JPH06501252A - 抗動脈硬化性アリール化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗動脈硬化性アリール化合物 本発明は新規なジアリール化合物類、その製造、該化合物を含有する医薬、並び に、特に動脈硬化症の予防および治療におけるその治療剤としての使用に関する 。

アシル補酵素Ａ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）は、コ レステロールの腸内吸収や、動脈壁におけるコレステロールの蓄積（コレステロ ールエステルとして）に関与することが知られている。従って、ＡＣＡＴを阻害 する化合物は、有力な血中コレステロール低下活性を有し、動脈におけるコレス テロール沈着を顕著に減少させる。

総括的に「繊維（ｆｉｂｒａｔｅｓ）　Ｊとして知られている臨床的に有用な化 合物群は、ＬＤＬコレステロールの温和な減少、トリグリセリドの著しい減少お よび血漿ＨＤＬコレステロールの顕著な上昇をもたらす。ＨＤＬコレステロール レベルの上昇は、これによって動脈壁からの遊離コレステロール除去が促進され 、該遊離コレステロールが肝臓に戻される（逆コレステロール輸送）ため、特に 重要である。

従って、ＡＣＡＴ阻害剤の血中コレステロール低下活性／抗動脈硬化活性を、血 中脂質低下活性／ＨＤＬ増大活性に組合わせることは、動脈硬化の予防および治 療において特に有用であろう。誘起されたＨＤＬコレステロールレベルの上昇は 、動脈壁におけるＡＣＡＴ阻害から生じる遊離コレステロールを除去するための 、逆コレステロール輸送メカニズムの能力増大をもたらす。このような薬剤は、 血清コレステロールレベル及びトリグリセリドレベルの高い冠動脈狭窄性の心臓 病の危険を有する患者に対して特に有益である。

上記に基づいて、我々は、有力な血中脂質低下活性／血中コレステロール低下活 性を有する一連の新規化合物を発見した。

従って、本発明によれば、次式（１）の化合物およびその生理学的に機能する誘 導体が提供される。

上記式において、 ・Ａｒは、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立に選択される１または２の へテロ原子を任意に含む単環性または二環性の芳香族基である。該芳香族基は任 意に、ハロゲン、１に トロ、アミノ、−ＮＲＲ（ＲおよびＲは水素、０１−８アルキル及びＣ１−８ア ルカノイルから独立に選択される）、シアノ、カルボキシアルコキシ、アルコキ シカルボニルアルコキシ、Ｃ１−８アルキル（シクロアルキル及びシクロアルキ ルアルキルを含む”Ｃ１−８アルコキシ（シクロアルコキシ及びシクロアルキル アルコキシを含む”Ｃｌ−８チオアルキルから独立に選択される１以上の原子ま たは基で置換され得る。これらアルキル、アルコキシ及び／又はチオアルキル基 は任意に、−以上のアロゲン原子、アリール、アリールオキシ、アラルキル及び アラルキルオキシで置換され得る。これらアリール、アリールオキシ、アラルキ ル及び／又はアラルキルオキシ基は任意に、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、 アルカノイル、ヒドロキシアルキル、パーフルオロアルキル、パーフルオロアル コキシ、カルボキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ及び１〜３の 酸素原子を含むＣ３−８ポリエーテル基から独立に選択される１以上の原子又は 基で置換され得る。

・Ｄは−ＣＨ−１−ＮＨ−又は−〇−である。

・Ｅは−Ｎく又は−ＣＨ＜である。

・Ｆは一〇−又は−Ｃ（０）−である ・ＧはＣ３−１２の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキル又はアラルキルである 。該アラルキル基は任意に、ノ入口ゲン、アミ八Ｎ　−（Ｃ，６アルモル）アミ 八１１．１１−ジ（ＣＩ−６アルキル）アミ八Ｃアルキル及びＣ１−６アルコキ シから独立に選択される１以上の原子もしくは基、または１〜３の酸素原子を含 むＣ３−８ポリエーテル基で置換され得る。

・Ｊは一つの結合、またはＣｌ−６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレンである。

・Ｘは、−以上のハロゲン原子もしくはＣ１−４アルコキシ基で任意に置換され た、Ｃ２−８の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキレン基である。ここで、１又 は２の線形の炭素原子は酸素で置換される。

・Ｚは水素、ヒドロキシ、Ｃｌ−４アルキル”　２−５アルカノイル又はカルボ キシルであり、前記アルキル基は１以上のハロゲン原子で任意に置換され得る。

Ｘの定義において言及された「線形の」とは、当該炭素原子が炭素鎖中に位置す る炭素であるか、またはＸが任意に置換された環状アルキレン基の場合には、フ ェニル環に隣接した原子（Ｆの具体例に応じて酸素または炭素）をＺに連結する 炭素鎖中に位置する炭素であり、その分岐鎖中に位置する炭素ではないことを意 味する。

上記において言及された「生理学的に機能する誘導体」と特に良好なＡＣＡＴ阻 害性／繊維様特性を有する式（Ｉ）の好ましい化合物には、式（Ｉ）においてＡ ｒ−Ｚが下記の通りであるもの及びその生理学的に機能する誘導体が包含される 。

・Ａｒは、フェニルまたはナフチルである。該芳香族基はハロゲン、Ｃアルキル 、Ｃｌ−８アルコキシ（シフロアルキルアルコキシを含む）から独立に選択され る１以上の原子もしくは基で置換されている。前記アルキル及び／又はアルコキ シ基は任意に、１以上のハロゲン原子、Ｃｌ−８チオアルキル、アリール、アリ ールオキシ及びアラルコキシによって置換され得る。該アラルコキシ基は任意に 、アルキル、アルカノイル又はヒドロキシアルキルで置換され得る。

・Ｄは−ＮＨ−又は−〇−である。

・Ｅは−Ｎくである。

・Ｆは一〇−である。

・ＧはＣ５−８の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、（４−ハロフェニル）Ｃｉ− ３アルキル又はＣ４−ジ（ｃｌ−６アルキル）アミノフェニル］Ｃｌ−３アルキ ルである。

・ＪはＣ１−３アルキレンである。

・Ｘはメチレン、−ＣＨ２ＣＨ２−１ −ＣＨＯＣＨＣＨ−１−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）−１−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ２Ｃ Ｈ３）−又は−ＣＨ２ＣＨ２０ＣＨ２ＣＨ２−である。

・ＺはＣ１−４アルコキシである。

本発明の特に好ましい化合物は、Ｉ−（４−（１，２−ジメトキシエトキシ）ベ ンジルＪ　−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−ヘプチル尿素、ｌ−へ ブチル−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−［４−（２−メトキシエト キシメトキシ）ベンジル１尿素、１−　（２，４−ジフルオロ−６−メドキシフ エニル）−３−ヘプチル−３−［４−（２−メトキシエトキシメトキシ）ベンジ ルｊ尿素、１−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）−３−へブチル−３−［ ４−（２−メトキシエトキシメトキン）ベンジル］尿素、１−（４−クロロ−２ −トリフルオロメチルフェニル）−３−ヘプチル−３−［４−（２−メトキシエ トキシメトキシ）ベンジルｊ尿素、及びこれらの生理学的に機能する誘導体であ る。

本発明の更なる側面に従えば、下記（ａ）〜（ｅ）が提供される。

（ａ）治療剤として用いるための、式（１）の化合物およびその生理学的に機能 する誘導体。

（ｂ）式（１）の化合物および／またはその一つの生理学的に機能する誘導体、 並びに少なくとも一つの薬剤的担体もしくは賦形剤を含有する薬剤組成物。

（ｃ）ＡＣＡＴ阻害剤および／または繊維が指示されるような臨床症状の予防ま たは治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に 機能する誘導体の使用。

（ｄ）　ヒトのような哺乳類における、ＡＣＡＴ阻害剤および／または繊維が指 示される臨床症状の予防または治療のための方法であって、前記哺乳類に対して 、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に機能する誘導体を 投与することを具備した方法。

（ｅ）式（１）の化合物およびその生理学的に機能する誘導体を製造するための 方法。

上記（ａ）、（ｃ）および（ｄ）の側面に関していうと、ＡＣＡＴ活性を阻害す る式（Ｉ）の化合物の能力によって、該化合物は血中コレステロール低下剤とし て、および動脈壁におけるコレステロール及びコレステａ−ルエステルの定常状 態の濃度を減少させるために有用である。同様に、式（１）の化合物の繊維様活 性によって、該化合物は血中脂質低下剤として、および動脈壁から遊離コレステ ロールを除去する逆コレステロール輸送メカニズムの能力を増大させるために有 用である。

式（Ｉ）の化合物は、慢性の動脈硬化性プラークを消失させ、また新しい病巣の 形成を遅らせる能力によって、動脈硬化の防止および治療の両方に適用され得る 。

その血中コレステロール低下特性／血中脂質低下特性の観点において、式（１） の化合物およびその生理学的に機能する誘導体はまた、膵臓炎の予防および治療 、心筋機能を改善するヒトヘモグロビンの酸素親和性の「シフト」、例えば虚血 性組織の治療において適用され、また例えば高トリグリセリド血症から生じる増 大した血症尿酸レベルを低下させるための尿酸排泄剤どして適用される。本発明 の化合物はまた、回腸においてカルシウム拮抗性を示し、肝臓において肝性脂肪 酸酸化を刺激し、また血漿トリグリセリドを低下させ血漿ＨＤＬコレステロール を上昇させる能力を有する。

以後、「式（１）の化合物」との表記は全て、その生理学的に機能する誘導体を 含めて上記に定義された式（Ｉ）の化合物を表わす。

勿論、望ましい生物学的効果を達成することが要求される式（１）の化合物の量 は、例えば選択される特定の化合物、意図される用途、投与の様式および患者の 臨床症状のような多くの因子に依存する。一般に、１日の投与量は１０ｍｇ〜２ ０ｇの範囲に亘ると思われ、典型的には１日当り２００−４００町である。静脈 内投与量は例えば１００ｍｇ〜１ｇの範囲であり、これは便宜的には、１分当り Ｉｍｇ〜１００Ｉ！１ｇの注射として投与され得る。この目的のために適した注 射液は、例えば１ミリリットル当り０．１ｍｇ　７１０ｍｇ、典型的には１ｍｇ を含有する。単位投与量は、例えば１００ｍｇ〜１ｇの活性化合物を含有し得る 。従って、注射用のアンプルは例えば１００ｍｇ〜５００ｍｇ　、錠剤またはカ プセルのような単位処方剤は例えば１００ｍｇ〜１ｇ１典型的には２００ｍｇを 含有し得る。生理学的に許容され得る塩の場合、上記重量は該塩から誘導される イオンの重量を意味する。

上記で述べた症状の予防ま、たは治療のために、式（Ｉ）の化合物は該化合物自 体として使用され得るが、好ましくは、許容され得る担体または賦形剤と共に薬 剤処方の形態で提供される。勿論、この担体または賦形剤は該処方の他の成分と 適合し、且つ患者に有害であってはならないという意味において許容され得るも のでなければならない。該担体または賦形剤は固体もしくは液体、またはその両 方であり得るが、好ましくは当該化合物と共に単位投与量処方、例えば０．０５ 〜９５重量％の活性化合物を含有する錠剤として処方され得る。また、式（Ｉ） の他の化合物を含む他の薬理学的活性物質も含有させ得る。本発明の処方剤は、 本質的に成分の混合からなる周知の調剤技術の何れかによって製造され得る。

処方剤には経口投与、直腸内投与、局部投与、口腔内投与（舌下投与）および非 経腸投与（例えば皮下、筋肉内、皮膚内または静脈内）に適した処方が含まれる が、所定のケースにおいて最も適切な投与経路は、治療される症状の性質および 重篤度、並びに使用される式（Ｉ）の具体的な化合物の特性に依存する。

経口投与に適した処方剤は、カプセル、カシェ剤、薬用ドロップまたは錠剤のよ うな所定量の式（Ｉ）の化合物を含有する独立した単位として；粉末または顆粒 として；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として；または水中油 （ｏｉｌ−ｉｎ−ｗａｔｅｒ）もしくは油中水（ｗａｔｅｒ−ｉｎ−ｏｉ　ｌ） のエマルジョンとして提供され得る。既述したように、このような処方剤は、活 性化合物および担体もしくは賦形剤（−以上のアクセサリ−成分を含んでもよい ）を混合するステップを含んだ何れかの適切な調剤法によって調製され得る。一 般に、これら処方剤は、活性化合物を液体もしくは微細に粉砕された固体または その両方の担体と均一かつ親密に混合し、次いで、必要ならば該生成物を成形す ることによって調製される。例えば錠剤は、該化合物の粉末または顆粒を任意に 一以上のアクセサリ−成分と共に圧縮し、またはモールドすることによって調製 され得る。圧縮された錠剤は、バインダ、潤滑剤、不活性稀釈剤および／または 表面活性／分散剤と任意に混合された粉末または顆粒のような、自由に流動する 形態の化合物を適切な機械で圧縮することによって調製され得る。モールドされ た錠剤は、不活性稀釈液で加湿された粉末化合物を、適切な機械でモールドする ことによって製造され得る。

口腔内（舌下）投与に適した処方剤には、賦香された基材中、通常はショ糖およ びアラビアゴムまたはトラガカントゴムに式（１）の化合物を含有させた薬用ド ロップ、並びにゼラチンおよびびグリセリン又はショ糖およびアラビアゴム中に 該化合物を含有するトローチが包含される。

非経腸投与に適した本発明の処方剤は、便宜的には、式（Ｉ）の化合物の滅菌水 溶液、好ましくは目的とする患者の血液と浸透圧が等しい水溶液からなる。これ らの製剤は、皮下注射、筋肉的注射または皮膚内注射によっても投与され得るが 、好ましくは静脈内に投与される。このような製剤は、便宜的には、該化合物を 水と混合して得られた溶液を滅菌し、血液と等張にすることによって調製される 。本発明に従う注射組成物は一般に、０．１〜５％（ｗ／ｗ　）の活性化合物を 含有する。

直腸内投与に適した処方剤は、好ましくは単位投与量の座薬として提供される。

これらは、式（Ｉ）の化合物を一以上の従来の固体担体（例えばココアバター） と混合し、次いで得られた混合物を成形することによって調製され得る。

皮膚に対する局部塗布に適した処方剤は、好ましくは軟膏、クリーム、ローショ ン、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル又はオイルの形態をとる。使用され 得る担体または賦形対には、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール類、 アルコール類およびこれらの二以上の組み合わせが含まれる。

一般に、活性化合物の濃度は組成物の０．１〜１５％（Ｗ／Ｗ　）、例えば０． ５〜２％である。

式（１）の化合物は、当業者に周知の従来の手段によって製造され得る。即ち、 ｍが０、Ｄが−ＮＨ−１Ｅが−Ｎ〈である式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化 合物を、（式中、Ｆ、　Ｇ、Ｊ、　ＸおよびＺは先に定義した通りである） 典型的には、アセトニトリルのような非プロトン性極性溶媒中において、任意に 触媒量の塩基（例えば４−ジメチルアミノピリジン）の存在下で、式（ｍ）の化 合物Ａｒ−ＮＧＯ（Ｉ［Ｉ） （式中、Ａｒは先に定義した通りである）と反応させることによって製造され得 る。

式（ＩＩ）の化合物は、典型的にはナトリウムボロ／％イドライドのようなハイ ドライド還元剤を用いて、極性溶媒（例えばＳＶＭ）中で、式（ＩＶ）の化合物 を還元することによって調製され得る。

（式中、Ｅ、Ｇ、ＸおよびＺは先に定義した通りであり、Ｊ′は末端メチレン基 が一つ少ない点を除いて先にＪについて定義した通り（Ｊがメチレンのときは一 つの結合）である） 式（ＴＶ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物を、（式中、Ｆ、Ｊ−、ＸおよびＺは 先に定義した通りである。） 典型的にはディージ・シュタルク装置（Ｄｅａｎ−５ｔａｒｋ　ａｐｐａｒａｔ ｕＳ）においてトルエン中で還流することにより、式（Ｖｌ）の化合物と反応さ せることによって調製され得る。

Ｇ−ＮＨ２（Ｖｌ） （式中、Ｇは先に定義した通りである）Ｆが一〇−である式（Ｖ）の化合物は、 式（■）の化合物を、 （式中、Ｊ′は先に定義した通りである）典型的には、ＤＣＭまたはＤＭＦのよ うな非プロトン性極性溶媒中において、塩基（例えばジイソプロピルエチルアミ ンのような三級アミンまたは水素化ナトリウム）の存在下に、式（■）の化合物 と反応させることによって調製され得る。

Ｌ−ＸＺ　（■） （式中、ＸおよびＺは先に定義した通りであり、Ｌは適切な脱離基、例えばクロ ロ基もしくはプロモ基である） 式（ＩＩ）の化合物はまた、式（ＩＸ）の化合物を、（式中、Ｆ、Ｇ、Ｊ−、Ｘ およびＺは先に定義した通りである） 典型的にはＬＡＨのようなハイドライド還元剤を用いて、非極性溶媒、例えばＴ ＨＦ中において低温で還元することによっても調製され得る。

式（ＩＸ）のアミドは、典型的にはＤＭＦのような非プロトン性の極性溶媒中に おいて、アミドカップリング剤（例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）− ３−エチルカルボジイミド塩酸塩）、触媒（例えば１−ヒドロキシベンゾトリア ゾール）およびピリジンの存在下に、対応するカルボン酸を式（Ｖｌ）の化合物 と反応させることによって調製され得る。

前記の適切なカルボン酸は、エタノールのような適切なアルコール中に溶解した ＫＯＨを用いて、対応するエチルエステルのようなエステルを塩基加水分解し、 続いて酸性化することによって調製され得る。

Ｆが一〇−である前記適切なエステルは、典型的には、ＤＭＦのような非プロト ン性極性溶媒中において、塩基、例え対応する４−ヒドロキシ化合物を先に定義 した式（■）の化合物と反応させることによって調製され得る。

前記適切な４−ヒドロキシエステルは、例えば、エタノール性ＭＣＩや、濃Ｈ２ ＳＯ４で酸性化されたエタノールのような適切な酸性化アルコールを用いて、４ −ヒドロキシ安息香酸をエステル化することにより調製され得る。

式（ｍ）、（ＶＴ）、（■）および（■）の化合物は商業的に入手可能であり、 または当業者に周知の方法もしくは化学文献から知得できる方法によって調製さ れ得る。

式（Ｉ）の化合物の生理゛学的に機能する誘導体への最適な転換は、当業者に周 知の方法もしくは化学文献から知得できる方法によって行われ得る。

本発明をより良く理解するために、以下に具体例を例示する。

く合成例〉 合成例１　：　１−　［４−（１，２−ジメトキシエトキシ）ベンジルｊ−３− （２，４−ジメトキシフェニル）−１−へブチル尿素の製造 （ａ）　４−（１，２−ジメトキシエトキシ）ベンズアルデヒド４−ヒドロキシ ベンズアルデヒド（アルドリッチ社、２４．４ｇ）を、４５℃を越えない温度で 、撹拌されたＤＭＦ　（２５０ｍｌ）中のＮａＨ（５，３ｇ）懸濁液に少しづつ 添加した。添加が完了したら、水素の尭生が止むまで該混合物を撹拌し、臭化ア セトアルデヒドジメチルアセタール（アルドリッチ社、３６ｊｇ　）を添加した 。添加が完了したら、該混合物を８５℃で１２時間撹拌し、その間、約５時間後 にＫ　２　Ｃ０３（１，０ｇ）を添加した。

た。次いで、この混合物を氷水（，６００ｏｆ）中に投入した後、Ｅ　ｔ　ＯＡ 　ｃ　／　Ｅ　ｔ　２０　（１：　１　）で抽出した。合体した抽出物を、Ｎａ Ｃ１で飽和された２ＭＮａＯＨ水溶液で洗浄し、Ｈｙｆｌｏ／　ｃｈａｒｃｏａ ｔで処理し、乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、淡黄褐色のオイル として所望の生成物を得ステップ（ａ）で得た生成物（１０，５ｇ）およびロー ヘプチルアミン（アルドリッチ社、５．８ｇ）のトルエン（６０ｍｌ）中溶液を 、ディージ・シュタルク装置を用いて６．５時間還流した。

得られた混合物を減圧下で蒸発させて、淡黄褐色のオイルとして所望の生成物を 得た（１５．５ｇ）。

ステップ（ｂ）で得た生成物（１５，４ｇ）のＳＶＭ（２（１口１）中溶液を、 ０℃で３０分間に亘って、撹拌されたＮ　ａ　Ｂ　Ｈ４（４，０ｇ）のＳ　ＶＭ 　（２００ｍｌ　）中懸濁液に滴下した。滴下が完了したら、該混合物を室温ま で加温し、１４時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させた。残渣を水で処理し、沈 殿したオイルをエーテルで抽出した。合体した抽出物を乾燥し、濾過し、濾液を 減圧下で蒸発させて、所望の生成物を淡黄褐色のオイルとして得た（１５．７ｇ ） （ｄ）　１−［４−（１，２−ジメトキシエトキシ）ベンジル１−３−２．４− ジメトキシフェニルイソシアネート（アルドリッチ社、５．６ｇ）を少しづつ、 ステップ（Ｃ）で得た生成物のアセトニトリル（５０Ｉｌｌｌ）中撹拌溶液に添 加した。この混合物を室温で２日間放置し、次いで減圧下で蒸発させて、流動性 の淡黄褐色オイルを得た。このオイルを、シクロヘキサン／酢酸エチルを溶離液 に用いてシリカカラムを通すことによりクロマトグラフに掛け、無色のオイルと して所望の生成物を得た（１３．０ｇ）。

元素分析：　Ｃ６６，４２Ｆ６６．３９）、Ｈ８，３８（８，１９）、Ｎ　５． ６０　（５，７３） ＭＳ　：ｍ／ｅ　４ｇ８．３０８．　１９５２００ＭＨｚ　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ δ）：３′ ｏ、　９　（ｍ、３　Ｈ２ＣＨ３）、 ｌｊ　（ｍ、　８Ｈ，−（（：、Ｈ２）４−）、３．５　（ｓ、　６Ｈ，ＣＨ（ ＯＣＨ３）　２　）、６．４−８．０　（ｍ、７Ｈ，芳香族性）、６．７　（ｓ 、ＬＨ，−ＮＨ−） 合成例２−７８ 合成例１の方法に類似した方法で、式（１）の以下の化合物を合成した。全ての 化合物の２００Ｍ１ｂ　’ＨＮＭＲおよび元素分析は、提案された構造に一致し ている。

２）１−へブチル−３−（２，４−ジメトキシフェニル）　−１−［４−（２− メトキシエトキシメトキシ）ベンジル１尿素：　無色オイル ３）　１−＋２．４−ジフルオロ−６−エトキシフェニル）−３−ヘプチル−３ −□［４−（２−メトキシエトキシメトキシ）ベンジルｌ尿素：　淡黄色オイル ４）　１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−へブチル−３−（４−［２− （２−メトキシエトキシ）エトキシｊ　ベンジル）尿素：　無色オイル ５）　Ｉ−ヘプチル−１−（４−（２−メトキシエトキシメトキシ）ベンジル］ −３−（２−メトキシフェニル）尿素：　無色オイル ６）ｌ−（２−エトキシフェニル）−３−へブチル−３−［４−（２−メトキシ エトキシメトキシ）ベンジルｌ尿素：　無色オイル ７）　１−（２，４〜ジメトキシフエニル）−３−へブチル−３−［４−（２− （２−メトキシエトキシ）ベンジルｌ尿素：無色オイル ８）１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−３−ヘプチル−３ −［４−（２−メトキシエトキシメトキシ）ベンジル１尿素：　無色オイル ９）１−（２−エトキシフェニル）−３−へブチル−３−［４−１２−（（２− メトキシ）エトキシ）ベンジル１尿素コ無色オイル １０）　１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−へブチル−３−［（２−メ トキシエトキシ）メトキシベンジル１尿素：無色オイル １１）　１−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−ヘプチル−３＝Ｅ４−（２ −メトキシエトキシメトキシ）ベンジル１尿素：無色オイル １２）　１−へブチル−１−［４１２−メトキシエトキシメトキシ）ベンジル］ −３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）尿素：　無色オイル １３）　ｌ−へブチル−１−［４−（２−メトキシエトキシメトキシ）ベンジル ｌ−３−（２−メチルチオフェニル）尿素：略無色のオイル Ｉ４）　１−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）−３−ヘプチル−３−［４ −（２−メトキシエトキシメトキシ）ベンジルｌ尿素：　無色オイル １５）　２−エトキシフェニル−Ｎ−ヘプチル−Ｎ−［４−（２−メトキシエト キシメトキシ）ベンジル］　カルバメート：無色オイル １６）　１−１１−フルオロ−６−［４−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル プロピル）ベンジルオキシ］フェニル１−３−へブチル−３−［４−（２−メト キシエトキシメトキシ）ベンジル）尿素：　無色オイル １７）　ｌ−へブチル−１−［４−（２−メトキシエトキシメトキシ）ベンジル ］−３−（２−メトキシ−４−メチルチオフェニル）尿素：　無色オイル １８）　１−（２−エトキシ−４，６−ジフルオロフェニル）−３−へブチル− ３−［４−（２−メトキシエトキシメトキシ）ベンジル１尿素：　融点なしく淡 黄色ワックス）１９）　１−ヘプチル−１［４−（２−メトキシエトキシメトキ シ）ベンジル］−３−（１−メトキシ−２−ナフチル）尿素：融点４６−４８℃ ２０）　１−［２−フルオロ−６−（４−ピバロイルベンジルオキシ）フェニル ］−３−へブチル−３−［４−（２−メトキシエトキシメトキシ）ベンジルｌ尿 素：　無色オイル２１）　ｌ−［２，４−ジメトキシ−６−（４−ネオペンチル ベンジルオキシ）フェニル１−３−へブチル−３−［４−（２−メトキシエトキ シメトキシ）ベンジル１尿素：　無色オイル２２）　１−（２，６−ジフルオロ フェニル）−３−ヘプチル−３−＋４−　［２−（２−メトキシエトキシ）エト キシ］ベンジル１尿素：　無色オイル ２３）　１−（２，４−ジメトキシフェニル）　−３−（１，１−ジメチルヘキ シル）　−３−＋４−　［２−＋２〜メトキシエトキシ）エトキシ）ベンジル１ 尿素：　無色オイル ２４）　１ｉ４−クロロフェニル）−３−ヘプチル−３−［４−（２−メトキシ エトキシメトキシ）ベンジルｌ尿素：融点３５−３７℃ ２５）　１−（４−ブロモ−２，６−シメチルフエニル）−３−ヘプチル−３− ［４−（２−メトキシエトキシメトキシ）ベンジルｌ尿素：　融点６２−６４℃ ２６）　１−（２，５−シートブチルフェニル）−３−ヘプチル−３−［４−（ ２−メトキシエトキシメトキシ）、にンジル１尿素：融点７８−８０℃ ２７）　Ｎ−ヘプチル−Ｎ−（４−（２−メトキシエトキシメトキシ）ベンジル ］−２，４−ジメトキシフェニルアセトアミド：淡黄褐色オイル ２８）　１−（２，６−ジメトキ、ジフェニル）−３−へブチル−３−［４−（ ２−メトキシエトキシメトキシ）ベンジル１尿素：無色オイル ２９）　１−へブチル−１−［４−（２−メトキシエトキシメトキシ）ベンジル ］−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）尿素：無色オイル ３０）　１−（２，４−ジフルオロ−６−エトキシフェニル）−３−（３，３− ジメチルブチル）　−３−［４−（２−メトキシエトキシメトキシ）ベンジルｌ 尿素：　極めて淡い黄色オイル ３１）　１−（２，４−ジフルオロ−６−エトキシフェニル）−３−Ｅｌ、　１ −ジメチルオクチル）　−３−［４−（メトキシエトキシメトキシ）ベンジル１ 尿素：　無色オイル３２）　１−（２，４−ジメトキシフェニル）　−３−（１ ，１−ジメチルヘキシル）−３−［４−（２−メトキシエトキシメトキシ）ベン ジル１尿素：　無色オイル ３３）　１−（２，４−ジェトキシフェニル）−３−へブチル−３−［４−（２ −メトキシエトキシメトキシ）ベンジルｌ尿素：　極めて淡い黄色オイル ３４）　１−　［２−フルオロ−６−、（２，２，２−トリフルオロエトキシ） フェニル］−３−ヘプチル−３−［４−（２−メトキシエトキシメトキシ）ベン ジル１尿素：　淡黄褐色オイル３５）　１−（２，４−ジクロロ−６−エトキシ フェニル）−３−ヘプチル−３−［４−（２−メトキシエトキシメトキシ）ベン ジルｌ尿素：　無色オイル ３６）　１−（４−クロロ−２−、エトキシフェニル）−３−Ｄ、３−ジメチル ブチル）　−３−［４−（２−メトキシエトキシメトキシ）ベンジル１尿素：　 無色オイル ３７）　１−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）　−３−［４−（２−メト キシエトキシメトキシ）ベンジル］−３−（１−メチルオクチル）尿素：　融点 ５０−５１℃ ３８）　１−へブチル−１−［４−（２−メトキシエトキシメトキシ）ベンジル ］−３−（２−プロポキシフェニル）尿素：　極めて淡い黄色オイル ３９）　１−ヘプチル−１（４−（２−メトキシエトキシメトキシ）ベンジル］ −３−（２−フェノキシフェニル）尿素：　淡黄褐色オイル ４０）　１−（２−エトキシナフチル−１−イル）−３−ヘプチル−３−［４− （２−メトキシエトキシメトキシ）ベンジル）尿素：　無色オイル ４１）　１−（２−シクロへキシルメトキシ−４−メトキシ）フェニル−３−へ ブチル−３−（４−（２−メトキシエトキシメトキシ）ベンジルｌ尿素：　殆ど 無色のオイル４２）　１−Ｄ−クロロチオフェン−２−イル）−３−へブチル− ３−［４−（２−メトキシエトキシメトキシ）ベンジル１尿素：　黄褐色オイル ４Ｂ）　１−［２１４−１−ブチルベンジルオキシ）フェニル１−３−ヘプチル −３−［４−（２−メトキシエトキシメトキシ）ベンジルｌ尿素：　無色オイル ４４　）　ｌ−［２−（４−＋−ブチルベンジルオキシ）−４−クロロフェニル ］−３−ヘプチル−）−［４−（２−メトキシエトキシメトキシ）ベンジル１尿 素：　無色オイル ４５）　１−［２，６−シフルオロー６−（４−ネオペンチルベンジルオキシ） フェニル１−３−ヘプチル−３−（２−メトキシエトキシメトキシ）ベンジル１ 尿素：　無色オイル４６）　１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヘプチ ル−３−［４−（２−メトキシエトキシメトキシ）ベンジルｌ尿素：無色オイル ４７）　１−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）−３−へブチル−３−［４ −（２−メトキシエトキシ）ベンジル１尿素：無色オイル ４８）　１−（４−クロロフェニル）−３−（４−エトキシメトキシベンジル） −３−ヘプチル尿素：　無色オイル４９）　１−（２，４−ジフルオロフェニル ）−３−（４−エトキシメトキシベンジル）−３−へブチル尿素：　無色オイル ５０）　１−（２，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−３−（４−エトキシメトキ シベンジル）−３−ヘプチル尿素：融点９８−１００℃ ５１）　１−（４−エトキシメトキシ）ベンジル−３−（２，６−ジフルオロフ ェニル）−１−ヘプチル尿素： 融点なしく無色ワックス様の針状物） ５２）　１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−へブチル−３−（４−メト キシメトキシベンジル）尿素：　無色オイル５Ｂ）　Ｉ−（２，４−ジメトキシ フェニル）−３−ヘプチル−３−（４−メトキシメトキシベンジル）尿素：　無 色オイル５４）　Ｉ−（２−エトキシナフチル）−３−へブチル−３−（４−メ トキシメトキシベンジル）尿素：　無色オイル５５）　１−（２−エトキシフェ ニル）−３−ヘプチル−３−（２，２−ジメトキシエトキシベンジル）尿素：　 無色オイル５６）　Ｉ−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−へブチル−３− （２，２−ジメトキシエトキシベンジル）尿素： 無色オイル ５７）　ｌ−［４−（２，２−ジェトキシエトキシ）ベンジル］−３−（２，４ −ジメトキシフェニル）−１−ヘプチル尿素：無色オイル ５８）　Ｉ−［４−（２，２−ジェトキシエトキシ）ベンジルｌ−３−（２−エ トキシフェニル）−１−ヘプチル尿素：無色オイル ５９）　１−（２−エトキシフェニル）−３−ヘプチル−３−＋２−　［４−（ ２−メトキシエトキシメトキシ）フェニル１エチル１尿素：　無色オイル ６０）　１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−へブチル−３−＋２−　［ ４−（２−メトキシエトキシメトキシ）フェニル１エチル）尿素：　淡黄褐色オ イル ６１）　１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヘプチル−３−１２−［４ −（２−メトキシエトキシメトキシ）フェニル１エチル）尿素：　無色オイル ６２）　１−（２，６−ジイツブロピルフエニル）　−３−１４−［２−（１， ３−ジオキサラン−２−イル）エトキシ１ベンジル１−３−へブチル尿素：　融 点１３０−１３２℃ ６３）　１ｉ４−［２−（１，３−ジ、オキサランー２−イル）エトキシｌベン ジルｌ−３−（２−エトキシフェニル）−１−へブチル尿素：　無色オイル ６４）　１−（２，４−ジメトキシフェニル）　−３−＋４−　［２−（１，３ −ジオキサラン−２−イル）エトキシｌベンジルｉ３−へブチル尿素：　無色オ イル ６５）　１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−［４−（１，３−ジオキソ ラン−２−イルメトキシ）ベンジル１−３−ヘプチル尿素：無色オイル ６６）　１−（２，４−ジフルオロフェニル）　−３−［４−（１，３−ジオキ ソラン−２−イルメトキシ）ベンジル］−３−ヘプチル尿素：無色オイル ６７）　１−（２−エトキシフェニル）　−３−［４−（１，３−ジオキソラン −２−イルメトキシ）ベンジルｌ−３−ヘプチル尿素二無色オイル ６８）　２−メトキシエチル−４−［３−（２−エトキシフェニル）−１−ヘプ チルウレイドメチル１ベンゾエート：無色オイル ６９）　２−メトキシエチル−４−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１ −ヘプチルウレイドメチル１ベンゾエート：無色オイル ７０）　２−メトキシエチル−４−［３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１ −へブチルウレイドメチル１ベンゾエート：極めて淡い黄色オイル ７１）　４−１４−［３−（２−ジェトキシフェニル）−１−ヘプチルウレイド メチル］　フェノキシ１　ブタン−１−オール：無色オイル ７２）　４−１４−Ｄ−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−へブチルウレイ ドメチルｊ　フェノキシ１　ブタン−１−オール；淡黄褐色オイル ７Ｂ）　４−［４−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−へブチルウレ イドメチル１　フェノキシ）　ブタン−１−オール：融点６５−６６°Ｃ ７４）　Ｉ−（２−エトキシフェニル）−３−ヘプチル−３−［４−（４−メト キシブトキシ）ベンジル］尿素：　無色オイル７５）　４−１４−Ｄ−（２，４ −ジメトキシフェニル）−１−ヘプチルウレイドメチル）　フェノキシ１−１− ブタン酸：淡黄褐色オイル ７’６）　１−［２，４〜ジクロロ−６〜（４−ピバロイルベンジルオキシ）フ ェニル］−３−ヘプチル−３−［４−（２−メトキシエトキシメトキシ）ベンジ ル］尿素：　オイル７７）　ｌ−１２−フルオロ−６−［４−（１，ｌ、　３． ３−テトラメチルブチル）フェノキシ１フェニル１−３−へブチル−３ｉ４−　 （２−メトキシエトキシメトキシ）ベンジル１尿素：無色オイル ７８）　１−［２，４−ジメトキシ−６−（４−ネオペンチルベンジルオキシ） フェニル］−３−へブチル−３−［４−（２−メトキシエトキシメトキシ）ベン ジル］尿素： く薬剤処方例〉 以下の例において、「活、性成分」とは上記で定義した式（Ｉ）の化合物の何れ かであり、好ましくは合成例１〜７８のうちの一つである。

活性成分　５，０ｍｇ 乳糖　８２．０ｍｇ 澱粉　１０．０ｍｇ ポビドン　２・Ｏｍｇ ステアリン酸マグネシウム　１．０ｍｇ１００、０　ｍｇ 上記の活性成分、乳糖および澱粉を一緒に混合する。この混合粉末を、水中のポ ビドン溶液を用いて顆粒化する。得られた顆粒を乾燥し、ステアリン酸マグネシ ウムを添加し、圧縮して１００　ｍｇの錠剤を製造する。

徐放錠 活性成分　５００　ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース　１１２　ｍｇ（メトセルに４Ｍプレミア ム） 乳糖Ｂ、ｐ、　５３ｍｇ ポビドポビドン溶液Ｃ，２８ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　７　Ｂ ００　ｍｇ 上記の処方剤は、ポビドン溶液を用いて最初の三つの成分の湿式顆粒化を行い、 ステアリン酸マグネシウムを添加し、圧縮することにより調製され得る。

活性成分　２５０　ｍｇ 乳糖Ｂ、　Ｐ、　１４３　Ｉｇ デンプングリコール酸ナトリウム　２５　ｍｇステアリン酸マグネシウム　２ｍ ｇ ２０　ｍｇ カプセルは、上記処方の成分を混合し、得られた混合物を二分割の硬質ゼラチン カプセルに充填することによって調製され得る。

徐放性カプセル 活性成分　２５０　ｍｇ マイクロクリスタリンセルロース　１２５　ｍｇ乳糖Ｂ、　Ｐ、　１２５　ｍｇ エチルセルロース　１３　ｍｇ １３　ｍｇ 上記の徐放性カプセルは、次のようにして調製され得る。

まず、最初の三つの成分の混合物を押し出し成形し、該押し出し物を小球化およ び乾燥、する。乾燥されたベレットを徐放性膜としてのエチルセルロースでコー ティングし、二分割の硬質ゼラチンカプセル中に充填する。

吸入のための粉末カプセル １カプセル当り 活性成分（０，５−７，０μｍ粉末）　４．０ｍｇ乳糖（３０−９０μｍ粉末） 　４６．０ｍｇ５０．０ｍｇ 上記二つの粉末を均一になるまで混合し、適切な寸法の硬質カプセル中に充填し た（１カプセル当り５０ｍｇ）。

注射溶液 活性成分　１０１　ｍｇ グリセロールホルマール　３．５ｍｌ ｍｌ上記物を２〜３分間振蓋することにより、活性成分をグリセロールホルマー ル中に溶解させた。得られた溶液を、無菌条件下でアンプル中に分注した。

経口溶液Ａ 活性成分　４１４　ｍｇ グリセロールホルマール　７．０ｍｌ 上記混合物を２〜３分間振盪することにより、活性成分をグリセロールホルマー ル中に溶解させた。得られた溶液を、無菌条件下でアンプル中に分注した。

活性成分　１７９　ｍｇ ラブラフイルＭ１９４４　Ｃ５（ＧａＮｒｆｏｓｓｅ）　７．０　ｍｇ上記混合 物を４０−４５°Ｃで５−１０分間振蓋することにより、活性成分をラブラフイ ル（Ｌａｂｒａｆｉｌ）　Ｍ１９４４　Ｃ５中に溶解させた。得られた溶液を、 無菌条件下でアンプル中に分注した。

筋肉内注射方法 活性成分　０．２０ｇ ベンジルアルコール　０．１０ｇ グリコフロール（Ｇｌｙｃｏｆｕｒｏｌ）　７５　１．４５　ｇ注射用水　ｑ、 ｓ、ｔｏ　３．００　ｍｌ活性成分をグリコフロール中に溶解する。ベンジルア ルコールを添加して溶解し、水を添加して３ｍｌにする。該溶液を滅菌したマイ クロポアフィルターを通して濾過し、滅菌した３ｍｌガラス瓶に密封する。

吸入エアロゾル 活性成分（０，５−７，０μｍ粉末）　２００　Ｂソルビタン−トリオレー）’ 　１００　Ｂサッカリン・ナトリウム　５　ｍｇ （０，５−７，０μｍ粉末） メタノール　２ｍｇ トリクロロフルオロメタン　４．２ｇ ジクロロジフルオロメ、タン　１０．００＋１までソルビタンφトリオレート及 びメタノールを、トリクロロフルオロメタン中に溶解した。この溶液中にサッカ リン・ナトリウムを分散し、次いでこれを適切なエアロゾル容器内に移し、バル ブシステムを通してジクロロフロオレメタンを注入した。この組成物は、１００ μｍ中に２　ｍｇの活性成分を含有している。

シロップ処方 活性成分　０．２５ｇ ソイルビトール溶液　１．５０ｇ グリセロール　１．ＯＯｇ 安息香酸ナトリウム　０．００５０ｇ 香料　０．０１２５ｇ 精製水　ｑ、ｇ、ｔｏ　５．０ｍｌ 安息香酸ナトリウムを上記水の一部に溶解し、ソルビトール溶液を添加する。活 性成分を添加して溶解する。得られた溶液をグリセロールと混合し、次いで精製 水を添加して所定量とする。

活性成分（６３μ、　）　＊２５０　Ｂ硬脂肪、　ＢＰ　１７７０　ｍｇ （Ｗｉｔｅｐｓｏｌ　Ｂ１５−Ｄ７ｎａｍｉｔ　Ｎｏｂｅり２０２０　ｍｇ ＊活性成分は、粒子の少なくとも９０％が直径６３μｍ以下の粉末として用いる 。

Ｗｉｔｅｐｓｏｌの１１５を、最大温度４５℃のスチームシャケ・ント鍋で溶融 する。カッティングヘッドを具備したシルノく−リン（Ｓ　ｉ　ｌｙｅ　ｒｓｏ ｎ）を用い、滑らかな分散液が得られるまで撹拌しながら、この溶融ベースに活 性成分を添加する。混合物を４５℃に保持しながら、残りのＷｉｔｅｐｓｏｌ旧 ５をこの分散液に添加し、均一になるまで撹拌した。次いで、該分散液の全体を ２５０μロステンレス鋼スクリーンに通し、連続的に撹拌しながら４０℃に冷却 する。３８−４０℃において、該混合物の一部を適切なプラスチックモルードに 充填し、この座薬を室温にまで冷却する。

ペッサリー処方 活性成分（６３μω）　２５０　ｔｔｒｇ無水デキストロース　３８０　ｍｇ ポテトスターチ　３６３　ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　７　ｍｇ ｌｏｏｏ　ｍｇ 全ての成分を直接混合し、得られた混合物を圧縮することによりペッサリーを調 製する。

く生物学的試験〉 （ｉ）ＡＣＡＴ活性阻害のためのイン・ビトロ試験ロス（Ｒｏｓｓ）等の記載に 従い、ＡＣＡＴ源およびコレステロール源として肝ミクロソームを用い、［１４ Ｃ］オレイル−ＣｏＡのコレステロール［１４Ｃ］オレート中への取り込みによ りＡＣＡＴ活性を測定した。ミクロソームは、致死させる前の３．５日間、０． ８％コレステロール１０．２％コリン酸の餌を給餌した雄ＣＤラットの肝臓から 調製された。種々の濃度の試験化合物を０．５ｍｇ／ｍｌのミクロソーム懸濁液 と共に予備インキュベートし、１５分後に５０μｇを取り、２５μＭの［１４Ｃ ］を富化したオレイル−ＣｏＡと共に４分間インキュベートした。

１０１のエタノール及び４ｍｌのへキサンを添加することにより、この反応を終 了させた。振蓬した後、ヘキサン層をとって干乾するまで蒸発させた。次いで、 このヘキサン抽出物を１５０μｍのＨＰＬＣ溶媒中に溶解し、アイソクラチック 移動相として、０．５％酢酸中のアセトニトリル：イソプロパノール：へブタン （５０：　４０　：　１０）を１．　Ｏｍｌ／１Ｉｌｉｎの流速で用いて、Ｂ＆ Ｊ−ＯＤ５・逆層ＣＩ８カラム上に注入した。反応生成物（［１４Ｃ］オレイル コレステロール）を、フロー・ワン・ラディオメトリック検出器（ＦＩＯＷ　Ｏ ｎｅ　ｒａｄｉｏｍｅｔｒｉＣｄｅｔｅｃｔｏｒ）を用いて測定した。

対照濃度ｖｓ阻害剤濃度からの％阻害のプロットから、夫々の化合物のＡＣＡＴ −Ｉ　Ｃ５ｏ値を決定した。合成例１の化合物についてのＩＣ５ｏは２７ｎＭで あった。

体重２００−３００ｇの雄スブラーグ・ドーリ−系ラット（ＣＤ。

チャールズ・リバー）を用いた。０．４％コレステロールおよび０．２％コリン 酸にまで富化した餌を投与することにより、これらラットに高コレステロール血 症を誘発させた。この餌の投与に先だって、心臓穿刺によるハロセン麻酔下で採 血し、基礎脂質レベルを測定した。この血液を凝固させて血清を得、全コレステ ロール、デキストラン沈降リポタンパクコレステロール（ＶＬＤＬ＋ＬＤＬ）お よび全トリグリセリドを分析した。夫々の群の平均基礎血清脂質レベルが同じに なるように、ラットをグループ化した。最初の採血の５日後に、夫々の試験化合 物を投与し、コレステロール／コリン酸を富化した餌の給餌を開始した。強制栄 養（ｇａｖａｇｅ）によって試験されるべき化合物は、３日間は９：００　！、 １０．および３：００　ｐ、ｍ、に、４８目には９：００　ｃｍ、に、０．５％ メチルセルロ−スで投与された。食餌の一部として投与される化合物は、エタノ ールに溶解して餌にスプレーされた。エタノールは蒸発され、この餌はラットに ３日間与えられた。４８目に血液サンプルを採取し、最終血清脂質レベルを測定 した。全ての血液採取は、４時間の断食後に行われた。合成例１の化合物は、２ ５ｍｇ／ｋｇの投与量では７８％、５０ｍｇ／ｋｇの投与量では９２％、夫々Ｌ ＤＬコレステロールを低下させた。

補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成５年３月２５日

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. １．次式（Ｉ）の化合物およびその生理学的に機能する誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）上記式において、 ・Ａｒは、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立に選択される１または２の ヘテロ原子を任意に含む単環性または二環性の芳香族基である。該芳香族基は任 意に、ハロゲン、ニトロ、アミノ、−ＮＲＲ１（ＲおよびＲ１は水素、Ｃ１−８ アルキル及びＣ１−８アルカノイルから独立に選択される）、シアノ、カルボキ シアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキジ、Ｃ１−８アルキル（シクロア ルキル及びシクロアルキルアルキルを含む）、Ｃ１−８アルコキシ（シクロアル コキシ及びシクロアルキルアルコキシを含む）、Ｃ１−８チオアルキルから独立 に選択される１以上の原子または基で置換され得る。これらアルキル、アルコキ シ及び／又はチオアルキル基は任意に、一以上のハロゲン原子、アリール、アリ ールオキシ、アラルキル及びアラルキルオキシで置換され得る。これらアリール 、アリールオキシ、アラルキル及び／又はアラルキルオキシ基は任意に、ハロゲ ン、アルキル、アルコキシ、アルカノイル、ヒドロキシアルキル、パーフルオロ アルキル、パーフルオロアルコキシ、カルボキシアルコキシ、アルコキシカルボ ニルアルコキシ及び１〜３の酸素原子を含むＣ３−８ポリエーテル基から独立に 選択される１以上の原子又は基で置換され得る。 ・Ｄは−ＣＨ２−、−ＮＨ−又は−Ｏ−である。 ・Ｅは−Ｎく又は−ＣＨくである。 ・Ｆは−Ｏ−又は−Ｃ（Ｏ）−である ・ＧはＣ３−１２の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキル又はアラルキルである 。該アラルキル基は任意に、ハロゲン、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミ ノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ア ルコキシから独立に選択される１以上の原子もしくは基、または１〜３の酸素原 子を含むＣ３−８ポリエーテル基で置換され得る。 ・Ｊは一つの結合、またはＣ１−６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレンである。 ・Ｘは、一以上のハロゲン原子もしくはＣ１−４アルコキシ基で任意に置換され た、Ｃ２−８の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキレン基である。ここで、１又 は２の線形の炭素原子は酸素で置換される。 ・Ｚは水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−５アルカノイル又はカルボ キシルであり、前記アルキル基は１以上のハロゲン原子で任意に置換され得る。
2. ２．請求の範囲第１項に記載の、式（Ｉ）の化合物およびその生理学的に機能す る誘導体であって、Ａｒ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｊ、ＸおよびＺが夫々下記の通りで あるもの。 ・Ａｒは、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ（シクロアルキル アルコキシを含む）から独立に選択される１以上の原子もしくは基で置換された 、フェニルまたはナフチルである。前記アルキル及び／又はアルコキシ基は任意 に、１以上のハロゲン原子、Ｃ１−８チオアルキル、アリール、アリールオキシ 及びアラルコキシによって置換され得る。該アラルコキシ基は任意に、アルキル 、アルコイル又はヒドロキシアルキルで置換され得る。 ・Ｄは−ＮＨ−又は−Ｏ−である。 ・Ｅは−Ｎくである。 ・Ｆは−Ｏ−である。 ・ＧはＣ５−８の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、（４−ハロフェニル）Ｃ１− ３アルキル又は［４−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノフェニル］Ｃ１−３アルキ ルである。 ・ＪはＣ１−３アルキレンである。 ・Ｘはメチレン、−ＣＨ２ＣＨ２−、 −ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣ Ｈ２ＣＨ３）−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−である。 ・ＺはＣ１−４アルコキシである。
3. ３．請求の範囲第１項に記載の、式（Ｉ）の化合物およびその生理学的に機能す る誘導体であって、前記化合物が、１−［４−（１，２−ジメトキシエトキシ） ベンジル］−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−ヘプチル尿素、１−ヘ プチル−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−［４−（２−メトキシエト キシメトキシ）ベンジル］尿素、１−（２，４−ジフルオロ−６−メトキシフェ ニル）−３−ヘプチル−３−［４−（２−メトキシエトキシメトキシ）ベンジル ］尿素、１−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）−３−ヘプチル−３−［４ −（２−メトキシエトキシメトキシ）ベンジル］尿素、および１−（４−クロロ −２−トリフルオロメチルフェニル）−３−ヘプチル−３−［４−（２−メトキ シエトキシメトキシ）ベンジル］尿素から選択されるもの。
4. ４．治療剤として使用するための、請求の範囲第１項〜第３項の何れかに記載の 式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に機能する誘導体。
5. ５．ＡＣＡＴ阻害剤および／または繊維が指示される臨床症状の予防または治療 に使用するための、請求の範囲第１項〜第３項の何れかに記載の式（Ｉ）の化合 物またはその生理学的に機能する誘導体。
6. ６．動脈硬化の予防または治療に使用するための、請求の範囲第１項〜第３項の 何れかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に機能する誘導体。
7. ７．ＡＣＡＴ阻害剤および／または繊維が指示されるような臨床症状の予防また は治療のための医薬の製造における、請求の範囲第１項〜第３項に記載の式（Ｉ ）の化合物またはその生理学的に機能する誘導体の使用。
8. ８．動脈硬化の予防または治療のための医薬の製造における、請求の範囲第１項 〜第３項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に機能する誘導体の使用 。
9. ９．ＡＣＡＴ阻害剤および／または繊維が指示される臨床症状の予防または治療 のための方法であって、治療的に有効な量の、請求の範囲第１項〜第３項に記載 の式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に機能する誘導体を投与することを具備 した方法。
10. １０．動脈硬化を予防または治療するための、請求の範囲第９項に記載の方法。
11. １１．請求の範囲第１項〜第３項の何れかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその 生理学的に機能する誘導体と、薬剤的に許容され得る担体と、任意に、ＡＣＡＴ 阻害剤および／または繊維が指示されるような臨床症状の予防または治療に用い られる一以上の他の生理学的活性剤とを含有する医薬。
12. １２．動脈硬化の予防または治療において用いるため、請求の範囲第１１項に記 載の医薬。
13. １３．錠剤またはカプセルの形態である請求の範囲第１１項または第１２項に記 載の医薬。
14. １４．請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、 次式（ＩＩ）の化合物を、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｆ，Ｇ，Ｊ，ＸおよびＺは 、請求の範囲第１項において先に定義した通りである）次式（ＩＩＩ）の化合物 Ａｒ−ＮＣＯ（ＩＩＩ） （式中、Ａｒは先に定義した通りである）と反応させることを具備した方法。
15. １５．請求の範囲第１１項および第１２項に記載の医薬を製造する方法であって 、 （ａ）請求の範囲第１４項に記載の方法によって、式（Ｉ）の化合物またはその 生理学的に機能する誘導体を調製する工程と、 （ｂ）工程（ａ）での生成物を、薬剤的に許容され得る担体および任意に１以上 の他の生理学的活性剤と混合する工程とを具備した方法。
16. １６．請求の範囲第１５項に記載の方法であって、更に追加の工程として、 （ｃ）工程（ｂ）で得た混合物を、錠剤またはカプセルの成形する工程を具備し た方法。