535; 165,7326; espectro de massa M+ a M/Z 164.
Exemplo 12
6- (2-imino-2-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-l,4-benzoxazina
Procedimento: combinou-se a 6-amino-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina (3,5 g, 21,3 mmol) com o ácido 2-imidazolina-sulfónico (6,4 g; 42,6 mmol) em 10 ml de .i-BuOH. A mistura reaccional foi aquecida em refluxo durante 16 horas. Adicionou-se éter e formou-se um precipitado branco. 0 sólido foi filtrado e seco in vacuo. Como o sólido é muito higroscópico a filtração teve que ser feita o mais rápido possível. Depois, dissolveu-se o sólido em NH3 sat. MeOH e purificou-se por cromatografia flash (SiO2, NH3 sat. MeOH:CHCl3, 30:70). Recolheram-se 4,05 g (82%) do produto sob a forma de sólido branco; p.f. 225-230 (decomp.); RMN ΧΗ (300 MHZ, DMSO) & 9,85 (br, 1H); 8,25 (br, 2H); 6,85 (d, 1H) ; 6,71 (d, 1H), 6,60 (m, 1H); 4,50 (s, 2H); 3,42 (s, 4H); RMN 13C (75 MHz, DMSO) & 165,439, 158,417, 139,647, 127,929, 117,468, 116,667, 110,652, 66,900, 42,847; EM, M+ encontrado a rn/z 232.
Exemplo 13
7- bromo-6-(2-imino-2-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina, hidrobrometo
Procedimento: dissolveu-se a 6-(2-imino-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina (60 mg, 0,258 mmol) em 2 ml de AcOH. Adicionou-se Br2 (412 mg; 2,58 mmol). A mistura reaccional foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se éter dietílico e separou-se da mistura reaccional, por precipitação, um óleo. 0 éter dietílico foi decantado e o óleo foi dissolvido em MeOH. Adicionou-se éter dietílico e o produto precipitou sob a forma dum sólido amarelo. Não foi necessária uma
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-31purificação posterior. P.f. 230-235 decomp.? RMN 13C (75 MHz, DMSO) & 164,624, 158,856, 143,900, 128,219, 128,024, 120,524, 116,205, 114,283, 66,794, 42,732; EM M+ foi encontrado a m/z 310/312; espectro de massa de alta resolução: calculado para cllHllN4°28lBr 312'0045/ encontrado 312,0044.
Exemplo 14
5,7-di-bromo-6-(2-imino-2-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina
O composto do título foi preparado usando o processo ilustrado no Exemplo 5.
Rendimento 92,8 mg (55,6%); p.f. 215-230 decomp.; RMN 1H (300 MHz, DMSO) & 9,7 (br ε, IH), 7,2 (s, IH), 6,1 (br S, IH), 4,50 (S, 2H), 3,326 (s, 4H); RMN 13C (75 MHz, DMSO) S 165,794, 157,755, 144,183, 139,402, 126,761, 118,923, 111,097, 107,440, 67,133, 41,743; espectro de massa: M+ encontrado a m/z 388/390/ /392.
Exemplo 15
5-bromo-6-(2-imino-2-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina composto do título é preparado por desbromação da 5,7-di-bromo-6-(2-imino-2-imidazolidina)-3-OXO-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina (75 mg, 0,192 mmol), usando (Ph3P)4Pd (236 mg? 0,19 mmol) e formato de sódio (32 mg; 0,46 mmol) em dimetilformamida (4 ml). A mistura reaccional é aquecida a 125°C durante 4 horas antes de ser arrefecida à temperatura ambiente e extinta com NaHCO3 saturado. A mistura reaccional é extraída com acetato de etilo. Secam-se os extractos orgânicos combinados sobre MgSO4 e concentram-se in vacuo. 0 resíduo é cromatografado (SiO2; CHC13? CH3OH saturado com NH3) produzindo o composto do título, que é caracterizado espectroscopicamente.
Exemplo 16
7-bromo-6-(2-imino-2-imidazolidina)-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina
Procedimento: dissolveu-se 7-bromo-6-(2-imino-2-imidazolidi73 067
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-32na)-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-l,4-benzoxazina (112,7 mg, 0,362 mmol) em 5 ml de THF. O LíA1H4 (6,3 mg, 0,181 mmol, 2 equiv. de hidreto) foi adicionado com agitação. A mistura reaccional foi aquecida em refluxo e agitada durante 16 horas, após o que foi arrefecida, extinta com algumas gotas de água e filtrada através de celite. A mistura reaccional é então seca sobre MgSO4 e evaporada, formando-se um óleo amarelo, o produto é purificado por cromatografia flash” (SiO2; NH3, MeOH: :CHC13, 15:85). Recolheram-se 87,4 mg (85%) dum sólido bronze. P.f. 150-152; RMN TH (300 MHz, CDC13) & 6,945 (s, 1H), 6,306 (s, 1H) , 4,188 (t, 2H), 3,501 (S, 4H), 3,374 (t, 2H); RMN 13C (300 MHz, CDC13) & 40,889, 42,529, 65,112, 105,678, 110,424, 120,239, 133,521, 142,016, 147,2204, 158,006; espectro de massa: M+ encontrado a m/z 296; EMER calculado para C11H13N4OBr 296,0272, encontrado 296,0287.
Exemplo 17
5,7-di-bromo-6-(2-imino-2-imidazolidina)-3,4-di-hidro-(2H)-l,4-benzoxazina composto do título é preparado por redução mediada por LíA1H4 da 5,7-di-bromo-6-(2-imino-2-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-l,4-benzoxazina em tetra-hidrofurano usando o procedimento ilustrado no Exemplo 7.
Exemplo 18
5-bromo-6-f 2-imino-2-imidazolidina)-3,4-di-hidro-f 2H)-1,4-benzoxazina
O composto do título é preparado por redução mediada por LíA1H4 da 5-bromo-6-(2-imino-2-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-l,4-benzoxazina em tetra-hidrofurano usando o procedimento ilustrado no Exemplo 7.
Exemplo 19
4-metil-7-nitro-3-oxo-3,4-di-hidro-f 2H)-1,4-benzoxazina
Procedimento: dissolveu-se a 7-nitro-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina (3,57 g, 18,4 mmol) em 200 ml de THF seco. Adicionou-se então NaH a 60% (736 mg, 18,4 mmol) com agitação e à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada durante
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-330,5 hora. Adicionou-se CH3I (2,3 ml, 36,8 mmol) gota a gota à mistura. Depois da adição final, a mistura reaccional foi aquecida em refluxo durante 2 h. Depois, arrefecida e extinta com H20, e seguidamente extraída com CHC13. Os extractos combinados foram secos (MgSO4) e evaporados formando-se um óleo bronze. 0 produto desejado foi recolhido na forma de um sólido bronze (2,6
g, 68%). P.f. 183-185; RMN XH (300 MHz, DMSO) & 7,96 (dd, J=9,01 HZ, 1H), 7,781 (d, J=2,49 Hz, 1H), 7,36 (d, J=8,95, 1H), 4,796 (s, 1H), 3,322 (S, 3H), RMN 13C (300 MHz, DMSO) & 28,047, 66,923, 111,469, 115,768, 118,778, 135,870, 142,813, 144,731, 164,282. Espectro de massa: M+ observado a m/z 208; EMER calculado para o Ο9ΗθΝ2Ο4 208,0000, encontrado 208,0484.
Exemplo 20
7-amino-4-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-l,4-benzoxazina
Procedimento: dissolveu-se 4-metil-7-nitro-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-l,4-benzoxazina (2 g, 10,4 mmol) em 50 ml de MeOH. A solução foi purgada com árgon durante 15 minutos. Adicionou-se 10% de Pd/C (200 mg, 5% p/p) e a mistura foi hidrogenada durante 16 h a 138 kPa. A mistura reaccional foi filtrada através de celite e evaporada obtendo-se um óleo amarelo. O produto foi purificado por cromatografia flash” (SiO2, NH3, MeOH:CHCl3, 5:95). Recolheram-se 1,4 g (78%) dum sólido bronze. P.f. 143-145; RMN XH (300 MHZ, DMSO) & 6,81 (d, J=8,47, 1H), 6,237 (m, 2H) , 5,000 (S, 2H), 4,490 (s, 2H), 3,170 (S, 3H), RMN 13C (300 MHz, DMSO & 27,4673, 67,2261, 102,2182, 108,0221, 116,0754, 119,2791, 145,7760, 145,9278, 163,4086. Espectro de massa: M+ observado a m/z 178; EMER calculado para CgHjQN2O2 178,000, encontrado 178,0742.
Exemplo 21
4-metil-7-(2-imino-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1.4-benzoxazina
Procedimento: combinou-se a 4-metil-7-amino-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina (55 mg; 0,285 mmol) com o ácido 2-imidazolina-sulfónico (88,5 mg, 570 mmol) em 5 ml de i-BuOH. A reacção foi aquecida a 125 °C durante 16 h. A mistura reaccional foi arrefecida, basifiçada com NaOH 2,5 N até pH 14, e extraída
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com EtoAc. Os extractos combinados foram secos e evaporados obtendo-se um óleo amarelo.
produto foi purificado por cromatografia flash” (SiO2, CHC13; NH3, MeOH, 90:10). Recolheram-se 58,6 mg (34%) dum sólido branco. P.f. 251-254 (decomp.); RMN (300 MHz, DMSO) & 6,95 (a, 1H); 6,62 (m, 2H) ; 6,20 (br, 2H); 4,52 (s, 2H); 3,30 (S, 4H); 3,20 (S, 3H); espectro de massa: M+ m/z 246; espectro de massa de alta resolução: calculado para ci2Hl4N4°2 246>1116'· encontrado 246,1106.
Exemplo 22
4-metil-6-bromo-7-(2-imino-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina, hidrobrometo
Procedimento: dissolveu-se a 4-metil-7-(2-imino-imidazolidina) -3-oxo-3 , 4-di-hidro- (2H)-1, 4-benzoxazina (100 mg, 0,406 mmol) em 5 ml de AcoH. Adicionou-se Br2 (77 microlitros, 0,812 mmol) gota a gota. Adicionou-se também uma gota de H2SO4 e agitou-se a reacção à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até 0 graus e adicionou-se éter dietílico. 0 produto foi isolado na forma do sal HBr. 0 produto foi recristalizado em Me0H:Et20 (5:1). Recolheram-se 132 mg (80%) dum sólido branco. P.f. > 300; RMN (300 MHz, DMSO) & 10,180 (brs, 1H), 8,240 (br S, 2H), 7,524 (s, 1H), 7,176 (s, 1H) , 4,707 (s, 2H), 3,632 (s, 4H), 3,284 (s, 3H); espectro de massa: M+ m/z 324,326; espectro de massa de alta resolução calculado para c12H13N4°2Br 324,0222, encontrado 324,0220; calculado para c12H13N4°28lBr 326,0201, encontrado 326,0202.
Exemplo 23
6-bromo-4-metil-7-(2-imino-imidazolidina)-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina
Procedimento: dissolveu-se 6-bromo-4-metil-7-(2-imino-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina (100 mg, 0,308 mmol) em 10 ml de THF. Adicionou-se com agitação, à temperatura ambiente, LiAlH4 (5,8 mg; 0,154 mmol, 2 equiv. de hidreto). A mistura reaccional foi então aquecida em refluxo durante 4 horas. A mistura foi extinta com H2O e extraída com
067
838(ΑΡ)
-35EtoAc. Os extractos combinados foram secos (MgSO4) e evaporados, obteve-se um óleo bronze. 0 produto foi purificado por cromatografia flash'1 (90:10, CHC13:NH3, MeOH). Recolheram-se 42,8 mg (44,8%) de um sólido bronze. P.f. 194-198 decomp.; RMN ^H (300 MHz, CDC13) & 6,809 (s, 1H), 6,518 (s, 1H) , 4,580 (br S), 4,263 (t, 2H), 3,507 (s, 4H) , 3,178 (t, 2H), 2,817 (s, 3H); RMN 13C (300 MHz, CDC13) & 158,8009, 144,3704, 138,4333, 133,3288, 116,2412, 111,986, 109,7393, 65,0111, 48,8641, 42,3351, 38,8633; EM, M+ encontrado a m/z 310; EMER calculado para C^2 Hl5N40Br 310,0429, encontrado 310,0436.
Exemplo 24
6.8- di-bromo-4-metil-7-(2-imino-2-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-f 2H)-1.4-benzoxazina, hidrobrometo composto do título é preparado tratando uma solução de 4-metil-7-(2-imino-2-imidazolidina)-3-OXO-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina em ácido acético com bromo e com uma quantidade catalítica de H2SO4, usando o processo ilustrado no Exemplo 5.
Exemplo 25
6.8- di-bromo-4-metil-7-(2-imino-2-imidazolidina)-3,4-di-hidro-(2H)-l,4-benzoxazina composto do título é preparado por redução mediada por LiAlH4 da 6,8-di-bromo-4-metil-7-(2-imino-2-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-l,4-benzoxazina em tetra-hidrofurano, usando o procedimento ilustrado no Exemplo 7.
Exemplo 26
8-bromo-4-metil-7-(2-imino-2-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-l,4-benzoxazina
O composto do título é preparado por desbromação da 6,8-di-brorno-4-meti1-7-(2-imino-2-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina, usando o procedimento ilustrado no Exemplo 15.
Exemplo 27
8-bromo-4-metil-7-(2-imino-2-imidazolidina)-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina
067
838(ΑΡ)
composto do título é preparado pela redução da 'Ti-bromo-Á-metil-7-(2-imino-2-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina, usando o procedimento ilustrado no Exemplo 7.
Exemplo 28
4-metil-6-nitro-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina composto do título foi preparado a partir da 6-nitro-3—oxo—3,4—di—hidro—(2H)—1,4—benzoxazina usando o processo descrito no Exemplo 19. Rendimento: 3,01 g (56%) de produto sob a forma de um sólido amarelo. P.f. 185-187; RMN ΧΗ (300 MHz, DMSO) & 7,968 (dd, J=8,9 Hz, 2H), 7,78 (d, J=2,5 Η, 1H), 7,363 (d, J=8,9, 2H), 4,799 (S, 2H), 3,32 (S, 3H); RMN 13C (75 MHz, DMSO) & 164,430, 144,77, 135,913, 118,824, 115,808, 111,5142; 66,944; 20,82; espectro de massa M+ m/z 208.
Exemplo 29
6-amino-4-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-l,4-benzoxazina
O composto do título foi preparado a partir da
4-meti1-6-nitro-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina, usando o processo descrito no Exemplo 20.
Rendimento; 1,3 g (72%) de um sólido bronze; p.f. 143-145, RMN TH (300 MHZ, DMSO) & 6,811 (d, J=8,46, 1H), 6,250 (m, 2H) , 5,002 (s, 2H), 4,492 (s, 2H), 3,172 (s, 3H); RMN 13C (25 MHz, DMSO) & 163,442, 145,958, 145,813, 119,296, 116,114, 108,043, 102,237, 67,251, 27,494; espectro de massa: M+ m/z 178.
Exemplo 30
4-metil-6-(2-imino-2-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina composto do título foi preparado a partir da 6-amino-4-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-l,4-benzoxazina usando o processo descrito no Exemplo 21. Rendimento: 74,8 mg (58,8%) (como um sólido branco) P.f. 262-264; RMN (300 MHz, DMSO) & 6,939 (d, J=8,9, 1H), 6,633 (m, 2H), 4,537 (S, 2H), 3,302 (s, 4H), 3,215 (S, 3H); RMN 13C (300 MHz, DMSO) & 27,5584, 43,0360, 67,1992, 109,5818, 115,5611, 115,7735, 122,6263, 145,3208, 158,2961, 163,8386; EM, M+ encontrado a m/z 246; EMER, calculado para
ΊΖ 067
838(ΑΡ)
-37c12h14n4°2 246,1116 encontrado 246,1131.
Exemplo 31
7-bromo-4-metil-6-(2-imino-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina
A 4-metil-6-(2-imino-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)~ -1,4-benzoxazina foi bromada. Recolheram-se 110 mg (67% do produto sob a forma de um sólido bronze; p.f. 210-220 decomp., RMN 1H (300 MHZ, DMSO) & 10,244 (s, 1H), 8,253 (s, 2H), 7,525 (s, 1H), 7,182 (S, 1H), 4,708 (S, 2H) , 3,636 (s, 4H), 3,284 (S, 3H); RMN 13C (75 MHz, DMSO) & 164,027, 158,687, 144,789, 130,851, 129,086, 119,227, 117,115, 114,153, 66,153, 66,986, 42,741, 27,960.
Espectro de massa M+ m/z 324.
Exemplo 32
5,7-di-bromo-4-metil-6(2-imino-2-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina, hidrobrometo
O composto do título é preparado pelo tratamento com bromo e com uma quantidade catalítica de H2SO4 de uma solução de 4-metil-6-(2-imino-2-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina em ácido acético, usando o processo ilustrado no Exemplo 5.
Exemplo 33
5-bromo-4-metil-6-(2-imino-2-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina composto do título é preparado por desbromação da 5,7-dibromo-4-metil-6-(2-imino-2-imidazolidina)-3-OXO-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina, usando o procedimento ilustrado no Exemplo 15.
Exemplo 34
7-bromo-4-metil-6(2-imino-2-imidazolidina)-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina composto do título é preparado por redução, mediada por LiAlH4, da 7-bromo-4-metil-6-(2-imino-2-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-l,4-benzoxazina em tetra-hidrofurano, usando o procedimento ilustrado no Exemplo 7.
Exemplo 35
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5,7-di-bromo-4-metil-6-(2-imino-2-imidazolidina)-3,4-di-hidro-(2H )-l,4-benzoxazina
O composto do título é preparado por redução, mediada por LiAlH4, da 5,7-dibromo-4-metil-6-(2-imino-2-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-l,4-benzoxazina em tetra-hidrofurano, usando o procedimento ilustrado no Exemplo 7.
Exemplo 36
5-bromo-4-metil-6-(2-imino-2-imidazolidina)-3,4-di-hidro-(2H) -1,4-benzoxazina composto do título é preparado por redução, mediada por LiAlH4, da 5-bromo-4-metil-6-(2-imino-2-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina em tetra-hidrofurano, usando o procedimento ilustrado no Exemplo 7.
Exemplo 37
7-metil-6-nitro-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-l,4-benzoxazina e 5-metil-6-nitro-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-l ,4-benzoxazina
Procedimento: dissolve-se a 6-nitro-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina (5 g; 25,7 mmol) em 250 ml de THF anidro e arrefeceu-se a 0°C. Adicionou-se gota-a-gota e com agitação vigorosa CH3MgBr (21 ml; 64,2 mmol). Depois da adição final, a mistura reaccional foi agitada durante 15 minutos a 0°C. Preparou-se uma solução de KMnO4 (2,7 g; 17,2 mmol) em acetona: H2O (1:1) arrefecida até 0°C. A mistura reaccional foi então vertida para a solução de KMnO4. A mistura foi agitada durante 15 minutos, a 0°C, sendo depois aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 15 minutos. A mistura foi filtrada através de celite. A celite foi depois lavada com EtoAc. Extraiu-se a mistura reaccional com EtoAc. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4 e evaporados obtendo-se um sólido amarelo brilhante. O produto foi purificado por cromatografia flash” (SiO2, EtoAc:Hex, 3:7). Isolaram-se 2,4 g (44,8%) de um produto que compreende uma mistura dos compostos do título, os quais não foram separados neste passo.
Exemplo 38
6-amino-5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina e 6-ami-
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838(AP)
-39no-7-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina
Dissolveu-se em 25 ml de MeOH, uma mistura de 5-metil-6-nitro-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina e de 7-metil-6-nitro-3-ΟΧΟ-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina (423 mg; 2,03 mmol). A reacção foi purgada com árgon gasoso, adicionou-se 10% Pd/C (21 mg, 5% p/p) e hidrogenou-se ainda a mistura durante 16 horas, a 276 kPa. A mistura reaccional foi filtrada através de celite e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi recristalizado em CHC13zhexano, 3:1, para produzir 324 mg (89,7%) dos compostos do título. Os compostos do título foram separados por cromatografia flash” (SiO2; hexanos:EtoAc, 7:3). RMN ^H (DMSO) composto
5-metilo: & 10,41 (br, s, 1H); 6,59 (d, 1H), 6,11 (d, 1H); 4,80 (br, 2H); 4,32 (s, 2H); 1,91 (s, 3H); composto 7-metilo: & 10,38 (brs, 1H); 6,52 (s, 1H); 6,18 (s, 1H); 4,57 (s, 2H); 4,32 (s, 2H); 1,92 (s, 3H); RMN 13C (DMSO) & 165,95, 142,08, 134,45, 125,67, 117,61, 116,03, 101,77, 67,16, 16,81.
Exemplo 39
7-metil-6-(2-imino-2-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina
Procedimento: suspenderam-se em 5 ml de i-BuOH os compostos 7-metil-6-amino-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina (150 mg; 0,842 mmol) e ácido 2-imidazolina-sulfónico (245 mg, 165 mmol), e aqueceu-se a 125 graus durante 16 horas. O solvente foi evaporado deixando um óleo amarelo. 0 produto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, CHC13: NH3 sat. MeOH, 4:6). Recolheram-se 123,6 mg (59,6%) de um sólido branco com p.f. de 225-230 decomp., RMN ^-H (DMSO, 300 MHz) & 6,697 (S, 1H), 6,446 (s, 1H), 4,421 (s, 2H), 3,250 (S, 4H), 1,984 (s, 3H); RMN 13C (DMSO, 75 MHz) & 165,459, 157,515, 143,076, 137,842, 125,278, 125,206, 117,378, 110,225, 67,012, 42,106, 17,3737; EM M+ observado a m/z 246; espectro de massa de alta resolução calculado para C12H14°2N4 246,1117; encontrado 246,1101.
Exemplo 40
5-metil-6-f 2-imino-2-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina composto do título é preparado a partir da 6-amino-5-me73 067
838(ΑΡ)
-40til-3-oxo-3,4-di-hidro-(2Η)-1,4-benzoxazina e do ácido 2-imidazolina-2-sulfónico, usando o processo descrito no Exemplo 39.
Exemplo 41
5,7-di-metil-6-nitro-3-oxo-3,4-di-hidro-f2H)-1,4-benzoxazina composto do título é sintetizado a partir da 5-metil-6-nitro-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-l,4-benzoxazina ou a partir da 7-metil-6-nitro-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-l,4-benzoxazina e de brometo de metilmagnésio, usando o processo ilustrado no Exemplo 37.
Exemplo 42
6-amino-5.7-di-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina
O composto do título é sintetizado a partir da 5,7-di-metil-6-nitro-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina usando o processo ilustrado no Exemplo 38.
Exemplo 43
5,7-di-metil-6-(2-imino-2-imidazolidina)-3-ΟΧΟ-3,4-di-hidro-f2H)-1,4-benzoxazina composto do título é sintetizado a partir da 6-amino-5,7-di-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina e do ácido 2-imidazolina-2-sulfónico, usando o processo ilustrado no Exemplo 39.
Exemplo 44
7-metil-6-f2-imino-2-imidazolidina)-3,4-di-hidro-f 2H)-1,4-benzoxazina
Procedimento: dissolveu-se em 10 ml de THF o composto 7-metil-6-(2-imino-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina (100 mg; 0,406 mmol). Adicionou-se LiAlH4 (15 mg, 4 equivalentes de hidreto; 0,406 mmol) com agitação à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi depois aquecida em refluxo, durante 16 horas, e depois foi extinta bruscamente com H20 e extraída com EtoAc. Os extractos foram secos e evaporados deixando um sólido bronze. 0 produto foi purificado por cromatografia flash” (SiO2, CHC13: NH3 sat. MeOH, 95:5). Recolheram-se 52,6 mg (42%) de um sólido branco sujo. P.f.
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200-210 (decomp.; RMN 1H (300 MHz, CDClg) & 6,573 (s, 1H), 6,228 (S, 1H), 4,195 (t, J=4,12 Hz, 2H), 3,461 (s, 4H) , 3,362 (t, J=4,4 HZ, 2H), 2,051 (s, 3H); RMN 13C (75 MHz, CDC13) & 157,541, 147,207, 140,845, 139,877, 131,450, 121,925, 118,161, 110,540, 65,311, 42,570, 41,250, 17,117.
Exemplo 45
5-metil-6-(2-imino-2-imidazolidina)-3,4-di-hidro-f 2H)-1,4-benzoxazina composto do título é preparado a partir da 5-metil-6-(2-imino-2-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina, usando o processo descrito no Exemplo 7.
Exemplo 46
5,7-di-metil-6-(2-imino-2-imidazolidina)-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina composto do título é sintetizado a partir da 5,7-di-metil-6-(2-imino-2-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina, usando o processo descrito no Exemplo 7.
Exemplo 47
5-etil-6-nitro-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-l,4-benzoxazina e 7-etil-6-nitro-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina
Os compostos do título foram preparados como uma mistura inseparável, usando o processo ilustrado no Exemplo 37, excepto que o brometo de etilmagnésio foi substituído pelo brometo de metilmagnésio para produzir 1,2 g (35,3%) dos produtos, como um sólido. RMN 1H (DMSO, 300 MHz) & 10,982 (s, 1H) , 7,555 (s, 1H) , 7,058 (s, 1H); 4,735 (S, 2H), 2,809 (q, J=7,3 2H), 1,166 (t, J=6,89, 3H).
Exemplo 48
6-amino-5-etil-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina e 6-amino-7-etil-3-oxo-3,4-di-hidro-f 2H)-1,4-benzoxazina
Os compostos do título foram preparados a partir de uma mistura de 5-etil-6-nitro-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina e de 7-etil-6-nitro-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina, usando o processo ilustrado no Exemplo 38. Composto 6-amino-5-etil: RMN
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1H); 4,65 (br, s, 2H); 4,36 (s, 2H); 2,32 (q, 2H); 1,06 (s, 3H); composto 6-amino-7-etil RMN 1H (300MHz, DMSO) & 10,41 (br, s, 1H); 6,53 (s, 1H); 6,21 (s, 1H); 4,63 (br, s, 2H); 4,35 (s, 2H); 2,32 (q; 2H); 1,06 (s, 3H); RMN 13C (75 MHz, DMSO) & 165,98, 141,44; 134,71; 125,58; 171,97; 115,74; 102,15; 67,17; 22,86; 13,18.
Exemplo 49
5-etil-6-(2-imino-2-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina
O composto do título é sintetizado a partir da 6-amino-5-etil-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-l,4-benzoxazina e do ácido 2-imidazolina-2-sulfónico, usando o processo ilustrado no Exemplo 39.
Exemplo 50
7-etil-6-(2-imino-2-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-l>4-benzoxazina
O composto do título foi sintetizado a partir da
6- amino-7-etil-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-l,4-benzoxazina e do ácido 2-imidazolina-2-sulfónico, usando o processo ilustrado no exemplo 39. Rendimento (57%) do composto do título como um sólido branco cristalino, p.f. 250-270°C (decomp.); RMN 1H (300 MHz, DMSO) & 6,77 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 4,49 (s, 2H); 3,42 (s, 4H); 2,40 (q, 2H); 1,03 (t, 3H); RMN 13C (75 MHz, DMSO) & 165,25; 158,70; 140,62; 135,24; 133,87; 125,62; 116,25; 112,80; 66,95; 42,34; 23,40; 14,54.
Exemplo 51
5,7-dietil-6-nitro-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-l,4-benzoxazina composto do título é sintetizado a partir da 5-etil-6-nitro-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-l,4-benzoxazina ou a partir da
7- etil-6-nitro-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina e do brometo de etilmagnésio, usando o procedimento ilustrado no Exemplo 37.
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838(ΑΡ) —43 —
Exemplo 52
6-amino-5,7-dietil-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina composto do título é sintetizado a partir da 5,7-dietil-6-nitro-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-l,4-benzoxazina usando o procedimento ilustrado no Exemplo 38.
Exemplo 53
5,7-dietil-6-í 2-imino-2-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H) -1,4-benzoxazina composto do título é sintetizado a partir da 6-amino-5,7-dietil-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina usando o procedimento ilustrado no Exemplo 39.
Exemplo 54
5-propil-6-nitro-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina e 7-propil-6-nitro-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina
Os compostos do título foram preparados a partir da 6-nitro-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina usando o processo ilustrado no Exemplo 37. Para o composto 5-propil-6-nitro: RMN 1H (300 MHz, DMSO) & 10,65 (br s, 1H); 7,54 (d, 1H); 7,00 (d, 1H); 4,80 (s, 2H); 2,78 (distorcido t, 2H); 1,50 ( m, 2H); 0,90 (t, 3H). Para o composto 7-propil-6-nitro: RMN ^H (300 MHz, DMSO) & 10,95 (br, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,00 (s, 1H); 4,70 (s, 2H); 2,78 (distorcido t, 2H); 1,50 (m, 2H); 0,90 (t, 3H).
Exemplo 55
6- amino-5-propil-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina e 6-amino-7-propil-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina
Os compostos do título foram preparados a partir da mistura de 5-propil-6-nitro-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina e de
7- propil-6-nitro-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-l,4-benzoxazina usando o processo ilustrado no Exemplo 38. Os compostos do título foram separados por cromatografia flash sobre sílica gel e eluída com hexanos:acetato de etilo.Para o composto 6-amino-5-propil: RMN 1H (300 MHz, DMSO) & 9,98 (br, 1H); 6,51 (d, 1H); 6,20 (d, 1H)? 4,54 (s, 2H), 4,28 (s, 2H); 2,45 (t, 2H), 1,32 (m, 2H); 0,88 (t, 3H). Para o composto 6-amino-7-propil: RMN -*-H (300 MHz, DMSO) & 10,41
067
838(ΑΡ) (br s, 1H); 6,50 (s, 1H); 6,1 2H); 2,29 (t, 2H)? 1,45 (m,
DMSO) & 165,51, 141,25; 134,
67,05; 32,14; 21,67; 13,90.
Exemplo 56
5-propil-6-(2-imino-2-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-behzoxazina
O composto do título é preparado a partir da 6-amino-5-propil-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina e do ácido 2-imidazolina-2-sulfónico, usando o processo ilustrado no Exemplo 39.
Exemplo 57
7-propil-6-(2-imino-2-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-f 2H)-1,4-benzoxazina composto do título foi preparado a partir da 6-amino-7-propil-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-l,4-benzoxazina e do ácido 2-imidazolina-2-sulfónico, usando o processo descrito no Exemplo 39. Rendimento: recolheram-se 106,7 mg (53%) do produto sob a forma de um sólido branco. RMN (300 MHz, DMSO) & 6,619 (s, 1H), 6,375 (s, 1H), 4,398 (s, 2H), 3,333 (S, 2H), 3,238 (S, 4H), 2,333 (t, J=8,09 Hz, 2H), 1,417 (m, 2H) , 0,833 (t, 7,33, 3H); RMN 13C (75 MHz, DMSO) & 165,499, 157,446, 144,525, 137,405, 129,750, 125,123, 116,353, 109,998, 67,025, 41,955, 32,840, 22,806, 13,881; EM M+ encontrado a m/z 274; EMER calculado para C14H18N4°2 274,1430, encontrado 274,1429.
Exemplo 58
7-propil-6-(2-imino-2-imidazolidina)-3,4-di-hidro-(2H)-l,4-benzoxazina composto do título foi preparado por redução, mediada por LiAlH4, da 7-propil-6-(2-imino-2-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-1,4-benzoxazina usando o processo ilustrado no Exemplo 7, RMN ΤΗ (300 MHz, CDC13) & 6,56 (s, 1H); 6,24 (s, 1H) ; 5,01 (br, 3H); 4,17 (s, 2H); 3,45 (s, 4H); 2,35 (t, 2H)i 1,48 (m, 2H); 0,88 (t, 3H); RMN 13C (75 MHz, CDC13) & 158,36; 140,78; 137,56; 131,75; 127,36; 117,28; 111,43; 65,35; 42,67; 41,09; 32,88;
067
838(ΑΡ)
-4523,63; 14,08; espectro de massa m/e M+ 260.
Exemplo 59
5,7-dipropil-6-nitro-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina composto do título é sintetizado a partir da 5-propil-6-nitro-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-l,4-benzoxazina ou da 7-propil-6-nitro-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina e do brometo de propilmagnésio, usando o processo ilustrado no Exemplo 37.
Exemplo 60
6-amino-5,7-di-propil-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina
O composto do título é preparado a partir da 5,7-di-propil-6-nitro-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina, usando o processo ilustrado no Exemplo 38.
Exemplo 61
5,7-dipropil-6-(2-imino-2-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina
O composto do título é sintetizado a partir da 6-amino-5,7-dipropil-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina e do ácido 2-imidazolina-2-sulfónico, usando o processo ilustrado no Exemplo 39.
Exemplo 62
5,7-dipropil-6-(2-imino-2-imidazolidina)-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina composto do título é sintetizado a partir da 5,7-dipropil-6-(2-imino-2-imidazolidina)-3-ΟΧΟ-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina, usando o processo ilustrado no Exemplo 44.
Exemplo 63
5- alil-6-nitro-3-oxo-3,4-di-hidro-f2H)-1,4-benzoxazina e 7-alil-6-nitro-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina
Os compostos do título são preparados a partir da
6- nitro-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina e do brometo de alilmagnésio, usando o processo ilustrado no Exemplo 37.
067
838(ΑΡ)
Exemplo 64
5-alil-6-amino-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina e 7-alil-6-amino-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina
Os compostos do título são sintetizados por redução da mistura de 5-alil-6-nitro-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-l,4-benzoxazina e de 7-alil-6-nitro-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina, usando o procedimento de Mahood e Schaffner Org. Svnth. Col. Vol. II 1943, p. 160. Os compostos do título são separados por cromatografia ”flash.
Exemplo 65
5-alil-6-(2-imino-2-imidazolidina)-3-OXO-3,4-di-hidro-f 2H)-1.4-benzoxazina
O composto do título é preparado a partir da 5-alil-6-amino-3-OXO-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina e do ácido 2-imidazolina-2-sulfónico, usando o processo ilustrado no Exemplo 39.
Exemplo 66
5-alil-6-(2-imino-2-imidazolidina)-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina
O composto do título é sintetizado a partir da 5-alil-6-(2-imino-2-imidazolidina)-3-OXO-3,4-(2H)-1,4-benzoxazina, usando o processo ilustrado no Exemplo 44.
Exemplo 67
7-alil-6-(2-imino-2-imidazolidina)-3-ΟΧΟ-3,4-di-hidro-f 2H)-1,4-benzoxazina composto do título é sintetizado a partir da 7-alil-6-amino-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina e do ácido 2-imidazolidina-2-sulfónico, usando o procedimento ilustrado no Exemplo 39.
Exemplo 68
7-alil-6-(2-imino-2-imidazolidina)-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina composto do título é sintetizado a partir da 7-alil-6-(2-imino-2-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina, usando o processo ilustrado no Exemplo 44.
067
838(ΑΡ)
-47Exemplo 69
5- (2-propil)-6-nitro-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina e 7-(2-propil)-6-nitro-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina
Os compostos do título são preparados a partir da
6- nitro-3-oxo-3z4-di-hidro-(2H)-l,4-benzoxazina e do brometo de 2-propilmagnésio usando o processo ilustrado no Exemplo 37. Os isómeros não são separados nesta fase.
Exemplo 70
6- amino-5-(2-propil)-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina e 6-amino-7-f 2-propil)-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina
Os compostos do título são preparados a partir da mistura de 5-(2-propil)-3-ΟΧΟ-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina e de
7- (2-propil)-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-l,4-benzoxazina, usando o processo ilustrado no Exemplo 38. Os isómeros são separados por cromatografia flash”.
Exemplo 71
5- Γ (2-propil)-6-(2-imíno-2-imidazolidina)1-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina
O composto do título é preparado a partir da 6-amino-5-(2-propil)-3-ΟΧΟ-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina e do ácido 2-imidazolina-2-sulfónico, usando o processo ilustrado no Exemplo 39.
J
Exemplo 72
5-Γ(2-propil)-6-(2-imino-2-imidazolidina)1-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina composto do título é sintetizado a partir da 5-[(2-propil )-6-(2-imino-2-imidazolidina)]-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina, usando o processo ilustrado no Exemplo 44.
Exemplo 73
7-Γ(2-propil)-6-(2-imino-2-imidazolidina)]-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina
O composto do título é preparado a partir da 6-amino-7-(2-propil)-3-OXO-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina e do ácido 2-imidazolina-2-sulfónico, usando o processo ilustrado no
067
838(ΑΡ)
-48Exemplo 39.
Exemplo 74
7-Γ(2-propil)-6-(2-imino-2-imidazolidina)1-3,4-di-hidro-f 2H)-1,4-benzoxazina
O composto do título é sintetizado a partir da 7-[(2-propil)-6-(2-imino-2-imidazolidina)]-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina usando o procedimento ilustrado no Exemplo 44.
Exemplo 75
1. 8-metil-7-nitro-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-l,4-benzoxazina, e
2. 6-metil-7-nitro-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina
Procedimento: o 7-nitro-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina (5 g, 25,7 mmol) foi dissolvido em 200 ml de THF anidro e arrefecido até 0’C. Adicionou-se gota-a-gota, com agitação CH3MgBr (21 ml; 64,2 mmol). Depois da adição final, a mistura reaccional foi agitada durante 15 minutos a 0°C e depois aquecida até à temperatura ambiente. Preparou-se uma solução de KMnO4 (2,7 g; 17,2 mmol) em acetona H20 (1:1), e arrefeceu-se até 0°C. A mistura reaccional foi vertida na solução de KMnO4 com agitação vigorosa. A mistura foi agitada durante 15 minutos à temperatura de 0°C e depois durante mais 15 minutos, à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi filtrada através de celite. A celite foi depois lavada com EtoAc, e a mistura reaccional foi extraída com EtoAc. Os extractos orgânicos combinados foram secos com MgSO4 e evaporados deixando um sólido amarelo. 0 produto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, EtoAc:Hex, 3:7). Isolaram-se 1,2 g (22%) do produto como uma mistura de isómeros, que não foram separados um do outro mas foram usados no passo seguinte. Composto 8-metil-7-nitro: RMN 1H (300 MHz, DMSO) & 11,22 (brs, 1H); 7,65 (d, 1H); 6,88 (d, 1H); 4,67 (s, 2H); 2,45 (s, 3H); composto 6-metil-7-nitro: RMN 1H (300 MHz, DMSO) & 11,18 (br s, 1H); 7,61 (S, 1H); 6,85 (s, 1H); 4,70 (s, 2H); 2,36 (s, 3H).
067
838(ΑΡ) —49—
Exemplo 76
7-amino-6-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-f2H)-l,4-benzoxazina e 7-amino-8-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-f2H)-1,4-benzoxazina
Uma mistura de 6-metil-7-nitro e de 8-metil-7-nitro-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-l,4-benzoxazinas (1 g; 4,80 mmol) foi dissolvida em 25 ml de MeOH. A reacção foi purgada com árgon gasoso. Adicionaram-se 10% Pd/C (100 mg, 10% p/p) sendo a mistura reaccional hidrogenada durante 16 horas a 276 kPa. A mistura reaccional foi filtrada através de celite e evaporada deixando um sólido branco.
Para o composto 7-amino-6-metil: RMN 1H (300 MHz, DMSO) & 10,23 (brs, 1H); 6,45 (s, 1H); 6,23 (s, 1H); 4,64 (brs, 2H); 4,37 (s, 2H); 1,94 (s, 3H). Para o composto 7-amino-8-metil: RMN ΧΗ (300 MHz, DMSO) & 10,23 (brs, 1H)? 6,45 (d, 1H); 6,21 (d, 1H); 4,66 (brs, 2H); 4,42 (s, 2H); 1,90 (s, 3H). Os compostos do título são separados usando cromatografia flash sobre sílica-gel com hexanos:acetato de etilo.
Exemplo 77
6-metil-7-(2-imino-2-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-f 2H)-1,4-benzoxazina
O composto do título é sintetizado a partir da 7-amino-6-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina e do ácido 2-imidazolina-2-sulfónico, usando o processo ilustrado no Exemplo 39.
Exemplo 78
6-metil-7-(2-imino-2-imidazolidina)-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina composto do título é sintetizado a partir da 6-metil-7-(2-imino-2-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina, usando o processo ilustrado no Exemplo 44.
Exemplo 79
8-metil-7-f 2-imino-2-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-f2H)-1,4-benzoxazina composto do título é sintetizado a partir da 7-
067
838(ΑΡ)
-50-amino-8-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina e do ácido 2-imidazolidina-2-sulfónico, usando o procedimento ilustrado no Exemplo 39.
Exemplo 80
8-metil-7-(2-imino-2-imidazolidina)-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina
O composto do título é sintetizado a partir da 8-metil-7-(2-imino-2-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-l,4-benzoxazina usando o processo descrito no Exemplo 44.
Seguindo os procedimentos referidos acima podem-se também sintetizar os seguintes compostos:
Exemplo 81
6-etil-7-(2-imino-2-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-f 2H)-1,4-benzoxazina
Exemplo 82
6-etil-7-(2-imino-2-imidazolidina)-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina
Exemplo 83
8-etil-7-(2-imino-2-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina
Exemplo 84
8-etil-7-(2-imino-2-imidazolidina)-3,4-di-hidro-(2H)-l,4-benzoxazina
Exemplo 85
6-propil-7-(2-imino-2-imidazolidina-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-l,4-benzoxazina
Exemplo 86
6-propil-7-(2-imino-2-imidazolidina)-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina
067
838(ΑΡ)
-51Exemplo 87
8-propil-7-(2-imino-2-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-f 2H)-1,4-benzoxazina
Exemplo 88
8-propil-7-f 2-imino-2-imidazolidina)-3,4-di-hidro-2H-l,4-benzoxazina
Exemplo 89
6— Γ f2-propil)-7-(2-imino-2-imidazolidina)1-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina
Exemplo 90
6-f(2-propil)-7-(2-imino-2-imidazolidina)1-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina
Exemplo 91
8-Γ (2-propil)-7-( 2-imino-2-imidazolidina) 1-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina
Exemplo 92
8-Γ(2-propil)-7-(2-imino-2-imidazolidina)1-3,4-di-hidro-(2H)-l,4-benzoxazina
Exemplo 93
6-alil-7-(2-imino-2-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina
Exemplo 94
6-alil-7-(2-imino-2-imidazolidina)-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina
Exemplo 95
8-alil-7-(2-imino-2-imidazolidina)-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-l,4-benzoxazina
Exemplo 96
8-alil-7-(2-imino-2-imidazolidina)-3,4-di-hidro-2H-l,4-benzoxazi-
067
838(ΑΡ)
-52na
Exemplo 97
Ácido imidazolina-2-sulfónico:
Os compostos 2-imidazolidinationa (Aldrich; 66,3 g; 650 mmol), Na2Mo04 (5 g, 227 mmol) e NaCl (15 g, 256 mmol) foram adicionados a 300 ml de H20. Se bem que tenha ocorrido alguma dissolução, permaneceu no líquido da mistura um resíduo sólido. A mistura foi arrefecida a -10°C usando um refrigerador de imersão. Colocaram-se 500 ml de uma solução aquosa de H2O2 a 30% (p/v) num funil de adição encamisado onde se controla o caudal e arrefeceu-se a 0°C usando um banho de gelo/H20. A solução aquosa de H2O2 foi adicionada à mistura a um caudal de 60 gotas/min. A mistura foi agitada durante 16 horas a -10°c. Durante esse tempo, a mistura mudou de suspensão branca para uma solução azul escura e depois para uma suspensão azul clara. Ao fim de 16 horas, filtrou-se um sólido da suspensão que foi seco por vácuo. Não foi necessária uma purificação posterior. Rendimento: 57,8 g (52,3%) do composto do título como um sólido branco. P.f. 157-159°C; RMN 1H (300 MHz, DMSO d6) & 10,38 (br, 2H); 3,85 (s, 4H). 0 sólido era estável quando armazenado no escuro a 0°C durante pelo menos 6 meses.
Claims (53)
- REIVINDICAÇÕES1 - Processo de preparação de um composto de fórmula:onde R^ é independentemente H, ou alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono;R2 é independentemente H, ou alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono, ou dois símbolos R2 juntos representam oxigénio carbonílico;R3 é H, alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono, o, OH e OR7 onde R7 é alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono, ou R3 é COH ou COR8 onde R8 é alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono;R4 e R5 são independentemente H, Br, Cl ou alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono, alcenilo inferior ou alcinilo inferior com a condição de que quando os grupos R2 simbolizam oxigénio carbonílico ou H, R4 e R5 não podem ser os dois hidrogénio;Rg é hidrogénio, Br, Cl ou alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono, alcenilo inferior ou alcinilo inferior, e os substituintes R5 e (2-imidazolina-2-il)amino estão ligados mutuamente exclusivamente às posições 6 e 7 do núcleo da 1,4-benzoxazina, caracterizado por compreender:A - para preparar compostos em que o grupo 2-imino-2imidazolina está na posição 7 do núcleo 1,4-benzoxazina, (a) fazer reagir 2-amino-5-nitrofenol com 2-bromoacetato de etilo, obtendo-se o composto de fórmula (1):73 06716 838(ΑΡ)-54em seguida reduzir este composto, para proporcionar o composto de fórmula (2):fazer reagir este composto com ácido 2-imidazolino-sulfónico, obtendo-se o composto de fórmula (3):e em seguida, introduzir os substituintes adequados; ou (b) fazer reagir 7-amino-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina adequadamente substituída, com ácido 2-imidazolino-sulfónico; ou (c) introduzir os substituintes adequados no composto de fórmula (1), reduzir o composto obtido e fazê-lo reagir com ácido 2-imidazolina-sulfónico; ou (d) usar um derivado apropriado de bromoacetato de etilo em (a); ouB - para preparar compostos em que o grupo 2-imino-2-imidazolina está na posição 6 do núcleo 1,4-benzoxazina, (a) fazer reagir 2-amino-4-nitrofenol com 2-bromoacetato de etilo, obtendo-se o composto de fórmula (10):.073 06716 838(ΑΡ)-55em seguida reduzir este composto, fórmula (11):para proporcionar o composto de fazer reagir este composto com obtendo-se o composto de fórmula
- 2-imidazolino-sulfónico, ácido (12):e em seguida, introduzir os substituintes adequados; ou (b) fazer reagir 6-amino-3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-1,4-benzoxazina adequadamente substituída, com ácido 2-imidazolina-sulfónico; ou (c) introduzir os substituintes adequados no composto de fórmula (10), reduzir o composto obtido e fazê-lo reagir com ácido 2-imidazolino-sulfónico; ou (d) usar um derivado apropriado de bromoacetato de etilo em (a);e, em seguida, eventualmente, introduzir e/ou remover outros substituintes e/ou reduzir os compostos obtidos.2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser hidrogénio.
- 3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R2 ser hidrogénio.
- 4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por os grupos R2 juntos representarem oxigénio carbonílico.73 06716 838(ΑΡ)-565 - Processo de acordo com a reivindicação por ser hidrogénio e R2 ser hidrogénio.
- 6 - Processo de acordo com a reivindicação por ser hidrogénio e os grupos R2 juntos oxigénio carbonílico.
- 7 - Processo de acordo com a reivindicação por R3 ser hidrogénio.
- 8 - Processo de acordo com a reivindicação por R3 ser alquilo inferior.
- 9 - Processo de acordo com a reivindicação por R4 ser hidrogénio.
- 10 - Processo de acordo com a reivindicação por R4 ser bromo, alquilo inferior ou alcenilo
- 11 - Processo de acordo com a reivindicação por R5 ser hidrogénio.
- 12 - Processo de acordo com a reivindicação por R5 ser bromo, alquilo inferior ou alcenilo
- 13 - Processo de acordo com a reivindicação por R6 ser hidrogénio.
- 14 - Processo de acordo com a reivindicação por Rg ser bromo, alquilo inferior ou alcenilo
- 15 - Processo de acordo com a reivindicação por o composto preparado ter a fórmula:'0' , caracterizado representarem1, caracterizado1, caracterizado1, caracterizado1, caracterizado inferior.1, caracteri z ado1, caracteri z ado inferior.1, caracterizado1, caracterizado inferior.1, caracterizado73 067
- 16 838(AP)-57ondeR2 é independentemente H, ou alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono, ou os dois símbolos R2 juntos representam oxigénio carbonílico;R3 é H, alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono;R4 e R5 são independentemente H, Br, alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono, alcenilo inferior ou alcinilo inferior com a condição de que quando os grupos R2 simbolizam oxigénio carbonílico R4 e R5 não podem ser ambos hidrogénio;R6 é hidrogénio, Br, ou alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono, alcenilo inferior, e r5 e os substituintes (2-imidazolina-2-il)amino estão ligados mutuamente exclusivamente às posições 6 e 7 do núcleo da 1,4-benzoxazina.16 - Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por R2 ser hidrogénio.
- 17 - Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por os grupos R2 juntos simbolizarem oxigénio carbonílico.
- 18 - Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por R3 ser hidrogénio ou alquilo inferior de 1 a 3 átomos de carbono.
- 19 - Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por R4, R5 e Rg serem independentemente seleccionados de entre um grupo que compreende hidrogénio, bromo, um alquilo inferior de 1 a 3 átomos de carbono e grupos alilo.
- 20 - Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por o substituinte (2-imidazolina-2-il)amino estar na posição6 do núcleo da 1,4-benzoxazina.
- 21 - Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por o substituinte (2-imidazolina-2-il)amino estar na posição7 do núcleo da 1,4-benzoxazina.73 06716 838(ΑΡ)
- 22 - Processo de acordo com a reivindicação 1, por o composto preparado ter a fórmula:caracterizado ondeR2 é independentemente H, ou um alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono, ou os dois símbolos R2 juntos representam oxigénio carbonílico;R3 é H, alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono;R4 e R5 são independentemente H, Br, alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono ou alcenilo inferior, com a condição de que quando os grupos R2 simbolizam oxigénio carbonílico R4 e R5 não podem ser ambos hidrogénio; eRg é H, Br, ou alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono ou alcenilo inferior.
- 23 - Processo de acordo com a reivindicação 22, caracterizado por os dois símbolos R2 juntos representarem oxigénio carbonílico.
- 24 - Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado por R3 ser hidrogénio ou metilo e Rg ser hidrogénio.
- 25 - Processo de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por um dos grupos R4 e R5 ser hidrogénio e o outro ser bromo.
- 26 - Processo de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por R4 e R5 serem bromo.
- 27 - Processo de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por um dos grupos R4 e R5 ser hidrogénio e o outro ser alquilo inferior de 1 a 3 átomos de carbono.73 06716 838(ΑΡ)
- 28 - Processo de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por R4 e R5 serem alquilo inferior de 1 a 3 átomos de carbono.
- 29 - Processo de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por um dos grupos R4 e R5 ser hidrogénio e o outro ser um grupo alilo.
- 30 - Processo de acordo com a reivindicação 22, caracterizado por R2 ser hidrogénio.
- 31 - Processo de acordo com a reivindicação 30, caracterizado por R3 ser hidrogénio ou metilo e onde R6 ser hidrogénio.
- 32 - Processo de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por um dos grupos R4 e R5 ser hidrogénio e o outro ser bromo.
- 33 - Processo de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por R4 e R5 serem bromo.
- 34 - Processo de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por R4 e R5 serem hidrogénio.
- 35 - Processo de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por um dos grupos R4 e R5 ser hidrogénio e o outro ser alquilo inferior de 1 a 3 átomos de carbono.
- 36 - Processo de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por R4 e R5 serem alquilo inferior de 1 a 3 átomos de carbono.
- 37 - Processo de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por um dos grupos R4 e R5 ser hidrogénio e o outro ser um grupo alilo.
- 38 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ter a fórmula:(segue fórmula)73 06716 838(ΑΡ) —60— ondeR2 é independentemente H, ou alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono, ou os dois símbolos R2 juntos representam oxigénio carbonílico;R3 é H, alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono;R4 e R5 são independentemente H, Br, alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono, ou alquilo inferior com a condição de que quando os grupos R2 simbolizam oxigénio carbonílico R4 e R5 não podem ser ambos hidrogénio; eR6 é hidrogénio, Br, ou alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono ou alcenilo inferior.
- 39 - Procfesso de acordo com a reivindicação 38, caracterizado por os dois símbolos R2 juntos representarem oxigénio carbonílico.
- 40 - Processo de acordo com a reivindicação 39, caracterizado por R3 ser hidrogénio ou metilo e Rg ser hidrogénio.
- 41 - Processo de acordo com a reivindicação 40, caracterizado por um dos grupos R4 e R5 ser hidrogénio e o outro ser bromo.
- 42 - Processo de acordo com a reivindicação 40, caracterizado por R4 e R5 serem bromo.
- 43 - Processo de acordo com a reivindicação 40, caracterizado por um dos grupos R4 e R5 ser hidrogénio e o outro ser alquilo inferior de 1 a 3 átomos de carbono.
- 44 - Processo de acordo com a reivindicação 40, caracterizado por R4 e R5 serem alquilo inferior de 1 a 3 átomos de carbono.73 06716 838(ΑΡ)-6145 - Processo de acordo com a reivindicação 40, caracterizado por um dos grupos R4 e R5 ser hidrogénio e o outro ser um grupo alilo.
- 46 - Processo de acordo com a reivindicação 38, caracterizado por R2 ser hidrogénio.
- 47 - Processo de acordo com a reivindicação 46, caracterizado por R3 ser hidrogénio ou metilo e Rg ser hidrogénio.
- 48 - Processo de acordo com a reivindicação 46, caracterizado por um dos grupos R4 e R5 ser hidrogénio e o outro ser bromo.
- 49 - Processo de acordo com a reivindicação 46, caracterizado por R4 e R5 serem bromo.
- 50 - Processo de acordo com a reivindicação 46, caracterizado por R4 e R5 serem hidrogénio.
- 51 - Processo de acordo com a reivindicação 46, caracterizado por um dos grupos R4 e R5 ser hidrogénio e o outro ser alquilo inferior de 1 a 3 átomos de carbono.
- 52 - Processo de acordo com a reivindicação 46, caracterizado por R4 e R5 serem alquilo inferior de 1 a 3 átomos de carbono.
- 53 - Processo de acordo com a reivindicação 46, caracterizado por um dos grupos R4 e R5 ser hidrogénio e o outro ser um grupo alilo.
- 54 - Processo de acordo com a reivindicação 38, caracterizado por R3 ser metilo ou hidrogénio, R4 e R5 serem hidrogénio, e R6 ser bromo, alquilo inferior de 1 a 3 átomos de carbono ou alilo.
- 55 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se associar um composto preparado de acordo com73 067 16 838(ΑΡ)-62a reivindicação 1 com veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
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