JPH06501687A - アリル型アルコールのカルボニル化およびアンバーグリス芳香性化合物の合成 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アリル型アルコールのカルボニル化 および アンバーグリス芳香性化合物の合成 この発明は、次の工程（１）〜（３）を含む、置換アリル型アルコールの新規な カルボニル化法、およびアンバーグリス芳香性化合物の効率的な合成法に関する ＝（１）ネロリドール、ファルネソールまたは後述するこれらの単環式類似体等 のアリル型アルコール類のカルボニル化、（２）得られるカルボン酸またはその エステルの対応するアルコールへの還元（３）得られるアルコールのアンバーグ リス芳香性化合物への環化。

２、関連する先行技術の説明 アリル型化合物のカルボニル化は、β、γ−不飽和酸およびそのエステルを調製 する場合の有用な合成ルートである。入手の容易なアリル型化合物、例えば、ア リル型のハロゲン化物やアルコール等のカルボニル化には、１００バール以上の 圧力の一酸化炭素が一般に必要である。例えば、米国特許第４．５８５．５９４ 号明細書には、ハロゲン化パラジウム触媒とホスフィン助触媒を用い、温度５０ 〜１５０℃および圧力２００〜７００バールの条件下において、アリル型第三ア ルコールのカルボニル化に関する技術が開示されている。アリル型アルコールお よび／またはその誘導体をカルボン酸溶媒の存在下においてカルボニル化する方 法がフェントン（米国特許第３．６５５，７４５号明細書参照）およびクルコツ （米国特許第４，１８９．６０８号明細書参照）によって報告されている。これ ら２つの方法によっては異なる生成物が得られる。即ち、前者の場合にはメタク リル酸誘導体が得られ、後者の場合にはクロトン酸が得られる。これらの方法は 、より高置換度で高分子量のアリル型基質には拡張されていない。アリル型化合 物のカルボニル化触媒系にハロゲン化助触媒を存在させる方法が一部の特許明細 書に開示されている（例えば、米国特許第３．９８０．６７１号、同第４．０２ ５．５４７号、同第４．１４０．８６５号および英国特許第１．０８０．８６７ 号各明細書参照）。

これらの特許明細書には、ｒＶＡ族金属の有機ハロゲン化物を上記反応系に付加 させることによって得られる酢酸ビニルおよびそのエステルを製造するためのカ ルボニル化法の改良に関する記載がある。アルカリ金属ハロゲン化物を使用して もよいが、これらは、有効な助触媒のリストには特に挙げられていない。

アリル型化合物のカルボニル化を低い温度と圧力の条件下でおこなう改良法も報 告されている（例えば、ツジら、Ｊ、○ｒｇ、　ＣｈｅＩｌｌ、、第４９巻、第 １３４１頁（１９８４年）、およびミラハシら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅ ｔｔ、、第２８巻、第４９４５頁（１９８８年）参照）。ツジ等の報文には、ア リルカーボネートのカルボニル化を、圧力１〜２０バールの一酸化炭素を用い、 ５０℃でおこなう方法が記載されている。ムラハシらの報文には、アリルホスフ ェートおよびアセテートのカルボニル化を、圧力２９〜５９バールの一酸化炭素 を用い、５０℃でおこなう方法が記載されている。このような条件下におけるア リルアセテートのカルボニル化は、第四アルカリ金属ハロゲン化物の添加によっ て促進されるが、塩化リチウムには促進効果はないとされている。アリル型アル コール誘導体を経てβ、γ−不飽和酸およびそのエステルを製造するためのこの ような温和な条件下でのカルボニル化法の不利な点は、アリル型アルコールをよ り反応性の高い誘導体に変換するためには１または２以上の付加的な工程を必要 とすることであり、また、定量的に誘導することが困難な立体障害の大きなアル コール（例えば、第三アルコール）に対しては適用が制限されることである。所 望の生成物がβ、γ−不飽和カルボン酸の場合には、これらのアルコール誘導体 のカルボニル化には加水分解工種を必要とするという欠点があるが、これは、カ ルボニル化による生成物が酸無水物またはエステルだからである。アリル型アル コールのカルボニル化を、低圧で相間移動条件下でおこなう方法がアルバーらに よって報告されている（　Ｊ　、　Ｍｏ１．　Ｃａｔａｌ、、第５４巻、第１３ ３頁（１９８９年）、およびヨーロッパ特許出願第８９　３０３６８８号明細書 参照）。Ｎ１（ＣＮ）２錯体触媒を使用するこの方法が、より高分子量のアリル 型アルコール、例えば、ネロリドール、ファルネソール、モノシクロネロリドー ルまたはモノシクロファルネソール等のカルボニル化に適用できるがどうかは明 らかにされていない。この方法を利用する場合、アリル型アルコール基質を、ｃ ５アルコールである２−メチル−３−ブテン−２−オール［化合物Ａ１；ＣＨ２ ＝ＣＨ−ＣＲＩＲ２−ＯＨ（式中、Ｒ１はＣＨ３を示し、Ｒ２はＣＨ，を示す） ］からＣ６アルコールである３−メチル−１−ペンテン−３−オール［化合物Ａ ２；ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＲ’Ｒ”（式中、Ｒ１はＣＨ２ＣＨ３を示し、Ｒ２ はＣＨ３を示す）〕に変化させると、β、γ−不飽和酸の収率は５３％から３６ ％に低減する。

酵素触媒を用いることによってトランス、トランス−ホモファルネソール（Ｉ） を３ａ、　６．６．９ａ−テトラメチルドデカヒドロナフト−［２，１−ｂ］− ７ラン（旦）に環化する方法がノイマンとシモンによって報告されている（Ｂｉ ｏｌ、　ＣｈｅＩＩｌ、　Ｈｏｐｐｅ−５ｅｙｌｅｒ、第３６７巻、第７２３頁 （１９８６年）参照）。しかしながら、この方法は、該生成物を商業的なスケー ルで製造できず、実用的ではない。ソ連特許第１．４９８．７６７号明細書には 、水素化アルミニウムリチウムを用いて、（Ｅ、Ｅ）フルオロ硫酸を用いて一８ ０℃〜−９０℃で環化させることによって（±）−３ａ。

６、６．９ａ−テトラメチルドデカヒドロナフト［２，１−ｂ］フラン（Ｂ）を 製造する方法が開示されている。しかしながら、このような製造条件は商業的な 用途にとっては実用的ではない。何故ならば、反応温度が非常に低いだけでなく 、発癌性の疑いのある２−ニトロプロパンを使用し、また、非常に高価で危険な フルオロ硫酸を大過剰（１０〜１５倍）使用しなければならないからである。さ らに、この方法が、市販品として製造する実用的なスケールで利用できるという ことは証明されていない。

３ａ、　６．６．９ａ−テトラメチルドデカヒドロナフト［２，１−ｂ］フラン のジアス３．２４０号（１，９８５年）明細書参照コおよびカワノベら［Ａ　ｇ ｒｉｃ、　Ｂ　ｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　。

第５０巻、第１４７５頁（１９８６年）参照］によってそれぞれ報告されている 。こオマー混合物が得られる： このラクトン混合物は対応するジオールの混合物に還元され、該ジオール混合物 は次いで脱水環化され、後述する構造式を有するアンバーグリス芳香性化合物Ｂ のジアステレオマー混合物が得られる。この脱水環化反応は調整することが困難 であり、不要の副生成物が多量生成する場合が多い。このような問題を回避する ために、いくつかの改良法が提案され、収率の改善がなされているが、高価およ び／または危険な試薬を使用しなければならない。これに対して、本発明による 該化合物足の合成法の場合には、このようなジオールの面倒な脱水環化工程は不 要である。ソ連特許第１．４９８．７６７号明細書には、（Ｅ、Ｅ）−ホモファ ルネソール（１）を経済的な見地から実用的でない条件下で環化する方法が開示 されているが、本発明によるカルボニル化工程、還元工程および環化工程を組み 合せた方法は新規であり、これによって、アンバーグリス芳香性化合物足を経済 的な見地から実用的な条件下で好収率で得ることができる。

３　発明の概要 実施例の場合および特に指摘する場合以外は、本明細書で使用する成分や反応エ ステル（旦）、モノシクロホモファルネソール（Ｊ）、ノルアンブレイノリド（ ム）、およびアンバーグリス芳香性化合物（Ｂ）等の用語には、立体化学的に特 定しない限り、立体異性またはその混合物も含まれる。以下に示す化合物の構造 式において、点線は二重結合の可能な位置を示す。

次の構造式で表示されるアンバーグリス芳香性化合物（旦）には、３ａ、　６． ６．９ａ−テトラメチルドデカヒドロナフト−［２，１−ｂｌ−フランのいずれ のジアステレオマーまたはそれらのいずれの混合物も包含される。

テトラメチルナフト［２，１−ｂ］フランの嗅覚特性を想起させる嗅覚特性を有 することが知られている。後者は、格別の珀琥色で木質様特性を有するので香料 の分野において多年にわたって広範囲に利用されており、例えば、「アンプロキ サン（Ａｍｂｒｏｘａｎ）Ｊとして古くから市販されている［「アンプロキサン 」はヘンケル社（ＨｅｎｋｅｌＫＧａＡ）の登録商標である］。

本発明によれば、−酸化炭素圧が３０バールのような低圧条件下において、少な くとも５個の炭素原子を有するアリル型アルコールをカルボニル化することが可 能となり、これによってβ、γ−不飽和カルボン酸またはそのエステルを満足な 収率で得ることができる。このような本発明による方法は、次の主要な特徴の組 み合わせによって可能となる：（１）適当な極性溶媒の使用、（２）触媒系から のホスフィン配位子の脱離、および所望による（３）アルカリ金属ハロゲン化物 塩の触媒系への添加。

また、本発明によれば、次の工程を含む合成法によってアンバーグリス芳香性単 環式アルコールであるモノンクロネロリドール（旦）またはモノシクロファルネ （丈）をそれぞれ得ることができるコ、および（３）化合物（Ｉ）または（１） のルイス酸もしくはブレンステッド酸の存在下での環化［これによって、アンバ ーグリスこの発明の一つの態様においては、少なくとも５個の炭素原子を有する アリル型アルコールを、本明細書に記載の条件下においてカルボニル化させるこ とによって、β、γ−不飽和カルボン酸およびそのエステルを製造する方法が提 供される。

子数が１〜２２のアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基ま たはアリールアルキル基を示し、Ｒは水素原子または低級アルキル基を示す。

この発明の他の態様においては、上記の反応条件下において、次式（且）で表わ されるネロリドールまたは次式（Ｄ）で表わされるファルネソール（ｐ）をカル ボニル化することによって、次式（ｐ）で表わされるホモファルネソール（Ｇ； Ｒ＝Ｈ）（ＣＨ３）２Ｃ＝ＣＢ−ＣＨ２Ｃ１１２−Ｃ（ＣＢ３）＝Ｃ［ｌ−ＣＨ ２Ｃ）１２−Ｃ（ＣＨ３ＸＯｉｌ）−Ｃ１１＝ＣＨ２（Ｃ）（ＣＨ３）２Ｃ＝Ｃ ＨＩＣＨ，−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−Ｃ１１２ＣＨ，−Ｃ（ＣＢ１３）＝ＣＩｌｌ −ＣＨ２−ＯＨ（Ｄ）（ＣＨｓ）ｚｃ＝ｃＨ−ｃＴｏＣＨ２−ｃ（ＣＢ、）＝Ｃ Ｈ−ｃ１１１２ＣＨ２−Ｃ（ＣＨｓ）＜Ｈ−ＣＢ２（０２Ｒ（Ｇ）（式中、Ｒは 前記と同意義である） 本発明のさらに別の態様においては、上記の反応条件下において、次式（旦）で （式中、Ｒは前記と同意義である） 本発明のさらにまた別の態様においては、以下の工程（１）〜（３）を含むアン バーグリス芳香性化合物（旦）の効率的な合成法が提供される：（１）ネロリド ール（且）、ファルネソール（旦）、モノシクロネロリドール（旦）キル基を表 わす場合］の対応するアルコール、即ち、次式（±）で表わされるホモファルネ ソールまたは次式（Ｌ）で表わされるモノシクロホモファルネソールへの還元、 は（Ｌ）のアンバーグリス（旦）への環化。

本発明の開示内容には、上記の中間体の全ての立体異性体が包含される。

一般式（Ａ１）または（Δｌ）で表わされるアリル型アルコールの一酸化炭素圧 ３０バール程度の低圧条件下でのβ、γ−不飽和カルポン酸（Ａ３；Ｒ＝Ｈ）へ のカルボニル化は、極性溶媒と有効量のハロゲン化パラジウム触媒を用いること によって可能となることが判明した。極性溶媒としては、カルボン酸およびその 誘導体、例えばエステル、アミドおよびニトリル、炭酸誘導体、例えば炭酸塩、 ウレタン、尿素、スルホキシドおよびスルホン等が挙げられる。好ましい極性溶 媒は蟻酸、酢酸、アセトニトリルおよびＮ−メチルピロリジノンである。これら の好適な極性溶媒を用いることによって、上記圧力下におけるアリル型アルコー ルのカルボニル化を促進させることができ、この促進効果は蟻酸を用いる場合が 特に顕著である。カルボン酸溶媒は、この種の反応に常用される量よりも少量で もカルボニル化の促進効果をもたらす。例えば、カルボン酸（Ｇ；Ｒ＝Ｈ）およ び（Ｈ：Ｒ＝Ｈ）の収率は、アリル型アルコール（且）、（ｐ）、（旦）または （Ｆ）１００ｇあたり、これらの溶媒約１５１１以下使用することによって増加 させることができる。

触媒系に関しては、従来法では、高圧（即ち、１００バール以上）で−酸化炭素 圧がより低い圧力（例えば、１００バールよりも低圧）という条件下でアリル型 アルコールのカルボニル化において助触媒配位子（特に、ボスフィン化合物）を 使用するが、β、γ−不飽和カルボン酸の収率は、ホスフィン配位子が、例えば 、メタノールまたはアセトニトリル溶液中に存在すると著しく低下することが判 明した。−酸化炭素圧をより高くするか、またはカルボン酸溶媒を使用すると、 β。

γ−不飽和カルボン酸の収率に対するホスフィン助触媒配位子の影響はより少な くなる。

触媒系に関しては、次のことも判明している。即ち、カルボニル化反応における アリル型アルコールからβ、γ−不飽和カルポン酸への変換は、アルカリ金属ハ ロゲン化物によって促進される。アルカリ金属ハロゲン化物の塩類は触媒系にと って必要な成分ではないが、極性溶媒と有効量の特定の塩類とを併用することに よって、不飽和酸生成物の収率を改良することができる。好ましいアルカリ金属 塩はリチウム塩とナトリウム塩、特に塩化物の塩類である。これらの塩類を上記 触媒系に添加する場合、この使用量は、パラジウム触媒１モルあたり０．１〜１ ００モル、好ましくは１〜３０モルである。

２０℃で一酸化炭素圧力が少なくとも３０パールの条件下において、パラジウム 触媒を用いてカルボニル化する。アルコール溶媒を使用しない場合は、溶媒とし て蟻酸を使用してカルボン酸（Ｇ：Ｒ＝Ｈ）または（Ｈ；Ｒ＝Ｈ）を製造するの が有利である。アルコール溶媒を使用する場合には、メチルアルコールを使用し てエステル（９またはＨ，Ｒ＝アルキル基）、例えば（Ｇ；Ｒ＝ＣＨｓ）または （旦＋Ｒ＝ＣＨ，）を調製する。該エステルは加水分解によって酸にしてもよい 。極性溶媒を、アリル型アルコール１モルあたり約０．０１〜４モル存在させる ことによって、満足すべきカルボニル化の結果が得られる。極性溶媒の好ましい 使用量は、アリル型アルコール１モルあたり０．１〜２モルである。アルコール 溶媒をカルボニル化の過程で使用する場合、その使用量は、アリル型アルコール １モルあたり約１．０〜約１０モル、好ましくは約１〜４モルである。カルボニ ル化過程において満足すべき結果をもたらすハロゲン化パラジウム、好ましくは 塩化パラジウムの使用量は、アリル型アルコール１モルあたり約０．０００１〜 約０．１モル、好ましくは約０．００１〜約０．０５モルである。アルカリ金属 ハロゲン化物助触媒を使用する場合、その使用量は、触媒中のパラジウム１モル あたり０．１〜約１００モル、好ましくは１〜３０モルである。

物試薬を用いて還元する工程である。カルボニル化反応をアルコール溶媒の不存 光してもよい。カルボニル化反応をアルコール溶媒の存在下でおこなう場合、生 成するエステル役またはＨ，Ｒ＝アルキル基）を対応するアルコール（Ｉまたは Ｊ）に還元してもよく、あるいは、標準的な加水分解法で遊離酸に変換した後、 還元してもよい。炭素−炭素二重結合を有するエステルおよびカルボン酸の還元 には、種々の異なった金属水素化物試薬が一般に使用されているが、原則的には 、該試ては、特に限定的ではないが、次のものが例示される：水素化アルミニウ ムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化トリメトキシア／Ｉベニ ウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ） アルミニウムナトリウム、および水素化トリエチルホウ素リチウム。

応に使用でき、例えばトリハロゲン化ホウ素およびその錯体並びにスルホン酸類 が挙げられるが、好ましいものは、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフッ化 ホウ素、トリフッ化ホウ素錯体、アルキルスルホン酸およびアリールスルホン酸 等である。この環化反応は、−１１０℃〜＋１５０℃でおこなうことができ、種 々の溶媒を使用してもよいが、含ハロゲン炭素化合物溶媒が好ましい。ソ連特許 第１，４９８．７６７号明細書に開示された方法の場合には、１０〜１５倍モル 過剰のフルオロスルホン酸を使用しなければならないが、本発明による環化工程 は、１．０〜５モル当量の酸性環化試薬を用いておこなうのが好ましい。該試薬 のこのような使用量は好ましい量であって、環化反応は該試薬を０１〜１００モ ル当量用いておこなうことができる。

以上のように、本明細書で開示されるアンバーグリス芳香性化合物（Ｂ）の合成 法は次の工程（１）〜（３）を含む： （１）パラジウム触媒とカルボン酸または他の極性溶媒のほかにアルカリ金属ハ ロゲン化物塩を含むかまたは含まない条件下であって、所望によるアの環化。

本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、これらの実施例は本発明を例 示的に説明するものであって、本発明はこれらの実施例によって限定されるもの ではない。以下の実施例において用いる「部」および「％」は特に指摘しない限 り重量に基づくものである。

ネロリドール（純度：９８％以上）１００ｇ（０，４５モル）、アセトニトリル ５０ＩＩｌおよび塩化パラジウム０．５０ｇ（２，８ミリモル）をオートクレー ブ（３００ｍｌ）内に仕込んだ。反応器を密封した後、内部の空気を、１０バー ルの一酸化炭素の注入と排気を連続的に３回おこなうことによって置換し７た。

内容物を１１００Ｏｒｐの条件下において機械的に攪拌しながら、オートクレー ブ内のＣＯ圧を３５バールまで加圧した後、加熱を開始Ｉ、７た。反応容器の内 容物の温度が設定温度（９０℃）に達した後、オートラリーブ内の反応圧をＣＯ を用いて６９バールに高めた。

反応容器内の圧力は、ＣＯを充填した補助バラストタンクを用いて一定に保った 。

カルボニル化反応は２０時間おこなった。反応生成物を反応器から取り出し、オ ートクレーブをアセト／を用いてすすいだ。反応生成物とア七トンすすぎ液を濾 過処理に付した。濾ｅを回転蒸発器を用いて濃縮し、た。ｆｆｌ製ホモファルネ ンン酸をエーテル５００ｍ１と５％ＮａＯＨ溶液との間で分配させ、２層を形成 させた。

下層を廃棄し、上層を水１リットルで希釈した。得られた２層温色物の上部層を 廃棄し、下部層をエーテルを用いて抽出した。エーテル抽出液を除去し、残留物 に２０％Ｈ２Ｈ２ＳＯ４ｌ２５を加えて酸性化しくｐＨ１）、次いで、エーテル ５００ｍ１を用いて２回抽出した。−緒にしたエーテル抽出液を、洗浄液のｐＨ が６〜７になるまで水洗した。エーテル溶液をＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、濾 過処理に付した後、減圧下で濃縮することによって、ガスクロマトグラフィーの 面積％が９２％のホモファルネシン酸５９７ｇを得た（収率：５３％）。

天然のネロリドール（純度、８９％）１００ｇのカルボニル化を、酢酸３０ｍ１ 中において、実施例１に詳述した手順に従っておこなうことによって、ガスクロ マトグラフィーの面積％が９３％のホモファルネシン酸を４８．４ｇ得た（収率 ：４３％）。

トランスーネロリドール１００ｇ（０，４５モル）、塩化パラジウム（ＩＩ）０ ．５０ｇ（２，８ミリモル）、塩化リチウム１．２０ｇ（２８ミリモル）および 蟻酸（８８％水溶液）１０ｍｌをオートクレーブ（３００ｍｌ）内へ仕込んだ。

オートクレーブを密封した後、内容物を１１０００ｒｐの条件下で撹拌しながら 加熱した。反応器のヘッドスペース内部の空気を、１０バールの一酸化炭素の注 入と排気を３回おこなうことによって置換した後、６２バールの一酸化炭素を充 填した。反応器内の内テ液の温度が設定温度（８５℃）に達した後、−酸化炭素 圧を６９バールに調整した。

この圧力は、−酸化炭素を充填した補助バラストタンクを用いて一定に保−）た 。

カルボニル化反応は、２０時間おこなった。オートクレーブ内の内容物を周囲温 度まで冷却した後、未反応の一酸化炭素を除去した。反応混合物を濾過処理に付 した後、水１００ｍ１を用いて洗浄した。粗製ホモフフルネシン酸を５％ＮａＯ Ｈ水溶液２００１１に溶解させた。カルボニル化反応の副生成物は、エーテル２ ００ｍ１を用いて２回抽出することによって該混合物から除去した。ホモファル ネシン酸塩の水溶液を２０％Ｈ２ＳＯ４を用いて酸性にした。分離した上部の有 機層を分離採取した。水性層をエーテル１５０８１を用いて抽出した。エーテル 層を有機酸層と一緒にした後、洗浄液のｐＨが６近くになるまで水とブラインを 用いて洗浄した。半純粋のホモファルネシン酸をＭｇ５Ｏ，を用いて乾燥させ、 濾過処理に付した後、濃縮することによって、ガスクロマトグラフィーの面積％ が９２％のホモファルネシン酸６７ｇを得た（収率：６０％）。

ファルネソール１００ｇ（０，４５モル）、塩化パラジウム（ＩＩ）０．５０ｇ （２，８ミリモル）、塩化リチウム１．２０ｇ（２８ミリモル）および蟻酸（８ ９％水溶液）１０１１１をオートクレーブ（３００■１）内に仕込んだ。オート クレーブを密封し、内容物を５０Ｏｒｐｍの条件下で撹拌しながら加熱した。反 応器のヘッドスペース内の空気を、１０バールの一酸化炭素の注入と排気を３回 おこなうことによって除去した後、オートクレーブ内に１７２バールの一酸化炭 素を充填した。反応器の内容物を設定温度（１００℃）まで加熱した後、−酸化 炭素圧を２００バールに調整した。−酸化炭素を充填した補助バラストタンクを 用いてこの圧力を維持した。カルボニル化反応を２１時間おこなつた。オートク レーブの内容物を周囲温度まで冷却した後、未反応の一酸化炭素を排出した。粗 製反応混合物のガスクロマトグラフィー分析により、ファルネソールは完全に消 費され、数種の成分は蟻酸ファルネシルに相当し、また、ホモファルネシン酸の 異性体が３６．６％（ガスクロマトグラフィーの面積％）含まれることが判明し た。

オートクレーブ内へ最初に導入するＣＯの圧力を１７２バールにすると共に最終 的な操作圧を２００バールに調整する以外は実施例３の手順に従って、ネロリド ールのカルボニル化をおこなった。撹拌速度は５００ｒｐｍとし、全反応時間は ５時間とした。反応混合物のガスクロマトグラフィーによる定性分析により、ネ ロリドールが１０．４％で、ホモファルネメン酸が８０．４％であることが判明 した。粗製反応混合物を濾過処理に付した後、水１００■ｌを用いて洗浄した。

有機層を５％ＮａＯＨ水溶液２００ｍ１に溶解させ、得られた溶液を連続抽出器 を用いてエーテル抽出した。水性層を実施例３の方法によって酸性にした後、常 法に従ってホモファルネシン酸を８８．３ｇ単離した。

蟻酸とＬｉＣ１を使用せずに上記反応を繰り返し、トリフェニルホスフィン１゜ ５０ｇを反応混合物に添加した。反応混合物のガスクロマトグラフィーによる定 性分析により、ネロリドールが７７．３％で、ホモファルネシン酸が２０．４％ であることが判明した。

ＣＯ反応圧を２００バールとし、撹拌速度を５００ｒｐ■とし、また、反応時間 を５時間とする以外は実施例３と同様の手順によってネロリドールのカルボニル 化をおこなった。塩化物源としてＬｉＣ１、ＮａＣ１またはＫＣＩを添加する３ 種の反応をおこなった。生成物分布とホモファルネシン酸の収率に及ぼすカチオ ンの効果を以下に示す。

ネロリドール　ホモファルネシン酸　ホモファルネシン酸撲焦つ　（％）　（％ ）　の収量（ｇ）ＬｉＣ１１０，４８０，４８８，３ ＮａＣ１１２，５７４，７７５，７ ＫＣＩ　６７．５　３１．７　非測定 モノシクロネロリドール１６２ｇ（０，７１モル）、塩化パラジウム（Ｉ［）０ ．８３ｇ（４，７ミリモル）、塩化リチウム１．９０ｇ（４４，８ミリモル）お よび蟻酸（９１％水溶液）１７ｍｌをスチール製オートクレーブ（３００ｍｌ） 内に仕込んだ。反応器を密封し、内容物を５００ｒｐｍで撹拌しながら加熱した 。反応器のヘッドスペース内の空気を、１０バールの一酸化炭素の注入と排気を ３回おこなうことによって排出した後、オートクレーブ内に９６バールの一酸化 炭素を充填した。反応器の内容物を設定温度（８０℃）まで加熱した後、−酸化 炭素圧を１０３バールに調整した。−酸化炭素を充填した補助バラストタンクを 用いてこの圧力を保持した。

カルボニル化反応は２２時間おこなった。オートクレーブの内容物を周囲温度ま で冷却した後、未反応の一酸化炭素を排出した。反応混合物を濾過処理に付した 後、濾液を水１５０ｅｌを用いて水洗した。有機層を５％ＮａＯＨ水溶液４００ ｍ１に溶解し、得られた溶液を、エーテル２００ｍ１を用いる抽出処理に５回付 した。

水性層を２０％Ｈ！ＳＯ，を用いて酸性にした後、層分離させ、上部の有機層を 採取し、下部の水性層をエーテル１５０ｍ１を用いて抽出した。有機層を一緒に した後、水とブラインを用いて洗浄した。洗浄溶液をＭｇＳＯ４を用いて乾燥し た。乾燥剤を濾去し、濾液を回転蒸発器を用いて濃縮することによって、ガスク ロマトグラフィーの面積％が７２％のモノシクロホモファルネシン酸を５３．６ ｇ得た。

撹拌速度を５００ｒｐｍとし、メタノール溶媒５０ｍ１を最初の仕込物中に添加 する以外は実施例３と同様の手順によって、ネロリドールのカルボニル化をおこ なった。反応混合物を毛管ガスクロマトグラフィーによる定性分析に付したとこ ろ、ホモファルネシン酸メチル、ホモファルネソールおよび未反応のネロリドー ルはそれぞれ４５％、７％および２０にであった。

実施例９ 混合ガスを用いるネロリドールのカルボニル化撹拌速度を５００ｒｐｍとし、ま た、−酸化炭素源としてＣＯとＨ２の１＝１の混合ガスを用いる以外は実施例３ と同様の手順によってネロリドールのカルボニル化をおこなった。反応器内の初 期圧は１１０バールとし、操作圧は１３８１く−ルとした。反応を２０時間おこ なった後の反応混合物をガスクロマトグラフィー分析に付したところ、ホモファ ルネシン酸および未反応のネロリドールはそれぞれ２３％および４２％であった 。

ホモファルネシン酸メチル１０．　ＯＯｇ（３７，８ミリモル）をヘキサン４０ １１に溶解させた溶液（０℃）に、水素化ジイソブチルアルミニウムのＩＭトル エン溶液８３ｍ１（８３ミリモル）を滴下した。得られた溶液を０℃で１時間撹 拌した後、冷却した１％ＨＣＩ水溶液中に投入し、これをヘキサンで希釈した。

有機層を１％ＨＣＩ水溶液、ＮＨ，ＣＬ飽和水溶液およびブラインを用いて順次 洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した後、真空下での濃縮処理に付すことによっ て、ホモファルネソールを無色の液体として６．９２ｇ得た（収率・７７％）。

実施例１１ モノシクロホモファルネシン酸メチルのモノシクロホモファルネソールへの転住 モノシクロホモファルネシン酸メチル１０．　ＯＯｇ（３７，８ミリモル）をヘ キサン４０Ｑ１１に溶解した溶液（０℃）に、水素化ジイソブチルアルミニウム のＩＭトルエン溶液８３ｍ１（８３ミリモル）を滴下した。得られた溶液を０℃ で１時間撹拌した後、冷却した１％ＨＣＩ水溶液中に注ぎ込み、次いでヘキサン で希釈した。有機層を１％ＭＣＩ水溶液、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液およびブライン を用いて順次洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した後、真空下での濃縮処理に付 すことによりて、所望のモノシクロホモファルネソールを得た。

ホモファルネシン酸５２９ｇ（２，，１１モル）をトルエン２，５リツトルに溶 解させた溶液を水浴に用いて０℃まで冷却し、この冷却溶液に、水素化ビス（２ −メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムの３．４Ｍ溶液１．２５ｋｇを注 意深く添加した。添加終了後、周囲温度において還元を１６時間おこない、次い で反応系を１００℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、過剰 の還元剤は１０％ＮａＯＨ水溶液を用いて消失させた。粗製反応混合物を１０％ ＮａＯＨ水溶液３リツトルを用いて洗浄した。有機層を、洗液のｐＨがほぼ６に なるまでブラインを用いて洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，を用いて乾燥した後、回転蒸発器 を用いる濃縮処理に付すことによって、粗製ホモファルネソール５２４ｇ得た。

この生成物をビグロー（ｖｉｇｒｅｕｘ）カラム（８インチ）を用いる減圧蒸留 処理に付し、純粋なホモファルネソールを９０〜１５０℃１０．１〜０．３トル の留分として３６３ｇ得た（収率ニア３％）。

実施例１３ モノシクロホモファルネシン酸（Ｈ：Ｒ＝Ｈ）からモノシクロホモファルネソー ルへの転化 モノシクロホモファルネシン酸５２９ｇ（２，１１モル）をトルエン２．５リツ トルに溶解した溶液を水浴を用いて０℃まで冷却した。この溶液に、水素化ビス （２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムの３．４Ｍ溶液１．２５ｋｇ を注意深（添加した。添加終了後、還元を周囲温度で１６時間おこない、次いで 、反応系を１００℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、過剰 の還元剤を１０％ＮａＯＨ水溶液を用いて消失させた。粗製反応混合物を１０％ ＮａＯＨ水溶液３リツトルを用いて洗浄した。有機層を、洗液のｐＨがほぼ６に なるまでブラインを用いて洗浄し、Ｍｇ５Ｏ＋を用いて乾燥した後、回転蒸発器 を用いる濃縮処理に付すことによって、所望のモノシクロホモファルネソールを 得た。

実施例１４ ホモファルネソール（Ｉ）から化合物（Ｂ）への環化ホモ７フルネソー／ｌ／４ ４．１ｇ（１８６ミリモル）を乾燥ＣＨｚＣｂ４００ｍｌに溶解させた溶液（− ７８℃）に、トリフルオロメタンスルホン酸１８．２ｍ１（２０５ミリモル）を 添加し、得られた溶液を一７８℃で４０分間撹拌した後、トリエチルアミン３４ ｍ１（２５０ミリモル）を添加することによって反応を停止させ、次し１で真空 下で濃縮した。濃縮物をヘキサン１リツトルに溶解させ、この溶液を水、５％Ｈ ＣＩ水溶液およびＮａＨＣＯｓ飽和水溶液を用いて順次洗浄した後、真空下での 濃縮処理に付すことによって粗製生成物を４２．７２ｇを得た。この生成物をク ーゲル管蒸留に付すことによって、５０〜９０℃１０．０６０〜０．０５５ト／ しの留分を３２．３５ｇ得た（７３％）。

実施例１５ ホモファルネソール（Ｉ）から化合物（Ｂ）への転化ホモファルネソール１．　 ＯＯ２ｇをＣＨｚＣｂ８ｍｌに溶解させた溶液（０℃）１こ、ＢＦ３・０Ｅｔｄ 、Ｏｍｌを滴下し、得られた溶液を０℃で１時間撹拌した後、トリエチルアミン ２，４１１を添加することによって反応を停止させた。この溶液を水、１％ＨＣ Ｉ水溶液およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液を用いて順次洗浄し、Ｍｇ５Ｏ４で乾燥 した後、濃縮処理に付すことによって粗製生成物０．９６７ｇを得た。

実施例１６ ホモシクロホモファルネソール（Ｊ）から化合物（Ｂ）への転化モノシクロホモ ファルネソール１．００２ｇ＠ＣＨ２Ｃｌ□８１１１１に溶解させた溶液（０℃ ）にＢＦｓ・０Ｅｈ１．Ｏｍｌを滴下し、得られた溶液を０℃で１時間撹拌した 後、トリエチルアミン２．４社を添加することによって反応を停止させた。この 溶液をエーテルで希釈した後、水、１％ＨＣＩ水溶液およびＮａＨＣＯ３飽和水 溶液を用いて順次洗浄した。得られた溶液をＭｇＳＯ４で乾燥した後、濃縮する こと１こよって所望の生成物を得た。

実施例１７ ホモファルネソールから化合物（Ｂ）への転化ホモファルネソール１．００８ｇ をＣＨ２Ｃｌ２８１に溶解させた溶液（０℃）にメタンスルホン酸０．５５＋１ を添加し、得られた溶液を０℃で１時間撹拌した後、トリエチルアミン２，４１ １１１を添加することによって反応を停止させた。この溶液をエーテルで希釈し た後、水、１％ＨＣＩ水溶液およびＮａＨＣＯｓ飽和水溶液を用いて順次洗浄し た。得られた溶液をＭｇＳＯ４を用Ｌ１て乾燥した後、濃縮処理（こ付すことに よって、粗製生成物０．９５４ｇ得た。

補正書の翻訳文提出書

Claims (47)

【特許請求の範囲】
1. １．極性溶媒および有効量のハロゲン化パラジウム触媒の存在下において、少な くとも５個の炭素原子を有するアリル型アルコールを、少なくとも約３０バール の一酸化炭素を用いてカルボニル化することを含むβ，γ−不飽和カルボン酸の 製造法。
2. ２．有効量のアルカリ金属ハロゲン化物塩をさらに存在させる請求項１記載の方 法。
3. ３．アルカリ金属ハロゲン化物塩の使用量が、カルボニル化のパラジウム触媒１ モルあたり約０．１〜約１００モルである請求項２記載の方法。
4. ４．アルカリ金属ハロゲン化物塩の使用量が、パラジウム１モルあたり約１〜約 ３０モルである請求項２記載の方法。
5. ５．アリル型アルコールが、次式： ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＲ１Ｒ２−ＯＨ および ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＲ１Ｒ２ （式中、Ｒ１およびＲ２は相互に独立に、炭素原子数１〜２２のアルキル基、ア ルケニル基、シクロアルキル基、アリール基またはアリールアルキル基を示す） で表わされるアリル型アルコールから選択されるアルコールである請求項１記載 の方法。
6. ６．β，γ−不飽和カルボン酸が次式：ＲＯ２Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＲ１Ｒ２ （式中、Ｒ１およびＲ２は相互に独立に、炭素原子数１〜２２のアルキル基、ア ルケニル基、シクロアルキル基、アリール基またはアリールアルキル基を示し、 Ｒは水素原子を示す） で表わされる化合物である請求項１記載の方法。
7. ７．アリル型アルコールがネロリドール、モノシクロネロリドール、ファルネソ ールおよびモノシクロファルネソールから成る群から選択されるアルコールであ る請求項１記載の方法。
8. ８．ネロリドールがトランス−ネロリドール、シス−ネロリドールおよびこれら の混合物を含む請求項７記載の方法。
9. ９．ファルネソールがトランス，トランス−ファルネソールおよびファルネソー ル立体異性体混合物から選択される請求項７記載の方法。
10. １０．極性溶媒がカルボン酸およびカルボン酸誘導体から成る群から選択される 請求項１記載の方法。
11. １１．極性溶媒が蟻酸、酢酸、アセトニトリルおよびＮ−メチルピロリジノンか ら選択される請求項１記載の方法。
12. １２．極性溶媒の使用量が、アリル型アルコール１モルあたり約０．０１〜約４ モルである請求項１記載の方法。
13. １３．極性溶媒の使用量が、アリル型アルコール１モルあたり約０．１〜約２モ ルである請求項１記載の方法。
14. １４．ハロゲン化パラジウム触媒が塩化パラジウムを含む請求項１記載の方法。
15. １５．パラジウムの使用量が、アリル型アルコール１モルあたり約０．０００１ 〜約０．１モルである請求項１記載の方法。
16. １６．パラジウムの使用量が、アリル型アルコール１モルあたり約０．００１〜 約０．０５モルである請求項１記載の方法。
17. １７．アルカリ金属ハロゲン化物塩が塩化リチウムを含む請求項２記載の方法。
18. １８．アルカリ金属ハロゲン化物塩が塩化ナトリウムを含む請求項２記載の方法 。
19. １９．極性溶媒、アルコール溶媒および有効量のハロゲン化パラジウム触媒の存 在下において、少なくとも５個の炭素原子を有するアリル型アルコールを、少な くとも約３０バールの一酸化炭素を用いてカルボニル化することを含むβ，γ− 不飽和カルボン酸エステルの製造法。
20. ２０．有効量のアルカリ金属ハロゲン化物塩をさらに存在させる請求項１９記載 の方法。
21. ２１．アリル型アルコールが次式： ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＲ１Ｒ２−ＯＨ および ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＲ１Ｒ２ （式中、Ｒ１およびＲ２は相互に独立して、炭素原子数１〜２２のアルキル基、 アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基またはアリールアルキル基を示す ）で表わされるアルコールから選択される請求項１９記載の方法。
22. ２２．β．γ−不飽和カルボン酸エステルが次式：ＲＯ２Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ Ｒ１Ｒ２ （式中、Ｒ１およびＲ２は相互に独立して、炭素原子数１〜２２のアルキル基ま たはアルケニル基を示し、Ｒは低級アルキル基を示す）で表わされるエステルで ある請求項１９記載の方法。
23. ２３．アリル型アルコールがネロリドール、モノシクロネロリドール、ファルネ ソールおよびモノシクロファルネソールから成る群から選択される請求項１９記 載の方法。
24. ２４．ネロリドールがトランス−ネロリドール、シス−ネロリドールおよびこれ らの混合物を含む請求項２３記載の方法。
25. ２５．ファルネソールがトランス，トランス−ファルネソールおよびファルネソ ール立体異性体混合物から選択される請求項２３記載の方法。
26. ２６．極性溶媒がカルボン酸およびカルボン酸誘導体から成る群から選択される 請求項１９記載の方法。
27. ２７．極性溶媒が蟻酸、酢酸、アセトニトリルおよびＮ−メチルピロリジノンか ら選択される請求項１９記載の方法。
28. ２８．極性溶媒の使用量が、アリル型アルコール１モルあたり約０．０１〜約４ モルである請求項１９記載の方法。
29. ２９．極性溶媒の使用量が、アリル型アルコール１モルあたり約０．１〜約２モ ルである請求項１９記載の方法。
30. ３０．ハロゲン化パラジウム触媒が塩化パラジウムを含む請求項１９記載の方法 。
31. ３１．パラジウムの使用量が、アリル型アルコール１モルあたり約０．０００１ 〜約０．１モルである請求項１９記載の方法。
32. ３２．パラジウムの使用量が、アリル型アルコール１モルあたり約０．００１〜 約０．０５モルである請求項１９記載の方法。
33. ３３．アリル型アルコールに対するアルコール溶媒のモル比が約１．０〜約１０ である請求項１９記載の方法。
34. ３４．アリル型アルコールに対するアルコール溶媒のモル比が約１〜約４である 請求項１９記載の方法。
35. ３５．アルコール溶媒がメチルアルコールを含む請求項１９記載の方法。
36. ３６．カルボニル化生成物を酸に加水分解する工程を含む請求項１９記載の方法 。
37. ３７．（１）極性溶媒および有効量のハロゲン化パラジウム触媒の存在下におい て、ネロリドール、モノシクロネロリドール、ファルネソールおよびモノシクロ ファルネソールから成る群から選択されるアリル型アルコールを、少なくとも３ ０バールの−酸化炭素を用いてカルボニル化し、（２）酸またはエステルとして の該カルボニル化生成物をホモファルネソールまたはモノシクロホモファルネソ ールに還元し、（３）該還元生成物を酸触媒条件下で環化することを含む、次式 （Ｂ）：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ）で表わされるアンバーグリス 芳香性化合物の製造法。
38. ３８．極性溶媒がカルボン酸およびカルボン酸誘導体から成る群から選択される 請求項３７記載の方法。
39. ３９．極性溶媒が蟻酸、酢酸、アセトニトリルおよびＮ−メチルピロリジノンか ら選択される請求項３７記載の方法。
40. ４０．アリル型アルコールのカルボニル化工程においてアルコール溶媒を存在さ せ、カルボニル化生成物にβ，γ−不飽和カルボン酸エステルを含有させる請求 項３７記載の方法。
41. ４１．還元を、水素化ビス−（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム 、水素化ジイソブチルアルミニウムまたはアルカリ金属ホウ素水素化物の存在下 でおこなう請求項３７記載の方法。
42. ４２．環化を、ルイス酸またはプレンステッド酸の存在下でおこなう請求項３７ 記載の方法。
43. ４３．ブレンステッド酸がアルキルスルホン酸およびアリールスルホン酸から選 択される請求項４２記載の方法。
44. ４４．プレンステッド酸がトリフルオロメタンスルホン酸を含む請求項４２記載 の方法。
45. ４５．ルイス酸が三フッ化ホウ素またはその錯体を含む請求項４２記載の方法。
46. ４６．ルイス酸またはプレンステッド酸の使用量が、ホモファルネソールまたは モノシクロホモファルネソール１モルあたり約１〜約５モルである請求項４２記 載の方法。
47. ４７．（１）極性溶媒と有効量のハロゲン化パラジウム触媒と共に、アルコール 溶媒を存在させるか、または存在させない条件下において、ネロリドール、ファ ルネソール、モノシクロネロリドールおよびモノシクロファルネソールから成る 群から選択されるアリル型アルコールを、少なくとも３０バールの一酸化炭素を 用いてカルボニル化し、（２）酸またはエステルとしての該カルボニル化生成物 をホモファルネソールまたはモノシクロホモファルネソールに還元し、（３）該 還元生成物を酸触媒条件下で直接的に環化する工程を含む方法によって製造され る次式（Ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ）で表わされるアンバーグリス芳香性化 合物。