JPH06503252A - 促進された薬物流量を提供する準飽和の経皮薬物送達装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 促進された薬物流量を提供する準飽和の経皮薬物送達装置皮亙公！ 本発明は経皮薬物投与の分野に関する。より特定すれば、予想外に高い流量で薬 物を提供する装置および方法に関する。

一般的な経皮薬物送達装置は、薬物および担体からなる薬物リザーバーを包含し 、薬物は拡散によりリザーバーから放出される。このような装置の例は、−Ｔｒ ａｎｓｄｅｒ＋＊ａｌ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　Ｓｙｓｔｅｍｓ、−Ｕ、 Ｓ、　Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔ、　ｐｐ、　４９−７８に記載されている。

Ｆｉｃｋの法則が、古典的にこのような拡散装置の薬物放出動力学を特徴付ける ために用いられている。この法則によれば、このような拡散装置からの薬物の最 大流量は、担体内の薬物濃度が飽和であるときに起こる。相関して、当該技術は 、一定の薬物−担体の組み合わせからの薬物が皮膚を通過する最大流量は（薬物 に対し、皮膚が速度を支配する障害でないとき）また、担体内の薬物濃度が飽和 であるときに存在することを教示する。大部分の薬物で最大経皮膚流量が要求さ れるため、拡散装置は伝統的に、装置の全投薬期間中、担体中で飽和状態を保つ よう設計される。

出願人は、装置内で薬物が疎水性である拡散装置からの最大皮膚流量が、予想に 反して、薬剤が担体中で飽和以下で維持されるときに起こることを見い出した。

この発見は経皮薬物装置分野の従来の知識に完全に反する。さらに、出願人は、 この発見を使用して、治療に有効なレベルでテストステロンを非除雪皮膚を通じ て送達した。以下で詳細に議論するように、当該技術は有効なテストステロン経 皮送達が除雪皮膚を通じてのみ達成し得ることを教示する。

先行特許のいくつかは、最大流量が飽和濃度で起こるので、薬物濃度を飽和で維 持するのが好ましいとすると同時に、薬物濃度が飽和以下で有り得ることを示唆 した。例えば、米国特許第４，５６８，３４３；　４．６４５．５０２：　４， ８１６．２５８；　４，８６３．７３８；　４，８６５．８４８：および４．９ ０１１．０２７号を参照。しかし、これらの特許は、投薬期間を通じて薬物の準 飽和（５ｕｂｓａｔｕｒａｔｉｏｎ）レベルの維持、またはそのような条件下で 疎水性薬物で皮膚流量におけるいかなる増加をも達成しることを教示しない。

一般に、テストステロン治療法は男性の性機能低下、貧血、乳ガン、および遺伝 性血管性水腫の治療に用いられている。

多種類の他の疾病例えば、アンドロゲン欠損により仲介されると見られる男性骨 粗然症の治療にもまた考慮される。テストステロンの伝統的な投与方法は：エナ ンタート（ｅｎａｎｔｈａｔｅ）のような長期間作用するテストステロンエステ ルの筋肉内注射、なぜなら経口的に投与されるテストステロン自身は、肝臓で速 やかに分解されるため；全身的に有効なテストステロンを提供するテストステロ ンウンデカノエートの経口投与；および融合されたテストステロンペレットの皮 下移植を包含する。これらの伝統的な投与方式はいずれもテストステロンおよび その活性代謝物、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）およびエストラジオール（ Ｅ２）の生理的レベル、または日周期パータンを全体的に提供しない。

テストステロンを含むステロイドが皮膚を通過して吸収されることは公知である 。しかし、通常、経皮送達（例えば、首、背、胸、腕）で使用される皮膚領域の テストステロンに対する透過性は、皮膚の限られた領域を介した治療に必要なテ ストステロン量（通常、５（０論ｇ／ａ）の送達には低すぎる。

この点に関して、Ｋｏｒｅｎｎａｎ、　Ｓ、Ｇ、、ら（Ａｍ　Ｊ　Ｍｅｄ　（１ ９８７）　８３：４７１−４７１１）は、男性性機能低下の治療のためのテスト ステロン送達に関する報告で「限られた領域へのプログラムされた経皮送達を提 供するために、かなり高い吸収速度を有する、より透過性の皮膚領域が必要であ る」と結論付けた。これによって、Ｋｏｒｅｎｎａｎらは、テストステロン対し て高い透過性を持つ除雪皮膚をテストステロンの送達部位として選択した。この 報告は、さらにＡＬＺＡ社が開発した除雪経皮送達システムを記載する。米国特 許第４．７０４．２８２号はこのシステムを詳細に記載する。このシステムは、 準飽和レベルでテストステロンを含有するポリマーマトリックスおよびテストス テロン用の限られた溶媒でもあるマトリックスに取り込まれた織物補強材からな る。前記特許は減少するテストステロン送達速度が好適であるため、準飽和マト リックスが使用されることを示す。

補強織物が、構造上の支持機能を提供することに加えて、放出速度プロファイル を平坦にする効果を有する、テストステロンの第２のりザーバーとして作用する と述べられている（前記特許のＦｉｇｕｒｅ　２を参照）。前記特許は、透過性 促進剤がマトリックスに存在し得ると述べているが、そのような促進剤の使用例 は記載されていない。前記特許は、前記システムにより提供されるテストステロ ンの皮膚流量に関するデータを示していない。前記特許の実施例２は、このシス テムが非除雪皮膚特に股に適用され得、除雪皮膚に適用されたときと「類似の結 果」を生じると陳述する。しかし、この陳述は、股に適用したシステムは、テス トステロンの血中レベルを増加しないと報告した、後のＫｏｒｅｎｎａｎらの報 告（いずれもＡＬＺＡ社によるもの）と矛盾している。

Ａｈｍｅｄ、　Ｓ、Ｒ，、ら（Ｊ　Ｃ１１ｎ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ　Ｍｅｔａ ｂ　（１９８８）　６６：５４６−５５７）およびＦｉｎｄｌａｙ、　Ｊ、Ｃ， （Ｊ　Ｃ１１ｎ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ　Ｍｅｔａｂ　（１９８９）　６８：３ ６９−３７３）は、６０　ｃ＋ａ２ＡＬＺＡ陰嚢経皮システムが約３、７ｍｇ１ 日を送達し、そして性機能低下の男性に低い通常のテストステロンレベルを生じ ることを報告した。このような量は内因性生産（５−１０ｍｇ／日）を模倣する ために必要な量よりも幾分低いと考えられている。さらに、除雪皮膚は相対的に 高いレベルの５α−レダクターゼを有するため、連続的なテストステロンの除雪 経皮送達によってＤＥＢＴのレベルおよびＤＨＴ／テストステロン比が通常より ４−５倍になる。このような異常なレベルおよび比は、望ましくない副作用を引 き起こす。

つまり、従来技術は、テストステロンを非除雪皮膚を通じて経皮投与することを 、このような皮膚がテストステロンに対する透過性が低いために、教示しない。

テストステロンの除雪経皮送達が教示されているが、この送達には高いＤＨＴお よヒＤＨＴ／テストステロン比レベルが伴い、そしてかつ内因性生産を模倣する テストステロン送達のレベルを提供しない。さらに、除雪皮膚は敏感で、そして その領域が限られており、そのことは不快感をもたらし、この送達形式は患者に 受け入れられにくい。

＾朋ｊＪＬ丞 上述したように、本発明は、拡散装置から疎水性薬物の経皮投与の場合の発見に 基づき、最大皮膚流量が担体中の薬物濃度が飽和以下で達成される。いくつかの 実施例では、準飽和状での流量の増加は、飽和でより顕著に高い。故に、本発明 は、この発見に基づいて、疎水性薬物を経皮的に投与する装置および方法に関す る。

従って、−面では、本発明は、患者に持続する期間疎水性薬物を経皮的に拡散す ることにより投与する装置であって：（ａ）担体中に溶解した薬物を含有するリ ザーバーであって、担体中の薬物の量および溶解度が準飽和状態を定義し、該状 態は実質的に該期間の開、薬物皮膚薬物流量を提供するに十分であり、該流量は 担体が薬物で飽和しているとき提供される薬物皮膚流量より顕著に大きいりザー バー；および（ｂ）患者皮膚とりザーバーの薬物送達関係を維持する手段を包含 する。

他の局面では、本発明は、疎水性薬物を経皮的に、患者に持続する期間リザーバ ーを配置することにより投与のための方法における改良であって、該リザーバー は、担体中に、患者の皮膚と接触して溶解された薬剤を含有し、該改良は該期間 の開始時には飽和以下で担体中に薬剤を含有する工程、およびその後充分な時間 実質的に該期間を通じて、担体が薬物で飽和しているとき提供される薬物皮膚流 量より実質的大きい薬物皮膚流量を提供するために、準飽和を維持する工程を包 含する。

本発明の他の局面は、担体中に溶解された薬物のリザー１＜−から、疎水性薬物 の流量を増加する方法であって、該リザーバーは持続する期間患者の無傷の皮膚 の領域と、担体中の薬物濃度が飽和のとき提供される流量以上で薬物伝達接触し 、該期間の開始時には飽和以下で担体中に薬物濃度を含有する工程、およびその 後実質的に該期間の間中該増加を提供するために充分な時間準飽和状態を維持す る工程を包含する。

さらに、本発明の他の局面は、無傷の非除雪皮膚領域を通じてテストステロンを 、５から３０μｇ／ａｍ２／ｈｒの流量で経皮的に投与する装置であって： （ａ）担体中に溶解したテストステロンおよび皮膚透過促進剤を含有するリザー バーであって、担体中のテストステロンの量および溶解度が、準飽和の状態を定 義し、非除雪皮膚を介したテストステロンの促進された透過を引き起し、そして ここで、該準飽和の状態および該透過促進剤から得られる組み合わされた透過促 進が、該流量を提供するりザーノイー；および （ｂ）該リザーバーを、無傷の非除雪皮膚との拡散関係を維持する手段； からなる装置である。

１１旦Ｉ崖ユ鳳■ 図１および２は実施例９に記載した試験結果のグラフである。

図３および４は実施例９に記載した試験結果および従来技術とを比較する棒グラ フである。

図５および６は実施例１０の試験結果のグラフである。

図７．８および９は実施例１０に記載したデータのグラフである。

いるとき、該装置に装着する、治療、予防および／または生理効果を有する生物 学的に活性な化合物または化合物の混合物を意味する。該装置に使用し得る薬物 のタイプの例は、抗炎症薬、鎮痛薬、抗関節炎薬、抗ａ牽薬、抗うつ薬、抗精神 病薬、精神安定薬、抗不安薬、麻酔拮抗剤、抗パー牛ンソン剤、コーリン作用薬 、抗癌剤、免疫抑制剤、抗ウィルス薬、抗生物質、欲望抑制剤、制吐薬、コーリ ン作用拮抗薬、抗ヒスタミン薬、抗片頭痛薬、血管拡張剤、ホルモン製剤、避妊 薬、利尿薬、抗高血圧薬、心臓血管薬などである。

本明細書で用いる用語「疎水性」は、室温で薬物の水への溶解度が５０μｇ／＋ ＊　１以下であることを意味する。疎水性薬物の特定の例はエストロゲン、プロ ゲストゲン、テストステロン、ノルゲストレル、酢酸ノル壬チンドロンおよび酢 酸メトロキシプロゲステロンのようなステロイドである。

語句「持続する期間」は、少なくとも約−日の期間、通常１−１４日、より通常 には１−７日を意味する。用語「実質的な期間」は、期間の少なくとも６０％、 より通常には少なくとも８０％、そして好ましくは期間の１００％を意味する。

用語「皮膚流量」は、ＭｅｒｒｉｔｔおよびＣｏｏｐｅｒ　（Ｊ　Ｃｏｎｔｒｏ ｌｌｅｄ　Ｒｅ１ｅａｓｅ　（１９８４）　ｌ：１６１）の方法により測定され るように薬物の皮膚を横切る移動速度を意味する。流量単位は好ましくはμｇ／ Ｃｍ２／ｈｒである。

用語「顕著に大きい」は、本発明の使用により達成される皮膚流量の増加を特徴 づけるのに用い、典型的には、担体が薬物で飽和しているとき提供される皮膚流 量の少なくとも約２５％以上、通常は２５％から４００％、そしてさらに一般的 には５０％から２００％の皮膚流量の増加を示す。

用語「非除雪皮膚」は男性外生殖器の皮膚以外のヒトの皮膚を意味する。一般に 体の比較的無毛部位例えば、腕、背、胸、尻、腰、および首を示す。

本明細書で用いられる用語「テストステロン治療法」は、指定されたテストステ ロンが適用されるすべての適応症の治療を意味し、制限されることなしに下記病 症を包含する、成人および青年期における原発性、続発性および他の男性性機能 低下状態、貧血、遺伝性的血管性水層、男性避妊、男性不妊症、外科手術後の回 復、男性性交不能、年寄男性のホルモン補充、およびエイズに関連する性機能低 下。原発性（精巣の）性機能低下症は、クラインフェルター症候群、ウィルス性 精巣炎、および外傷、放射線または化学治療、またはアルコール濫用による低テ ストステロン生成を包含する。続発性（視床下部／下垂体）障害は視床下部性性 機能低下、小脳腫瘍、および下垂体腫瘍に伴う症状を包含する。他の男性性機能 低下障害は、老化、全身性疾患、ストレス、および糖尿病に伴う障害を包含する 。

語句「健康で若い成年男性により生産される内因性血中レベルに実質的相当する 」は、図７の図に示されたテストステロン生産の日周期リズムの近接類似体であ る血中レベルプロフィールを意味する。

本発明の装置は、拡散により薬物を連続的に放出する。この方式では、駆動力は 、前記装置リザーバーと皮膚および皮下組織の間の薬物濃度における相違である 。本発明の場合は、薬物が完全に担体または賦形剤に溶解されており、担体を通 じて皮膚に透過する。担体は、もち論、皮膚と薬物送達（拡散的）関係にあり、 これは担体が、皮膚と直接接触するか、または薬物、そしてもし存在すれば透過 促進剤をリザーバーから皮膚へ移動させるために、透過通路を提供する、担体と 皮膚間に置かれた物質と接触することを意味する。仲介物質は、均一（ｈｏｍｏ ｇｅｎｅｏｕｓ）、不均一（ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ）で有り得、または異 なる層の多層で構成され得る。全ての場合で、仲介物質は薬物に対して透過可能 であり、そして好適には拡散の速度を制御する障害にならない（即ち、担体のよ うに、少なくとも薬物および、もし存在すれば、透過促進剤に対して、透過可能 である）。

上記のように、担体または賦形剤は、薬物に対して透過可能である。この点に関 して、担体中の薬物の拡散係数は、通常ｌＸ１０−６および１ｘｌＯ−Ｉ２ａｍ ２７秒の間であり得、より通常には１ｘｌｏ”および１ｘｌＯ−”ｃｍ２／秒の 間である。担体中の薬物の溶解度は、必要な薬物の累積用量を提供するため、装 置に十分な薬物が含まれるような値であり、薬物ごとに変化し得る。同時に、溶 解度は、前記装置が、実用不可能な面積または厚さを要求するほど低いべきでは い。大部分の例では、担体中の薬物の溶解度は、１から５００ｍｇ／ｍｌで、よ り通常には１から２００ｍｇ／■ｌ（室温測定）の範囲内である。担体中の薬物 の量は、通常ｏ、ｏｏｔおよび１００ｍｇの間の範囲、より通常には、１および ５０１ｇの間の範囲である。リザーバーの厚さは、通常約０．０１から５ｍｍ、 より通常には　０．０３から２ｍ＠である。皮膚と、薬物送達（拡散）接触する 装置の面積は、通常、１および１５０ｃＩ２、より通常には、５および４０ｃ■ ２の間であり得る。

テストステロンの場合、担体中のその溶解度は、通常、５から１０　ｍｇ１日の 範囲内であり、必要なテストステロンの累積量を提供するため、装置に十分なテ ストステロンが含まれるようあるべきである。同時に、溶解度は、装置が実用不 可能な大面積または厚さを要求するほど低くあるべきではない。担体中のテスト ステロンの量は、通常５から５０諷ｇ／単位用量型の範囲で、より通常には１０ から２０菖ｇの間である。リザーバーの厚さは、通常約０．０１から５■で、よ り通常には０．０３から２１である。

担体は、装置を「固体状態」装置（即ち、室温で液体成分がない）にする固体ま たは半固体ポリマーであり得る。あるいは、担体は液体形態（例えば、液体、ゲ ル、エマルシコン、懸濁液、そして水性または非水性）であり得る。使用し得る 液体担体の例は、エタノール、アルコール−水混合液のようなアルコール、およ びポリエチレングリコールのような低分子量ポリマーである。使用し得る固体高 分子担体の例は、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、シリコンポリマー、 ポリアルキルオキサイド、天然および合成ゴム、そして米国特許第３．９３４． ０９７号に記載された皮膚に受容可能な接着剤である。

テストステロンの場合、担体は、好適には液体である。使用し得る液体担体の例 は、エタノール、アルコール−水混合液のようなアルコール、およびポリエチレ ングリコールのような低分子量ポリマーである。エタノールが好適で、そしてま た、透過促進を提供する。エタノールの場合、担体は、通常リザーバーの容量の ２０％から７０％、より通常には４０％から６０％、そして好適にはおよそ５０ ％を構成する。あるいは、担体は、圧感接着剤のような固体または半固体マトリ ックスであり得る。

担体中の薬物の濃度は、通常、飽和濃度の１０％から８０％の間であり、通常、 投与期間を通じて実質的に飽和の１５％から６０％である。担体および他のりザ ーバーの成分（透過促進剤）の性質に従って、飽和に対する薬物濃度は、投与期 間を通じて減少または増加し得る。担体中の薬物の溶解度（他の成分によって変 化するにせよ）が期間中に一定であれば、飽和に対する濃度は減少し得る。これ に対して、溶解度が減少すれば（例えば、溶解度を増加する透過促進剤の送達を 通じて）、飽和に対する濃度は増加し得る。

皮膚を通る薬物の皮膚流量をさらに増加するため、透過促進剤が薬物と同時に投 与され得る。テストステロンには、促進剤が必要である。促進剤はまた、リザー １　＜−内に包含され得、または薬物リザーバーの下または上にある別のリザー １＜−から投与し得る。デザインを簡単にするため、使用時、促進剤は、好適に は薬物リザーバーに包含され得る。促進剤は、薬物および担体と適合することを 必要とする以外に、本発明に使用しる促進剤に対する制限はない。当業者に周知 の促進剤の例は、米国特許第３，９８９，８１６号；　４ｊ１６，８９３号；　 ４，８６３．９７０号；　４，７６４，３７９号；　４，５３７，７７６号；お よび欧州特許（公開番号）第２７２．９８７号に記載されており、これらの開示 が促進剤に関連するため、本明細書では参考文献として援用する。テストステロ ンに用いる好適な促進剤は、エタノールの混合液（担体でもある）、グリセロー ルモノオレエート（ＧＭＯ）およびメチルラウレート（ＭＬ）である。リザーバ ー中のＧＭＯおよびＭＬの量は、各々通常０．５％から５％容量であり、好まし くは約２．５％である。エタノールの量は前述の量であり得る。リザーバーはま た、ゲル化剤および抗刺激剤のような他物質をも包含し得る。グリセリンが、好 適な抗刺激剤であり、そして５％から５０％容量で存在し得、好ましくは２０％ から３０％容量で存在し得る。グリセリンの抗刺激剤としての使用は、米国特許 第４．８５５、２９４号に記載されている。

本発明により提供される皮膚テストステロン流量は、約５から３０μｇ／ｃ＋＊ ２／ｈｒで、そして好適には約１０から２０μｇ／ｃｍ２／ｈｒである。これに 対して、従来の経皮投与により提供されるテストステロン皮膚流量は、一般に０ ．５μｇ／ｃ＋＊２／ｈｒより小さい。

本発明により実現される高い皮膚流量は、担体中のテストステロンの準飽和濃度 による促進および透過促進剤による促進の結果である。

男性性機能低下の治療ため、内因性の一日のテストステロンの生産パータンを模 倣する、２４時間放放出度プロフィールで毎日投与するのが好ましい。これによ って、テストステロンレベルの日周期リズムに至る。図７（白丸）は、−日の典 盟約なテストステロン生産日周期リズムを示す。図示したように、テストステロ ンレベルは、早朝数時間の間がピークであり、そしてそれから夜間における値に 下がる。

本発明の装置は、経皮薬物送達の技術に公知の各種タイプの構造で実施され得る 。例えば、装置の最も重要な部分である薬物リザーバーは、担体中に、薬物の準 飽和溶液の簡単なマトリックスを包含し得、または担体中に薬物の準飽和溶液が 浸透した繊維体の形態であり得る。リザーバーに加えて、該装置は、リザーバー を皮膚と薬物送達関係を維持する手段を包含する。このような手段は、接着剤で もある担体、リザーバーの下にある別の基礎接着剤層、リザーバーと相互に連結 する接着剤の外縁リング、リザーバーのための接着剤被覆層、および包帯・絆創 膏（ｓｔｒａｐ）を包含する。好適には、前記手段は接着剤担体または別の下に 横たわる接着剤層である。

好適には、該装置は積層からなる複合物の形態である。

リザーバーおよび固定手段に加えて、前記装置はさらにリザーバーを覆いそして リザーバーを保護および／またはりザーバーからの薬物の逆拡散を防ぐ裏張り、 前記装置に適切な機械的特性を与える１つまたは１つ以上の構造層、および／ま たは使用前に取り外すリザーバーの下にある放出裏当て層を包含し得る。

これらの装置は経皮薬物送達装置技術で用いられる従来技術で製造され得る。例 えば、薬物および担体は、所望の比率で混合され得、均一な混合物および型（ｃ ａｓｔ）を生成し、または裏張り層に適用され、次いで放出裏当で層に積層され る。

別の基礎接着剤層が好ましい場合は、下接着剤層はそのような積層構造にする前 に、放出裏当て層の上に成形し得る。上記のように、担体中の薬物の溶解度およ びサイズ（リザーバーの厚さおよび皮膚と薬物送達関係にある領域）は、装置の 目的の投薬期間中、リザーバーで準飽和を維持するよう選択され、そして薬物の 必要な累積量を提供する。

下記の実施例は、さらに本発明およびその独特の特徴を説明する。これらの実施 例は、いかなる方法でも、本発明を限定するものではない。下記の実施例でヒト 死体皮膚を通過するインビトロ定常状態の経皮流量を、前記Ｍｅｒｒｉｔｔおよ びＣｏｏｐｅｒの方法を用いて測定した。特に指定されなければ、百分率および 比率は容積表示である。

実Ｊ１皿」− プロゲステロンを指定された成分と混合することにより、濃度を変えてプロゲス テロン製剤を調製し、そして死体皮膚に適用した。これら製剤の経皮流量を以下 の表１に示した。

表中の略語の意味は：　ｃｔｙ　＝グリセリン：　ＧＤＯ＝グリセロールジオレ エート；ＭＬ−メチルラウレー）：ＯＡ＝オレイン酸；ＧＭＯ＝グリセロールモ ノオレエートである。

（以下余白） ｈユ Ｌ　６０／２２．５／ＬＯ／２．５／２．５／２．５ＥｔＯＨ／Ｈ２０／Ｇ工Ｙ ／にＤｏ／凪１０Ａ　７５−０　１３　２．１２　＝　０．４７２、６０／２２ ．５／１０／２．５／２．５／２．５Ｅｅｏａ／ｌＩ２０／Ｇ１ｙ／ＧＤＯ／Ｋ ＣＪ１０Ａ　５０　１．８　４．５１ｚ　１．３７３、６０／２２．５／１０／ ２．５／２．５／２．５］：ｔ−ＯＨ／Ｈ２０／Ｇｌｙ／ＧＤＯ／ＫＬ１０Ａ　 ２５　３　５−５２　ｐ　１．３Ｂ４、６０／２２．５／１０／２．５／２．５ ／２．５ＥヒＯＨ／ｌ１２０／Ｇｌｙ／ＧＭＯ／ＫＬ１０Ａ　７５　８　３．３ ５　土　２．１８５、６０／２２．５／１０／２．５／２−５７２−５ＥｔＯＨ ／Ｈ２０／Ｇｌｙ／ＧＭｏ／ＫＬ１０Ａ　ｓｏ　１ｓ　７．６３　＋　３−００ ６、．６０／２２．５／１０／２−５／２．５／２．５ＥｊＱＨ／ＦＬ２０／Ｇ ｌｙ／Ｇｙｊｏ／−１０Ａ　３７．５　６　８−　ＬＢ　土０．９０７．６０／ ２２．５／１．０／２．５／２．５／：１５ＥヒＯＨ／Ｈ２０／Ｇｌｙ／ＧＫ） ／ＫＣ，１０Ａ　２５　１８　ｇ、３７　土　１．８８８、６０／２２．５／１ ０／２．５／２．５／２．５Ｅ　セＯＨ／％Ｏ／ＧＩＹ／Ｃ；ｂ４ｃ）／　ｘＬ ｌｏＡ　’３−０　３　１−８４　＝　０．３３★システムｓｔ−ｓｇは、２． ５％（ｖ／Ｖ）カルボポールｏｐｏｌ　１３４２）の添加によりゲル化され、ｐ Ｈは未：Ｉｍ！！！　（　３．　２−３．　５＞で、そして負荷用量は０．　０ ７５＋ｚｌである。

表１で、システム１および４は、プロゲステロンを飽和で含有する。システム１ −３は、プロゲステロン濃度を除いては同様であり、そしてシステム４−８もプ ロゲステロン濃度を除いて同様である。２セツトのシステムは、１セツト（１− ３）がＧＤＯを含有し、他のセラＩ−　（４−８）がＧＭＯを含有する以外は、 同様である。表１中の流量データで示されるように、プロゲステロンが準飽和濃 度で含まれるシステム（システムＬ　３、５−７）における流量は、プロゲステ ロンが飽和であるときより有意に大きい（システム８を除く）。

支族璽ｌ 別のプロゲステロンシステムを調剤し、そして実施例１のように試験した。これ らの試験結果は以下の表２に示す。略語は実施例１と同じである。システム１で はプロゲステロンは、飽和で存在し、そしてシステム２−６では飽和以下である 。

（以下余白） ＆ユ １．６０／２２．５／１０／２．５／２．５／２．５ＥｔＯＨ／Ｈ２０／ＧＩＹ ／ＧＤＯ／ＭＬ１０Ａ　５０　１２　６．０１　＋　１．７３２．６０／２８／ １．０／Ｌ／１ Ｅｅｏａ／Ｈ２０／ＧＬｙ／Ｑノ／鴎３０　３　１３．０３　＝　３．３５３． ６０／２８／１０／１．／１゜ ＥヒＯＨ／Ｈ２０／Ｇｌｙ／Ｇ；ＦＫ）／ＦｒＸ−２５３１２，９８＋　２−０ ６４．６０／２８／１０／１／Ｉ ＢｔＯＨ／Ｈ２Ｏ７Ｇ１Ｙ／Ｇｔ４Ｄ／ＫＬ　２０　９　１ｓ−ｓ９＋ｇ、ｓ１ ５．６０／２８／１０／１／１ ａｔｏｍ／Ｈ２ｏ／Ｇｌｙ／（］の／ＭＬ　１５　１２　１．３．１３上１．８ ７ｇ、６０／２８／１０／１／１／Ｉ ＥｅＯＨ／Ｈ２０／ＧＩＹ／ＧＭＯ／ＭＩＪＬＯ５Ｌｌ−１３＋　１．９８★シ ステムは、２．５％（Ｖ／Ｖ）カルボポール１３４２の添加によりゲル化され、 そして負荷用量は０．０７５ｍ１である。

実施例１にように、プロゲステロンの流量は飽和濃度でより飽和以下の濃度で顕 著に大きかった。

実１１列」工 この実施例は、準飽和でのより高い薬物流量現象が、予想に反して疎水性薬物で のみ生じることを示す。

親水性薬物塩酸オキシブチニンおよび塩酸メカミルアミンの製剤を調製し、実施 例１および２のように試験した。以下の表３および４は、これらの試験の結果を 示す。４ａｍｇ／■ｌの塩酸オキシブチニンを含有する表３の製剤は、飽和で、 そして８０ｓ＋ｇ／ｍｌの塩酸メカミルアミンを含有する表４の製剤は、飽和で ある。すべての他のシステムは、薬物濃度が飽和以下であ１、４０１５３１５／ ２ Ｅｔ−ＯＨ／Ｈ２０／Ｇｌｙ／□　４０　４　２９−　Ｌ　＝　１１−２２０　 １２　１６．９上　５．２ １０　６　１．３．３上　２．６ ５　３　５．６上　０．９ ２、４０１５４１５／Ｌ ＥｔｏＨ／Ｈ２０／ＧＩＹ／　ＧＭｏ　４０　５　３ａ−８ｚ　１Ｂ−９２０１ ２１７，５上　５．１ １０　６　１０．１上　３．３ ５　３　８．０上１．４ ３、３０７６３１５／２ ＥセＯＨ／Ｆｉ２０／ＧＩＹ／ＧＭＯ４０ｇ　２３．９　土　１０．０２０　１ ２　１．４．８上　６．１ １０　９　８．３上３．８ ５　３　２．２上　０．２ ４、３０７６４１５／Ｌ ＥＦ−ＯＨ／％Ｏ／ＧＩＹ／　ＧＭＯ４０６２７−５ｐ　１３．１２０　１５　 １３．６上５．２ １０　６　５．４土２．５ ５　３　１．７上０．３ −１．Δ Ｌ　５０／４９／１ ２０　４００　３　１２６．７上　５２．８２、　５０／４９／Ｌ ２０　７５　３　２５、Ｌｌ　１．９ ３．５０／４４１５／Ｌ 表３および４の流量データは、各々の例において薬物放出プロフィールがフィッ ク拡散様で、飽和以下の低減する濃度に伴って流量が低減することを示した。

親水性薬物としてピンドロール遊離塩基を含む軟膏および固体マトリックスシス テムに関して同様の試験を行った。また、これらのシステムにおいては、流量が 薬物の濃度（こ依存する古典的なフィック依存性を示した。

１血五工 実施例１のように、飽和および飽和以下のテストステロン製剤を調製し、そして 試験を行った。用いた担体ｉｔ、６０／３０１５／２．５７２．５の比率のＥｔ ＯＨ／Ｈ２０／Ｇｌｙ／ＧＭＯ／ＭＬである。これらの試験結果は、以下の表５ に示す。５０ｍｇ／ｍｌテストステロンを含有する製剤は飽和であり、４０＋＊ ｇ／ｍｌおよびこれ以下濃度を含有するシステムは準飽和である。結果は流量で なく、２４時間での累積透過（即ち、μｇ／Ｃｌ２）の用語で表現した。

（以下余白） 表示のように、透過は、テストステロンが準飽和濃度で存在するときに顕著に大 きかった。下記の担体組成物を用いて同様の試験を行った： ＥｔＯＨ／Ｈ２０／Ｇｌｙ／ＧＭＯ／ＭＬ１０Ａ　−６０／２７．５１５／２． ５／２．５／２．５ＥｔＯＨ／Ｈ２０／Ｇｌｙ／ＧＭＯ／ＭＬ　−６０／３３１ ５／１／ＩＥｔＯＨ／Ｂ２０／Ｇｌｙ／ＧＭＯ／ＭＬ　−６０／２５１５１５１ ５ＥｔＯＨ／Ｈ２０／Ｇｌｙ／ＧＭＯ／ＭＬ　−５０／３５１５１５１５ＥｔＯ Ｈ／Ｈ２０／Ｇｌｙ／ＧＭＯ／ＭＬ１０Ａ　−５０／３７．５１５／２．５／２ ．５／２．５各々の例において、飽和以下の製剤は、対応する飽和製剤より高い 透過を示した。

支立五エ アクリル接着剤（Ｎａｔｉｏｎａｌ　５ｔａｒｃｈ　Ｄｕｒｏｔａｃ　１１９４ ）、ソルビタンモノオレエート（Ａｒｌａｃｅｌ　８０）および８０−Ｘ／２０ ／Ｘの比４のエストラジオール、ここでＸはエストラジオールの比率（１量％） である、を混合することにより、エストラジオールを含有するマトリックスを調 製した。上記および以下の表７に報告されるように、これらのマトリックスから のエストラジオールの２４時間の累積透過を試験した。８％エストラジオーノ１ を含有するマトリックスは飽和で、他は準飽和である。

（以下余白） 実１１引ｌ 架橋アクリル接着剤（Ｍｏｎｓａｎｔｏ、　Ｇｅ１ｖａ　７３７）、透過促進剤 （ＧＭＯおよびＭＬ（７）５０：　５０（Ｗ／Ｗ）（７）混合物）、および８０ −Ｘ／１５／Ｘの比率の酢酸ノルエチンドロン、ここでＸは酢酸ノルエチンドロ ンの比率である、を混合して酢酸ノルエチンドロンを含有するマトリックスを調 製した。上記のように、これらのマトリックスからの流量を試験し、結果を以下 の表９に示した。３０％の酢酸ノルエチンドロンを含有するマトリックスは飽和 であった；その他は準飽和であった。

ＩＩ峯象東月し２イソドロソ悴 ５１　８１　ｌｏｇｋ１５１　３０１ｋ（μｃｒ／ａｍ２／ｈｒ）　０−４４　 ｏ、６ｓ　０．９３　０−４６　０．３５報告したように、準飽和マトリックス からの流量は、薬物を飽和で含有するマトリックスから流量より顕著に高かった 。

実」１列」− 米国特許第４．８４９．２２４号に記載されている一般構造の、５層の複合物を 調製した。この複合物の層（下から上へ）は以下のようになっている： １、厚さ５ミルのシリコン被覆されたポリエチレンテレフタレート（Ｔｅｋｋｏ ｔｅ）放出裏当て層２、厚さ１．５ミルの圧感接着剤（ＡＲＭＡ３１アクリル、 Ａｄｈｅｓｉｖｅｓ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ社） ３、厚さ４ミルのエチレン／酢酸ビニルコポリマー膜の外皮シールディスク（Ｂ ｅｒｔｅｋ　２２１６）４、厚さ２ミルの微細孔ポリエチレン膜（Ｃｏｔｒａｎ 、　３Ｍ）および６．０６Ｂのミクロン化したテストステロン、２９６．８８Ｂ のエタノール、２００．１０＋＊ｇの水、３８．３１Ｂのグリセリン、５、５４ ｍｇのＧＭｏ、５．２７ｍｇのＭＬ、　０．６１＋ｅｇのビタミンＥ１　および １２．１３Ｂのクルセル（Ｋｌｕｃｅｌ）からなる軟膏で満たした深さ４−５ミ ルの空洞（５ｃｍ２表面積）。

５、厚さ２ミルのポリエステル／エチレン−酢酸ビニル積層（３Ｍ　５ｃｏｔｃ ｈｐａｋ　１０１２）膜裏張り皮膚への適用のためには、放出裏当でおよび外皮 シールディスクが取り外される。リザーバーの基礎表面領域は５Ｃｒｎ２である 。

プラセボ複合物（各４つ）および上記複合物（各４つ）を３人の性機能低下の男 性の荷下部皮膚に図１に示した養生法（ｒｅｇｉｍｅｎ）で配置し、周期的に血 液サンプルを採集し、そして確立された放射免疫アッセイを用いてテストステロ ンおよびＤＨＴレベルを分析した。

図１および２は、それぞれ、これらの試験の結果得られたテストステロンおよび ＤＥＩＴの結果を示す。

図３は、本実施例の複合物による、および前記Ｆｉｎｄｌａｙが報告したＡＬＺ Ａ経皮システムによるテストステロンおよびＤＨＴ血中レベルの比較結果を示し た。示したように、本実施例の複合物により提供されるのテストステロンの血中 レベルは前記経皮システムにより提供されるそれらより顕著に高い。相関して、 本実施例の複合物によるＤＩｆＴ血中レベルは、経皮システムに比較して顕著に 低い。

図４は、本実施例の複合物により、および経皮システム（同前、Ｆｉｎｄｌａｙ より報告されているように）によるテストステロンに対するＤＩＩＩＴの比の比 較を示す。示したように、本実施例の複合物による比は、経皮システムによる比 より顕著に小さい。

実Ｊ！ＪＬＬ立 実施例９と同じ構造の積層された複合物を、軟膏組成が＝１２．４ｍｇのテスト ステロン、３４２．４ｈＨのエタノール、１２３．４０ｍｇの水、３１１．９０ ｍｇのグリセリン、１９．２ＨのＧＭＯ１１９，９ｍｇのＭＬ、２７、１ｍｇの カルボ？　−１３４２および１０．２＋＋ｇの２Ｎ　ＮａＯＨである点を除いて 、調製した。リザーバー空洞の表面は、７．５ｃｍ２であった。

これらの複合物（各２つ）を、６人の性機能低下の男性の荷下部に２４時間配置 し、その期間の間周期的に血液サンプルを採集して実施例９のようにそれらのテ ストステロンおよびＤＨＴのレベルを測定した。図５および６はこれら試験の結 果を示す。

図７．８および９は、５人の性機能低下患者に、上記のように２８日間連読経皮 投与した後の、テストステロン、ＤＨＴ、　およびＥ２の平均２４時間血しょう レベルを示す。図７および８の白丸は、１２人の正常男性志願者で測定測定され た平均テストステロンおよびＤＩＩＴレベルを示す。これらのデータは、テスト ステロンの生理的レベルおよび日周期リズムのおよびその活性な代謝物が、本発 明に基づいた非除雪皮膚経皮送達システムを用いることにより達成および維持し 得ることを示す。

晴間（ｈｒ、） Ｆｉｇｕｒｅ　１ 時１％ｊ　（ｈｒ、） Ｆｉｇｕｒｅ　２ Ｆｉｇｕｒｅ　３ （臂”＠　Ｋｌｒ、’ｓ−％ル Ｆｉｇｕｒｅ　４ 埒間（ｈｒ、） Ｆｉｇｕｒｅ　５ 時間（ｈｒ、） Ｆｉｇｕｒｅ　６ ０．０　４．０　８．０　１２．０　１６．０　２０．０　２４．０１０：００ 　Ｐ、Ｍ、　ａｔ　間　（ｈｒ、）　１０二００　Ｐ、Ｍ。

Ｆｉｇｕｒｅ　７ ０．０　４．０　８．０　１２．０　１６．０　２０．０　２４．０１０：００ 　Ｐ、Ｍ、　＠＋ｒｓ　（ｈｒ、）　１０：００　Ｐ、Ｍ。

補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）平成５年６月１０日し

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．患者に持続する期間疎水性薬物を経皮的に拡散することにより投与する装置 であって： （ａ）担体中に溶解した薬物を含有するリザーバーであって、担体中の薬物の量 および溶解度が準飽和状態を定義し、該状態は実質的に該期間の間、薬物皮膚薬 物流量を提供するに十分であり、該流量は担体が薬物で飽和しているとき提供さ れる薬物皮膚流量より顕著に大きいリザーバー；および（ｂ）患者皮膚とリザー バーの拡散関係を維持する手段、を包含する。 ２．前記リザーバーが、さらに透過促進剤をも包含する、請求項１に記載の装置 。 ３．前記疎水性薬物が、エストラジオール、プロゲステロン、酢酸ノルエチンド ロン、または酢酸メドロキシプロゲステロンである、請求項１または２に記載の 装置。 ４．前記持続する期間が少なくとも約１日である、請求項１、２または３に記載 の装置。 ５．前記担体中の薬物の溶解度が、１から５００ｍｇ／ｍｌの範囲内である、請 求項１、２、３または４に記載の装置。 ７．前記実質的な期間の間の薬物皮膚流量が、担体が薬物で飽和しているときに 提供される薬物皮膚流量より少なくとも約２５％大きい、請求項１、２、３、４ または５に記載の装置。 ８．前記担体中の薬物の濃度が、前記実質的な期間の間、担体中で薬物の飽和濃 度の約２０％から約８０％である、請求項１、２、３、４、５、６または７に記 載の装置。 ９．前記手段が担体であり、および前記担体が接着剤である、請求項１、２、３ 、４、５、６、７または８に記載の装置。 １０．前記手段が、リザーバーの下にある基礎接着剤層、接着剤上被覆層、また はリザーバーの外縁にあり、そしてリザーバーと相互に連結する接着剤リングで ある、請求項１、２、３、４、５、６、７または８に記載の装置。 １１．前記薬物がテストステロンであり、前記皮膚が非陰嚢皮膚であり、および 前記実質的な期間の間、薬物皮膚流量が約５から３０μｇ／ｃｍ２／ｈｒである 、請求項２に記載の装置。 １２．前記担体が液体である、請求項１１に記載の装置。 １３．前記担体がエタノールである、請求項１２に記載の装置。 １４．前記透過促進剤が、エタノールと組み合わせたグリセロールモノオレエー トおよびメチルラウレートである、請求項１３に記載の装置。 １５．前記リザーバー中のテストステロン量が、５から５０ｍｇである、請求項 １１に記載の装置。 １６．前記リザーバーが、５％から５０％容積のグリセリンを含有する、請求項 １４に記載の装置。 １７．疎水性薬物を経皮的に拡散することにより、患者に持続する期間リザーバ ーを配置することにより投与する方法において、該リザーバーは、担体中に、患 者の皮膚と接触して溶解された薬剤を含有し、該期間の開始時には飽和以下で担 体中に薬剤を含有する工程、およびその後充分な時間実質的に該期間を通じて該 増加を提供するために準飽和を維持する工程、を包含することを特徴とする方法 。 １８．担体中に溶解された薬物のリザーバーから、疎水性薬物の流量を増加する 方法であって、該リザーバーは持続する期間患者の無傷の皮膚の領域と、担体中 の薬物濃度が飽和のとき提供される流量以上で薬物伝達接触し、該期間の開始時 には飽和以下で担体中に薬物濃度を含有する工程、およびその後実質的に該期間 の間中該増加を提供するために充分な時間準飽和状態を維持する工程、を包含す る方法。