JPH06502636A - 制御放出組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 制御放出組成物 本発明は押出制御放出組成物に関する。

製薬業界で用いられる大部分の固形の経口調剤成形物は粉末または粒状の粉体を 圧縮して作る。粒状物を有用な調剤に成形する予備段階として湿潤粉末塊の押出 が用いられているが、この場合に、押出物を次の加工工程にかけなければならな い。有用な調剤を押出工程からの直接生成物として作ることは依然として業界に おける望ましい目的になっている。

有効物質を賦形剤の湿潤混合物を押出して、滑らかな表面をもつ押出コアを作る ことができる。しかも、水に不溶なコーティングを被覆した場合には、該押出コ アは水性媒質に曝しても、構造健全性を保持することを発見した。被覆押出組成 物は有効物質の制御放出をもたらし、すなわち、水性媒質に曝しても、該媒質中 に有効物質を放出するのに長時間要する。このような被覆押出コアは新規なもの と考えられ、したがって一つの態様から本発明は有効物質と賦形剤との押出コア を含んでなり、該コアは水に不溶なコーティングで被覆されている制御放出組成 物を提供する。

本発明は、有効物質、とくに生物学的有効物質の処方に広範な適用性を有する。

本発明の組成物中に包含させることができる生物学的有効物質の種類の例には調 合薬、静菌薬、抗ウィルス薬、殺虫薬、除草薬、殺虫薬、殺真菌薬、殺藻剤およ び抗線虫薬がある。本発明の組成物は、ペット薬品を含む薬品、園芸および農業 のみならずこれ以外の分野にも広い用途がある。とくに興味のある分野は人間ま たは動物用の製薬調剤成形物の分野である。本発明の好ましい組成物は薬理学的 に許容される賦形剤を含んでおり、したがってと《に、それら好ましい態様につ いて本発明を説明する。他の態様については、賦形剤として別の物質の使用が可 能か、またはより好ましいかもしれないということは理解されよう。

有効成分および賦形剤ならびに補助的成分を含む湿潤粉末は押出されて、凝集性 押出物を形成できるものでなければならない。押出物は少なくとも外面に滑らか な面を有することが好ましい。湿潤塊の組成は、そのような好ましい押出物の生 成が容易となるように調節を必要としよう。押出物の性質は、湿潤塊の成分の比 率および該成分の性質によって異なる。特定の有効物質の場合には、湿潤塊の残 りの成分の性質および比率を、容認できる押出物ができるまで調節することがで きる。

賦形剤は微品質セルロースを含むのが好ましい。本発明の組成物に有用な微品質 セルロース物質には、湿潤粉末粒状物から錠剤を成形させる分野において有用と わかっている薬理学上容認できる非分散性セルロース誘導体はすべて含まれる。

実例にはＦＭＣｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＦｏｒｕｍ　ＣｈｅｍｉｃａｌＳ からそれぞれＡＶＩＣＥＬおよびＥＭＣＯＣＥＬという商標で販売されている製 品がすべて含まれる。

さらに、賦形剤はクレーを含むことができる。本発明の組成物に有用なりレーに は、業界で公知のすべて薬理学上容認できるすべてのクレー、とくに、カオリナ イト、モンモリロナイト、ベントナイトおよびアタパルジャイトがある。好まし いクレーはカオリンおよびベントナイトである。

好ましい賦形剤は２５−７５重量％の微品質セルロースおよび７５−２５重量％ のクレーを含む。微品質セルロース（以後、便宜上ｒＭＣＣＪと呼ぶ）対クレー の比率はほぼ等しいことが好ましく、すなわち、ＭＣＣ対クレーの重量比は１・ １±２０％の範囲内にあるのが好ましく、１：］８±５％の範囲内にあるのがさ らに好ましい。

微品質セルロースとして販売されている市販物質中のある品種には少量の他の成 分、たとえばカルボキシメチルセルロースのような他のセルロース誘導体が含ま れている。このような物質は本発明の組成物には有用である。

本発明の組成物は、少なくとも一つの製薬上有効な物質を含むのが好ましい。

この物質は、湿潤塊を押出すのに用いられる条件下で、著しく劣化されにくい物 質である必要がある。有用として本発明の組成物に包含させることができる製薬 上有効な化合物には湿潤造粒法によって錠剤として処方できるすべての化合物が 含まれる。したがって有効な化合物の範囲は広く、また実際に、湿潤粉体混合物 の形で水性環境に曝されるかまたは押出処理中に用いられる条件によるか、もし くは押出物の処理中、とくに乾燥中に著しく劣化しない有効物質を用いることが できる。利用できる有効物質の例には、アテノロールおよびメトプロロールのよ うなβ遮断薬；ニフェジピンおよびニトレンジピンのようなカルシウム拮抗薬、 エナラプリルおよびカプトプリルのようなＡＣＥ阻害剤、硫酸サルブタモールお よび硫酸テルブタリンのようなβ２作用薬、ホルモン類、たとえば男性ホルモン 、発情ホルモンおよび月経前期ホルモン、特に、エストラジオールのようなステ ロイド、交感神経作用薬、血糖降下薬、避妊薬、栄養剤、ペプチドおよびタンノ くり質、イソルバイドジニトレート、モノニトレートおよびＧＴＮのようなニト レート；テオフィリンのようなキサンチン；ピロキシカムおよびジクロツェナフ ナトリウムのようなＮ５ＡＩＤ；トリアゾラムおよびゾビロクロンのようなペン ゾジアゼピン：プラゾシンおよびアルフシジンのような遮断薬；アシクロビル、 シトプシンおよびアンブリゲンのような抗ウィルス薬、セファクロルのようなセ ファロスポリン、アルベリンのような繕痙薬、ならびに５アミノサリチル酸のよ うなサリチレート、鎮痛薬、たとえばアスピリン含有調合薬がある。有効物質の 混合物も制御放出考案物中に含有させることができる。

包含される製薬上有効な物質の比率は、広い範囲内、たとえば賦形剤の総重量の １．０ないし２０重量％にわたることができ、押出コアの性質に悪影響を及ぼさ ない有効物質の場合には、最高５０重量％もの多量、または８０重量％にさえも 及ぶことができる。とくに、包含させることができる有効物質の量が、コアの水 性媒質中における構造健全性を保持する能力にとってマイナスになることがある 。包含させることができる特定有効物質の最大量は経験的に定めることができる 。

押出されて、本発明の組成物のコアとなる湿潤塊は通常水で濡れる。しかし、コ アを非水性液体で濡れるようにすることができ、これは、たとえば、有効物質が 水に影響されやすいかまたは有効物質が押出物の形成を容易にする程度に項七こ 不溶である場合には、好ましいであろう。種々の非水溶剤を用いることができ、 好ましい態様においては、これらのものは薬理学上容認できる有機溶剤である。

使用可能な非水溶剤の例には低級アルコール類、とくにエタノールならびに鉱油 およびパラフィン油のような炭化水素類がある。これら非水溶剤を用し）る場合 には、賦形剤は親油性でなければならない。好ましい親油性賦形剤群は前記のク レーである。

乾燥成分に添加される液体の量は物質塊を押出しやすいものにするような量であ る。重量は広い範囲にわたることができるが、一般に、乾燥成分の総重量の２０ ないし４０％から６０％の量を用いることができる。

水に影響されやすい薬剤の具体的な例には、アセチルサリチル酸（アスピリン） 、プロカイン、コカイン、フィゾスチグミン、テトラカイン、メチルドーペート 、ジブフカイン、エルゴタミン、ベンジルペニシリンナトリウム、クロラムフェ ニコール、ニドロゼパン、クロルジアゼポキシド、ペニシリンおよびセファロス ポリンがある。本発明の方法に有利に用いることができる他の有効物質には水溶 性ビタミン、サルブタモルのようなブロンコシレータ−１塩化ナトリウムのよう な潮解性の大きな化合物がある。そのほか水に影響されやすい有効物質には、水 に溶けると高粘度溶液となる水に可溶な物質がある。該物質の例は糖類で、スク ロース、デキストロース、フルクトースおよび疎水性ポリマーが含まれる。

好ましい態様においては、賦形剤は、水に可溶の高分子結合剤、たとえばポリ（ ビニルピロリドン’）（ＰＶＰ）、ゼラチン、アラビアゴムまたはデンプンを含 む。このような結合剤は、その水溶液を用いて、乾燥成分を湿潤させることにっ て添加するのが便利である。概して、０．５ないし１０重量％の結合剤を含有す る・希釈溶液の使用が適当である。該結合剤の使用は押出コアの機械的性質に有 利な影響を及ぼす。

本発明の乾燥粉末混合物は、少量、概して、他の通常の粉末賦形剤の２０重量％ 以下を、好ましくは１０重量％以下を占めることができる。該補足的賦形剤の重 量はＭＣＣとクレーの合計重量に等しくなってもよいが、通常談合計重量を上回 ることはない。該賦形剤の例には、炭酸カルシウム、硫酸バリウム、ラクトース 、デンプンおよびカルボキシメチルセルロース類等がある。これら補足的賦形剤 の存在は押出生成物の性質に悪影響を及ぼすことがあり、したがって使用する該 賦形剤の比率を、容認できる限度内に、これら悪影響を保つように好ましくは調 節する必要がある。

湿潤塊をダイから押出して制御放出調剤成形物コアに成形する。ダイの性質は押 出コアの形状にしたがって放出特性に影響する。たとえば、有効物質の湿潤塊は 円形、楕円形または環状のダイから押出すことができる。したがって、押出コア は断面が円形または環状、すなわち、ロッドまたは中空チューブであることがで きる。典型的には、該ロッドまたはチューブは外径が１ないし２０ｍｍ、好まし くは２ないし８ｍｍであり、中空チューブの場合には、内径が１７２ないし１０ ｍｍである。物質の押出長さを適当な長さに切断して調剤成形物にすることがで きる。該ロッドおよびチューブの幾何学的寸法は、いうまでもなく、ロッドまた はチューブの用途による。したがって、人間に用いる場合は、チューブまたはロ ッドは飲み込むのに適当な大きさを有し、一方動物に用いる場合には、チューブ またはロッドは対応的にさらに太き（でよい。人間に用いるのに適当なチューブ またはロッドの長さは５ないし２０ｍｍである。

押出操作は、押出加工業界で公知の設備および方法を用いて行うことができる。

使用可能な押出設備の例には、エンドプレート押出機、スクリーン押出機、ロー タリーシリンダー押出機、ロータリーギヤ押出機およびラム押出機がある。押出 機の操作パラメーターは押出分野の当業者になじみの深い方法によって押出物の 性質を最適にするように調整する。したがって、たとえば、物質を押出す速度お よび温度、ならびに物質が受ける圧力は、有用な押出物を作るために調整する必 要があるであろう。

押出すために加える力、更に必要ならば混合物の組成を適当に調整することによ って、定常流条件下で、容認されるような滑らかな表面を有する押出物を得るこ とができるようにしなければならない。押出速度は変動させることができるが、 比較的速く、たとえば少な（とも毎分５ｍで押出すことができる配合物が本用途 には好ましい。

押出物は、本発明の制御放出考案物に組み入れる前に乾燥するのが通常である。

しかし、後述するように乾燥させる前に押出物を該考案物に組み入れることも可 能である。

有効物質を放出させるべき時間中、押出物が構造健全性を保持するためには、押 出物を水に不溶な物質で被覆することが必要である。該コーティングが、有効物 質の放出を容易にするだけの水の浸透が可能であれば、該コーティングは押出物 の全表面に広げることができる。しかし、通例は、コーティングは押出物の表面 積の大部分に広がり、無被覆かまたは有効物質を放出させる浸透可能な物質で被 覆された部分を残す。押出物の表面の一部が無被覆であれば、コアの侵食により 、少なくとも若干の有効物質を放出させることができる。しかし、好ましい態様 では、侵食の量は比較的少さく、考案物の健全性を損なうにいたらぬことは確か である。ロッド形状や他の細長い押出物の場合には、小片にチョップする前に押 出物を塗布するのが好都合であろう。チョップしたロッドの切断端面は塗布され ないままであって、有効物質は全面的または部分的に前記無塗布部分から放出さ れる。同様に、中空チューブは塗布してからチョップして、チューブの切断端面 および内面が無塗布かまたは浸透可能な物質で塗布される調剤成形物とすること ができ、放出は前記の部分で起ることができる。

これら制御放出成形物の製造方法は新規と考えられ、本発明の別の態様を構成す る。本発明は、有効物質と賦形剤との湿潤塊を押出し、さらに水性媒質内で構造 健全性を保つように押出物を塗布することを含んでなる制御放出組成物の製造方 法を提供する。

押出物は乾燥前にバラバラにチョップすることが可能でありかつ好ましいことで ある。断片をさらに加工工程にかけることができる。乾燥した押出物の密度は典 型的に１．５ないし３．０ｇｍ／ｃｃである。

被覆押出コアは服用後一定期間はその構造健全性を保持する。コーティングの幾 何学的形態ならびに性質のいずれも遅延放出特性に影響を及ぼす。このように、 中空円筒形成形物コアは、外部外面を水に不溶な物質で塗布し、内部外面を無塗 布かまたは水に可溶かもしくは水の浸透可能な物質で塗布することができる。い ずれの変化においても、有効物質の溶解は主として内面から生じ、かつ控え目に 進行する。コーティングの性質および適用部位は組成物の構造健全性を保持し、 同時に有効物質の制御放出を可能にするものである。

適当な水に不溶のコーティングには、エチルセルロース、ポリメチルメタクリレ ートおよびそれらの水性分散液がある。適当な浸透可能なコーティングにはヒド ロキシプロピルメチルセルロースおよびメチルセルロースのようなセルロース誘 導体がある。さらに、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリセロールおよび そのエステルならびにフタル酸エステルのような可塑剤をコーティング中に含有 させることができる。該コーティングは製薬技術では公知であり、したがって押 出コアの構造健全性を保持する類似のコーティングを使用することができる。

さらに、本発明は、中空チューブであって、その中空中心部が第二の製薬上容認 できる物質で満たされた押出コアを含んでいる。第二の製薬上容認できる物質は 押出コアと同時に押出すのが好ましい。このような場合に、内部押出成形物は本 発明の種類のものか、または任意の他の押出可能な種類のものであることができ る。

本発明の円筒状押出コアは、コアで第二の有効物質の中空中心部を満たすように 、第二の製薬上容認できる物質と同時押出することかできる。このような場合に 、コーティングを同時押出物の外面に適用するか、または同時押出物をそれ自体 コーティングとして働かせることができる。

押出成形物は積層錠剤のコアを形成することができる。該成形物は一個かまたは 多数をカプセル内に挿入することができる。多数の成形物をカプセル内に封入す る場合に、成形物は同一かまたは異なることができる。適用によっては、押出湿 潤調剤成形物上コーティングを同時押出するのが便利である。

本発明を次の実施例で具体的に説明する。

下記成分を遊星型ミキサー（Ｋｅｎｗｏｏｄ）に入れて、５分間混合することに よって、乾燥粉未配合物をつくった。純水かまたは５％Ｗ／Ｖポリ（ビニルピロ リドン）溶液の流体媒質を加えて、１０分間混合を続けた。得られた湿潤混合物 を、特殊設計の環状ダイを取り付けた直径２．５４ｃｍのバレルを有するラム押 出機に入れた。ラムをクロスヘッドに取り付けて１００ｍｍ／分の速度で駆動さ せた。

異なる環状ダイを用いて、外径：内径比（Ｅ／Ｉ）の異なる管状押出コアを得た 。環状ダイを円形ダイに取り換えてロッドをつ（った。チューブおよびロッドを 所定の長さに切断した。

押出物は５５−６０℃のオーブン内に一夜間入れて乾燥した。押出物は５，１０ ．１５および２０ｍｍの長さに切断し、メスでトリムした。使用した浸透可能な コーティングは等量の塩化メチレンおよびメタノールに溶解したＰＥＧ４０００ ２０ないし６０％ｗ／ｖおよびエチルセルロース（ＥＣ）Ｎ５０　２．５ないし ５％Ｗ／Ｖを含むものであった。浸透不能のコーティングは、塩化メチレン−メ タノール溶剤に溶解したＮ５０　（ＥＣ）５％Ｗ／Ｖを含むものであった。塗布 はＡｅｒｏｍａｔｉｃ　ＡＧ　Ｓｔｒｅａｍ　ｌ流動層コーター（ＡＣＭ　Ｍａ ｃｈｉｎｅｒｙ、Ｔａｄｌｙ）を用いて行い、塗布操作はすべて下記の最適条件 で操作した。

噴霧空気圧　０，４バ一ル 塗料分散液の供給速度　５　Ｇ／Ｍ 流動化空気（ファン容量）　９ユニット入口温度　５０°Ｃ 乾燥温度　５０°Ｃ 乾燥時間　３０分 テオフィリンの管状押出コアを調製するのに下記の成分（ダラム単位）を用いた 。テオフィリンの含量パーセントは表の末尾に示す。

コード　ＲＩ　Ｒ２Ｒ３Ｒ４ Ａｖｉｃｅｌ　１０１　５０　５０　５０　５０カオリンライト　５０　５０　 ５０　５０炭酸カルシウム　９０　６０　２５ ＰＶＰ（５％ｗ／ｖ水溶液）　９０　９０　９０　９０テオフイリン（無水）　 １０　５０　７５　１００テオフィリン含量％　４．８９　２３．３　３６，６ 　４８．９リボフラビンのロッド状およびチューブ状押出コアを調製するのに下 記の成分（ダラム単位）を使用した。

コード　Ｉ？５　１？６　Ｒ７Ｒ８１？９　ＲＩＯＲ１１Ｒ１２ＡｖｉｃｅｌＰ Ｈ１０１２５２５２５２５２５２５２５”　２５章カオリンライト　２５　２５ 　２５　２５　２５　２５　−　−リボフラビン　５５５５５５　５５− ＰＶＰ　（５％ｖ／ｖ水溶液）　−４２−４０−４５−−硫酸バリウム　４５　 ４５　−　−　−　−　７０　７０ラクトース　−　−４５４５−−−４０炭酸 カルシウム　−　−−−４５４５−−む成るグレードの非晶質セルロース）に置 き換えた。

Ａ、被覆管状押出物の生体外テオフィリン放出を、ＵＳＰＸＸＩ溶解試験装置（ ＰＴＷＳ型、西独、Ｐｈａｒｍａ　Ｔｅ５ｔ　Ａｐｐａｒａｔｂａｕ製）のノ（ ドルユニット（方法２）を用いて測定した。試験はすべて、３７．０±０．５℃ に保った９００ｍ１の溶解媒質中で、パドルの回転速度を１１００ＲＰにして行 った。オートサンプラー（西独、Ｐｈａｒｍａ　Ｔｅ５ｔ　Ａｐｐａｒａｔｂａ ｕ製、ＰＴＦＣＩ型）を用いて、容量３ｍｌの試料を種々の所定時間間隔で引き 出した。試料中の薬剤濃度は、使用した薬剤濃度が高い場合には適当に希釈した 後、Ｐｅｒｋｉｎ　Ｅ１ｍｅｒ５５４ＵＶ−Ｖｉｓ分光光度計を用い、２７２ｎ ｍのＵＶ吸収を直接測定してめた。溶解試験中、チューブは溶解容器の底に水平 位置に静止状態にあった。下記各試料を所定条件下でこの系に温室した。図面は すべて、縦軸が薬剤の放出％を示し、横軸が期間（時間単位）を示す。

１、テオフィリンチューブ：外面浸透可能な塗装、内面無塗装。

コアコード二Ｒ２ないしＲ４（Ｅ／Ｉ＝８／４．長さ１５ｍｍ）１８時間にわた って試料を採取した。図１はその時間内の制御放出曲線を示す。Ｒ２は（膳）で 、Ｒ３は（ム）で、Ｒ４は（・）で示す。

２、テオフィリンチューブ：外面浸透可能な塗装、内面無塗装。

コアコード：Ｒ１（Ｅ／Ｉ＝８／４．長さ１５ｍｍ）溶解媒質を（ａ）リン酸塩 緩衝液（■）、（ｂ）０．１Ｎ　ＨＣＩ　（・）、（Ｃ）蒸留水（＋）に置き換 えた。図２は１５時間にわたる放出曲線を示す。

３、テオフィリンチューブ：外面、内面とも浸透可能なコーティング。

コアコード：Ｒ１ないしＲ４（Ｅ／Ｉ＝８／４．長さ５ｍｍ）図３は１５時間に わたる放出曲線を示す（Ｒ１◆、Ｒ２■、Ｒ３ム、Ｒ４・）。

図４は下記の異なる溶解媒質中のＲ１を示す：　（ａ）リン酸塩緩衝液（■）、 （ｂ）０．１Ｎ　ＨＣＩ　（・）、（ｃ）蒸留水（＋）。

４、テオフィリンチューブ：外面浸透可能な塗装、内面無塗装。

コアコード：Ｒ（Ｅ／Ｉ＝４／２．長さｌＱｍｍ）図５は前記（ａ）、（ｂ）お よび（Ｃ）のように異なる溶解媒質中の１５時間にわたる放出曲線を示す。

５、テオフィリンチューブ：外面浸透可能な塗装、内面無塗装。

コアコード：Ｒ１（Ｅ／Ｉ＝８／４．長さ１５ｍｍ）図６は該チューブに対する ２、５％（ム）塗装および３．１９％（◆）塗装の効果を示す。（％塗装とは塗 装チューブ中の重量％という意味である）６、テオフィリンチューブ：外面浸透 可能な塗装、内面無塗装。

コアコード：Ｒ１（Ｅ／Ｉ＝８／４） 図７は長さ５ｍｍ（■）、１０ｍｍ（ム）　、１５ｍｍ　（・）および２０ｍｍ （◆）のＲ１チューブを示す。

Ｂ、胃／腸擬似モデルを用いて、リボフラビン含有押出チューブおよびロッドの 生体外放出を測定した。このモデルは前記のパドルユニットであった。押出コア は、擬似胃液（領　ｌＮ　ＨＣＩ中のペプシン）に３時間曝露後、擬似腸液（０ ゜２Ｍリン酸塩緩衝液中のバンクレアチン）に３時間曝露する。図８は、縦軸が リボフラビン遊離％を、横軸が期間（時間単位）を示す。

１、リボフラビンロッド（直径５ｍｍ）およびチューブ（外径３　ｍｍ、内径２ ｍｍ）ｏ長さはすべて１５ｍｍ：）−ティングＥＣＮ５０．ＰＥＧ−７０％、ジ エチルフタレート２０％。

コアコード：Ｒ８（■）、Ｒ６（＋）　、ＲＩＯ（・）、以上はすべてチューブ Ｒ８（◆）およびＲ６（ム）、ロッド 図８は６時間にわたる放出曲線を示す。コアは上記のように区別される。

期間（時間） 期間（時間） 期間（時間） 期間（時間） Ｆｉｇ、６ 期間（時間） Ｆｉｇ、７ 用ζ斗−きｔ田専刺く、１にル自 国際調査報告 国際調査報告

Claims (32)

【特許請求の範囲】
1. １．有効物質と賦形剤との押出コアを含んでなり、該コアに水に不溶の物質が塗 布されている制御放出組成物。
2. ２．有効物質が薬であることを特徴とする請求項１の制御放出組成物。
3. ３．賦形剤が薬理学的に容認できる物質であることを特徴とする請求項２の制御 放出組成物。
4. ４．賦形剤が微晶質セルロースを含むことを特徴とする請求項３の制御放出組成 物。
5. ５．賦形剤がクレーを含むことを特徴とする請求項１ないし請求項４のいずれか の項の組成物。
6. ６．クレーがカオリナイト、モンモリナイト、ベントナイトおよびアタパルジャ イトより成る群から選ばれることを特徴とする請求項５の組成物。
7. ７．クレーがカオリンまたはベントナイトを含む群から選ばれることを特徴とす る請求項５の組成物。
8. ８．賦形剤が２５−７５重量％の微晶質セルロースおよび７５−２５重量％のク レーを含むことを特徴とする前記請求項中のいずれか一つの項の組成物。
9. ９．微晶質セルロースの重量対クレーの重量の比が１：１±２０の範囲内にある ことを特徴とする請求項８の組成物。
10. １０．有効物質が、賦形剤の総重量の、１．０ないし８０重量％を占めることを 特徴とする前記請求項中いずれか１つの項の組成物。
11. １１．組成物が、ポリ（ビニルピロリドン）、アラビアゴム、ゼラチンおよびデ ンプンより成る群から選ばれる結合剤を含むことを特徴とする前記請求項中いず れか１つの項の組成物。
12. １２．結合剤がポリ（ビニルピロリドン）であることを特徴とする請求項１１の 組成物。
13. １３．賦形剤が、炭酸カルシウム、硫酸バリウム、ラクトース、デンプンおよび カルボキシメチルセルロースを含む群から選ばれる任意の成分を含むことを特徴 とする前記請求項中いずれか１つの項の組成物。
14. １４．コアが円形の断面を有することを特徴とする前記請求項中のいずれか１つ の項の組成物。
15. １５．コアが中空であることを特徴とする請求項１４の組成物。
16. １６．コアが環状の断面を有することを特徴とする請求項１５の組成物。
17. １７．コアが２ｍｍないし８ｍｍの外径を有することを特徴とする請求項１４な いし請求項１６のいずれか１つの項の組成物。
18. １８．コアが１ｍｍないし４ｍｍの内径を有することを特徴とする請求項１６ま たは請求項１７の組成物。
19. １９．組成物の長さが５ないし２０ｍｍであることを特徴とする前記請求項中い ずれか１つの項の組成物。
20. ２０．コア表面の大部分が不溶性コーティングで被覆されていることを特徴とす る前記請求項中いずれか１つの項の組成物。
21. ２１．コア表面の少なくとも一部分が浸透可能な物質で被覆されていることを特 徴とする請求項１ないし請求項２０のいずれか１つの項の組成物。
22. ２２．コアの全表面が浸透可能な物質で被覆されていることを特徴とする請求項 ２１の組成物。
23. ２３．前記実施例に関連して、実質的に今までに述べたような組成物。
24. ２４．有効物質および賦形剤を含む湿潤塊をダイから押出し、押出物を水に不溶 の物質で被覆することを特徴とする制御放出組成物の調製方法。
25. ２５．ダイが円形であることを特徴とする請求項２４の方法。
26. ２６．ダイが環状であることを特徴とする請求項２４の方法。
27. ２７．押出物を乾燥した後塗布することを特徴とする請求項２４ないし請求項２ ６のいずれか１つの項の方法。
28. ２８．乾燥した押出物を水に不溶のコーティングで被覆することを特徴とする請 求項２７の方法。
29. ２９．押出物の外側外面を水に不溶なコーティングで被覆することを特徴とする 請求項２６の方法。
30. ３０．外側外面を水に不溶のコーティングで被覆し、内面を水が浸透可能なコー ティングで被覆することを特徴とする請求項２６の方法。
31. ３１．押出物の全表面を浸透可能な物質で被覆することを特徴とする請求項２６ の方法。
32. ３２．前記実施例に関連して実質的に今まで述べたような制御放出組成物の調製 方法。