JPH06504055A - ヘキサーおよびヘプタペプチドのアナフィラトキシン受容体リガンド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ヘキサ−およびヘプタペプチドのアナフィラトキシン受容体リガンド 発明の詳細な説明 産業上の利用分野 本発明は、アナフィラトキシン活性を調節する有機化合物に関する。また、本発 明は、アナフィラトキンン活性の調節を必要とするヒトおよび動物徹者における アナフィラトキシン活性を調節する方法および組成物に関する。

発明の背景 細菌、ウィルスまたは真菌による感染、癌細胞の浸潤、アレルギーまたは自己免 疫疾徹、および物理的または化学的に誘発された外傷などの種々の症状は、ヒト において炎症反応を引き起こす。ヒトおよびほとんどの哺乳動物のこれら全ての 疾病および症状において、補体系（一連の蛋白、調節因子および蛋白分解酵素） が典型的経路またはそれに代わる経路によって活性化されると、生理活性ペプチ ドが産生され、生じた炎症を増幅・増悪させる。最も活性なペプチドであるアナ フィラトキシンＣ５ａ　（７４アミノ酸ポリペプチド）は、天然Ｃ５のα−鎖が 血液補体系のコンバターゼ（蛋白分解酵素）および血液凝固系の酵素によって特 定部位で切断されることにより産生される。

Ｃ５ａは、生体内に生理的に活性な２種類として存在する。

Ｃ５ａがいったん０５から遊離すると、Ｃ５ａのカルボキシ末端のアルギニンが カルボキシペブチターゼーＮによって速やかに脱離し、脱Ａｒｇ誘導体になる。

Ｃ５ａの脱Ａｒｇ誘導体はＣ５ａより活性が小さいが、両方とも、生体内で産生 されそうな濃度で炎症伝達物質としての効力を有する（Ｆ６ｔ＋Ｉｏｄ＠富、■ 。

Ｎ、、　Ｉｌｃ＋＋＋ｏｎ、Ｐ、　Ｍ、、　０ｊｓｎｉ、　＾、。

１１Ｂｌｉ、Ｔ、Ｅ、、１．　１ｍｍ５ｎｏ１．、　１９７ｇ、１２０．　１０ ９　）　、これらのペプチドは、Ｃ３ａ　、　Ｃ４ａおよびそれらの脱Ａｒｇ分 解産物とともに（本明細書ではこれらをまとめてアナフィラトキシンと記載する 。）種々の炎症反応を誘発する可能性がある。

これら種々の細胞のうち、Ｃ５ａに対する好中球の反応がもっとも解明されてい る。Ｃ５ａに特異的な細胞表面受容体が好中球上にあることが証叫４．れており （Ｃｈｅａｏ口１ｈ、　Ｄ、　Ｅ、、　ＨＢＩｉ。

Ｔ、　Ｅ、、　Ｐ＋ｏｃ、　Ｎ＊ｔ１．　＾ｃｓｄ、Ｓｅｉ、　Ｕ、Ｓ、Ａ、、 １９７Ｂ、　７５．３９４３−３９４７；　１１ｗ＋７．　Ｒ，、Ｈａ（ｌｉ、 Ｔ、　Ｅ、、　Ｉ、　Ｉｖ＋＋ｏｎｏ１．、１９ｇ５．　１３５゜２０６３−２ Ｇ６１１；　Ｒｏｌｌｉｎｇ、　Ｔ、Ｅ、、Ｓｐ＋ｉＢｅ＋、　Ｍ、　Ｓ、、１ ．　Ｂｉｏｌ。

Ｃｈｅｍ、１９Ｂ５．　２６０．　７１５７−７１６０）、リガンド−受容体の 相互作用は、ヒト多形核白血球（ＰＭＮ）の指示された移動（化学走性）、粘着 性、酸化バーストおよびこれらの細胞からの顆粒酵素脱離を促進する（ＨＢｌｉ 、　Ｔ、Ｅ、、Ｓｐ＋ｉＢｅ＋　Ｓｅｍ１ｎ。

１ｍｍｏｎｏｐｔｔｈｏ１．、　１９８４．７．　１９３−２１９１゜Ｃ５ａが ＰＭＮならびに他の標的細胞および組織と相互作用することにより、ヒスタミン の遊離、血管の浸透性、平滑筋収縮、および炎症細胞（好中球、好酸球および好 塩基球など）の組織への流入が増加する（ＨＢｌｉ、　Ｔ、Ｅ、、　Ｓｐ＋ｉｎ ｇｅ＋　Ｓｅｍ１ｎ、Ｉｓｓ＋＋＋＋ｏｐｓｌｈｏ１．、　１９Ｂ４．７゜１９ ３−２１９１゜また、Ｃ５ａは、慢性炎の部位に蓄積する食作用単核細胞の炎症 作用の伝達において重要である可能性がある（Ａｌ１口ｏｆｆｉ、Ａ、Ｃ，Ｆｅ ＋ｌｕｇ＊、１．、Ｐ＋７ｄ＋、　＋１．、　５ｅｈｅ＋ｌｅｓｍｓ＋、　Ｈ。

Ｕ、＾ｇｓ＋＋ｌ＋　ｗｎｄ　Ａｅｔｉｏｎ＋、１９７８．ム２７）。Ｃ５ａお よびＣ５ａの脱Ａｒｇ体は、単核細胞中に化学走性を誘発しくＷｒ＋ｄ。

Ｐ、　Ａ、、１．　Ｅｘｐ、　Ｍｔｄ、、１９６８．　１２８．　１２０１；　 ５Ｂｄｅ＋■＊ｆｉ、　Ｒ，。

５ｈｉｎ、　ｔｌ、Ｓ、、　Ｄｒ＋ｎｅａｂｅ＋ｇ、Ａ、　Ｃ９，Ｉ、Ｉｍｍ＊ ｅｏ１．、１９７２．　１０９゜８９６　）　、また、これらの作用物質により 引き出される好中球反応と同様に、リソシーム酵素を遊離させることができる（ Ｍ＋Ｃｔ＋！ｈ７．　Ｋ、、　Ｈｅｎ＋ｏｎ、　Ｐ、　Ｓ、、Ｉ、　ｌ１ｌａｎ ｏ１．、１９７９．１２３゜２５１＋１゜最近の研究では、Ｃ５ａが、特に炎症 部位の抗体を高めることにより免疫調節の役割を有する可能性があることが示さ れている（ＭｏＢｔｎ、Ｅ、Ｌ、、　Ｗｅｉ（Ｉｓ、　Ｗ、　０．、　ＩｌｗＨ ｌｉ、　Ｔ、Ｅ、、Ｊ。

Ｅｗｐ、　Ｍｅｄ、、１９ｇ２．　１５５．　１４１２．；　Ｗ＊１ｌｌｅ、　 Ｗ、　０．、１ｌｏＢ＊ｏ、Ｅ。

Ｌ、、　Ｇｏｏｄｓ＊ａ、　Ｍ、　Ｇ、、Ｃｈｅｍｏｖｅｌｈ、　Ｄ、　Ｅ、、 　Ｒａｇｌｉ、　Ｔ、　Ｅ、、ＦｓｄＣ５ａおよびＣ５ａの脱Ａｒｇ体は、細菌 感染に対するホスト防御および恐らくは急性呼吸窮迫症候群の際に肺に見られる 白血球浸潤などの一部の病的外傷の伝達において重要な役割を果たす。このメカ ニズムは、血液透析、白血球泳動、心肺バイパスの際の肺窮迫などの種々の病的 状況および急性心筋梗塞において役割を果たしていると思われる。補体の活性化 が、慢性間接リウマチ、血清病、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、ある 種の肝硬変、慢性肝炎および糸球体腎炎、血液透析および心肺バイパスの際のあ る種のショック状態、急性膵臓炎、心筋梗塞（補体とじゅく状斑との相互作用に よってＣ５ａが誘発する白色塞栓形成により悪化する可能性がある。）、喘息、 気管支収縮、一部の自己アレルギー疾患、移植の拒絶反応、ならびにウィルス感 染後の脳障害において重要な病理学的役割を果たすと推定されている。

本発明の特定化合物は、アナフィラトキシン受容体に結合してこれをブロックす ることにより拮抗剤として作用し、アナフィラトキシンが伝達する炎症を軽減ま たは防ぐことができる。

本発明の他の化合物は、アナフィラトキシン活性を模倣し、感染物質の侵入およ び悪性疾患に対する防御機構を体内に作るのを助ける作用薬である。さらに、こ れらの化合物はアナフィラトキシンの免疫調節作用に影響を及ぼす可能性がある 。これらの例で示したように、広範囲の疾患において恐らくアナフィラトキシン が関与していることは、上記の病状の治療および予防に対して、アナフィラトキ シン受容体リガンドが臨床的に使用されうることを示している。

発明の要旨 本発明の主な態様によれば、本発明は、式：　Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｊ−Ｌ−Ｍ −Ｑのアナフィラトキシン活性調節化合物およびその薬剤的に許容されうる塩、 エステルまたはアミドを提供する。

上記一般式において、Ａ−Ｑは、下記の通りである。

ＡはＲＩＲ２Ｒ３であり： ＢはＲ４−Ｒ５−Ｒ６、Ｒ３５およびＲ３７から選択され；ＤはＲｙ　Ｒ８Ｒ９ およびＲ３５から選択され；ＥはＲｌＧ　”１ｌ−Ｒ１２およびＲ３５から選択 され：ＧはＲ１３”１４　”＋５およびＲ３５から選択され；ＪはＲ１６−Ｒｌ ７　”１ｇおよびＲ３５から選択され；ＬはＲ１９−Ｒ２Ｏ”２１およびＲ３５ から選択され；Ｍは原子価結合、Ｒ２２−Ｒ２３”２４およびＲ３５から選択さ れ；ＱはＲ２５”２６−Ｒ２７である。

Ｒ１はアリール、低級アルキル、アリールアルキルおよび水素から成る群から選 択される。

Ｒ２は〉ＣＲ９９Ｒ１ｏｏおよび酸素から成る群から選択されるが、Ｒ２が酸素 の場合、Ｒ１はアリール、低級アルキルまたはアリールアルキルである。

Ｒ３は＞Ｃ＝Ｏおよび〉ＣＨ２から成る群から選択されるが、Ｒ３が〉ＣＨ２の 場合、Ｒ２は酸素ではない。

Ｒは＞ＮＲ（Ｒは水素、低級アルキル、アリール４　ｌｏｌ　１０１ アルキルまたはアルケニルである。）である。

Ｒは＞ＣＲＲ、＞ＮＲ、＞Ｃ＝ＣＲ２ｏ５Ｓ　２Ｇ１　２０２　２０３ 置換ツク０プロピルから成る群から選択される。

Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１８、Ｒ２１およびＲ２４１！＞Ｃ＝０である 。

Ｒ７’　Ｒ１０’　Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１９およびＲ２２は＞ＮＨである。

Ｒｌｉ＞ＣＲＲ、＞ＮＲ、＞Ｃ＝ＣＲ２，５ｇ　２＋０　２１１　２１３ 置換ノクロ・プロピルから成る群から選択される。

Ｒは＞ＣＲＲ、＞ＮＲ、＞Ｃ＝ＣＲ２２５１１２２０２２＋　２２３ 置換ンクロプロピルから成る群から選択される。

Ｒは〉ＣＲＲ１〉ＮＲ１〉ｃ＝ｃＲ２３５目　２３０　２３１　２３３ 置換ツクロブ０ピルから成る群から選択される。

Ｒ、は＞ＣＲＲ、＞ＮＲ、＞Ｃ＝ＣＲ３ｏ５１、　３０１　３０２　３０３ Ｒ３０５（Ｚ−またはＥ−立体配置）および式　声１．　の置換シクロブロビル から成る群から選択される。

Ｒハ＞ＣＲＲ、＞Ｃ＝ＣＲＲ（Ｚ−またピルから成る群から選択される。

Ｒハ＞ｃＲＲ、＞Ｃ＝ＣＲＲ（Ｚ−また２３　３２０　３Ｈ３２５３２６ はＥ−立体配置）および式、ヘ　の置換シクロプロピルから成る群から選択され る。

Ｒ、は〉０および〉ＮＲ（ＲｌＧ９は水素、低級アルキル２コ　１０９ およびアリールアルキルから選択される。）から成る群から選択される。

Ｒ２６は水・素、低級アルキル、アリールアルキルおよび＞ＮＲ１＋Ｑ　（Ｒ１ １Ｇは水素、低級アルキル、アリールおよびアリールアルキルから成る群から選 択される。）から成る群から選択されるが、ただし、（ｉｌ　Ｒ２５が〉０の場 合、Ｒ２６は低級アルキルであり、［１＋）Ｒ２６が水素、低級アルキルまたは アリールアルキルの場合、Ｒ２７は存在しない。

Ｒ２７は水素、低級アルキルまたはアリールから成る群から選（式中、ｆは０〜 ３の整数であり、Ｘは〉Ｃ＝０であり、Ｒは水素および低級アルキルから選択さ れるが、ただし、（１）ｆが０の場合、ＸはＣ−２位にあり、ＲはＣ−３または Ｃ−４位にあり、ｌ１ｉｌｆが１の場合、ＸはＣ−２位にあり、ＲはＣ−３、Ｃ −４またはＣ−５位にあり、ｃ−３，４位は飽和または不飽和であり、’１ｉｉ ）　ｆが２の場合、ＸはＣ−２、Ｃ−３またはＣ−４位にあり、ＲはＣ−２、Ｃ −３、Ｃ−４、Ｃ−５またはＣ−６位でおってＸが置換していない位置にあり、 Ｃ−３，４またはＣ−，４，５は飽和または不飽和であり、（１マ）ｆが３の場 合、ＸはＣ−２、Ｃ−３またはＣ−４位にあり、ＲはＣ−２、Ｃ−３、Ｃ、−４ 、Ｃ−５、Ｃ−６またはＣ−７位であってＸが置換していない位置にあり、Ｃ− ３，４、Ｃ−４，５またはＣ−５゜６は飽和または不飽和である。

Ｃ式中、■〕は０または１てあり、」はＯまたは１であるが、ｈまたはｊのいず れかは１でなければならない。）を有する。

Ｒ１およびＲ２は一緒になって、所望によりアリールまたは水素から選択される 基を表してもよい。

Ｒ２６およびＲ２７は一緒になって、所望により水素を表すが、ただし、Ｒ２５ が〉０の場合、Ｒ２６およびＲ２７は一緒になって水素、低級アルキルまたはア リールアルキルを表す。

ＲＳＲ２およびＲ３は一緒になって、所望により、低級アルキル、アリールアル キル、アルケニル、水素およびＮ−末端保護基から選択される基を表す。

Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ。

２０５　２０６　２１５　２＋６　２２５　２２１ｉ　２３５Ｒ１Ｒ３ｏ５およ びＲ３０６は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキル（ アリールアルキルは、Ｒ１９”２０　”２１がＬ−アルギニン残基を表す場合、 Ｒ３０５およびＲ３０６から除外される。）、（シクロアルキル）アルキル、ア ミドアルキル（ベンゾイルアミドおよびそのヘテロ環形は、Ｒ１９−Ｒ２Ｏ−Ｒ ２１がＬ−アルギニン残基を表す場合、Ｒ３０５およびＲ３０６から除外される 。）、（カルボキシアミド）アルキル（アニリンアミドおよびそのヘテロ環形は 、Ｒ１９”２Ｏ−Ｒ２＋がＬ−アルギニン残基を表す場合、Ｒ３（１５およびＲ ３０６から除外される。）、ウレイドアルキルおよび（ヘテロ環）アルキル（Ｒ １９−Ｒ２Ｏ−Ｒ２１がＬ−アルギニン残基を表す場合、ＲおよびＲ３０６にお けるヘテロ環は、１個のメチレン基によってα−炭素原子から隔てられたものに 限られる。）から成る群から選択される。

ＲおよびＲ３１６は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリールアル キル（アリールアルキルは、Ｒ２，ｔ−Ｒ２３”２４がＬ−アルギニン残基を表 す場合は除外される。）および（シクロアルキル）アルキルから成る群から選択 される。

Ｒ，ＲＳＲ、Ｒ、Ｒ１Ｒ、Ｒお よびＲ３２１は、独立して、水素、低級アルキルおよびアリールアルキルから選 択される。ＲおよびＲ３１１に対しては、各々、Ｒ−Ｒ−ＲまたはＲ２２−Ｒ２ ３”２４がＬ−アルギニ１９　２０　２＋ ン残基を表す場合、アリールアルキルがベンジルに限定される。

Ｒｌｏｏは水素または低級アルキルである。

Ｒ２Ｏ３は水素、低級アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、（ シクロアルキル）アルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、ヒドロキシアル キル、グアニジノアルキル、カルボキンアルキル、（カルボキシアミド）アルキ ル、（カルボキシヒドラジノ）アルキル、ウレイドアルキル、（ヘテロ環）アル キル、（チオアルコキシ）アルキルおよびスルフヒドリルアルキルから成る群か ら選択される。

Ｒ、ＲＳＲ、ＲおよびＲ３０３は、独立して、水素、低級アルキル、アルケニル 、アリールアルキル（Ｒ３０３におけるアリールアルキルは、Ｒ１９−Ｒ２Ｏ− Ｒ２１がＬ−アルギニン残基を表す場合、ベンジルに限られる。）、（シクロア ルキル）アルキル、アミノアルキル（アリールおよびアリールアルキルアミンは 、Ｒ１９−Ｒ２Ｏ−Ｒ２１がＬ−アルギニン残基を表す場合、Ｒ３０３から除外 される。）、アミドアルキル（ベンゾイルアミドおよびそのヘテロ環形は’　Ｒ １９”２Ｏ−Ｒ２１がＬ−アルギニン残基を表す場合、Ｒ２Ｏ３から除外される 。）、ヒドロキシアルキル、グアニジノアルキル、カルボキシアルキル、（カル ボキシアミド）アルキル（アニリンアミドおよびそのヘテロ環形は、Ｒ１９”２ Ｇ−Ｒ２１がＬ−アルギニン残基を表す場合、Ｒ２Ｏ３から除外される。）、（ カルボキシヒドラジノ）アルキル、ウレイドアルキル、（ヘテロ環）アルキル（ Ｒ１９−Ｒ−ＲがＬ−アルギニン残基を表す場合、Ｒ２Ｏ３におけるヘテロ環は 、１個のメチレン基によってα−炭素原子から隔てられたちのに限られる。）、 （チオアルコキシ）アルキルおよびスルフヒドリルアルキルから成る群から選択 されるが、ただし、Ｒ、Ｒ、Ｒ％ＲまたはＲ３０３はいずれも２［１３２１３２ ２３２３３ ビニル基でなく、あるいは、窒素原子に直接または１個のメチレン基を介して結 合したヘテロ原子を含まない。

Ｒ２１ｏは水素、低級アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、（ シクロアルキル）アルキル、アミノアルキル、アミジノアルキル、アミドアルキ ル、ヒドロキシアルキル、グアニジノアルキル、カルボキシアルキル、（カルボ キシアミド）アルキル、ウレイドアルキル、（カルボキンヒドラジノ）アルキル 、（ヘテロ環）アルキル、（チオアルコキシ）アルキルおよびスルフヒドリルア ルキルから成る群から選択される。

Ｒ２２Ｇは、独立して、水素、低級アルキル、アルケニル、アリール、アリール アルキル、（シクロアルキル）アルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、ヒ ドロキシアルキル、グアニジノアルキル、カルボキシアルキル、（カルボキシア ミド）アルキル、（カルボキシヒドラジノ）アルキル、ウレイドアルキル、（ヘ テロ環）アルキル、（チオアルコキシ）アルキルおよびスルフヒドリルアルキル から成る群から選択される。

Ｒ２３０は、独立して、水素、低級アルキル、アルケニル、アリール、アリール アルキル、（シクロアルキル）アルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、ヒ ドロキシアルキル、グアニージノアルキル、カルボキシアルキル、（カルボキシ アミド）アルキル、（カルボキシヒドラジノ）アルキル、ウレイドアルキル、（ ヘテロ環）アルキル、（チオアルコキシ）アルキルおよびスルフヒドリルアルキ ルから成る群から選択される。

Ｒ３０１は、独立して、水素、低級アルキル、アルケニル、アリール、アリール アルキル（アリールアルキルは、Ｒ１９”２０”２１がＬ−アルギニン残基を表 す場合、ベンジルに限られる。）、（シクロアルキル）アルキル、アミノアルキ ル（Ｒ１９−Ｒ２０”２１がＬ−アルギニン残基を表す場合、アリールおよびア リールアルキルアミンは除外される。）、アミドアルキル（Ｒ１９−Ｒ２０−Ｒ ２１がＬ−アルギニン残基を表す場合、ベンゾイルアミドおよびそのへテロ環形 は除外される。）、ヒドロキシアルキル、グアニジノアルキル、カルボキシアル キル、（カルボキシアミド）アルキル（Ｒ１９”２Ｏ−Ｒ２１がＬ−アルギニン 残基を表す場合、アスパラギン酸残基のアニリンアミドおよびそのへテロ環形は 除外される。）、（カルボキシヒドラジノ）アルキル、ウレイドアルキル、（ヘ テロ環）アルキル（Ｒ１９”２Ｏ−Ｒ２１がＬ−アルギニン残基を表す場合、ヘ テロ環は、１個のメチレン基によってα−炭素原子から隔てられたものに限られ る。）、（チオアルコキシ）アルキルおよびスルフヒドリルアルキルから成る群 から選択される。

Ｒ３０４は、独立して、水素、低級アルキル、アルケニル、アリール、アリール アルキル（Ｒ１９−Ｒ２Ｏ−Ｒ２１がＬ−アルギニン残基を表す場合、アリール アルキルは除外される。）、（シクロアルキル）アルキル、アミノアルキル（Ｒ １９−Ｒ２Ｏ−Ｒ２１がＬ−アルギニン残基を表す場合、アリールおよびアリー ルアルキルアミンは除外される。）、アミドアルキル（Ｒ１９−Ｒ２゜−Ｒ２１ がＬ−アルギニン残基を表す場合、ベンゾイルアミドおよびそのへテロ環形は除 外される。）、ヒドロキシアルキル、グアニジノアルキル、カルボキンアルキル 、（カルボキンアミド）アルキル（Ｒ１９−Ｒ２Ｏ−Ｒ２１がＬ−アルギニン残 基を表す場合、アニリンアミドおよびそのへテロ環形は除外される。）、（カル ボキシヒドラジノ）アルキル、ウレイドアルキル、（ヘテロ環）アルキル（Ｒ１ ９−Ｒ２０−Ｒ２＋がＬ−アルギニン残基を表す場合、ヘテロ環はシクロプロピ ル環に直接結合しなければならない。）、（チオアルコキシ）アルキルおよびス ルフヒドリルアルキルから成る群から選択される。

Ｒ３Ｇ？およびＲ３１７は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびア リールアルキル（ＲおよびＲ３１７におけるアリールアルキルは、各々Ｒ１９− Ｒ２Ｏ−Ｒ２１およびＲ２２−Ｒ２３−Ｒ２４がＬ−アルギニン残基を表す場合 、除外される。）から選択される。

Ｒ３Ｉｏは、独立して、水素、低級アルキル、アルケニル、アリール、アリール アルキル（Ｒ２２−Ｒ２３−Ｒ２４がＬ−アルギニン残基を表す場合、アリール アルキルはベンジルに限定される。）、（シクロアルキル）アルキル、アミノア ルキル（Ｒ２２−Ｒ２３−Ｒ２４がＬ−アルギニン残基を表す場合、アリールお よびアリールアルキルアミンは除外される。）、アミドアルキル（Ｒ２２”　２ ３　”　２４がＬ−アルギニン残基を表す場合、ベンゾイルアミドおよびそのへ テロ環形は除外される。）、ヒドロキシアルキル、グアニジノアルキル、（カル ボキシアミド）アルキル（Ｒ２２−Ｒ２３”　２４がＬ−アルギニン残基を表す 場合、アスパラギン酸残基のアニリンアミドおよびそのへテロ環形は除外される 。）、（カルボキシヒドラジノ）アルキル、ウレイドアルキル、（ヘテロ環）ア ルキル（Ｒ２２”　２３　”　２４がＬ−アルギニン残基を表す場合、ヘテロ環 は、１個のメチレン基によってα−炭素原子から隔てられたものに限られる。） 、およびスルフヒドリルアルキルから成る群から選択される。

Ｒ３１２は、独立して、水素、低級アルキル、アルケニル、アリール、アリール アルキル（Ｒ２２”　２３−Ｒ２４がＬ−アルギニン残基を表す場合、アリール アルキルは除外される。）、（シクロアルキル）アルキル、アミノアルキル（Ｒ ２２”　２３−Ｒ２４がＬ−アルギニン残基を表す場合、アリールおよびアリー ルアルキルアミンは除外される。）、アミドアルキル（Ｒ２２−Ｒ２３−Ｒ２４ がＬ−アルギニン残基を表す場合、ベンゾイルアミドおよびそのへテロ環形は除 外される。）、ヒドロキシアルキル、グアニジノアルキル、（カルボキシアミド ）アルキル（Ｒ２２−Ｒ２３−Ｒ２４がＬ−アルギニン残基を表す場合、アニリ ンアミドおよびそのへテロ環形は除外される。）、（カルボキシヒドラジノ）ア ルキル、ウレイドアルキル、（ヘテロ環）アルキル（Ｒ２２”　２３−Ｒ２４が Ｌ−アルギニン残基を表す場合、ヘテロ環はシクロプロピル環に直接結合しなけ ればならない。）、およびスルフヒドリルアルキルから成る群から選択される。

Ｒ３２Ｇは水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、ア ミノアルキル、（シクロアルキル）アルキルおよびグアニジノアルキルから成る 群から選択される。

Ｒ３２５およびＲ３２６は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリー ルアルキルおよび（シクロアルキル）アルキルから選択される。

ＲおよびＲ、ＲおよびＲ、Ｒおよび ２０＋　２０２　２１ｆｌ　２１１　２２０Ｒ、ＲおよびＲ、ＲおよびＲ、Ｒお よびＲ１ならびにＲおよびＲ３２１の各組は一緒になって、独立して、所望によ り＝（ＣＨ２）、　（２は２〜６の整数である。）を表してもよい。

ＲおよびＲＳＲおよびＲ、Ｒおよび Ｒ、ＲおよびＲ、ＲおよびＲＳＲお よびＲ１ならびにＲ３２０およびＲ３２１の各組は一緒になって、独立して、所 望により−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−（２個のメチレン鎖はオルト位にある。）を 表してもよい。

ただし、本発明化合物の前記の全ての定義において、＋ｉｌ化合物中にスルフヒ ドリルアルキルがＩＩＷより多く存在する場合、該化合物が環式分子を与える酸 化ジスルフィドの形で存在するか、または２個のスルフヒドリル部分が０２〜Ｃ ８アルキレン鎖を介して結合しており、（１１）化合物が遊離のアミノ基および カルボキシ基を含む場合、環化により対応するラクタムを形成していてもよい。

本発明はまた、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物をアナフィラトキシン 活性の調節を必要とする哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物におけるア ナフィラトキシン活性の調節方法に関する。

さらに、本発明は、製剤担体および治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を 含むアナフィラトキシン調節組成物に関する。

詳細な説明 上述したように、Ｃ５ａは、炎症を増幅・増悪させる一連の生理活性ペプチドの 中で最も活性が高い。Ｃ５ａは、７４個のアミノ酸残基を含むが、本発明により 、たった６個のアミノ酸を含むオリゴペプチドでもＣ５ａ受容体に十分結合する ことがわかった。さらに、オリゴペプチド中のα−炭素原子である種の基が！き 換わった擬ペプチド化合物（すなわち、ペプチド活性を模倣する化合物）もＣ５ ａ受容体に結合して活性化されることがわかった。

本発明化合物の化学構造を最もよく理解するために下記構造式を参照すると、各 断片が遊離原子価結合で順次結合してＡ−Ｂ−Ｄ　Ｅ−Ｇ−Ｊ　Ｌ−Ｍ　Ｑの化 合物を形成していることがわかる。

Ｑ様では、Ｍが原子価結合であり、どの残基もプロリンでＩＡＩ　Ｂ　Ｉ　Ｄ　 Ｉ　Ｅ　ＩＧＩＪＩＬＩＯＩ別の態様では、Ｍが原子価結合であり、Ｅがプロリ ン（Ｒ３５においてｆ＝１であり、Ｒ＝Ｈである。）である。

１＾１　１１１０１１ｍ　＋ ＩＱＩＪＩＬＩＯＩ また別の態様で、スルフヒドリルアルキルが化合物中に１個より多く存在する場 合は、環状分子を成す酸化ジスルフィドの形で存在しうる。　１＾１８　１０１ 　ε　ＩＩｏｌＬＩＭＩ また別の態様で、化合物が遊離のアミノ基および遊離のカルボキシル基を含む場 合は、環化して対応するラクタムを形成し本明細書全体にわたって使用する用語 の定義は以下の通りである。

本明細書で使用する「アルキル」は炭素数１〜１２の直鎖または分校した１価の 基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ ル、５ｅｅ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどが挙げられるが、これらに限 定されない。

本明細書で使用する「低級アルキル」は炭素数１〜８の直鎖または分枝したアル キル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ− ブチル、イソブチル、５ｅＣ−ブチル、２−メチルヘキシル、ｎ−ペンチル、１ −メチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、２．２−ジメ チルプロピル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用する「アルキレン」は直鎖または分校した飽和炭化水素から２個 の水素原子が脱離して得られる炭素数１〜１２の２価基を意味し、例えば、−Ｃ Ｈ２−１−ＣＨ（ＣＨ３）−１−Ｃ（ＣＨ）　−１−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−１−Ｃ Ｈ２ＣＨ−１−ＣＩ（ＣＨ（ＣＨＩ　）−１−Ｃ（Ｃ）（３）　２Ｃ（ＣＨ）− １−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などが挙げられる。

本明細書で使用する「アルケニル」は炭素−炭素二重結合を含む炭素数２〜１２ の直鎖または分枝した基を意味し、例えば、エチニル、１−プロペニル、２−プ ロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどが挙 げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用する「シクロアルキル」は炭素数３〜８の環式基を意味し、例え ば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙 げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用する「（シクロアルキル）アルキル」は低級アルキル基にシクロ アルキル基が付加した基を意味し、例えば、シクロヘキシルメチルおよびシクロ ヘキシルエチルが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用する「アルコキシ」は上記で定義したアルキル基が分子の残りに 酸素原子を介して結合する基を意味し、例えば、メトキン、エトキシ、イソプロ ポキシ、ｎ−ブトキシ、５ｅｃ−ブトキン、イソブトキシ、ｔ−ブトキシなどが 挙げられる。

本明細書で使用する「スルフヒドリルアルキル」は上記で定義した低級アルキル 基に一３Ｈ基が付加した基を意味する。

本明細書で使用する「保護されたスルフヒドリルアルキル」は上記で定義したス ルフヒドリルアルキル基を対応するＳ−アセタミドメチル（Ｓ−Ａｃｍ）または 他の同様の保護基（この分野で周知の置換または未置換アリールアルキルまたは ｔ−ブチルなど）に変換した基を意味し、例えば、Ｓ−７エナセタミドメチルが 挙げられるが、これに限定されない。典型的に使用されるスルフヒドリルアルキ ル保護基は、Ｇ＋ｏｓｓ、　Ｅ、。

Ｍｅｉｅｅｈｏｌｅ＋、１．、　’Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ’、Ｖｏｌｕｍｅ 　３．　ＡｃｔｄｅｍｉｃＰｒｅ＋ｓ、１９８１に記載されている。

本明細書で使用する「チオアルコキシ」は上記で定義したアルキル基が分子の残 りに硫黄原子を介して結合する基を意味し、例えば、チオエトキシ、チオエトキ シ、チオイソプロポキシ、ｎ−チオブトキシ、５ｅＣ−チオブトキシ、イソチオ ブトキシ、ｔ−チオブトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用する「（チオアルコキシ）アルキル」は、上記で定義したチオア ルコキシ基が低級アルキル基に付加した基を意味する。

本明細書で使用する「（チオアリールアルコキシ）アルキル」は、低級アルキル 基に構造式：　ＲＳ　（Ｒ４２Ｇは下記で定義するアリールアルキル基である。

）が付加した基を意味する。

本明細書で使用する「アリール」は、置換および未置換の炭素環式芳香族基を意 味し、例えば、フェニル、１−または２−ナフチル、フルオレニル、（１，２） −ジヒドロナフチル、（１，２，３，４）−テトラヒドロナフチル、インデニル 、インダニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。また、アリール基は、 独立してハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ〜ＣＩ２アルキル、アルコキシ、アロイ ルおよびハロ置換アルキルから選択される１、２または３個の置換基を有してい てもよい。

本明細書で使用する「アリールアルキル」は、アルキル基に前記で定義したアリ ール基が付加した基を意味し、例えば、ベンジル、１−および２−ナフチルメチ ル、ハロペンシル、アルコキシベンジル、ヒドロキシベンジル、アミノベンジル 、ニトロベンジル、グアニジノベンジル、フルオレニルメチル、フェニルメチル （ベンジル）、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、１−ナフチルエチル などが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用する「ベンジル」は、フェニルが置換したメチルを特に意味し、 フェニル基は、独立してハロゲン、ニトロ、ンアハＣ−Ｃｌ　２アルキル、アル コキシ、アロイルおよびノ１０置換アルキルから選択される１、２または３個の 置換基を有していてもよい。

本明細書で使用する「アリールオキシ」は、前記で定義したアリール基が親分子 に酸素原子を介して結合する基を意味し、フェノキシ、１−ナフトキシ、２−ナ フトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用する「アリールアルコキシ」は、前記で定義したアリールアルキ ル基が親分子に酸素原子を介して結合する基を意味し、ベンジルオキシ、２−フ ェネチルオキシ、１−ナフチルメチルオキシなどが挙げられるが、これらに限定 されない。

本明細書で使用する「アロイル」は、前記で定義したアリール基が親分子にカル ボニル基を介して結合する基を意味し、ベンゾイルおよび置換ベンゾイルが例と して挙げられる。

本明細書で使用する「アルキルアミノ」は、構造式：　−ＮＨ（アルキル）（ア ルキル部分は上記で定義した通りである。）を有する基を意味し、例えば、メチ ルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノなどが挙げられる。

本明細書で使用する「ジアルキルアミノ」は、構造式ニーＮ（アルキル）（アル キル）（２個のアルキル基は同じでも異なっていてもよく、上記で定義した通り である。）を有する基を意味する。

本明細書で使用する「アミノアルキル」は、上記で定義した低級アルキル基に構 造式”−ＮＲ３４２Ｒ３４３が付加した基を意味する。ＲおよびＲ３４３は、独 立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択される 。さらに、ＲおよびＲ３４３が一緒になって、所望により−　（ＣＨ２）□−（ ｍｍは２〜６の整数である。）を形成してもよい。

本明細書で使用する「アミジノアルキル」は、上記で定義した低級アルキル基に 構造式：　−ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｒ３５ｏが付加した基を意味する。Ｒ３５ｏは、 独立して、低級アルキル、アリール、アリールアルキルおよび（シクロアルキル ）アルキルから選択される。

本明細書で使用する「アミドアルキル」は、上記で定義した低級アルキル基に構 造式：　ＮＲＣ（０）　Ｒ３４５が付加した基を意味する。ＲおよびＲ３４５は 、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキルおよびハロ置換 アルキルから選択される。さらに、ＲおよびＲ３４５が一緒になって、所望によ り−（ＣＨ２）　ｋｋ−（ｋｋは２〜６の整数である。）を形成してもよい。

本明細書で使用する「カルボキシアルキル」は、上記で定義した低級アルキル基 にカルボキシル基ニーＣｏ２Ｈが付加した基を意味する。

本明細書で使用する「（カルボキシアミド）アルキル」は、上記で定義した低級 アルキル基に式ニーｃ　（０）　ＮＲ３４゜Ｒの基が付加した基を意味する。Ｒ ３４ｏおよびＲ３４、は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリ ールアルキルから選択される。あるいは、ＲおよびＲ３４１が一緒に４Ｇ なって、所望により−（ＣＨ２）　ｐＩｌ−（ｐ　ｐは２〜６の整数である。） を形成してもよい。

本明細書で使用する「（カルボキシヒドラジノ）アルキル」は、上記で定義した 低級アルキル基に構造式ニーＣ（０）ＮＲＮＨＲの基が付加した基を意味する。

Ｒ４２５およびＲ４３Ｇは、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびア リールアルキルから選択される。

本明細書で使用する「グアニジノアルキル」は、上記で定義した低級アルキル基 に構造式：　−ＮＲＣ（＝ＮＲ３４７）Ｎ　ＨＲの基が付加した基を意味する。

Ｒ、ＲおよびＲ３４８は、独立して、水素、低級アルキル、ヘテロ環、アミノア ルキルおよびアリールから選択される。あるいは、Ｒ３４７およびＲ３４８が一 緒になって、所望により−（ＣＨ２，）ママ−（ｖｖは２〜６の整数である。） を形成してもよい。

本明細書で使用する「ウレイドアルキル」は、上記で定義した低級アルキル基に 構造式ニーＮＨＣ（０）ＮＨ２の基が付加した基を意味する。

本明細書で使用する「ヘテロ環」は、独立して、１個の窒素、酸素または硫黄； １個の酸素および１個の窒素：１個の硫黄および１個の窒素；１．２または３個 の窒素から成る群から選択されるヘテロ原子を含む芳香族または非芳香族の５− または６−員環を意味する。なお、５員環は０〜２個の二重結合を有し、６員環 は０〜３個の二重結合を有し、窒素および硫黄のへテロ原子は所望により酸化さ れていてもよく、窒素のへテロ原子は所望により第四窒素であってもよく、また 、上記のへテロ環のいずれかがベンゼン環に接合した二環式基も含む。代表的な ヘテロ環としては、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラ ゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピ ペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサ シリル、オキサゾリジニル、イソオキサシリル、イソオキサゾリジニル、モルホ リニル、インドリル、キノリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリ ル、イソチアゾリジニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾ リル、ベンゾキサゾリル、フリル、チェニルおよびベンゾチェニルが挙げられる が、これらに限定されない。

本明細書で使用する「（ヘテロ環）アルキル」は、上記で定義したアルキル基に 前記で定義したヘテロ環基が付加した基を意味する。

本明細書で使用する「ヒドロキシアルキル」は、低級アルキル基に−ＯＨが付加 した基を意味する。

「天然に存在するアミノ酸」は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパ ラギン酸、システィン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イ ソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セ リン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから成る群から選択 されるアミノ酸を意味する。

「Ｎ−末端保護基」は、合成中にＮ−末端が所望しない反応を受けないように保 護し、または最終化合物がエキソペプチダーゼの攻撃を受けるのを防止し、また は最終化合物の溶解性を増加させるための、この分野で周知の基を意味し、例え ば、アシル、アセチル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、ｔ−ブチルオキシカ ルボニル（Ｂｏｃ）、カルボベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）およびベンゾ イル基が挙げられるが、これらに限定されない。その他の基は、Ｇｒｏｓｓ、Ｅ 、、Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅ＋、１．。

’Ｔｈ＋　Ｐｅｐｌｉｄｓｔ’、　Ｙｏｌｕｓｅ　３．　Ａｃｌｄｅｍｉｃ　Ｐ ＋ｅｓ＋、１９８１に記載されている。

本明細書で使用する「アナフィラトキシン」は、Ｃ５ａ。

Ｃ４ａ、Ｃ３ａまたは対応する脱Ａｒｇ分解産物を意味する。

「薬剤的に許容されうる塩」は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素 酸などの無機酸または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン 酸、コハク酸またはマロン酸などの有機酸によって生成する塩などの無毒性酸付 加塩を意味する。他の薬剤的に許容されつる塩としては、ナトリウム、リチウム 、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類 金属の陽イオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエ チルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエ チルアミン、エチルアミンなどの無毒性アンモニウム、第四アンモニウムおよび アミン陽イオンなどの無機の硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、ギ酸塩、乳 酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩が挙げら れるがこれらに限定されない。

本発明化合物の薬剤的に許容されつる無毒性エステルの例としては、０１〜Ｃ６ アルキルエステル（アルキル基は直鎖または分枝鎖である。）が挙げられる。ま た、許容されうるエステルとして、０５〜Ｃ７シクロアルキルエステルおよびア リールアルキルエステル（非限定的にベンジルなど）が挙げられる。

Ｃ，−Ｃ４アルキルエステルが好ましい。式Ｉの化合物のエステルは、常法によ り製造することができる。

本発明化合物の薬剤的に許容されつる無毒性アミドの例としては、アンモニア、 Ｃ−Ｃアルキル第一アミンおよびＣ１〜Ｃ６ジアルキル第ニアミン（アルキル基 は直鎮または分枝鎖である。）から誘導されるアミドが挙げられる。第二アミン の場合、アミンが１個の窒素原子を含むヘテロ５−または６−員複素環であって もよい。アンモニアから誘導されるアミド、Ｃ−Ｃアルキル第一アミドおよびＣ ”−Ｃ２ジアルキル第ニアミドが好ましい。式■の化合物のアミドは、常法によ り製造することができる。

本発明の化合物には、多数の非対称中心が存在することがある。本発明は、種々 の立体異性体およびそれらの混合物を含むものである。特に、キラル中心は、Ｒ ５’　Ｒ８’　Ｒ１１’　Ｒ１４、Ｒ１□、Ｒ２ＯおよびＲ２３に存在すること ができる。天然に存在しない立体配置のα−アミノ酸残基を３個まで含む本発明 化合物は、アナフィラトキシン活性の調節剤として有効であることがわかってい る。

特定の立体異性体を製造するには、出発物質として所望の立体化学を有するアミ ノ酸またはアミノ酸類似体を選択し、これらの出発物質を下記に詳述する方法に より反応させる。特定の立体化学を有する出発化合物は、市販のものを使用する か、下記に詳述する方法により製造して何機化学分野で周知の方法により分割す る。

本発明の好ましい化合物の一群は、Ｒ５が好ましくは＞ＣＲＲ（Ｒはアリールお よびアリールアルキルから選択され、Ｒ２０２は水素および低級アルキルから成 る群から選択される。）；＞ＮＲ（Ｒはアリールアルキルである。）：＞Ｃ＝Ｃ ＲＲ（Ｚ−またはＥ−立体配置：Ｒ２０５は水素および低級アルキルから成る群 から選択され、Ｒ２Ｈはアリールおよびアリールアルキルから成る群から選択（ Ｒ２Ｇ１はアリールまたはアリールアルキルから選択され、Ｒ２Ｇ２は水素およ び低級アルキルから成る群がら選択される。）から選択される化合物である。

本発明の好ましい化合物の別の一群は、Ｒｇが好ましくは〉ＣＲ２１ｏＲ２１１ （Ｒ２１ｏはアリールアルキル、アミノアルキル、グアニジノアルキルおよび低 級アルキルから成る群から選択され、Ｒ２１１は水素および低級アルキルから選 択される。）；＞　Ｎ　Ｒ（Ｒ２１３はアリールアルキル、アミノアルキル、グ アミノアルキルおよび低級アルキルから成る群から選択される。ただし、Ｒ２１ ３は窒素原子に直接または１個のメチレン基を介して結合したヘテロ原子を有し てはいけない。）；＞Ｃ＝ＣＲ，Ｒ（Ｚ−またはＥ−立体配置：Ｒ２１５は水素 およ２１コ　２１６ び低級アルキルから選択され、Ｒ２１６はアリールアルキルおよべ。

び低級アルキルから選択される。）、および式：の置換シクロプロピル（Ｒ２１ ｏはアリールアルキル、アミノアルキル、グアニジノアルキルおよび低級アルキ ルから成る群から選択され、Ｒ２＋１は水素および低級アルキルから選択される 。、）から成る群から選択される化合物である。

Ｒは、好ましくは、＞ＣＲＲ（Ｒは低級アルキル、アリールアルキル（Ｒ１９” 　２０　”　２＋がＬ−アルギニン残基を表す場合、アリールアルキルはベンジ ルに限定される。）から成る群から選択され、Ｒ３Ｇ２は水素および低級アルキ ルから選択される。〕：　＞　Ｎ　Ｒ３Ｇ３（Ｒ３０３は水素、低級アルキル、 （ンリロアルキル）アルキルおよびアリールアルキル（Ｒ１９−Ｒ、ｏ−Ｒ、が Ｌ−アルギニン残基を表す場合、アリールアルキルはへノノルに限定される。） から成る群から選択される。〕　；＞Ｃ＝ＣＲＲＣＺ−またはＥ−立体配”Ｒ３ ０５は水素および低級アルキルから選択され、Ｒ３Ｇ６はアリール、アリールア ルキル（Ｒ１９”２Ｏ−Ｒ２１がＬ−アルギニン残基を表す場合、アリールアル キルは除外される。）、低級アルキル、水素および（ノクロアルキル）アルキル から選択される。〕　；おパこ よび式　の置換シクロプロビル〔Ｒ３０４は低級アルキル、アリール、アリール アルキル（Ｒ１９−Ｒ２Ｏ−Ｒ２１がＬ−アルギニン残基を表す場合、アリール アルキルは除外される。）および（シクロアルキル）アルキルから成る群から選 択され、Ｒ３［１７は水素および低級アルキルから選択される。］から成る群か ら選択される。

Ｒは、好ましくは、＞ＣＲＲ（Ｒはアリールアルキル（Ｒ２２−Ｒ２３−Ｒ２４ がＬ−アルギニン残基を表す場合、アリールアルキルはベンジルに限定される。

）およびグアニジノアルキルから成る群から選択され、Ｒ３１１は水素および低 級アルキルカシら選択される。］　；＞Ｃ＝ＣＲＲ（Ｚ−またはＥ−立体配置； Ｒ３１５は水素および低級アルキルから選択され、Ｒはアリールアルキル（Ｒ２ ２−Ｒ２３”　２４がＬ−アルギニン残基を表す場合、アリールアルキルは除外 される。）およびアリールから選択される。〕　；アリールおよび式：）さくｓ ｑｔ　の置換シクロプロピル〔Ｒ３１２はアリール、アリールアルキル（Ｒ２２ −Ｒ２３−Ｒ２４がＬ−アルギニン残基を表す場合、アリールアルキルは除外さ れる。）およびグアニジノアルキルから成る群から選択され、Ｒ３１１は水素お よび低級アルキルから選択される。〕から成る群から選択される。

本発明の好ましい化合物の一群は、ＧおよびＬがα−アミノ酸残基てあり、Ｒお よびＲ２ＯのキラリティーがＤ一体、すなわち天然に存在しない立体配置である 化合物である。

本発明の好ましい化合物の一群は、Ｒ４’　Ｒ７’　Ｒ１ｏ’　Ｒ１３、Ｒ１６ 、Ｒ１９およびＲ２２が＞ＮＨであるか、またはＲ４、Ｒ７、Ｒ１３、Ｒ１６、 Ｒ１９およびＲ２２が＞ＮＨであって、ＥがＲ３５である化合物である。

好ましい化合物の別の組は、Ｒ−Ｒ２−Ｒ３が一緒になって、独立して水素、低 級アルキルまたはアセチルから選択される化合物である。

本発明の好ましい化合物の一群は、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１２、ＲＩｓ、Ｒ１８、Ｒ２ １およびＲ２４が独立して〉Ｃ＝０から選択される化合物である。

本発明の範囲内に含まれる化合物ならびに薬剤的に許容されうるその塩、エステ ルおよびアミドの例としては、下記が挙げられるが、必ずしもこれらに限定され るものではない。

Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイルｌ　−（（２Ｓ）　−２−アミノ−３−シクロへキシル プロパノイル）−Ｄ−口イシル−Ｄ−アルギニル−ＯＨ；Ｈ−（ｐ−ヨード）フ ェニルアラニル−リシル−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパ ノイル１−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル）−口イ シル−Ｄ−アラニル−アルギニル−ＯＨ。

Ｈ−フェニルアラニル−リシル−プロリル−Ｄ−口イシル−（（２３）−２−ア ミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−ＯＨ。

Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）−口イシル−Ｄ−フェニルアラニル−アルギニル−Ｏ Ｈ。

（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−Ｄ−チロシル−（（２Ｓ ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−ＯＨ。

Ｈ−フェニルアラニル−リシル−プロリル−Ｄ−フェニルアラニル−（（２Ｓ） −２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル１−Ｄ−アルギニル−ＯＨ。

Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）　−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプ ロパノイル）−Ｄ−ロイシル−アルギニル−ＯＨ。

Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（２Ｓ）−２−７ミ／−３−シク ロへキシルプロパノイル）　−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプ ロパノイル）　−口イシル−Ｄ−アルギニル−ＯＨ。

（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−Ｄ−（１−ナフチルアラ ニル）−フェニルアラニル−Ｄ−アルギニル−ＯＨ。

（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−〇−フェニルアラニルー ［（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル −ＯＨ。

Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）　−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプ ロパノイル）−口イシル−Ｄ−ノルロイシル−ＯＨ 本発明の一態様では、Ｒ１３−Ｒｌ４−Ｒ１５が一緒になって（（２Ｒ）−２− アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）である。この態様の代表例としては 、下記化合物ならびにその薬剤的に許容されうる塩、エステルおよびアミドが挙 げられる。

（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−チロシル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−Ｄ−アルギニル−Ｏ Ｈ。

（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−グルタミル−［（２Ｒ）−２−アミ ノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−Ｄ−アルギニル− ＯＨ。

（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−リシル−（（２Ｒ）−２−アミノ− ３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−Ｄ−アルギニル−ＯＨ 。

（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−（１−ナフチルアラニル）−Ｄ−アルギ ニル−ＯＨ。

（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−Ｄ−アルギニル−Ｏ Ｈ。

Ｈ−フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−Ｄ−アルギニル−ＯＨ。

（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−（（２Ｒ／５）−２−アミノ−５− フェニルペンタノイル）　−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロ パノイル）−フェニルアラニルーＤ−アルギニル−ＯＨ。

（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−トリプトファニル−Ｄ−アルギニル−Ｏ Ｈ。

（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−アルギニル−（（２Ｒ）−２−アミ ノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−Ｄ−アルギニル− ＯＨ。

Ｎ−アセチル−（（Ｚ）−２−アミノ−３−フェニル−２−プロペノイル−リシ ル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）− フェニルアラニル−Ｄ−アルギニル−ＯＨ： （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−〇−フェニルアラニ ルーＯＨ。

（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−トリプトファニル−（（２Ｒ）−２ −アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−Ｄ−アルギ ニル−ＯＨ。

（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−Ｄ−アルギニル−Ｏ Ｈ。

Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アザグリシル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３− シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−Ｄ−アルギニル−ＯＨ。

（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−ノルロイシル−Ｄ−アルギニル−ＯＨ。

（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−（（Ｒ）−フェニル グリシニル）−ＯＨ。

（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−（（２Ｓ）−２−アミノ−４−ペン テノイル）　−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）− フェニルアラニルーＤ−アルギニル−ＯＨ。

（Ｎ−メチル）（２Ｒ／５）（３−Ｆ）フェニルアラニル−リシル−プロリル− （（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニ ル−Ｄ−アルギニル−ＯＨ。

Ｈ−フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）−口イシル−Ｄ−アルギニル−ＯＨ。

本発明の別の態様では、Ｒ１３”　＋４−　Ｒ１５が一緒になって（（２Ｒ）− ２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）であり、Ｒ１６”１７−Ｒｌ８ が一緒になって（（２８）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）で ある。この態様の代表例としては、下記化合物ならびにその薬剤的に許容されう る塩、エステルおよびアミドが挙げられる。

Ｈ−フェニルアラニルーリシループロリルー（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロ パノイル）−Ｄ−アルギニル−ＯＨ。

Ｈ−（（Ｒ／Ｓ）−ｔ−ブチルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２− アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−ｆ（２Ｓ）−２−アミノ−３−シ クロへキシルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−ＯＨ。

（Ｎ−メチル）フェニルアラニルーオルニチルーブロリルー（（２Ｒ）−２−ア ミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−ＯＨ。

（Ｎ、Ｎ−ジメチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２− アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２３）−２−アミノ−３−シ クロへキシルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−ＯＨ。

Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アルギニル−（（２Ｒ）−２＝アミノ−３−シ クロへキシルプロパノイル）　−（（２８）−２−アミノ−３−シクロへキシル プロパノイル）−Ｄ−アルギニル−ＯＨ。

Ｈ−フェニルアラニル−アルギニル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３− シクロへキシルプロパノイル）−（（２Ｓ）＝２−アミノ−３−シクロへキシル プロパノイル）−Ｄ−アルギニル−ＯＨ。

（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−アルギニル＝（（２Ｒ）−２−アミ ノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロ へキシルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−ＯＨ。

Ｈ−フェニルアラニル−リシル−リシル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロ へキシルプロパノイルｌ　−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロ パノイル）−Ｄ−アルギニル−ＯＨ。

Ｎ−アセチル−（（ＩＲ／５）（２Ｒ／５）（（Ｚ）　−１−アミノ−２−フェ ニルシクロプロピル）−１−カルボニル）−リシル−アラニル−（（２Ｒ）−２ −アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　−（（２３）−２−アミノ−３ −シクロへキシルプロパノイル）−アルギニル−ＯＨ。

（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへ キシルプロパノイル）−り一トリブトファニルーＯＨ。

（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへ キシルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−Ｎ−（Ｍｅ）（ベンジル）；Ｈ−フェ ニルアラニルーオルニチルーブロリル＝（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへ キシルプロパノイルｌ　−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパ ノイル１−Ｄ−アルギニル−ＯＨ。

Ｈ−フェニルアラニル−リシル−フェニルアラニル−（（２Ｒ）−２−アミノ− ３−シクロへキシルプロパノイルｌ　−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへ キシルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−ＯＨ。

Ｎ−アセチル−フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへ キシルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−ＯＨ。

Ｈ−フェニルアラニル−リシル−ロイシル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）　−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシルプ ロパノイル）−Ｄ−アルギニル−ＯＨ。

（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへ キシルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−ＯＨ。

（Ｎ−メチル）フェニルグリシル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへ キシルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−ＯＨ。

（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）＝（（２３）−２−アミノ−３−シクロへ キシルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−ＯＨ。

（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−ノルロイシル−プロリル−（（２Ｒ）−２− アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２Ｓ）　−２−アミノ−３− シクロへキシルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−ＯＨ。

Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アルギニル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シ クロへキシルプロパノイルｌ　−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシル プロパノイル）−Ｄ−アラニル−ＯＨ。

（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−チロシル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへ キシルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−ＯＨ。

（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル（Ｎ−ε−トリフルオロアセチル）− プロリル−＋（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイルｌ　−ｆ （２３）−２−アミノ−３−シクロへキンホブロバノイル１−Ｄ−アルギニル− ＯＨ。

Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）　−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシルプ ロパノイル）−Ｄ−アルギニル−ＯＨ； （Ｎ−ベンジル）−Ｄ−プロリル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへ キシルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−ＯＨ 本発明化合物は、アナフィラトキシン活性の調節に有用である。本発明のある化 合物はアナフィラトキシン拮抗薬として作用し、別の化合物は作用薬として機能 する。本発明の拮抗薬として作用する化合物は、アナフィラトキシン受容体をブ ロックしてアナフィラトキシン活性を防御することにより、アナフィラトキシン が関与する体の不調または病気の治療および予防に有用となる。アナフィラトキ シンが関与する病状としては、喘叡、気管支アレルギー、慢性炎、全身性エリテ マトーデス、脈管炎、血清病、血管性水腫、慢性関節リウマチ、変形性関節症、 痛風、水瓶性皮膚病、過敏性肺炎、特発性肺動脈繊維化症、免疫複合体介在糸球 体腎炎、乾癖、アレルギー性鼻炎、成人呼吸促進症候群、急性肺疾患、内毒素性 シ理ツク、肝硬変、膵臓炎、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎など ）、熱性外傷、グラム陰性セブシス、心筋梗塞壊死、白血球泳動、医療装炎、移 植の拒絶反応、ウィルス感染後の脳障害、および／または虚血性の心筋もしくは 脳障害が挙げられる。また、これらの化合物は、デング熱を伴うショックのよう な症状の予防薬としても使用できる。さらに、コルチコステロイド（例えば、メ チルプレドニゾロン）などの抗生物質および抗真菌剤と１種以上の上記化合物と を組み合わせて使用してもよい。

本発明のある種の化合物は、アナフィラトキシン活性を模倣または促進すること ができることから有用な治療薬であり、従って、炎症反応および免疫反応に関し て欠陥のある哺乳類において該反応を刺激するのに有用である。これらの作用薬 としての化合物を使用すると、感染性微生物の浸潤または他のストレスに対する 防御機構が体内にできるのを助けることができる。

これらの作用薬がアナフィラトキシン受容体において作用すると、癌（肺癌を非 限定的に含む）、免疫不全症および重度の感染症などの症状または疾病の治療に 有用となる。

ある場合には、本発明化合物が病状の根源的な原因の予防に関わり、他の場合に は、根源的病因には影響を及ぼさないが、症状の回復または病気の発現の予防に 役立つ。

本発明化合物は、記載する通常の毒性のない薬剤的に許容されうる担体、アジュ バントおよびビヒクルを含む投与単位製剤として経口投与、非経口投与、吸入噴 霧投与、直腸投与または局所投与することができる。

本明細書中で使用する「非経口投与」は、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、動脈 内の注射または注入を含むが、これらに限定されない。「局所投与」は、直腸投 与および吸入噴霧投与ならびに皮膚および口・鼻の粘膜のより一般的経路による 投与を含む。

本発明の薬剤組成物における活性成分の実際の投与量は、特定の徹者、組成物お よび投与方法に対して所望の治療反応が達成できるように変えることができる。

投与量の選択は、特定化合物の活性、投与経路、治療する病状の重度ならびに治 療する患者の症状および今までの病歴に依存する。しかし、当業者の間では、所 望の治療効果を達成するのに必要な量よりも少ないレベルで始め、徐々に量を増 やしていって所望の効果を達成す一般には、体重１ｋｇにつき約０．００１ｍｇ 〜約１００ｍｇ／日、より典型的には約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ／日の量の活性 化合物をホストである哺乳動物に毎日投与する。所望により、１日の有効投与量 を数回、例えば２〜４回／日に分けて投与してもよい。

薬剤組成物の調製 本発明の非経口注射用の薬剤組成物には、薬剤的に許容されうる滅菌した水性ま たは非水性溶液、分散液、懸濁物またはエマルジョンおよび使用直前に注射可能 な滅菌溶液または分散液にするための滅菌粉末が含まれる。適する水性または非 水性担体、希釈剤、溶剤またはビヒクルとしては、水、エタノール、ポリオール （グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）および それらの適当な混合物、植物油（オリーブ油など）ならびにオレイン酸エチルな どの注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチン などの被膜物質の使用、分散液の場合には必要な粒径の維持、および界面活性剤 の使用により保持することができる。

また、これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバ ントを含んでもよい。微生物の作用を防ぐために、種々の抗菌剤および抗真菌剤 （例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸など）を入れ てもよい。また、糖類、塩化ナトリウムなどの等張性物質を入れるのも好ましい 。注射可能な製剤の吸収時間を長くするために、モノステアリン酸アルミニウム およびゼラチンなどの吸収を遅らせる物質を入れてもよい。

所望により、また、より効果的に分布させるために、化合物を、ポリマーマトリ ックス、リポソームおよび微小球体などの遅延放出型または標的型デリバリ−シ ステムに入れることができる。

注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターにより濾過するか、または滅菌 剤を使用直前に滅菌水または他の滅菌した注射可能媒体に溶解または分散するこ とができる滅菌性固体組成物の形で混入することにより滅菌することができる。

経口投与用の固体投与形態としては、カプセル、錠剤、ビル、粉末および顆粒状 が挙げられる。そのような固体投与形態の場合、活性化合物は、少なくとも１種 の不活性で薬剤的に許容されうる賦形剤もしくは担体（クエン酸ナトリウムまた はリン酸二カルシウムなど）および／またはａ）デンプン、乳糖、シ目糖、グル コース、マンニトールおよびケイ酸などのフィラーもしくは増量剤、ｂ）バイン ダー、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビ ニルピロリドン、ンジ糖およびアカシア、ｃ）グリセロールなどの希釈剤、ｄ） 寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯または葛デンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸 塩および炭酸ナトリウムなどの分解剤、ｅ）パラフィンなどの溶解抑制剤、ｆ） 第四アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えばセチルアルコールおよび モノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト 粘土などの吸収剤、ならびにｌ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン 酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよび それらの混合物などの潤滑剤）と混合する。また、カプセル、錠剤およびビルの 場合は、緩衝剤を含んでもよい。

また、同種の固体組成物を、乳糖またはミルクシュガーのような賦形剤および高 分子量ポリエチレングリコールなどを使用する軟質および硬質充填ゼラチンカプ セルのフィラーと共に使用することもできる。

錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒状の固体投与形態は、製剤分野では周 知の腸のコーチングおよび他のコーチングなどのコーチングおよび外皮とともに 作ることができる。所望により不透明化剤を含んでもよく、また、活性成分のみ を、または優先的に活性成分を、腸管のある部分に、所望により遅延的に放出す る組成物であってもよい。使用できる包埋組成物の例としては、高分子物質およ びワックスが挙げられる。

また、活性化合物を、適切であるならば１種以上の上記賦形剤とともに、マイク ロカプセルに包むこともできる。

経口投与用の液体投与形態としては、薬剤的に許容されつるエマルシラン、溶液 、懸濁物、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物の他に、この 分野で通常使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶剤、可溶化剤およ び乳化剤（エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチ ル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３− ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、コ ーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラ ヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪 酸エステルならびにそれらの混合物などを含んでもよい。

また、経口用組成物は、不活性希釈剤の他に、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料 、香味料および芳香剤などのアジュバントを含むこともできる。

懸濁物は、活性化合物の他に、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアル コール、ポリオキシエチレンソルビトール、ソルビタンエステル、微結晶性セル ロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカントなら びにそれらの混合物を含んでもよい。

直腸または膣投与用組成物は、好ましくは坐剤であり、本発明化合物を適当な非 刺激性賦形剤または担体、例えば、室温では固体であるが体温では液体あり、従 って直腸または膣腔中で溶解し、活性化合物を放出する、ココアバター、ポリエ チレングリコールまたは坐剤ワックスとともに混合することにより調製すること ができる。

本発明化合物の局所投与用の投与形態としては、粉末、噴霧剤、軟膏および吸入 剤が挙げられる。活性化合物を、滅菌条件下で、薬剤的に許容されうる担体およ び必要とされる保存剤、緩衝剤、または必要の可能性がある推進薬とともに混合 する。

眼製剤、眼軟膏、粉末および溶液も本発明の範囲内に含まれる。

アナフィラトキシン受容体結合Ｋｉの測定本発明の代表的化合物のＣ５ａ結合活 性の特異的阻害を０．０３〜１ｎＭ　”ｌ−Ｃ３ａおよび２．５〜２５μｇ／ｍ ｌの精製ＰＭＮＬ膜断片を使用して測定した（ＢｏｒｔＨ■ｒｄ。

Ｎ、、ｔｌｅｉｐｌｅ　１．　Ｍ、、Ｓｉｍｏｎ＋、Ｅ、Ｒ，、＋ｎｄ　Ｃ１ｒ ＋に、Ｒ，Ａ、、Ｉ。

Ｃａ１１．　Ｂｉｏｌ、、１９ｇ３．　９７．　５２〜６１）　、遊離リガンド および膜結合リガンドを濾別した。本発明化合物の代表例の結合力を表１本発明 化合物の　ｉｎ　ｔｉｌ＋ｏ　Ｃ５ａ受容体結合力実施例　Ｋ１　μＭ　実施例 　Ｋｉ　μＭ６　０．０８０　４０　０．１０ ５８　０．０１１　９７　０．５２ １０７　１．６　１２０　０．１１ １２５　０、０２６　１２８　０．０３９１５２　０、０８３　１６６　０．０ ３５１８７　０．３Ｇ　１９５　１．５ ２１２　０、１１　２１４　０．０９ ２２４　０、０１２　３０５　０．２２３６０　０．０５３　３６７　１．９ ３７０　０、０８５　１９０　４．０ 本発明の新規化合物およびその塩は、治療剤として有効に使用できる。従って、 本発明はさらに、活性成分として一般式Ｉの新規化合物またはその塩を含む治療 組成物に関する。

本発明の化合物は、通常のペプチド合成方法に従って、アミノ酸を１個ずつ縮合 することによりペプチド鎖を延長する合成法、または２個または数個のアミノ酸 から成るペプチド断片をカップリングする方法、またはこれらの方法の組み合わ せにより合成できる。

２個のアミノ酸の縮合、アミノ酸とペプチドとの縮合、または１個のペプチドと もう１個のペプチドとの縮合は、アジド法、混合酸無水物法、対称無水物法、Ｄ ＣＣ（ジシクロへキシルカルボジイミド）法、活性エステル法（ｐ−ニトロフェ ニルエステル法、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル法、シアノメチルエス テル法など）、ウッドワード試薬に法、ＤＣＣ−ＨＯＢＴ　（１−ヒドロキシ− ベンゾトリアゾール）法などの通常の縮合法に従って行うことができる。これら の結合反応は、溶液法または固相合成法のいずれで行ってもよい。ペプチド鎖を 固相法により延長する場合、Ｃ−末端のアミノ酸を不溶担体に結合させる。不溶 担体としては、Ｃ−末端アミノ酸のカルボキシル基との反応によって分離可能な 結合を作ることできるものであればいずれも使用でき、その例としては、例えば 、クロロメチル樹脂、ブロモメチル樹脂などのハロメチル樹脂、ヒドロキシ−メ チル樹脂、ベンズヒドリルアミン樹脂およびｔ−アルキルオキシカルボニルヒド ラジド樹脂が挙げられる。

通常のポリペプチド合成のように、必要であれば、アミノ酸のα−およびω−位 の分枝鎖アミノ基およびカルボキシル基を保護／脱保護することができる。使用 できるアミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、 ｏ−クロロベンジルオキシカルボニル（（２−ＣＩ）Ｚ）　、ｐ−ニトロベンジ ルオキシカルボニル（Ｚ　（Ｎｏ２））　、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボ ニル（Ｚ　（ＯＭｅ））　、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｔ−アミルオ キシカルボニル（Ａｏｃ）、イソボルニルオキシカルボニル、アダマンチルオキ シカルボニル、２−（４−ビフェニル）−２−プロピルオキシカルボニル（Ｂｐ ｏｃ）、９−フルオレニル−メトキシカルボニル（Ｆｍｏ　ｃ）　、メチルスル ホニルエトキシカルボニル（Ｍｓｃ）、トリフルオロアセチル、フタリル、ホル ミル、２−ニトロフェニルスルフェニル（Ｎｐｓ）、ジフェニルホスフィノチオ イル（Ｐｐｔ）およびジメチルホスフィノチオイル（Ｍｐｔ）が挙げられる。

カルボキシル基の保護基の例としては、例えば、ベンジルエステル（ＯＢｎ）、 シクロヘキシルエステル、４−二トロベンジルエステル（ＯＢ　ｎ　Ｎ　Ｏ２） 　、ｔ−ブチルエステル（ＯｔＢｕ）、４−ピコリルエステル（ＯＰ　ｉ　ｃ） などが挙げられる。

本発明の新規化合物の合成中に、分枝鎖中にアミノ基およびカルボキシル基以外 の官能基を有する特定のアミノ酸（アルギニン、システィン、セリンなど）を必 要であれば適する保護基で保護してもよい。好ましくは、例えば、アルギニンの グアニジノ基（ＮＧ）はニトロ、ｐ−トルエンスルホニル（Ｔｏｓ）、ベンジル オキシカルボニル（Ｚ）、アダマンチルオキシカルボニル（Ａｄｏｃ）　、ｐ− メトキシベンゼンスルホニル、４−メトキシ−２，６−シメチルベンゼンスルホ ニル（Ｍｄｓ）　、１゜３．５−トリメチルフェニルスルホニル（Ｍｔｓ）など で保護し、システィンのチオール基はベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリフ ェニルメチル、アセタミドメチル、エチルカルバミル、４−メチルベンジル（４ −ＭｅＢｎ）　、２，４．６−トリメチルベンジル（Ｔｍｂ）などで保護し、セ リンの水酸基はベンジル（Ｂｎ）、ｔ−ブチル、アセチル、テトラヒドロピラニ ルなどで保護することができる。

Ｎ−アセチル化ペプチドは、実施例１２０と同様に合成した。下記文献の方法を 使用して、Ｎ−アルキル−またはＮ、　Ｎ−ジアルキル−アミノ酸誘導体を合成 した：　Ｌｏｗｅｌｌ、　１．　Ａ、。

Ｐ＋＋＋ｌｏｇｂｅ＋ｅ、　ｐ、　１．、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、、＋９１１７ ．３０．１１４４−１！４９；Ｂｏｓｃｈ、　Ｒ，Ｆ、、　）ｌｓ＋ｓｉｄ、＾ 、１．、　Ｊ、　Ｏｒｂ、　Ｃｈｅｗ、、　１９７２．３７゜１６７３−１６７ ４；　Ｈ＊ａｓｅａ、　Ｄ、　ｊ、　Ｐｉｌｉｐ＊ａ＋に畠＋、　Ｄ、、　Ｊ、 　Ｏｒｂ。

Ｃｈｅｌ、、１９８５．５０．９４５−９５０；　Ｇ＋１ｅｃｏ、Ｐ、　Ａ、、 　Ｂ１＋ｈｓ、＾１．Ｊ。

Ｏｒｇ、　Ｃｂｓｍ、、１９ｇ７．５２．５７４６−５７４９；　Ｓｂ＋ｎ■、 　Ｒ，Ｔ、。

Ｓｍ１ｌｈｖｉ＋に、　Ｅ、　Ｌ、、　５ｖｉｌＢ、　Ｄ、　Ｌ、、Ｂｒｏｏｋ ｅ、　Ｇ、　Ｓ、。

Ｇｅ＋ｅｌｌｅｂｅｎ、　Ｐ、　Ｄ、、　’Ｐｅｐｔｉｄｅ：　ＳＩｒ＋＋ｃｌ ＋ｅ　ｇＩｌｄ　Ｆｗａｅ＋ｉｏｅ’。

Ｐ＋ｏｃｅｓｄｉｎｇ＋　ｏｆ　ｌｈｚ　Ｅｉｇｈｔｈ　Ａｔｅ＋１ｃｘｎ　Ｐ ｅｐｌｉｄｓ　Ｓ７ｍｐｏ＋ｉｓｍ。

１９８４、　９１４３−＋４６；　Ｃｈｅａｐ、Ｓ、Ｔ、、Ｂｅａｏｉｌｏｎ、 Ｎ、Ｌ、、Ｃｔｎ。

プチドー樹脂に対して行うか、またはアミノ酸誘導体に対して行い、次いでペプ チド−樹脂に挿入した。

（２Ｒ３）−２−アミノ−５−フェニルペンタン酸の合成は、Ｇ＋ｅｅｎ＋ｌ５ ｉｎ、１．　Ｐ、、１１ｍ１＋！、Ｍ、’Ｃｈｅｍｉｔｌ＋ｙ　ｏｌ　ｌｈｅ　 Ａｍ１ａ。

Ａｃ１ｄ＋’、　Ｉｏｈｅ　ＷｉｌＢ　Ｉａｄ　５ｏａｒ、　Ｉｎｃ、、Ｎｓｗ 　Ｗｏｒｋ、　＋９６１．　ＶｏｌＩＩＩ、ｐ、２３８７に記載されている。

（Ｎ−Ｂｏｃ）−（２Ｒ）　−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパン酸：Ｂ ｏｃ−Ｄ−フェニルアラニン（５０ｇ。

０．１９モル）のメタノール（５００ｍｌ）溶液を、室温、４気圧下で５％ロジ ウム／アルミナ（５，０ｇ）により水素添加した。触媒を濾過・蒸発により除去 してその物質を定量的に得た。（２Ｓ）−異性体は、ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラ ニンから同様にして合成した。

下記文献の方法を使用して、Ｎ−グアニジノ置換アルギニン誘導体を合成した： 　Ｌｌｂｉｔ３　Ｌ、１．、Ｓｙ＋ｌｂ１口、１９７９．　５６１−５７６：　 １＋７ｔｎｏｌｌ、Ｃ，Ａ、、５ｌｔｎ＋１ｏｎｅ、Ｒ，Ｃ，、Ｐｌｓｓｐｉｎ 、１．　Ｍ、。

Ｍｉｌ１３　＋、　Ｅ、、１．　Ｏｔｇ、Ｃｈｅｗ、、１９８６．　５１．　１ ８８２−１８８４；Ｎ＋＋ｌｏ＋、１．　］、、　Ｈｅ、　Ｔ、Ｌ、、Ｓｉｍｐ ｓｏｎ、　Ｒ９＾−Ｈｏｔｌｌｅ「、　Ｂ、　Ｌ、。

１ｏｎｒ＋、　Ｇ、　）１．、１１ｃＲｔｅ、Ｇ、１．、Ｖｉｅｋｅ＋ｙ、　Ｂ 、　Ｈ，、１，Ｍｅ＋ｌ。

Ｃｈｅｌｌ、、１９８２．２５．　７９５−８０１　、得られたアルギニン誘導 体は、５ｌｅｖｔ＋ｔ、１．　Ｍ、、　Ｔｏｗｎ、１．　Ｄ、、　’５ｏｌｉｄ 　Ｐｂ＊ｓｔ　Ｐ＋ｐｌｉｄｓＳｙ＋＋ｌｈｅ＋ｉ＋’、２＋ｄ　ｅｄＨｉｏｎ 、Ｐｉｅ＋ｃｅ　Ｃｈｅ＋ｓｉｃ＊ｌ　Ｃｏ、、　Ｒ＋＋ｃｋｌ＋＋ｒｄＩ１１ ｉｎｏ■、１９８４．　ｐ　７１−７２に記載されたメリフィールド樹脂に結合 した。得られたアミノ酸樹脂を使用してペプチドを作り、次いで分解・精製する ことにより所望のペプチド類似体を得た。

Ｃ−末端エステルおよびアシルヒドラジドは、５ｌｅｖＩｒｊ、Ｉ。

Ｍ、、Ｙｏｕｒ、１．　Ｄ、、　’５ｏｌｉｄ　Ｐｈ＊＋ｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　 ５７ＩＩＩｈｅｓｉｓ’、２ｎｄｅｄｉ目ｏＩｌｌＰｉｅｒｃｅ　Ｃｂｅｍｉｃ ｓｌ　Ｃｏ、、Ｒｏｃｋｆｏ＋ｄ　ｌ１ｌｉａｏｉ＋、１９８４に記載されてい るように合成した。

ジスルフィドは、Ｒｉｅｈ、Ｄ、Ｈ，、Ｋｘｖ＊ｉ、　Ｍ、、　Ｇｏｏｄｍｒ＋ ＋、Ｆｌ、Ｌ、。

５ｌｌｉｅ、１．１．、Ｊ、　Ｍｅｄ、Ｃｈｅｗ、、＋９８３．　２６．　９１ ０に記載された方法に従って合成した。

本発明の化合物は、５ｌｅｖ＊＋ｔ、１．　Ｍ、、　Ｔｏｗｎ、１．　Ｄ、、　 ’５ｏｌｉｄＰｈ■ｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｌ／ｂｅｓｉｔ″、２ａｄ　ｔ ｄｉｌｉｏｎ　［１９Ｈ１に記載され、その実験部分の例１および２で説明され ている標準的な固相ペプチド合成条件によって合成した。

また、本発明の化合物は、’Ｐｅｐｔｉｄｅ　５７ｎｌｈｅ＋ｉ＋’、　５ｅｃ ｏｎｄＥｄｉｔｉｏ６．　ｉｆ、　Ｂｏｄｔｎ＋ｔｋｙ、　Ｙ、Ｓ、　ＫＩｔｏ ｓ＋＋ｅ＋　１ｅｄ　Ｍ、　Ａ、　０ｎｄｅｌｌｉ（１９７６１に記載の方法で 例示される一部固相合成、断片縮合法および伝統的な溶液法によって合成するこ ともできる。

キラリティーを記載するための標準記号ｒＲＪおよび「Ｓ」は、中心が異性体的 に純粋であることを示すために使用し、ｒＲ３Ｊは混合物を示し、ｒＲ／ＳＪは 単一の純粋な異性体であるか、または立体配置がはっきりしないことを示す。「 ＋」の記号は、指示した残基におけるアミノ酸がｄ、ｌ混合物であることを意味 する。化学名に書き入れた記号「１」または「０」は、各々、ジスルフィドまた はアミド結合の位置を示す。

次に、以上の説明をさらによく理解するために、以下の実施例を参照するが、以 下の実施例は説明のためのものであり、本発明はこれらに限定されるものではな い。特に断らない限り、上記ならびに実施例１および２に記載した標準ペプチド 法を使用し、特定のペプチド配列で示した前駆体を用いて種々の物質を作った。

生成物は少なくとも９５％の純度を有し、ＮＭＲおよびマススペクトルは意図す る構造のものと一致した。

実施例Ｉ Ｈ−フェニルアラニルーリシル（Ｎ−ε−Ｃｂｚ）−プロリル−（（２Ｒ）−２ −アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２３）−２−アミノ−３− シクロへキシルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル（Ｎ−グアニジノ−Ｔｏｓ）− メリフィールド樹脂 Ｂｏａ−Ｄ−アルギニン（Ｎ−グアニジノ−Ｔｏｓ）−メリフィールド樹脂（０ ，４〜１．０ｇ）を固相ペプチド合成容器に入れ、アミノ酸を、アジェンダＡに 要約したプロトコルに従って、次の順序で順次その樹脂に結合させた：Ｂｏｃ− （２３）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパン酸、Ｂｏａ−（２Ｒ）−２ −アミノ−３−シクロヘキシルプロパン酸、ＢＯＣ−プロリン、（Ｎ−ａ−Ｂｏ Ｃ，Ｎ−ε−Ｃｂｚ）　リジン、Ｂｏｃ−フェニルアラニン。その結果、保護ペ プチド樹脂：Ｈ−フェニルアラニル−リシル（Ｎ−ε−Ｃｂｚ）−プロリル−（ （２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２Ｓ）−２− アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル（Ｎ−グアニジノ −Ｔｏｓ）−メリフィールド樹脂が得られた。合成後、その保護ペプチド樹脂を 、２０ｍ１のＤＭＦにより３回洗浄することにより反応容器から３０〜６０ｍ１ 容の焼結ガラス漏斗に取り出し、次いで、２０ｍ１の塩化メチレンで３回洗浄し た。その樹脂を少なくとも５時間乾燥した後、秤量した。

アジエンダＡ １、脱保護基・４５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／２．５％アニソール含有塩 化メチレン（Ｖ／Ｖ／Ｖ）。

２、中和・１０％ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）／塩化メチレン（Ｖ ／Ｖ）。

３、−回のカップリング、０．２〜０．４ＭＢｏｃ−アミノ酸誘導体／Ｎ、Ｎ− ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　、０．２〜０．４Ｍジイソプロピルカルボジ イミド（Ｄ　Ｉ　Ｃ）　／塩化メチレン、反応時間＝６０分。

４、樹脂塩基洗浄・１０％ＤＩＥＡ／塩化メチレン（Ｖ／Ｖ）。

５、次のカップリング：工程３と同じ。

６　次のアミノ酸残基に進む（工程１に戻る）。

７、生長ペプチド鎖に最後のアミノ酸を結合させた後、工程１のように保護基（ ｔ−Ｂｏｃ）を除去する。

実施例２ Ｈ−フェニルアラニル−リンループロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロ パノイル）−Ｄ−アルギニル−ＯＨ 実施例１の保護ペプチド樹脂（０，６ｇ）を０℃で６０分間、１．０ｍｌのアニ ソールおよび１０ｍ１のフッ化水素（ＨＦ）により処理した。真空下、０℃でＨ Ｆおよびアニソールを除去し、ペプチドと樹脂との混合物をジエチルエーテル（ ２Ｘ２５ｍｌ）で洗浄した。粗ペプチドを２０％酢酸水溶液（４Ｘ　２５ｍ１） で処理することにより混合物から抽出し、凍結乾燥して乾燥アモルファス粉末に し、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰ　Ｌ　Ｃ）　（カラム：２１．４ｍｍ ｌＤＸ２５ｃｍまたは４１．４ｍｍｌＤｘ２５ｃｍ、Ｄｙｎｔｍｔｘ（Ｒ＊１Ｉ ｌｉａ）　、８μｍシリカ、Ｃ１８逆相カラム）により精製した。サンプルを流 速１５〜４５ｍ１／分の勾配溶出（２０〜６０％（０，１％トリフルオロ酢酸を 含む８０％アセトニトリル水溶液））により精製した。ＦＡＢ　ＭＳ：　（Ｍ＋ Ｈ）　＝８５３実施例３ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへ キシルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−ＮＨベンジル Ｎ−Ｂｏａ−Ｄ−アルギニン塩酸塩（１００ｍｇ、０．３ミリモル）を、実施例 ３２２に記載した混合無水物法によりベンジルアミン（４０μｌ、Ｏ１４ミリモ ル）と結合させ、Ｎ−Ｂｏａ−Ｄ−アルギニン　ベンジルアミドを得た。Ｂｏａ 基は、ジオキサン中、４Ｍの塩酸で１時間処理して除去した。得られたＤ−アル ギニン　ベンジルアミドを、実施例３２２に記載の方法により、ジメチルホルム アミド中、１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩を使用して、実施例３２２で製造したＮ−Ｂｏｃ−（Ｎ−メチル）フェニ ルアラニルーリシル（Ｎ−ε−Ｂｏｃ）−プロリル−Ｔ（２Ｒ）−２−アミノ− ３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキ シルプロパノイル）−ＯＨに結合させた。粗生成物の脱保護を、塩化メチレン中 、５０％トリフルオロ酢酸により行った。こうして得られた物質を、実施例２に 記載したＨＰＬＣにより精製し、全収率２６％で標記化合物を得た。

ＦＡＢ　ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）　＝９５６；アミノ酸分析：ＰｈｅＭｅ　（０，８３ ）　、Ｌｙｓ　（１，００）、Ｐｒｏ　（１，００）　、Ｃｈａ　（１，８６） 　、Ａｒｇ　（１，００）実施例４ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイルｌ　−（（２３）　−２−アミノ−３−シクロへキシル プロパノイル）−ロイシルーオルニチル−ＯＨ ＋ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８９８実施例５ Ｈ−（（Ｒ／５）−ｔ−ブチルアラニル）−リシル−プロリル−［（２Ｒ）−２ −アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２Ｓ）−２−アミノ−３− シクロへキシルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ＋ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８３３実施例６ Ｈ−（（Ｒ／Ｓ）−ｔ−ブチルアラニル）−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２ −アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２３）　−２−アミノ−３ −シクロへキシルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−ＯＨ ＋ ＦＡＢ’　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８３３実施例７ Ｈ−（３−（２°−チェニル）アラニル）−リシルーブロリル−Ｄ−（３−（２ ’　−チェニル）アラニル）　−（３−（２°　−チェニル）アラニル）−Ｄ− アルギニル−０ＨＦＡＢ＋ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８５９実施例８ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−（Ｎ−ε−トリフルオロアセチル）−プロリル −（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル１−Ｄ−プロリル −Ｄ−アルギニル−０ＨＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８９３　；アミノ 酸分析：＋ Ｐｒｏ　（２，１５）　、Ｐｈｅ　（１，０６）、Ｃｈａ　（０，８８）、Ｌｙ ｓ　（０，９４）　、Ａｒｇ　（０，９７）実施例９ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−システイニル’　−（（２３）−２−アミノ− ３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２３）＝２−アミノ−３−シクロへキ シルプロパノイル）−ペニシラミニル　−アルギニルー〇Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　・　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝９８８実施例１０ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−（（Ｒ／５）−２− ベンジル−アルギニル）−ＯＨ この化合物は、実施例３７８と同様にして合成した。

ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝９５１　；アミノ酸分析：＋ ＰｈｅＭｅ　（０，８１）　、Ｌｙｓ　（０，９９）、Ｐｒｏ　（１０２）　、 Ｃｈａ　（０，９５）　、Ｐｈｅ　（１，０４）実施例１１ Ｈ−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−リシル−プ ロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル）−フェニ ルアラニル−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８５３　；アミノ酸分析：Ｐｒ。

（０，９９）　、Ｐｈｅ　（１，０４）　、Ｃｈａ　（１，９３）、Ｌｙｓ　（ ０，８６）　、Ａｒｇ　（１，１７）実施例１２ Ｈ−フェニルアラニル−Ｄ−リシル−アラニル−（（２Ｓ）−２−アミノ−３− シクロへキシルプロパノイル］　−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシ ルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８２７＋ 実施例１３ Ｎ−アセチル−ヒスチジル−リシル−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキ シルプロパノイル）　−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノ イル）−口イシル−Ｄ−アラニル−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ・　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝９７２実施例１４ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄ−フェニルアラニル＝（ｐ−’）ロロ ー〇−フェニルアラニル）　−ＯＨ この化合物は、実施例３２２と同様にして合成した。

＋ ＦＡＢ　ＭＳ・　（Ｍ＋Ｈ）　＝８８６実施例１５ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−（Ｄ−４−クロロフ ェニルアラニル）−ＯＨこの化合物は、実施例３２２と同様にして合成した。

＋ ＦＡＢ　ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝８８６ 実施例１６ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２，３Ｒ／５）−２−アミノ−３− フェニルプロパニル）−Ｄ−アルギニル−ＯＨ ＋ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８７５実施例１７ （Ｎ−メチル）フェニルアラニルーオルニチルーブロリルー（（２Ｒ）−２−ア ミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８５３　；アミノ酸分析：＋ ＰｈｅＭｅ　（０，８９）　、　Ｏｒｎ　（１，０９）　、Ｐｒｏ　（１，１２ ）　、Ｃｈａ　（１，８９）　、Ａｒｇ　（１，００）実施例１８ Ｈ−フェニルアラニルーリシル−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシル プロパノイル）−グリシル−ロイシル−Ｄ−アラニルーアルギニルーＯＨ ＦＡＢ”　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８４４　；アミノ酸分析：Ｐｈｅ（１， ０６）　、Ｌｙｓ　（１，０７）　、Ｃｈａ　（１，０２）　、Ｇｌｙ　（０， ９９）　、Ｌｅｕ　（１，１０）　、Ａｌａ　（０，９０）　、Ａｒｇ　（１， ０５）実施例１９ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２Ｒ／Ｓ）　−ｍ−フルオロフェニ ルアラニル）−Ｄ−フェニルアラニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ・　（Ｍ＋Ｈ）　＝８７０実施例２０ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）＝（（２Ｒ／Ｓ）　−ｍ−フルオロフェニ ルアラニル）−Ｄ−フェニルアラニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８７０実施例２１ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−イソロイシル−Ｄ−アルギニル−ＯＨ ＋ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８２７　；アミノ酸分析：ＰｈｅＭｅ　ｃｔ 、１４）　、Ｉ　ｌｅ　（０，９９）　、Ｃｈａ（１，００）　、Ｌｙｓ　（０ ，９２）　、Ａｒｇ　（１，０９）　、Ｐｒｏ　（１，１２） 実施例２２ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへ キシルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−ＮＨ２ 実施例２６６のＮ−Ｂｏｃ−（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−（Ｎ− ｅ−Ｂｏｃ）−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパ ノイル）　−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄ −アルギニル−０ＣＨ３（１００ｍｇ、ｏ、１ミリモル）を密閉容器中のアンモ ニアで飽和したメタノール（１０ｍｌ）中に入れた。

４時間後、その混合物を蒸発乾固した。Ｂｏｃ基を５０％トリフルオロ酢酸／塩 化メチレンにより除去すると組物質が得られ、これを実施例２に記載したＨＰＬ Ｃにより精製して標記化合物を６４％収率で得た。

ＦＡＢ＋ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋−９５６；アミノ酸分析・ＰｈｅＭｅ　（０ ，８３）　、Ｌｙｓ　（０，９９）　、Ｐｒｏ　（１，０２）　、Ｃｈａ　（１ ，８５）　、Ａｒｇ　（０，９９）実施例２３ Ｈ−リンルー（（２Ｒ／５）−２−アミノ−５−フェニルペンタノイル）　−（ （２３）　−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル）−アラニル−ロイ シル−Ｄ−アラニル−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ：　（Ｍ＋Ｈ）　＝９７１爽施例２櫨 （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｓ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロノくノイル）　−フェニルアラニル−Ｄ−ノルロイシ ル−０ＨＦＡＢ　ＭＳ：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８１８実施例２５ Ｈ−（ｍ−フルオロ）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２− アミノ−３−シクロへキシルプロ／ぐノイノト）−フェニルアラニル−Ｄ−アル ギニル−０ＨＦＡＢ＋ＭＳ　＋　（Ｍ＋Ｈ）　＝８６５実施例２６ （Ｎ、Ｎ−ジメチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−＋（２Ｒ）−２− アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シ クロへキシルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝８８１ 実施例２７ Ｈ−リシル−システイニル　−（（２３）−２−アミノ−３−ンクロヘキシルブ ロパノイル）−（（２３）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル −アラニル−アルギニル−ＯＨ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝９１２実施例２８ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アルギニル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シ クロへキシルプロパノイルｌ　−　（（２８）−２−アミノ−３−シクロへキシ ルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−ＯＨ ＦＡＢ＋ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝９１３　；アミノ酸分析：Ｐｈｅ（０．９ ５）　、Ｌｙｓ　（１．０５）　、Ｃｈａ　（１．９２）、Ａｒｇ　（２，０１ ） 実施例２９ Ｈ−グリシル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシ ルプロパノイル）−フェニルアラニルーＤ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝７５７　；アミノ酸分析：ＧＩｙ（０，８７ ）　、Ｐｈｅ　（１，０４）　、Ｃｈａ　（０，９６）　、Ｌｙｓ　（１，０９ ）　、Ａｒｇ　（１，０１）　、Ｐｒｏ　（１，０３）実施例３０ （Ｎ−イソプロピル）フェニルアラニル−リシル−アラニル−＋（２Ｒ）−２− アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２３）−２−アミノ−３−シ クロへキシルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）　＝８６９ 実施例３１ Ｎ−アセチル−ヒスチジル−リシル−アスパルチル−（（２Ｒ）−２−アミノ− ３−シクロへキシルプロパノイル）〜（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキ シルプロパノイル）〜ロイシルーアルギニルー０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ：　（Ｍ＋Ｈ）　＝１０１６実施例３２ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−（（Ｒ３）−３−フ ルオロフェニルアラニル）ＯＨ この化合物は、実施例３２２と同様にして合成した。

ＦＡＢ　ＭＳ：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８７０実施例３３ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２，３Ｒ／５）−２−アミノ−３− フェニルプロバノイル１−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８７５実施例３４ Ｈ−アルギニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキ シルプロパノイル）　−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノ イル）−Ｄ−アルギニル−Ｈ ＦＡＢ”　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８６２　；アミノ酸分析：Ｐｒ。

（０，９７）　、　Ｃｈａ　（２，０３）　、　Ｌｙｓ　（０，９７）　、Ａｒ ｇ　（２，０２） 実施例３５ Ｈ−リシル−フェニルアラニル−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシル プロパノイル）−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル） −口イシル−Ｄ−アラニル−アルギニル−ＯＨ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝９４０　；アミノ酸分析：Ｌｙｓ（１，０ ０）　、Ｐｈｅ　（０，９９）　、Ｃｈａ　（１，９２）、Ｌｅｕ　（１，０４ ）　、Ａｌａ　（０，９９）、Ａｒｇ　（０，９９）実施例３６ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−アラニル−Ｄ−フェニルアラニル−０Ｈ ＦＡＢ’　ＭＳ　：　（Ｍ−ｉ−Ｈ）”　＝７７６　；アミノ酸分析：Ａｌａ（ ０，９９）　、　ＰｈｅＭｅ　（１，０２）　、Ｐｈｅ　（０、９８）、Ｃｈａ 　（０，９８）　、　ＬＹｓ　（１，０２）　、　Ｐｒｏ　（１，０８）実施例 ３７ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル１−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８４７　；アミノ酸分析：　Ｐｒ。

（１，０５）　、Ｐｈｅ　（１，９２）　、Ｃｈａ　（１０３）、Ｌｙｓ　（０ ，９６）、Ａｒｇ　（１，０４）実施例３８ Ｈ−リシル−（（２Ｒ／５）−２−アミノ−５−フェニルペンタノイル）　−（ （２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−アラニル−ロイシ ルローアラニル−アルギニル０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ：　（Ｍ＋Ｈ）　＝９７１実施例３９ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−チロシル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−Ｄ−アルギニル−〇 Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝９２７　；アミノ酸分析：ＰｈｅＭｅ　（０ ，９７）、Ｌｙｓ　（０，９３）　、Ｔｙ　ｒ　（０，９９）　、Ｃｈａ　（０ ，９６）　、Ｐｈｅ　（１，００）　、Ａｒｇ　（１，０２）実施例４０ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−グルタミル−（（２Ｒ）−２−アミ ノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−Ｄ−アルギニル− ０ＨＦＡＢ　ＭＳ：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８９３実施例４１ Ｈ−Ｄ−フェニルアラニル＊ネーリシループロリルー（（２Ｒ）−２−アミノ− ３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキ シルプロパノイル１−Ｄ−アルギニル０ この化合物は、実施例２５７と同様にして合成した。

ＦＡＢ”　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）’　＝８３５　；アミノ酸分析：Ｐｈｅ（０， ９５）　、Ｌｙｓ　（１，００）　、Ｐｒｏ　（１，１４）、Ｃｈａ　（２，０ ４）　、Ａｒｇ　（１，０２）実施例４２ Ｉ］−リシルーンステイニル　−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシル プロパノイル）　−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル ）−ペニシラミニル１−Ｄ−アラニル−アルギニル−ＯＨ ＋　＋ ＦＡＢ　ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）　＝９１２ 実施例４３ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−プロリル−〇−リシルー（（２Ｓ）−２−アミ ノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８２８　；アミノ酸分析：Ｐｈｅ（０，９ ６）　、Ｌｙｓ　（２，０２）　、Ｃｈａ　（１，８４）、Ａｒｇ　（１，０３ ） 実施例４４ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−Ｄ−ロイシル−ロイシル −アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝７８７　；アミノ酸分析：ＰｈｅＭｅ　（ ０，９７）　、Ｌｅｕ　（２，０１）、Ｌｙｓ　（０，９８）　、Ａｒｇ　（０ ，８７）　、Ｐｒｏ　（１，１０）実施例４５ Ｈ−７二二ルアラニルーリシルー カルボニルｌ　−　（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル ］　−　（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイルｌ−Ｄ−ア ルギニル−ＯＨＦＡＢ　ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）　＝８８１；アミノ酸分析：Ｐｈｅ（ １。０３）　、Ｌｙｓ　（０．９９）　、Ｃｈａ　（１．９０）、Ａｒｇ　（１ ．００） 実施例４６ Ｎ−アセチル−リシル−アスパルチル−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへ キシルプロパノイルｌ　−　（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロ パノイル）−口イシル−Ｄ−アラニル−アルギニル−ＯＨ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝９５０実施例４７ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−チロシル（０−エチル）−Ｄ−フェニル アラニル−ＯＨＦＡＢ＋ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８９６実施例４８ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−Ｄ−ロインルーフェニル アラニルーＤーアルギニル−ＯＨＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８２１　； アミノ酸分析：ＰｈｅＭｅ　（０．　８６）　、Ｌｅｕ　（１．　０３）　、Ｐ ｈｅ　（０．　９８）　、Ｌｙｓ　（０．　８３）　、Ａｒｇ　（０．　９８） 　、Ｐｒｏ　（１．０７）実施例４９ Ｈ−Ｄ−アルギニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロ へキシルプロパノイル］　−　（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシルプ ロパノイル）−Ｄ−アルギニルＯＨ ＦＡＢ＋ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８６２　；アミノ酸分析：Ｐ「０（０．９ ３）　、Ｌｙｓ　（１．０３）　、Ａｒｇ　（２．０３）実施例５０ Ｈ−フェニルアラニル−アルギニル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３− シクロへキシルプロパノイル）−　（（２Ｓ）＝２−アミノ−３−シクロへキシ ルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−ＯＨ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８８１　；アミノ酸分析：Ｐｈｅ（０．９ ６）　、Ａｒｇ　（２．０５）　、Ｐｒｏ　（１．０２）、Ｃｈａ　（１．９６ ） 実施例５１ Ｈ−Ｄ−リシル−フェニルアラニル＝（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキ シルプロパノイル）　−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノ イル）−口イシル−Ｄ−アラニル−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝９４０　；アミノ酸分析：Ｌｙｓ（１，０ ０）　、Ｐｈｅ　（１，００）　、Ｃｈａ　（１，９０）　、Ｌｅｕ　（１，０ ４）　、Ａｌａ　（０゜　９８）　、Ａｒｇ　（０，９９）実施例５２ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−Ｄ−インロイシル−フェ ニルアラニル−Ｄ−アルギニル−ＯＨ÷ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）’　＝８２１　；アミノ酸分析：ＰｈｅＭｅ　（ １，２９）　、Ｉ　Ｉｅ　（０，９７）、Ｐｈｅ　（０，９８）　、Ｌｙｓ　（ ０，９９）、Ａｒｇ　（１，０６）　、Ｐｒｏ　（１，０６）実施例５３ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−（Ｎ−ε−トリフルオロアセチル） −プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−フ ェニルアラニル−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝９５７実施例５４ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル＝（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）　−（（２Ｓ）−２＝アミノ−３−シクロへキシルプ ロパノイル）−Ｄ−アルギニル−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ：　（Ｍ＋Ｈ）　＝９８３実施例５５ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）　−（２−ナフチルアラニル）−Ｄ−アル ギニル−０ＨＦＡＢ　ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）”＝９１１；アミノ酸分析：ＰｈｅＭｅ 　（０，９５）　、Ｃｈａ　（０，９２）、Ｌｙｓ　（１，０８）　、Ａｒｇ　 （０，９０）　、Ｐｒｏ　（１，１４）実施例５６ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−アルギニル−（（２Ｒ）−２−アミ ノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２３）−２−アミノ−３−シクロ へキシルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝９２６　；アミノ酸分析：Ｐｈｅ＋ （０，９１）　、Ｌｙｓ　（０，９８）　、Ｃｈａ　（１，９３）、Ａｒｇ　（ ２，０２） 実施例５７ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイルｌ　−（（２３）　−２−アミノ−３−シクロへキシル プロパノイル）−アルギニル−Ｈ ＦＡＢ＋ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８２７実施例５８ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−リンルー（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロ へキシルプロパノイル）　−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロ パノイル１−Ｄ−アルギニル　ＯＨ ＦＡＢ’　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８８４　；アミノ酸分析：Ｐｈｅ（０， ９６）　、Ｌｙｓ　（２，０２）　、Ｃｈａ　（１，８４）、Ａｒｇ　（１０３ ） 実施例５９ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−（リシル（Ｎ、Ｎ−ε−ジメチル））−プロ リル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニル アラニル−Ｄ−アルギニルＯＨ Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｒｇ　（Ｎ−グアニジノ−Ｔｏｓ）−メリフィールド樹脂（０， ５ｇ、０．４４ミリモル／ｇ置換）を使用してペプチドを作った。アミノ酸を次 の順序でその樹脂に順次結合させた：Ｂｏｃ−フェニルアラニン、ＢｏＣ−（２ Ｒ）　２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパン酸、ＢＯｃ−プロリン、・（Ｎ −ａ−Ｂｏｃ−Ｎ−ｅ−Ｆｍｏｃ）−リジンおよびＢｏａ−Ｎ−メチルフェニル アラニン。最後のアミノ酸を結合した後、そのアミノ酸配列をアジエンダＡ−５ で停止した。Ｂｏｃで保護された樹脂を塩化メチレン（３Ｘ１０ｍｌ）およびＤ ＭＦ（３Ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。ピペリジンの２０％ＤＭＦ溶液（１０ｍｌ） を添加して３０分間混合した後、樹脂をＤＭＦ（３Ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、酢酸 の０．１％ＤＭＦ溶液（１０ｍｌ）における３０％ホルムアルデヒド水溶液（０ ，２ｍｌ。

２．５ミリモル）、次いで水素化シアノホウ素ナトリウム（３２０ｍｇ、５ミリ モル）を添加した。反応は室温で１時間行った。得られたペプチド樹脂をＤＭＦ 　（３Ｘ１０ｍｌ）および塩化メチレン（３ｘｌＯｍｌ）で洗浄した後、標記化 合物を実施例２に記載の方法により単離した。

＋ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８８９実施例６０ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−（２−アミノル２−メチルプロパノイルｌ　− （（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−＋（２３）−２ −アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−ＯＨ＋　＋ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８４１実施例６１ Ｈ−リンルーアラニル−＋（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノ イルｌ　−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−口イ シル−Ｄ−アラニル−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８６４実施例６２ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−（ｐ−ニトロ−フェニルアラニル）−Ｄ −フェニルアラニル−０ＨＦＡＢ　ＭＳ＋　（Ｍ＋Ｈ）　＝８９７実施例６３ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−（１−ナフチルアラニル’Ｉ　−（ （２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル −Ｄ−アルギニル−０）ＩＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝９６１　；アミノ 酸分析・ＰｈｅＭｅ　（０゜９４）　、Ｐｈｅ　（０，９７）、Ｃｈａ　（０， ９４）　、Ｌｙｓ　（１，００）　、Ａｒｇ　（１，０３）実施例６４ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（２８）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）−（（２Ｒ）　−２−アミノ−３−シクロへキシルプ ロパノイル）−口イシル−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　・　（Ｍ＋Ｈ）　＝９４０実施例６５ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−（（２３）−２−アミノ−６−ペンズアミジ ニルヘキサノイル）−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシル プロパノイル）−フェニルアラニル−Ｄ−アルギニル−０Ｈ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−＋（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−Ｄ−アルギニル−０ Ｔ（拳３ＨＯＡｃを実施例１および２に記載したように合成した。ペプチドは、 ＨＰＬＣによる精製を行うことなく次の反応に使用した。このペプチド（１００ ｍｇ、０．１ミリモル）をＮａＯＨ溶液（ＩＮ、０．５ｍ１）に溶解した。反応 混合物を２１のアセトン／水（１，５ｍ１）で希釈し、メチルベンズイミデート 塩酸塩（６０ｍｇ、０．３５ミリモル）を添加した。反応混合物を５０℃で一晩 攪拌した。次いで、アセトンを真空除去し、得られた水溶液をトリフルオロ酢酸 により酸性にしてｐＨ３とし、その溶液から油状物として析出する可能性のある 物質を溶解するためにアセトニトリルを添加した。混合物を実施例２に記載の方 法でＨＰＬＣにより精製すると、標記化合物（３１ｍｇ、２６％収率）が得られ る。ＦＡＢ＋ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋−９６４；アミノ酸分析：ＰｈｅＭｅ　 （０，９９）、Ｐｈｅ（０，９４）　、Ｐｒｏ　（１，０３）　、Ｃｈａ　（１ ，０５）、Ａｒｇ　（１，０３） 実施例６６ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２３）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−Ｄ−アルギニル−ＯＨ ＋ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８４７　；アミノ酸分析：　Ｐｒ。

（０，９６）　、Ｐｈｅ　（２，１６）　、Ｃｈａ　（０，９１）　、Ｌｙｓ　 （０，９７）　、Ａｒｇ　（１，００）実施例６７ Ｈ−リシル−フェニルアラニル−アラニル〜（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）　−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシルプ ロパノイル）−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８２７実施例６８ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−（（２Ｒ３）−２− アミノル３−メチル−３＝フエニルブタノイル）−ＯＥｔ 臭化フェニルマグネシウムをイソプロピリジンマロン酸ジエチルに共役添加する と、ジエチル（α、α−ジメチルベンジル）マロネートが定量的に得られた（Ｌ ｌｉｂｅＢ、　Ｃ，、Ｌｉｅｂｉ（ｚ　Ａ■。

Ｃｈｉｓ、１９８１．　７４８−７６０）　、モノ加水分解（Ｐ１１０ｎｅ＋、 １．１．。

Ｍｇ＋ｅｏｌｔｅ、Ｐ、　Ａ、、　Ｋｌｅｉａｃ＋１．　Ｈ，Ｄ、、　５ｌｅｉ ｎ、　Ｈ，Ｈ，、Ｇｔｅｅｒ。

１、、　Ｂｏｌｉｓ、　Ｇ、、　Ｆａｎｇ、　Ａ、　Ｋ、、　Ｂｏｐｐ、　Ｂ、 　Ａ、、　ＬＩＩ！、　］、　Ｒ，。

Ｓｈａｍ、Ｈ，Ｌ、、ｋｅｍｐｌ、Ｄ、１．、Ｒｏｓｅｎｂｅ＋ｇ、Ｓ、Ｈ，、 Ｄｅｌｌ＊ｒ目。

１、　Ｆ、、　Ｄｃ、Ｂ、１Ｍｅ＋ｉ１１．１．．　Ｐｅ＋ｗａ、　Ｔ、１．、 　１．　Ｍｅｄ、　Ｃｈｔｔ。

１９８８、　３１．　２２７７−２２８８）　、次いでクルチイウス転位（Ｓｈ ｉｏ目ｌ。

Ｔ、、　ＮｉｎｏｍｉＨ，Ｋ、、　ＹＩｓｓｄ！、　Ｓ、、１．　＾■、Ｃｈｅ ｓ、Ｓｏｃ、、１９７２゜９４、　６２０３）を行うと、Ｎ−Ｂｏａ−（Ｒ／Ｓ ）−β、β−ジメチルフェニルアラニン　エチルエステルが１５％収率で得られ ま た：　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　１３００ＭＨｚ）δ：１．０（ｔ。

３Ｈ）、１．３９　（ｓ、３Ｈ）、１．４　（ｓ、９Ｈ）。

１．４３　（ｓ、３Ｈ）、３．９４　（Ｑ、２Ｈ）、４．５２　（ｄ。

ＩＨ）、５．０６　（ｄ、ＬＨ）、７．２２　（ｍ、ＩＨ）。

７．３２　（ｍ、４Ｈ）；マススペクトル　ｍ／ｅ：３２２（Ｍ−１−Ｈ）。４ Ｍ塩酸／ジオキサンを使用してＢｏａ基を除去した後、アミノエステルを、１− （３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩とともにＮ −Ｂｏｃ（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル（Ｎ−ε−Ｂｏｃ）−プロリ ル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルア ラニル−０Ｈ（実施例３２２の記載と同様に合成）に結合させた。Ｂｏａ基を塩 化メチレン−トリフルオロ酢酸（１：　１）により分解した。実施例２で記載し たようにＨＰＬＣを行うと、分離できないジアステレオマ一対が合わせて３５％ 収率で得られた。

ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝９０８　；アミノ酸分析：ＰｈｅＭｅ　（１ ，０２）　、Ｌｙｓ　（１，０１）、Ｐｒｏ　（０，９９）　、Ｃｈａ　（０， ９９）　、Ｐｈｅ　（１，００）実施例６９ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）＝（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへ キシルプロパノイル）−（（２Ｒ／５）−２−アミノ−３−メチル−３−フェニ ルブタノイル）　−０Ｅｔ この化合物は、実施例６８と同様に合成した。実施例６９および８３のジアステ レオマ一対は、ＨＰＬＣにより分離できた。

ＦＡＢ　ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）　＝９１４；アミノ酸分析：ＰｈｅＭｅ　（０，９５ ）　、　Ｌｙｓ　（０，９９）　、Ｐｒｏ　（１，０１）　、　Ｃｈａ　（１， ９２）実施例７０ （Ｎ−メチル）フェニルアラニルーシトルリルーブロリルーＤ−フェニルアラニ ル−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキンルブロパノイル１−Ｄ−アルギ ニル−０ＨＦＡＢ　ＭＳ・　（Ｍ＋Ｈ）　＝８９０；アミノ酸分析・ＰｈｅＭｅ 　（０，９０）　、Ｐｈｅ　（１，０４）、Ｃｈａ（０，９１）　、Ｃｉ　ｔ　 （１，０６）、Ａｒｇ　（１，０６）、Ｐｒｏ　（１，０３）実施例７１ ■］−フェニルアラニルーリシル（Ｎ−ε−トリフルオロアセチル）−プロリル −（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル）−アルギニル− Ｄ−アルギニル−０）ＩＦＡＢ”ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）　＝９５２；アミノ酸分析： Ｐｈｅ（１，０６）　、Ｌｙｓ　（１，０８）　、Ｃｈａ　（０，９７）、Ｐｒ ｏ　（０，９２）、Ａｒｇ　（２，００）実施例７２ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）−グリシル−Ｄ−アルギニル−ＯＨ ＋ ＦＡＢ　ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７３１ 実施例７３ Ｈ−リシル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシル プロパノイル）　−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル ）−Ｄ−アルギニル−０ＨＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８３４　；アミ ノ酸分析：Ｌｙｓ（１，９８）　、Ｐｒｏ　（１，１０）　、Ｃｈａ　（１，８ ５）、Ａｒｇ　（１，０２） 実施例７４ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−グリシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミ ノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−〇−アルギニルー ＯＨ＋ ＦＡＢ　ＭＳ：　（Ｍ＋Ｈ）　＝７９０実施例７５ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−Ｄ−プロリル−（（２Ｓ）−２−アミノ−３− シクロへキシルプロパノイル）−口イシル−Ｄ−アラニル−Ｄ−アルギニル−０ Ｈ ＦＡＢ”　ＭＳ　＋　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８８４実施例７６ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−（ｐ−アミノ−フェニルアラニル）−Ｄ −フェニルアラニル−ＯＨ＋　÷ ＦＡＢ　ＭＳ：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８６６実施例７７ Ｈ−フェニルアラニル−Ｄ−リンルー（２−アミノ−２−メチルプロパノイル） −（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラ ニルーＤ−アルギニル−Ｈ ＦＡＢ”　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８３５実施例７８ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−プロリル−Ｄ−バリル−（（２Ｓ）−２−アミ ノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝７９９　；アミノ酸分析：Ｐｈｅ（０，９ ８）　、　Ｌｙｓ　（０，９８）　、Ｐｒｏ　（１，０６）　、Ｖａ　ｌ　（０ ，９３）　、Ｃｈａ　（１、０１）　、Ａｒｇ　（１，０４）実施例７９ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）　−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプ ロパノイル）−ロイシル−アルギニル−〇Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝９４０＋ 実施例８０ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−Ｄ−１−リブトファ ニルー０ＨＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）”　＝８９１実施例８１ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニルーアルギニルー０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８４７　；アミノ酸分析：Ｐｒ。

＋ （１，１０）　、Ｐｈｅ　（１，８８）　、Ｃｈａ　（１，０６）、Ｌｙｓ　（ ０，８７）　、Ａｒｇ　（１，０９）実施例８２ Ｈ−Ｄ−ヒスチジル−リシル−アラニル−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロ ヘキシルプロパノイル）　−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロ パノイル）−口イシル−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ：（Ｍ＋旧　＝９３０ 実施例８３ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−ｆ（２３）−２−アミノ−３−シクロへ キシルプロパノイル）−（（２Ｒ／５）−２−アミノ−３−メチル−３−フェニ ルブタノイル１−ＯＥｔ この標記化合物は、実施例６９に記載したように合成した。

ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋）（）　＋＝９１４　；アミノ酸分析：ＰｈｅＭｅ　 （０，６６）　、Ｌｙｓ　（１，０１）、Ｐｒｏ　（０，９９）、Ｃｈａ　（１ ，９４）実施例８４ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−（（２Ｓ）−２−アミノ−６−ウレイトーヘ キサノイル）−プロリル−Ｄ−フェニルアラニル−（（２３）−２−アミノ−３ −シクロへキシルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−〇Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝９０４　；アミノ酸分析：ＰｈｅＭｅ　（ ０，９１）　、Ｐｈｅ　（１，０７）、Ｃｈａ（０，９３）　、ｈｃｉ　ｔ　（ ０，９８）、Ａｒｇ　（１，Ｏ６）、Ｐｒｏ　（１，０４）実施例８５ Ｈ−フェニルアラニル−リシル（Ｎ−ε−トリフルオロアセチル）−プロリル− Ｄ−アルギニル−（（２Ｓ）〜２−アミノー３−シクロへキシルプロパノイル） −Ｄ−アルギニル−０ＨＦＡＢ　ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝９５２；アミノ酸分析： Ｐｒ。

（１，０５）　、Ｐｈｅ　（０，９６）　、Ｌｙｓ　（０，９５）、Ａｒｇ　（ ２，０３） 実施例３６ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）−アラニル−ロイシル−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８５８実施例８７ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−Ｄ−アスパルチル−フェ ニルアラニル−Ｄ−アルギニル−０ＨＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８２ ３　；アミノ酸分析：ＰｈｅＭｅ　（０，９９）　、Ｌｙｓ　（０，９２）、Ｐ ｒｏ　（０，９５）　、Ａｓｘ　（１０４）、Ｐｈｅ　（１，０５）　、Ａｒｇ 　（１，０６）実施例８８ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−グルタミル−プロリル−（（２Ｒ）−２−ア ミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−Ｄ−アルギニル −０ＨＦＡＢ　ＭＳ：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８６２実施例８９ （Ｎ、Ｎ−ジアリル）フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（２Ｒ）−２− アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−＋（２Ｓ）−２−アミノ−３−シ クロへキシルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ・　（Ｍ＋Ｈ）　＝９０７実施例９０ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（２３）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）−口イシル−Ｄ−プロリル−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ＋ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）”　＝８８４　；アミノ酸分析：Ｐｈｅ（０，９ ９）　、Ｌｙｓ　（１，０７）　、Ａｌａ　（０，９２）、Ｃｈａ　（１，２４ ）　、Ｌｅｕ　（１，０４）、Ｐｒｏ　（０，９７）　、Ａｒｇ　（１，１６） 実施例９１ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−−アミ ノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−（２−アミノインダン−２−カルボニ ル）−Ｄ−フェニルアラニルＯＨ 次の文献方法を使用して２−アミノインダン−２−カルボン酸を合成した：　Ｆ ｉｎｄｅｒ、Ｒ，１１，、Ｂ＋＋Ｉｅｂｅｒ、Ｂ、　Ｈ，、ｆｌａｔｔＯｎ、Ｄ 。

＾、、　Ｌｗｓｌ１３　Ｄ、１．、　１．　ｌｌ＠ｄ、　Ｃｈｅｗ、、＋９７１ ．　１４．　８９２゜ＦＡＢ＋ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８６４実施例９２ Ｎ−７セチルー　（（ＩＲ／５）（２Ｒ／Ｓ）（（Ｚ）−１−７ミノー２−フェ ニルシクロプロピル）−１−カルボニル）−リンルーアラニル−＋（２Ｒ）−２ −アミノ−３−シクロへキシルプロパノイルｌ　−（（２Ｓ）−２−アミノ−３ −シクロへキシルプロパノイル）−アルギニル−０ＨＣ−末端ペンタペプチドを 、標準固相ペプチド合成条件下で合成する。リジンのε−窒素を保護してそのＦ ｍｏ　ｃ誘導体とする。該誘導体は、ペンタペプチドを樹脂から酸分解する際、 そのまま残る。ラセミ体（（Ｚ）−４−アセタミド−２−フェニルシクロプロパ ン）−１−カルボン酸を、５ｃｈｓｉｄｔ、　Ｕ、。

Ｌｉ＋ｂｅ＋ｋｎ＋ｅｂｔ、＾、Ｗｉｌｌ　］、５７ｎｌｈｅ＋口、１９８８． 　１５９−１７２およびそこで引用された文献に記載された方法に従って、Ｚ− アセタミドケイ皮酸から合成する。次いで、このアミノ酸を、液相中で混合酸無 水物法によってペンタペプチドに結合し、Ｆｍｏｃ基をピペリジンによって除去 する。ジアステレオマー生成物をＨＰＬＣにより分離すると、最終物質が得られ る。

実施例９３ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−（２−アミノ−２−メチルプロパノイルｌ　− （（２Ｒ）　−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラ ニル−Ｄ−アルギニル−〇ＨＦＡＢ　ＭＳ：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８３５実施例９４ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）　−（（２Ｓ）　−２−アミノ−３−シクロへキシル プロパノイル）−Ｄ−オルニチルー０Ｈ ＦＡＢ”　ＭＳ　＋　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８１１　；アミノ酸分析：Ｐｒ。

（１，０１）　、Ｐｈｅ　（０，９８）　、Ｃｈａ　（１，９９）、Ｌｙｓ　（ １，０２） 実施例９５ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）−ロイシル−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝７８７実施例９６ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロ１＜ノイル）＝（（２３）−２−アミノ−３−シクロ へキシルプロパノイル）−り一トリブトファニルーＯＨ ＦＡＢ　ＭＳ：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８９７実施例９７ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−ｆ（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへ キシルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−Ｎ−（メチル）（ベンジル）この化合 物は実施例３と同様にして合成した。

ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝９７０　；アミノ酸分析：ＰｈｅＭｅ　（０ ，８３）　、Ｌｙｓ　（１，００）、Ｐｒｏ　（１０２）　、Ｃｈａ　（１，９ ０）　、Ａｒｇ　（０，９８）実施例９８ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）　−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプ ロパノイル）−Ｄ−口イシル−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝９４０実施例９９ Ｈ−アルギニル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイルｌ 　−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル）−アラニル− Ｄ−リシル−Ｄ−フェニルアラニルー０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８２７÷ 実施例１００ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−〇−フェニルグリシルー アラニルーＤ−アルギニル−０ＨＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝７６５　 ；アミノ酸分析：Ａ１ａ＋ （０，５８）　、Ｐｈｇ　（０，９１）　、ＰｈｅＭｅ　（０，９４）、Ｌｙｓ 　（０，９７）　、Ａｒｇ　（１，０３）　、Ｐｒｏ　（１，０４）実施例１０ １ Ｈ−フェニルアラニル−リシル（Ｎ−ε−トリフルオロアセチル）−プロリル− （（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−グルタミル−Ｄ −アルギニル−０ＨＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝９２５　；アミノ酸分析 ：Ｇｌ　ｕ（０，９０）　、Ｐｒｏ　（１，００）　、Ｐｈｅ　（０，９８）、 Ｃｈａ　（１，０２）　、Ｌｙｓ　（１，００）　、Ａｒｇ　（１，０９）実施 例１０２ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（２３）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）　−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプ ロパノイル］　−Ｄ−ロイシル−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝９４０実施例１０３ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−〇−ロインルーフェニル アラニルーＤ−アルギニル−０ＨＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８２１　； アミノ酸分析：ＰｈｅＭｅ　（１，３４）　、Ｌｙｓ　（０，９７）、Ｐｒｏ　 （０，９３）　、Ｐｈｅ　（１，０１）　、Ａｒｇ　（１，０３）実施例１０４ Ｈ−ロイシル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシ ルプロパノイル）−フェニルアラニル−Ｄ−アルギニルー０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）　＝８１３；アミノ酸分析：Ｐｒ。

（０，９５）　、Ｌｅｕ　（１，１０）　、Ｐｈｅ　（１，０５）　、Ｃｈａ　 （０，９０）　、Ｌｙｓ　（０，９５）　、Ａｒｇ　（１０４）実施例１０５ Ｈ−＋（３Ｒ／５）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボ ニル）−リンルーアラニル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロ パノイルｌ　−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）− Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝８３９ 実施例１０６ Ｈ−（（３Ｒ／５）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボ ニル）−リシル−アラニル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロ パノイルｌ　−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）− Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８３９実施例１０７ Ｈ−（ｐ−ヨード）フェニルアラニル−リシル−（（２ｓ）−２−アミノ−３− シクロへキシルプロパノイル１−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシル プロパノイル）−口イシル−Ｄ−アラニル−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝１０６６　；アミノ酸分析：Ｌｙｓ　（０， ７２）　、Ｃｈａ　（１，９９）、Ｌｅｕ　（１，００）　、Ａｌａ　（１，２ ９）　、Ａｒｇ　（１，０５）実施例１０８ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リンループロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−（２−アミノインダン−２−カルボニル １−Ｄ−アルギニル−ＯＨ次の文献方法を使用して２−アミノインダン−２−カ ルボン酸を製造した：　Ｐｉｎｄｅ＋、　ＲｏＭ、、　Ｂｗｔｃｂｅ＋、　Ｂ、 　ｔｌ、、　Ｂｕｔｔｏｎ、　Ｄ。

Ａ、、　ｔｌｏｖｅｌｌ＋、　Ｄ、Ｉ、、１．　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、、　＋９ ７１．　１４．８９２゜＋　＋ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８７３実施例１０９ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−プロリル−Ｄ−グルタミル−（（２３）−２− アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ”　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝９２９実施例１１０ Ｈ−フェニルアラニルーオルニチルーブロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３− シクロへキシルプロパノイルｌ　−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシ ルプロパノイル１−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ＋ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８３９　；アミノ酸分析：Ｐｒ。

（１，０４）　、Ｐｈｅ　（１，０３）　、Ｃｈａ　（１，９４）　、Ａｒｇ　 （０，９８） 実施例１１１ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）　−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシルプ ロパノイル）　−口イシル−〇−アルギニルーＯＨ ＋ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）’　＝９４０実施例１１２ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−リシル−（（２Ｒ）−２−アミノ− ３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニルー〇−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）”　＝８９２　；アミノ酸分析：ＰｈｅＭｅ　（ ０，９３）　、Ｐｈｅ　（０，９６）、Ｃｈａ　（０，９３）　、Ｌｙｓ　（２ ，Ｏｆ）　、Ａｒｇ　（１，０３）実施例１１３ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへ キシルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−ＮＨ（フェネチル）この化合物は実施 例３と同様にして合成した。

ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ−ｉ−Ｈ）　＝９７０　；アミノ酸分析：ＰｈｅＭｅ　 （０，８８）　、Ｌｙｓ　（０，９９）、Ｐｒｏ　（１，００）　、Ｃｈａ　（ １，８８）　、Ａｒｇ　（１，０１）実施例１１４ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−Ｄ−アラニル−（（２Ｓ）−２−アミノ−３− シクロへキシルプロパノイルｌ　−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシ ルプロパノイル）−Ｄ−ロインルー〇−アルギニル−ＯＨ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝９４０実施例１１５ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル＝Ｄ（２−ナフチルアラニ ル）−フェニルアラニル−Ｄ−アルギニル−ＯＨ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝９０５実施例１１６ Ｈ−フェニルアラニル−リシル（Ｎ−ε−トリフルオロアセチル）−プロリル− Ｄ−グルタミニルー（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル ）−Ｄ−アルギニル−ＯＨ＋ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝９２４　；アミノ酸分析：Ｇｌｎ（１，０９ ）　、Ｐｒｏ　（０，９７）　、Ｐｈｅ　（０，９５）、Ｌｙｓ　（０，９４） 　、Ａｒｇ　（１，０５）実施例１１７ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル＝（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）−Ｄ−口イシル−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝７８７＋ 実施例１１８ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−フェニルアラニル−（（２Ｒ）−２−アミノ− ３−シクロへキシルプロパノイル１−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキ シルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−ＯＨ ＋ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝９０３　；アミノ酸分析：Ｐｈｅ（２，０ ０）　、Ｌｙｓ　（０，９８）　、Ｃｈａ　（１，８９）　、Ａｒｇ　（１，０ ２） 実施例１１９ Ｈ−フェニルアラニルーリシルーブロリルー（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）−アルギニル−Ｄ−アルギニルーＯＨ ＋ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８５６　；アミノ酸分析＋Ｐｈｅ（０，９ ７）　、Ｃｈａ　（０，９３）　、Ｌｙｓ　（１，０３）　、Ａｒｇ　（１，９ ８）、Ｐｒｏ　（１，０２）実施例１２Ｏ Ｎ−アセチル−フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへ キシルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−ＯＨ フェニルアラニル−リシル（Ｎ−ε−Ｃｂｚ）−アラニル−（（２Ｒ）−２−ア ミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２３）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル（Ｎ−グアニジノ−Ｔｏｓ）−０− 樹脂のトリフルオロ酢酸塩（０，２６ｇ）を実施例１に記載の方法に従って合成 した。得られたペプチド−樹脂を１０％ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ ）／塩化メチレン（３Ｘ１５ｍｌ。

各４５秒）および塩化メチレン（４Ｘ１５ｍｌ）で洗浄した。

１０％ＤＩＥＡ／塩化メチレン（３０ｍｌ）を反応容器に入れ、無水酢酸（２ｍ 　ｌ）を添加した。反応は、室温で４０分間行った。Ｎ−アセチル−ペプチド− 樹脂をＨＦおよびアニソールで処理し、実施例２に記載の方法に従ってＨＰＬＣ で精製すると、意図する構造と一致する純粋な物質が１２ｍｇ得られた。

−ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８６９実施例１２１ Ｈ−（４−メチル）フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（２Ｓ）−２−ア ミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−ロイシル−Ｄ−アラニル−アルギニ ル−０ＨＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）”　＝８７２実施例１２２ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへ キシルプロパノイル）−（２−アミノインダン−２−カルボキシル）−ＯＨ次の 文献方法を使用して２−アミノインダン−２−カルボン酸を合成した：　Ｆｉｎ ｄｅｒ、　Ｒ，Ｍ、、　Ｂ１１ｅｈｅ＋、　Ｂ、　Ｈ，、Ｂｓｔｌｏａ、　Ｄ。

Ａ、、　Ｈｏｖｅｌ１３　Ｄ、１．、　１．　Ｍｅｄ、　Ｃｈ！ｔ、１９７１． 　１４．　８９２゜このペプチドは、実施例３２２と同様にして合成した。

÷ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）”　＝８７０実施例１２３ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−（１−ナフチルアラニル）−Ｄ−アルギ ニル−〇ＨＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝９１１　；アミノ酸分析：＋ ＰｈｅＭｅ　（０，９４）　、Ｃｈａ　（０，９２）、Ｌｙｓ　（０，９８）　 、Ａｒｇ　（１，０２）　、Ｐｒｏ　（１，００）実施例１２４ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−プロリル−Ｄ−口イシル−（（２３）−２−ア ミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−０Ｈ Ｆ　Ａ　Ｂ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　”８１３　；アミノ酸分析：　Ｐｒ。

（１２１）　、Ｌｅｕ　（１１８）　、Ｐｈｅ　（０，８９）　、Ｃｈａ　（０ ，９０）　、　Ｌｙｓ　（０，８０）　、Ａｒｇ　（１，０１）実施例１２５ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）−口イシル−Ｄ−フェニルアラニル−アルギニル−Ｏ Ｈ ＋ ＦＡＢ　ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝９９１；アミノ酸分析：Ｐｈｅ（Ｌ　９５）　、 Ｌｙｓ　（０，９９）　、Ａｌａ　（１，０２）　、Ｃｈａ　（１０４）　、Ｌ ｅｕ　（１，０７）　、Ａｒｇ　（１，０５）実施例１２６ Ｈ−（（２Ｒ）−２−アミノ−４−フェニルブタノイル）−リシル−（（２３） −２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　−（（２Ｓ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−口イシル−Ｄ−アラニル−アルギニル− ＯＨ＋ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝９５４実施例１２７ Ｈ−（（２３）−２−アミノ−４−フェニルブタノイル）−リシル−（（２３） −２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　−［（２Ｓ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−口イシル−Ｄ−アラニル−アルギニル− ＯＨ＋ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝９５４実施例１２８ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−Ｄ−アルギニル−Ｏ Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８６１　；アミノ酸分析。

ＰｈｅＭｅ　（０，７７）　、　Ｐｈｅ　（０，９７）　、Ｃｈａ　（０，９４ ）、Ｌｙｓ　（０，８１）　、Ａｒｇ　（１，０２）　、　Ｐｒｏ　（１，０２ ）実施例１２９ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−フェニルアラニル−（（２５）−２−アミノ− ３−シクロへキシルプロパノイル）−ロイシル−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８６３＋ 実施例１３０ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−＋（２３）−２−アミノ−３−シクロへ キシルプロパノイル）−（（２Ｒ／５）−２−アミノ−３−メチル−３−フェニ ルブタノイル）−ＯＨ Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ／Ｓ）−β、β−ジメチルフェニルアラニン　エチルエステル （１００ｍｇ、０．３ミリモル）を水酸化リチウム−水和物（２０ｍｇ、０．５ ミリモル）のジオキサン−水（２１，３ｍ１）溶液を用いて７０℃で一夜加水分 解すると、Ｎ−Ｂｏａ　−（Ｒ／Ｓ）−β、β−ジメチルフェニルアラニンが定 量的に得られた。ＢｏＣ基を４ＭのＨＣｌ−ジオキサンにより除去し、生成物を 、実施例３２２に記載したように、Ｎ−ＢｏＣ−（Ｎ−メチル）フェニルアラニ ルーリシループローリル＝（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパ ノイル）　−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｏ Ｈに結合した。ＢｏＣ基を除去し、ジアステレオマ一対の分離／精製を実施例３ ２２に記載したように行うと、収率は合わせて４５％になった。

＋ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）”　＝８８６　；アミノ酸分析：ＰｈｅＭｅ　（ ０，７５）　、Ｌｙｓ　（１，０１）、Ｐｒｏ　（０，９９）　、Ｃｈａ　（１ ，９９）実施例１３１ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへ キシルプロパノイル）−（（２Ｒ／５）−２−アミノ−３−メチル−３−フェニ ルブタノイル）　−ＯＨ この化合物は、実施例１３０に記載したように合成した。

ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８８８　；アミノ酸分析：ＰｈｅＭｅ　（０ ，７１）、　Ｌｙｓ　（１，００）　、Ｐｒｏ　（１，００）　、　Ｃｈａ　（ １，９８）実施例１３２ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−（（Ｓ）−フェニル グリシル）−ＯＨ標記化合物を実施例３５２と同様にして合成した。

ＦＡＢ　ＭＳ：（Ｍ↓Ｈ）　＝８３８．アミノ酸分析：ＰｈｅＭｅ　（０，７４ ）　、Ｌｙｓ　（０，９９）、Ｐｒｏ　（１，０５）　、Ｃｈａ　（０，９８） 　、Ｐｈｅ　（０，９７）実施例１３３ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８４７　；アミノ酸分析：Ｐｒ。

（１，１０’）　、Ｐｈｅ　（２，００）　、Ｃｈａ　（０，９２）、Ｌｙｓ　 （０，９３）、Ａｒｇ　（０，９９）実施例１３４ Ｈ−ペニシラミニル０−リシルーアラニル−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）−口イシル−Ｄ−システイニル０−アルギニル−ＯＨ ＋ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８７２実施例１３５ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−グリシル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シク ロヘキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ”　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８０７実施例１３６ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−Ｄ−チロシル−（（２Ｓ ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ＋ＭＳ＋（Ｍ＋Ｈ）　＝８７７；アミノ酸分析：Ｐｒ。

（１，１３）　、ＰｈｅＭｅ　（０，９８）　、Ｔｙｒ　（１，０２）、Ｃｈａ 　（０，９４）　、Ｌｙｓ　（１，００）　、Ａｒｇ　（０，９２）実施例１３ ７ Ｈ−Ｄ−フェニルアラニル−リシル−アラニル＝（（２Ｒ）−２−アミノ−３− シクロへキシルプロパノイル）　−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシ ルプロパノイルｌ　−Ｄ−アルギニル−ＯＨ ＋ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８２７実施例１３８ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（２３）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）　−（（２３）−２＝アミノ−３−シクロへキシルプ ロパノイル）−ロイシル−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）”　＝９４０　；アミノ酸分析：Ｐｈｅ（０，９ ９）、Ｌｙｓ　（０，９９）　、Ａｌａ　（０，９１）、Ｃｈａ　（１，９０） 　、Ｌｅｕ　（１，０３）　、Ａｒｇ　（１，００）実施例１３９ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−（２−アミノインダ ン−２−カルボニル）−ＯＨ 次の文献方法を使用して２−アミノインダン−２−カルボン酸を製造した：　Ｐ ｉｎｄｅ＋、Ｒ，Ｍ、、Ｂ＋＋ｊｅｈｅ＋、Ｂ、　Ｈ，、Ｂｕｔｔｏｎ、Ｄ。

Ａ、、Ｈｏｖｅｌｌｓ、Ｄ、１．、　１．　Ｍａｄ、Ｃｈｅｗ、、＋９７１．　 １４．　８９２゜このペプチドは、実施例３２２と同様にして合成した。

ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋−８６４実施例１４０ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−Ｄ−（１−ナフチルアラ ニル）−（１−ナフチルアラニル）−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝９５５実施例１４１ Ｈ−フェニルアラニルーリシルーブロリルー（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）−バリル−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ＋ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）”　＝７９９　；アミノ酸分析：Ｐｒ。

（１，０５）　、Ｖａ　Ｉ　（０，９８）　、Ｐｈｅ　（０，８７）、Ｃｈａ　 （０，７６）　、Ｌｙｓ　（０，７８）　、Ａｒｇ　（０，８４）実施例１４２ Ｈ−（（２Ｒ／Ｓ）　−２−アミノ−５−フェニルペンタノイル）−リシル−（ （２３）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　−（（２Ｓ）−２ −アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−口イシル−Ｄ−アラニル−アル ギニル−０ＨＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　冨９６８；アミノ酸分析：ｈｈＰ ｈｅ　（０，６４）　、Ｌｙｓ　（１，０３）、Ｃｈａ　（２，０３）　、Ｌｅ ｕ　（１，０３）、Ａｌａ　（０，９３）　、Ａｒｇ　（１，０１）実施例１４ ３ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへ キシルプロパノイル）−（（Ｒ／５）−２−メチル−アルギニル）−ＯＨ（Ｒ／ Ｓ）−（Ｎ−δ−Ｃｂｚ）　−２−メチル−オルニチンベンジルエステルを、実 施例３７８において合成した化合物と同様に合成した　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、 ３００ＭＨｚ）δ：１．３４　（ｓ、３Ｈ）、１．５〜１．７　（ｍ、４Ｈ）。

３．１５　（Ｑ、２Ｈ）、４．７７　（ｂ、ＩＨ）、５．１　（ｓ。

２Ｈ）、　５．１５　（ｄ、　２Ｈ）、　７．３５　（ｍ、　ｌ０Ｈ）　；７ス スベクトル　ｍ　／　ｅ・３７１（Ｍ＋Ｈ）。標記化合物は、実施例３７８の方 法を使用して得た。

ＦＡＢ＋ＭＳ　：　（Ｍ二Ｈ）”＝８８１；アミノ酸分析。

ＰｈｅＭｅ　（０，８０）　、Ｌｙｓ　（１，００）　、Ｐｒｏ　（１，００） 　、Ｃｈａ　（１，８７）実施例１４４ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへ キシルプロパノイル）−＋　（Ｒ／５）−２−メチル−アルギニル）　−ＯＨこ の化合物は、実施例１４３の方法を使用して製造した。

ＦＡＢ　ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）　＝８８１；アミノ酸分析：ＰｈｅＭｅ　（０，８０ ）　、Ｌｙｓ　（１，０４）、Ｐｒｏ　（０，９６）　、Ｃｈａ　（１，８９） 実施例１４５ （Ｎ−メチル）（ｐ−ニトロ）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイルｌ　−（（２Ｓ）−２−アミ ノ−３−シクロへキシルプロパノイル１−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）　＝９１２；アミノ酸分析：Ｌｙｓ（０，６９）　、 Ｐｒｏ　（１，１２）　、Ｃｈａ　（１，９２）、Ａｒｇ　（１，００） 実施例１４６ Ｈ−ヒスチジル−リシル−アラニル−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキ シルプロパノイルｌ　−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノ イル）−口イシル−Ｄ−アルギニル−ＯＨ ＋　＋ ＦＡＢ　ＭＳ：　（Ｍ＋Ｈ）　＝９３０実施例１４７ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−Ｄ−アラニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）”　＝７７６　；アミノ酸分析＋Ａｌａ（１，０ ７）　、ＰｈｅＭｅ　（０，９８）　、Ｐｈｅ　（１，Ｏｆ）、Ｃｈａ　（０， ９６）　、Ｌｙｓ　（０，９７）　、Ｐｒｏ　（１，０３）実施例１４８ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−ロイシル−＋（２Ｒ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）　−＋（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプ ロパノイルｌ　−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）”　＝８６９　；アミノ酸分析：Ｌｅｕ（１，０ １）　、　Ｐｈｅ　（０，９６）　、　Ｃｈａ　（２，００）　、Ｌｙｓ　（０ ，９８）　、Ａｒｇ　（１，０５）実施例１４９ Ｈ−フェニルアラニルーリシルーＤ−ペニシラミニル０−（（２３）−２−アミ ノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−口イシル−Ｄ−システイニル０−アル ギニル−０ＨＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝９４８＋ 実施例１５０ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル＝フェニルアラニルーブロリルー（（２Ｒ）− ２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　−（（２Ｓ）−２−アミノ− ３−シクロへキシルプロパノイル１−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）”　＝８８６　；アミノ酸分析：＋ ＰｈｅＭｅ（１゜３０）　、Ｐｈｅ　（０，９１）、Ｐｒｏ　（１，０８）　、 Ｃｈａ　（１，９６）　、Ａｒｇ　（１，Ｏｆ）実施例１５１ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）　＝８６１；アミノ酸分析：Ｐｒ。

（１，１５）　、ＰｈｅＭｅ　（１，１３）　、Ｐｈｅ　（１，０４）　、Ｃｈ ａ　（０，８３）　、Ｌｙｓ　（０，９６）　、Ａｒｇ　（１，０４）実施例１ ５２ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへ キシルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８４１実施例１５３ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロ パノイル）−Ｄ−アラニル０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８５５実施例１５４ Ｈ−アラニル−フェニルアラニル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シ クロへキシルプロパノイルｌ　−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシル プロパノイル）−Ｄ−アルギニル−ＯＨ ＋ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝７９８実施例１５５ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−（（２Ｒ／Ｓ）　−２−アミノ−５ −フェニルペンタノイル）　−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプ ロパノイル）−フェニルアラニル−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝９３９　；アミノ酸分析：＋ ＰｈｅＭｅ　（１，０２）　、Ｐｈｅ　（０，９４）、Ｃｈａ　（０，９９）　 、Ｌｙｓ　（１，０１）　、Ａｒｇ　（１，０５）実施例１５６ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへ キシルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ”　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）”　＝８５３　；アミノ酸分析：Ｌｙｓ（０， ９６）　、Ｐｒｏ　（１，１２）　、Ｃｈａ　（１，９９）、Ａｒｇ　（１，０ ４） 実施例１５７ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−〇−リシルーフェニルア ラニルー〇−アルギニル−０ＨＦＡＢ　ＭＳ・　（Ｍ＋Ｈ）　＝８３６；アミノ 酸分析：ＰｈｅＭｅ　（１，３０）　、Ｐｈｅ　（０，９８）、Ｌｙｓ　（２， ００）　、Ａｒｇ　（１，０９）　、Ｐｒｏ　（０，９３）実施例１５８ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル（Ｎ−ε−ホルミル）−プロリル−（ （２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイルｌ　−（（２Ｓ）−２ −アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−０ＨＦＡＢ　 ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８９５　；アミノ酸分析：ＰｈｅＭｅ　（０，９２） 　、Ｌｙｓ　（０，９９）、Ｐｒｏ　（１，１３）　、Ｃｈａ　（１，９２）　 、Ａｒｇ　（１，０１）実施例１５９ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−フェニルアラニル＝（（２５）−２−アミノ− ３−シクロへキシルプロパノイル）　−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへ キシルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝９０３実施例１６０ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−（（２Ｒ／５）−２ −アミノ−３−メチル−３−フェニルブタノイルｌ　−ＯＨ この化合物は、実施例１３０と同様にして合成した。

ＦＡＢ　ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）　＝ｓｓｏ；アミノ酸分析：ＰｈｅＭｅ　（０，７２ ）　、Ｌｙｓ　（１，０１）、Ｐｒｏ　（０，９８）　、Ｃｈａ　（０，９９） 　、Ｐｈｅ　（１，０１）実施例１６１ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−（（２Ｒ／５）−２ −アミノ−３−メチル−３＝フェニルブタノイル）　−０Ｅ（ この化合物は、実施例１６０と同様にして合成した。

ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８８０　；アミノ酸分析：ＰｈｅＭｅ　（ ０，７６）　、Ｌｙｓ　（１，００）、Ｐｒｏ　（０，９８）　、Ｃｈａ　（１ ，００）　、Ｐｈｅ　（１，０２）実施例１６２ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３〜シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニルーグリシルーＯＨ ＋　÷ ＦＡＢ　ＭＳ・　（Ｍ＋Ｈ）　＝７６２．アミノ酸分析：ＧＩｙ（１，０４）　 、ＰｈｅＭｅ　（１，０２）　、Ｐｈｅ　（０，９５）　、Ｃｈａ　（０，９７ ）　、Ｌｙｓ　（０，９１）、Ｐｒｏ　（１，１１）実施例１６３ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−プロリル−〇−フェニルアラニルー＋（２Ｓ） −２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル１−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ”　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８４７　；アミノ酸分析：Ｐｒ。

（１，００）　、Ｐｈｅ　（１，９２）　、Ｃｈａ　（１，０３）、Ｌｙｓ　（ ０，９５）　、Ａｒｇ　（１，０９）実施例１６４ Ｈ−Ｄ−ペニンラミニル　−リシルーアラニル−（（２Ｓ）−２−アミノ−３− シクロヘキシルプロパノイル）−口イシル−Ｄ−ンステイニル　−アルギニル− ０ＨＦＡＢ　ＭＳ：（ＭふＨ）　＝８７２ 実施例１６５ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−トリプトファニル−Ｄ−アルギニル−Ｏ Ｈ ＋ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝９００　；アミノ酸分析：　Ｐｒ。

（１，１１）　、ＰｈｅＭｅ　（１，０２）　、Ｃｈａ　（１，０４）、Ｌｙｓ 　（０，８４）　、Ｔｒｐ　（０，８４）　、Ａｒｇ　（１，１５）実施例１６ ６ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ ル３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへ キシルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）”　＝８６７実施例１６７ Ｈ−フェニルアラニル−アスパルチル−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへ キシルプロパノイル）　−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパ ノイル）−口イシル−Ｄ−アラニル−Ａｒｇ ＦＡＢ’　ＭＳ・　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝９２７実施例１６８ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−チロシル（０−メチル）−Ｄ−フェニル アラニル−ＯＨ＋　＋ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８８２実施例１６９ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−Ｄ−アルギニル−フェニ ルアラニル−Ｄ−アルギニル−０ＨＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８６４ 　；アミノ酸分析：ＰｈｅＭｅ　（１，０３）　、Ｐｈｅ　（１，００）　、Ｌ ｙｓ　（０，９３）、Ａｒｇ　（２，０７）　、Ｐｒｏ　（０，８９）実施例１ ７０ （Ｎ−メチル）チロシル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シ クロへキシルプロパノイル）　−＋（２Ｓ）−２−アミノル３−ンクロヘキシル ブロバノイル１−Ｄ−アルギニル−ＯＨ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８８３　；アミノ酸分析＋Ｌｙｓ（０，９３ ）　、Ｐｒｏ　（１，１０）　、Ｃｈａ　（１，９９）　、Ａｒｇ　（１，０７ ） 実施例１７１ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル＝（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）　−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシルプ ロパノイル）−ロイシル−リシル−ＯＨ 十　＋ ＦＡＢ　ＭＳ：　（Ｍ＋Ｈ）　＝９１２実施例１７２ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−アルギニル＝（（２Ｒ）−２−アミ ノ−３−シクロヘキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−ローアルギニル− ０ＨＦＡＢ”　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝９２０　；アミノ酸分析：ＰｈｅＭ ｅ　（１，０４）　、Ｐｈｅ　（０，９５）、Ｃｈａ　（０，９５）　、Ｌｙｓ 　（０，９９）　、Ａｒｇ　（２，０８）実施例１７３ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル（Ｎ−ε−トリフルオロアセチル）− プロリル−Ｄ−フェニルアラニル−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシ ルプロパノイル１−Ｄ−アルギニル−ＯＨ ＋ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）”　＝９５７　；アミノ酸分析：Ｐｒ。

（０，９８）　、　ＰｈｅＭｅ　（０，９０）　、　Ｐｈｅ　（１，００）　、 Ｃｈａ　（１，０４）　、Ｌｙｓ　（１，００）　、Ａｒｇ　（１，０７）実施 例１７４ Ｈ−リシル−フェニルアラニル−アラニル−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）　−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプ ロパノイル）−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ・　（Ｍ＋Ｈ）　＝８２７実施例１７５ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−（（Ｒ／Ｓ）　−ｔ −ブチルアラニル）−ＯＨこのペプチドは、実施例３２２に記載したように合成 した。

ＦＡＢ’　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８３２　；アミノ酸分析：ＰｈｅＭｅ　（ １，０６）　、Ｐｈｅ　（０，９６）、Ｌｙｓ　（０，９９）　、Ｐｒｏ　（１ ，０４）、Ｃｈａ　（０，８３）　、ｔ−ブチルＡｌａ　（１，０３）実施例１ ７６ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル＝（（Ｒ／Ｓ）−ｔ− ブチルアラニル）　−ＯＨこのペプチドは、実施例３２２と同様にして合成した 。

ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８３２　、アミノ酸分析。

÷ ＰｈｅＭｅ　（１，０８）　、Ｐｈｅ　（０，９１）、Ｌｙｓ　（０，９４）、 Ｐｒｏ　（０，９９）、Ｃｈａ　（０，７７）　、ｔ−ブチルＡｌａ　（０，９ ７）実施例１７７ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−チロシル（０−Ｍｅ）−Ｄ−アルギニル −０ＨＦＡＢ　ＭＳ・　（Ｍ＋Ｈ）　”　＝９０５＋ 実施例１７８ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）　−Ｄ−プロリル−Ｄ−アルギニル−ＯＨ ＋ ＦＡＢ　ＭＳ：　（Ｍ＋Ｈ）　＝７９７実施例１７９ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）−口イシル−Ｄ−アルギニル−ＯＨ ＋ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝７８７実施例１８０ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−アルギニル−（（２Ｒ）−２−アミ ノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−Ｄ−フェニルアラ ニル−ＯＨ＋ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　”　＝９１１実施例１８１ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−フェニルアラニル− ０ＨＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８５２　；アミノ酸分析：Ｐｈｅ＋ （２，０７）　、Ｃｈａ　（０，８８）　、Ｌｙｓ　（０，９９）、Ｐｒｏ　（ １，０６） 実施例１８２ Ｎ−アセチル−（（Ｚ）−２−アミノ−３−フェニル−２−プロペノイル）−リ シル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル） −フェニルアラニル−Ｄ−アルギニル−０Ｈ Ｃ−末端ペンタペプチドは、標準的な固相ペプチド合成法により合成する。リシ ンは、Ｆｍｏ　ｃで保護したε−窒素とともに挿入する。Ｆｍｏ　ｃは、ペプチ ドを樹脂からＨＦ分解するときも、他の保護基を脱離するときも結合したままで ある。２−アセタミドケイ皮酸を、混合酸無水物法を用いて液相中でペンタペプ チドに結合する。次いで、ピペリジンによりＦｍｏ　ｃ基を税離し、粗ペプチド をＨＰＬＣで精製する。

実施例１８３ （Ｎ−メチル）アラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シ クロへキシルプロパノイル）　−（（２８）−２−アミノ−３−シクロへキシル プロパノイル）−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝７９１　；アミノ酸分析：Ｌｙｓ（０，８７ ）　、Ｐｒｏ　（１，１２）　、Ｃｈａ　（２，０１）　、Ａｒｇ　（１，０１ ） 実施例１８４ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（２３）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）−（（２８）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロ パノイル１−Ｄ−アラニル−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８９８実施例１８５ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル＝（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシ ルプロパノイル）−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプ ロパノイルｌ　−（（２９）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル） −Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ：（Ｍ＋旧　＝８９２ 実施例１８６ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−［（２Ｓ）−２−アミノ−４−フェ ニルブタノイル）−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル ）−フェニルアラニル−〇−アルギニルー０Ｈ ＦＡＢ′ＭＳ・　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝９２５　；アミノ酸分析：ＰｈｅＭｅ　（１ ，０１）　、Ｐｈｅ　（０，９９）、Ｃｈａ７・’ｈＰｈｅ　（１，９２）　、 Ｌｙｓ　（１，００）　、Ａｒｇ（１，Ｏｎ） 実施例１８７ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−ノルロイシル−プロリル−（（２Ｒ）−２− アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２３）−２−アミノ−３−シ クロへキシルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８５２　；アミノ酸分析：ＮＩｅ（０，９ ５）　、Ｐｒｏ　（１，０７）　、Ｃｈａ　（１，８５）、Ａｒｇ　（０，９８ ） 実施例１８８ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（２Ｓ）−２−アミノ−４−フェ ニルブタノイル）　−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイ ル）−口イシル−Ｄ−アルギニル−ＯＨ ＋ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝９４０実施例１８９ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−アルギニル−プロリル−（（２Ｒ）−２−ア ミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−Ｄ−アルギニル −０ＨＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８８９　；アミノ酸分析：ＰｈｅＭ ｅ　（１，０５）　、　Ｐｈｅ　（０，９７）　、Ｃｈａ　（０，９７）　、Ａ ｒｇ　（１，９６）　、　Ｐｒｏ　（１，０７）実施例１９０ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−グリシル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−Ｄ−アルギニル−Ｏ Ｈ ＋ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８２１　；アミノ酸分析：Ｇｌｙ（１，０ ２）　、ＰｈｅＭｅ　（１，０７）　、Ｐｈｅ　（１，０７）、Ｃｈａ　（０， ８４）　、Ｌｙｓ　（０，９４）　、Ａｒｇ　（１，０６）実施例１９１ Ｈ−Ｄ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（２Ｓ）−２−アミノ−３− シクロへキシルプロパノイル）　−（（２３）−２＝アミノ−３−シクロへキシ ルプロパノイル）　−ロイシル−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　・　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝９４０実施例１９２ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リンループロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−［（２Ｒ３）−２− アミノ−２−メチル−３−フエニルプロバノイル）−ＯＨ （２Ｒ３）−２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロパン酸を、実施例３２ ２に記載したようにＢｏａ−（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル（Ｎ−ε −Ｂｏｃ）−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノ イル）−フェニルアラニル−ＯＨに結合した。保護脱離およびＨＰＬＣによる精 製も同じ実施例の記載に従って行うと、標記化合物が３３％収率で得られた。

＋ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８６６　；アミノ酸分析：ＰｈｅＭｅ　（０ ，８５）　、Ｌｙｓ　（０，９５）、Ｐｒｏ　（１，００）　、Ｃｈａ　（０， ９６）　、Ｐｈｅ　（１，０５）実施例１９３ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル（Ｎ−と−二コチニル）−プロリル− （（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル）−フェニルアラニ ル−Ｄ−アルギニル−ＯＨ保護ペプチド樹脂であるＢｏｃ−（Ｎ−メチル）フェ ニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシ ルプロパノイル）−フェニルアラニル−Ｄ−アルギニル（Ｎ−グアニジノ−Ｔｏ ｓ）−０−樹脂を実施例５９に記載の方法によって合成した。リシル残基のＮ− ε−アミノ基は、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＴＰＣＤＩ）（１０モル当 量）／ＤＭＦ　（１５ｍ　ｌ）の存在下、室温で５時間、ニコチン酸（１０モル 当量）と結合させた。得られた樹脂をＤＭＦ　（３Ｘ１０ｍｌ）および塩化メチ レン（３ｘｌＯｍｌ）で洗浄し、標記化合物を実施例２に記載の方法によって得 た。

ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）”　＝９６６実施例１９４ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）　−（（２Ｓ）−２＝アミノ−３−シクロへキシルプ ロパノイル）−アルギニル−ＯＨ ＦＡＢ　ＭＳ・　（Ｍ＋Ｈ）　＝８５３実施例１９５ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイルｌ　−（（２Ｓ）　−２−アミノ−３−シクロへキシル プロパノイル１−Ｄ−ロイシル−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ＋ＭＳ　・　（Ｍ＋Ｈ）　＝９４０実施例１９６ Ｈ−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　−リシル− プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイルｌ　−（ （２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル１−Ｄ−アルギニル− ０ＨＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）”　＝８５９実施例１９７ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへ キシルプロパノイル）−フェニルアラニル−０Ｈ ＦＡＢ’　ＭＳ：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８５８　；アミノ酸分析：ＰｈｅＭｅ　（０ ，９１）　、Ｐｈｅ　（１，１９）、Ｌｙｓ　（０，９７）　、Ｐｒｏ　（０， ９１）実施例１９８ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２３）−２−アミノ−３−シクロヘ キシルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−ＯＨ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８３３　；アミノ酸分析：Ｌｙｓ（０，９ ６）　、　Ｐｒｏ　（１゜　０４）　、　Ｃｈａ　（１，９７）　、Ａｒｇ　（ １，０１） 実施例１９９ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−フェニルアラニル＝（（２５）−２−アミノ− ３−シクロへキシルプロパノイル）−口イシル−〇−アルギニルーＯＨ ＋ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８６３実施例２００ Ｈ−フェニルアラニル−リシル（ε−Ｎ１）−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミ ノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロ へキシルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）０　゛ ペプチドのＨ−フェニルアラニル−リシル（ε−Ｎ（２−ＣＩ−Ｚ））−プロリ ル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル］　−（（２Ｓ ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル１−Ｄ−アルギニル（Ｎ−グ アニジノ−Ｔｏｓ）−（（２３）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイ ル１−０−樹脂を、実施例１および２に記載の方法によって製造した。そのペプ チド−樹脂（０，フロミリモル）を窒素下で乾燥ジメチメホルムアミド（６ｍｌ ）中に懸濁し、次いでトリフルオロ酢酸エチル（０，６ｍ１．７．６ミリモル） およびトリエチルアミン（０，７ｍｌ、７．６ミリモル）を添加した。その懸濁 物を一夜静かに攪拌し、樹脂を濾別して塩化メチレンで数回洗浄し、吸引により 乾燥した。次いで、ペプチドを樹脂からはずして、実施例２に記載のＨＰＬＣに より精製した。得られたペプチド（１３４ｍｇ、０．１１ミリモル）を４０％ア セトニトリル水溶液（３０ｍｌ）に溶解し、ＩＮ塩酸（０，５ｍ１）を添加し、 その混合物を凍結乾燥してペプチドの塩酸塩を得た。得られた白色粉末を窒素下 、−２０℃で乾燥ジメチメホルムアミド（１２ｍｌ）に溶解した。ジフェニルホ スホリルアジド（２５，８μ＋、０．１２ミリモル）、次いでトリエチルアミン （７０μＩ、０．５ミリモル）を添加した。

その混合物を一１５℃の冷凍庫に１２時間入れた。次いで、ジメチメホルムアミ ドを真空除去した。得られた油状物を実施例２に記載のＨＰＬＣにより精製した 。ペプチド（２１，４ｍｇ）をメタノール（０，９ｍ１）および水（０，９ｍ　 ｌ）に溶解し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（０，４ｍ１）を添加した。その混合 物を室温で一夜攪拌した後、ＨＰＬＣにより精製すると標記化合物（６ｍｇ、５ ％）が得られた。

＋ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝９８８実施例２０１ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−プロリル−Ｄ−グルタミニルー　（（２Ｓ）− ２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−０１（ ÷ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８２８　；アミノ酸分析：Ｇｌｘ（１，０５ ）　、Ｐｈｅ　（０，９６）　、Ｃｈａ　（０，９３）、Ｌｙｓ　（１，０１） 　、Ａｒｇ　（０，９９）　、Ｐｒｏ　（１１３）実施例２０２ ９−フルオレニルメチルオキシカルボニル−フェニルアラニル−リシル−プロリ ル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　−（（２Ｓ ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル１−Ｄ−アルギニル−０ＨＦ ＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝１０７５　；アミノ酸分析：Ｐｈｅ　（０， ９７）　、Ｌｙｓ　（０，９９）、Ｐｒｏ　（１，１９）　、Ｃｈａ　（１，９ ９）　、Ａｒｇ　（１，０４）実施例２０３ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（２３）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイルｌ　−（（２３）　−２−アミノ−３−シクロへキシル プロパノイル）−口イシル−〇−アルギニルーＮＨＮＨ２ ＋ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝９５４実施例２０４ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−フェニルアラニル−プロリル−（（２Ｒ）− ２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）〜フェニルアラニルーＤ−アル ギニル−ＯＨ＋ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８８０　；アミノ酸分析：ＰｈｅＭｅ　（ １，１１）　、Ｐｈｅ　（１，８４）、Ｃｈａ　（０，９９）　、Ａｒｇ　（１ ，０８）　、Ｐｒｏ　（１，０８）実施例２０５ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ／５）−２−ア ミノ−５−フェニルペンタノイル）−アラニル−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８０７　；アミノ酸分析：Ｐｒ。

＋ （１，１５）　、Ａｌａ　（０，７８）　、ＰｈｅＭｅ　（０，９９）、Ｌｙｓ 　（０，９２）　、Ａｒｇ　（１，１５）実施例２０６ Ｈ−フェニルアラニル−Ｄ−リシル−アラニル−（（２Ｓ）−２−アミノ−３− シクロヘキシルブロパノイル１−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシル プロパノイル）−口イシル−〇−アルギニルー０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝９４０実施例２０７ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−アルギニル−！（２Ｒ）−２−アミ ノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−＋（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロ へキシルプロパノイル）−Ｄ−アラニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８４２　；アミノ酸分析　Ａｌａ（０，９ ９）　、ＰｈｅＭｅ　（１，０３）　、Ｃｈａ　（１，９５）、Ｌｙｓ　（０， ９９）　、　Ａｒｇ　（１，０２）実施例２０８ ［（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　−フェニルアラ ニル−リシル−アラニル−Ｄ−アルギニ−本書 ルーフェニルアノニル この化合物は、実施例２５７と同様にして合成した。

ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８０３実施例２０９ Ｈ−アルギニル−フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミ ノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２３）−２−アミノ−３−シクロ へキシルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝１００９　；アミノ酸分析：Ｐｒｏ　（０， ９５）　、Ｐｈｅ　（０，９４）、Ｃｈａ　（２，０３）　、Ｌｙｓ　（０，９ ６）　、Ａｒｇ　（２，１２）実施例２１０ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル１−Ｄ−ロイシル−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ：　（Ｍ＋Ｈ）　＝７８７実施例２１１ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−〇−フェニルアラニルーＤ−フェニルア ラニルー０ＨＦＡＢ　ＭＳ：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８５２実施例２１２ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−Ｄ−フェニルアラニ ル−０ＨＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８５２　；アミノ酸分析。

ＰｈｅＭｅ　（０，９４）　、Ｐｈｅ　（２，０９）、Ｃｈａ　（０，８９）　 、Ｌｙｓ　（０，９９）　、Ｐｒｏ　（１，０９）実施例２１３ １１−ヒスチジル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへ キシルプロパノイル）　−＋（２３）−２−アミノ−３−７クロへキシルプロパ ノイル）−Ｄ−アルギニル−Ｈ ＦＡＢ＋ＭＳ・　（Ｍ＋Ｈ）　”　＝８４３　；アミノ酸分析：Ｈｉ１１／’Ｃ ｈａ　（２，８９）　、Ｌｙｓ　（０，９９）、Ｐｒｏ　（１，Ｏｆ）、Ａｒｇ 　（１，００）実施例２１４ Ｈ−フェニルアラニル−リンルーアラニル−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイルｌ　−＋（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプ ロパノイル）−口イシル−〇Ａｒｇ ＋ ＦＡＢ　ＭＳ・　（Ｍ＋Ｈ）”　＝９４０実施例２１５ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシ ルプロパノイル）−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプ ロパノイル）−フェニルアラニル−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８８６＋ 実施例２１６ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−トリプトファニル−（（２Ｒ）−２ −アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−Ｄ−アルギ ニル−〇Ｈ＋ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝９５０　；アミノ酸分析：Ｐｈｅ（０，９ ８）　、Ｃｈａ　（０，９７）　、Ｌｙｓ　（２，０１）、Ａｒｇ　（１，Ｏ６ ）　、Ｐｒｏ　（０，９４）実施例２１７ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル＝（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）　−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプ ロパノイル）−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８２７実施例２１８ Ｈ−フェニルアラニルーリシルーアラニルーグリシルー（（２Ｓ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−ロイシル−グリシル−ＯＨ ＋ ＦＡＢ　ＭＳ：　（Ｍ＋Ｈ）　＝７４５実施例２１９ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ／５）−２−ア ミノ−３−シクロへキシル−２−メチルプロパノイル）−フェニルアラニル−Ｄ −アルギニル−０Ｈ（Ｂｏａ　−（２Ｒ／５）−２−アミノ−３−シクロへキシ ル−２−メチルプロパン酸）を、実施例２３２に記載したように合成したＢＯＣ −α−メチルフェニルアラニンの水素添加により合成した。還元は、アミノ酸１ ｇに対して１ｇの５％ロジウム／炭素を使用して、メタノール中、水素下（４気 圧）で１週間行った。ＭＳ：　（Ｍ＋Ｈ）　＝２８６゜ペプチドは、実施例２３ ２に記載したように合成した。

ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８７５　；アミノ酸分析：ＰｈｅＭｅ　（ １，１５）　、Ｐｈｅ　（０，９１）　、Ｌｙｓ　（０，９４）　、Ａｒｇ　（ １，１５）　、Ｐｒｏ　（０，９０）実施例２２０ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）＝（（２Ｓ）−２−アミノ−４−フェニル ブタノイル）−Ｄ−アルギニル−ＯＨ ＋ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８７５　；アミノ酸分析：Ｐｒ。

（０，９７）　、ＰｈｅＭｅ　（１，００）　、Ｃｈａ　（１，９８）　、Ｌｙ ｓ　（０，９８）　、Ａｒｇ　（１，０８）実施例２２１ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２Ｒ）−２−アミノ−４−フェニル ブタノイル）−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ′ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝８７５　；アミノ酸分析：Ｐｒ。

（１，０５）　、ＰｈｅＭｅ　（１，０１）　、Ｃｈａ　（１，９２）、Ｌｙｓ 　（０，９７）　、Ａｒｇ　（１，０５）実施例２２２ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−＋（２Ｓ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル１−（（２Ｒ）　−２−アミノ−３−シクロへキシルプ ロパノイル）−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８２７実施例２２３ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アルギニル−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−シ クロへキシルプロパノイル）　−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシル プロパノイル１−Ｄ−アラニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８２７　；アミノ酸分析：ＡＩａ（０，９７ ）　、Ｐｈｅ　（０，９６）　、Ｃｈａ　（２，０３）、Ｌｙｓ　（１，０５） 　、Ａｒｇ　（１，０１）実施例２２４ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リンループロリル−Ｄ−（１−ナフチルアラ ニル）−フェニルアラニル−Ｄ−アルギニル−ＯＨ ＋ ＦＡＢ’　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝９０５実施例２２５ Ｈ−Ｄ−アルギニル−フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２− アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２３）−２−アミノ−３−シ クロへキシルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−ＯＨ ÷ ＦＡＢ　ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１００９；アミノ酸分析二Ｐｒｏ　（０，９３） 　、Ｐｈｅ　（０，９８）、Ｃｈａ　（２，０２）　、Ｌｙｓ　（０，９７）　 、Ａｒｇ　（２，１２）実施例２２６ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシル プロパノイル）　−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル ）−口イシル−Ｄ−アラニル−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）”　＝９４０実施例２２７ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）　−〇−フェニルアラニルーフェニルアラ ニル−０ＨＦＡＢ’　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋　＝８５２実施例２２８ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへ キシルプロパノイル）−〇−フェニルアラニルーＯＨ ÷ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８５８　；アミノ酸分析：ＰｈｅＭｅ　（ ０，９８）　、Ｐｈｅ　（１，１１）、Ｃｈａ　（１，８５）　、Ｌｙｓ　（０ ，９９）　、Ｐｒｏ　（１，０６）実施例２２９ Ｈ−サルコシル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキ シルプロパノイルｌ　−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノ イル）−Ｄ−アルギニル−ＯＨ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝７７７　；アミノ酸分析：５ａｒ（０，９４ ）　、Ｌｙｓ　（０，９７）　、Ｐｒｏ　（１，０２）、Ｃｈａ　（１，９５） 　、Ａｒｇ　（０，９８）実施例２３０ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイルｌ　−（（２８）　−２−アミノ−３−シクロへキシル プロパノイル）−口イシル−〇Ｍｅ ＋ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝７９８実施例２３１ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−チロシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミ ノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−Ｄ−アルギニル− ０ＨＦＡＢ　ＭＳ：（Ｍ＋旧　＝８９６ 実施例２３２ Ｈ−＋（２Ｒ／５）−２−メチルフェニルアラニル）−リシル−プロリル−（（ ２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル− Ｄ−アルギニル−ＯＨこの化合物は、下記以外は実施例１および２と同様にして 合成した。Ｂｏａ−２−メチルフェニルアラニンを挿入する際、カップリング助 剤として１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０，５ｇ／ｇアミノ酸）を使用し た。市販のα−メチル−Ｄ。

Ｌ−フェニルアラニンを、ＢＯＣ−ＯＮを用い、次の文献の記載に従ってそのｔ −ブチルカルバメートに変えた：　１ｔｏｂ、　Ｍ、。

１１Ｂｉｖｔ＋ｔ、　Ｄ、、Ｋ１ｍ１Ｂ、　Ｔ、、Ｂａ１１．　Ｃｈｅｗ、Ｓｏ ｃ、Ｊｐｎ、、１９７７゜５０、　７１８゜ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝２８０ ＋ ＦＡＢ　ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）　＝８６１；アミノ酸分析：Ｐｈｅ（１，０３）　、 Ｃｈａ　（０，９３）　、　Ｌｙｓ　（０，９９）　、Ａｒｇ　（０，９８）　 、　Ｐｒｏ　（１，０５）実施例２３３ Ｈ−＋　（２Ｒ／５）−２−メチルフェニルアラニル）−リシル−プロリル−（ （２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル −Ｄ−アルギニル−０ＨＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）”　＝８６１　；アミノ 酸分析：Ｐｈｅ（１，０１）　、Ｃｈａ　（０，９６）　、Ｌｙｓ　（０，９９ ）、Ａｒｇ　（１，０１）　、Ｐｒｏ　（１，１７）実施例２３４ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）　−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシルプ ロパノイル）−アルギニル−ＯＨ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８２７実施例２３５ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル＝（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）−グリシル−ロイシル−グリシル−０Ｉ（ ＋ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝７４５実施例２３６ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２Ｒ／５）−２−アミノ−３−シク ロへキシル−２−メチルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−ＯＨ＋ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８８１　；アミノ酸分析：ＰｈｅＭｅ　（ １，１２）　、Ｃｈａ　（０，９６）、Ｌｙｓ　（０，９８）　、Ａｒｇ　（１ ，０７）　、Ｐｒｏ　（０，９５）実施例２３７ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２Ｒ／５）−２−アミノ−５−フェ ニルペンタノイル）−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８８９実施例２３８ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−Ｄ−ヒスチジル＝（（２Ｓ）−２−アミノ−３ −シクロへキシルプロパノイルｌ　−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキ シルプロパノイル）−ロイシル−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝１００６実施例２３９ Ｈ−フェニルアラニル−アラニル−アルギニル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３− シクロへキシルプロパノイル１−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシル プロパノイル）−Ｄ−アルギニル−ＯＨ ＋ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８５５　；アミノ酸分析：ＡＩａ（０，９ ９）　、Ｐｈｅ　（０，９８）　、Ｃｈａ　（１，４８）、Ａｒｇ　（２，０３ ） 実施例２４０ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−アラニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝７７６　；アミノ酸分析：Ａｌａ（１０２） 　、ＰｈｅＭｅ　（０，９２）　、Ｐｈｅ　（０，９３）、Ｃｈａ　（０，９２ ）　、Ｌｙｓ　（０，９３）　、Ｐｒｏ　（０，９９）実施例２４１ Ｈ−フェニルアラニルーリシルーアルギニルーアルギニルーロイシルーグリシル ーアルギニルーＯＨ ＋ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）”　＝９３２実施例２４２ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）−口イシル−Ｄ−アラニル−アルギニル−ＯＨ ＋ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８５８実施例２４３ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｓ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−〇−フェニルアラニルーフェニルアラニ ル−ＯＨ＋　÷ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　千８５２実施例２４４ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−グリシル−フェニルアラ ニル−アルギニル−ＯＨ＋ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝７６５　；アミノ酸分析：ｃｔｙ（１，０ ９）　、ＰｈｅＭｅ　（０，９０）　、Ｐｈｅ　（１，０１）、Ｌｙｓ　（１， ０２）　、Ａｒｇ　（０，９９）　、Ｐｒｏ　（０，９０）実施例２４５ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−Ｄ−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３− シクロへキシルプロパノイル）　−（（２Ｓ）＝２−アミノ−３−シクロへキシ ルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）”　＝８５３　；アミノ酸分析：Ｐｈｅ今 （０，９４）、Ｌｙｓ　（０，８７）　、Ｐｒｏ　（１，０８）、Ｃｈａ　（２ ，０８）　、Ａｒｇ　（１０６）実施例２４６ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル ブロパノイル）−＋（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキンルブロパノイル１ −Ｄ−アラニル−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８２７実施例２４７ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−チロシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミ ノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−＋（２３）−２−アミノ−３−シクロ へキシルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−ＯＨ ＋ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝９０２実施例２４８ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−（２−アミノ−２−メチルプロパノイル ）−Ｄ−アルギニル−０ＨＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝７９９　；アミ ノ酸分析：今 ＰｈｅＭｅ　（０，９９）　、Ｃｈａ　（０，９４）、Ｌｙｓ　（１，０１）　 、Ａｒｇ　（０，９９）　、Ｐｒｏ　（１，１５）実施例２４９ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）　−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプ ロパノイル）−アルギニル−ＯＨ ＋ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８２７実施例２５０ Ｈ−Ｄ−フェニルアラニル−リシル−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキ シルプロパノイルｌ　−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノ イル）−口イシル−〇−アラニル−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝９４０　；アミノ酸分析：Ｐｈｅ（０，９９ ）　、ＬｙＳ　（０，９５）　、Ｃｈａ　（１，９７）　、Ｌｅｕ　（１，０８ ）、Ａｌａ　（０，９７）、Ａｒｇ　（１，０１）実施例２５１ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−Ｄ−ノルロイシル−フェ ニルアラニル−Ｄ−アルギニル−０ＨＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８２１ 　；アミノ酸分析：ＰｈｅＭｅ　（１，０７）、Ｎｌｅ　（１，０３）、Ｐｈｅ 　（０，９６）　、Ｌｙｓ　（０，９３）、Ａｒｇ　（１，０５）　、Ｐｒｏ　 （１，０３）実施例２５２ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リンループロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロヘキシルブロパノイル）−チロシル−Ｄ−フルギニルー０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）”　＝８７７　；アミノ酸分析：Ｐｒ。

（１，、００）　、ＰｈｅＭｅ　（０，９８）　、Ｃｈａ　（０，９５）　、Ｌ ｙｓ　（０，９９）　、Ａｒｇ　（１，０８）実施例２５３ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（２Ｓ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−アラニル−ロイシル−アルギニル−ＮＨ ＮＨ２ＦＡＢ＋ＭＳ　＋　（Ｍ＋Ｈ）　＝８８６実施例２５４ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−【（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２８）−２−アミノ−３−シクロへ キシルプロパノイル）−Ｄ−チロシル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８７４実施例２５５ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−（（２Ｓ）−２−アミノル６−ウレイトーヘ キサノイル）−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパ ノイル）−フェニルアラニル−Ｄ−アルギニル−ＯＨ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝９０４　；アミノ酸分析：ＰｈｅＭｅ　（０ ，９６）　、Ｐｈｅ　（０，９８）、Ｃｈａ　（０，９２）、Ｃｉ　ｔ　（０， ７８）、Ａｒｇ（１、０２）　、　Ｐｒｏ　（１，００）実施例２５６ Ｈ−フェニルアラニル−アルギニル−メチオニル−アルギニル−ロイシル−グリ シル−アルギニル−〇ＨＦＡＢ　ＭＳ：　（Ｍ＋Ｈ）　＝９３５実施例２５７ ｆ（２Ｒ／５）−２−アミノ−５−フェニルペンタノイル）０−リンループロリ ル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　−（（２Ｓ ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル０ペプチ ドの塩：　Ｈ−（（２Ｒ／５）−２−アミノ−５−７二二ルペンタノイル）−リ シル（Ｎ−ε−トリフルオロアセチル）−プロリル−＋（２Ｒ）−２−アミノ− ３−シクロへキシルプロパノイルｌ　−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへ キシルプロパノイル１−Ｄ−アルギニル−ＯＨ・２ＴＦＡを、実施例１および２ の記載に従って合成した。次いで、そのペプチド（１４６ｍｇ、０．１２ミリモ ル）を４０％ＣＨ３ＣＮ　（３０ｍｌ）に溶解し、ｌＮＨＣｌ　（０，５ｍｌ、 ０．２４ミリモル）を添加し、その混合物を凍結乾燥すると、該ペプチドの塩酸 塩が得られた。得られた白色粉末を窒素下、−２０℃で乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ） に溶解した。ジフェニルホスホリルアジド（３０μＩ、０．１４ミリモル）、次 いでトリエチルアミン（８３μ１．０．６ミリモル）を添加した。混合物を一１ ５℃の冷凍庫に１２時間入れた。次いで、４０℃の水浴を用いて、ジメチルホル ムアミドを真空除去した。得られた油状物を実施例２に記載したようにＨＰＬＣ により精製すると環式ペプチドが得られ、リジン残基のε−アミンはそのトリフ ルオロアセチルアミドとして保護されたままであった。そのペプチド（４３ｍｇ ）をメタノール（２ｍｌ）および水（１，５ｍ　ｌ）に溶解し、炭酸ナトリウム の飽和水溶液（０，１ｍ１）を添加した。

その混合物を室温で一夜攪拌した後、ＨＰＬＣにより精製すると標記化合物（３ ０ｍｇ、２９％）が得られた。

ＦＡＢ＋ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）　＝８６３；アミノ酸分析：Ｌｙｓ（０，９８）　、 Ｐｒｏ　（１，１０）　、Ｃｈａ　（１，８９）、Ａｒｇ　（０，９９）　、ｈ ｈＰｈｅ　（０，７３）実施例２５８ Ｈ−（（２Ｒ／５）−２−アミノ−５−フェニルペンタノイル）−（（２３）− ２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−アラニル−ロイシル−Ｄ−ア ラニル−アルギニル−０ＨＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝７５８実施例２ ５９ Ｈ−（（２Ｒ／５）−２−アミノ−５−フェニルペンタノイル）−（（２３）− ２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−アラニル−ロイシル−Ｄ−ア ラニル−アルギニル−ＯＨ＋ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝７５８実施例２６０ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−アラニル−リシル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−Ｄ−アルギニル−０ Ｈ ＦＡＲ＋ＭＳ　＋　（Ｍ＋Ｈ）　＝８３５　；アミノ酸分析：ＰｈｅＭｅ　（１ ，２０）　、Ａ　Ｉ　ａ　（１，０２）、Ｌｙｓ　（０，９７）　、Ｃｈａ　（ ０，９５）、Ｐｈｅ　（１，００）　、Ａｒｇ　（１，０１）実施例２６１ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−〇−アラニルー（（２Ｒ）−２−アミノ−３− シクロへキシルプロパノイル）　−（（２８）−２−アミノ−３−シクロへキシ ルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８２７実施例２６２ Ｎ−アセチルーフェニルアラニルーリシルーオルニチル１−（（２Ｒ）−２−ア ミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２Ｓ）　−２−アミノ−３−シ クロへキシルプロパノイル）−アルギニル０ Ｈ−フェニルアラニル−リシル（Ｎ−ε−Ｆｍｏ　ｃ）−オルニチル（Ｎ−δ− （１）ｚ）−（（２Ｒ）　２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　− （（２８）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄ＝アルギニル （Ｎ−グアニジノ−Ｔｏｓ）−０−樹脂のトリフルオロ酢酸塩を実施例１に記載 の方法に従って合成した。その樹脂をジイソプロピルエチルアミンの１０％塩化 メチレン溶液（３ｘｌＯｍｌ）および塩化メチレン（３Ｘ１０ｍｌ）で洗浄した 。ジイソプロピルエチルアミンの１０％塩化メチレン溶液（１５ｍｌ）、次いで 無水酢酸（１０モル当量）を添加し、カイザー試験が陰性を示すまで室温で反応 を行った。得られたペプチド樹脂を塩化メチレン（３Ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、乾 燥した。これを、実施例２に記載したようにＨＦで処理して、Ｎ−α−アセチル ーフェニルアラニルーリリシ（Ｎ−ε−Ｆｍｏ　ｃ）−オルニチル＋（２Ｒ）− ２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイルｌ　−（（２３）−２−アミノ− ３−シクロへキシルプロパノイル］−Ｄ−アルギニル−ＯＨを得た。得られたペ プチド（３００ｍｇ、０．２５ミリモル）を脱気ＤＭＦ　（１５０ｍ　ｌ）に溶 解し、−４０℃に冷却した。ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）（８３μ １．０．３ミリモル）および重炭酸ナトリウム（１０５ｍｇ、１２５Ｅリモル） を添加した。反応を、−４０℃で２日間、０〜５℃で２日間行った。溶媒を除去 した後、残渣をピペリジンの２０％ＤＭＦ溶液（１０ｍｌ）で処理し、標記化合 物を実施例２に記載した方法により単離した。

ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８９４　；アミノ酸分析：　Ｐｈｅ（０，９ ８）、Ｌｙｓ　（０，９８）　、Ｏｒｎ　（１，０５）、Ｃｈａ　（２，１５） 　、Ａｒｇ　（１，２７）実施例２６３ Ｈ−アルギニル−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル］ 　−フェニルアラニル−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノ イル）−リシル−ロイシル−ＯＨ ÷ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８６９実施例２６４ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（２−アミノインダン− ２−カルボニル）　−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−ンクロへキシルプロパノイ ル）−Ｄ−アルギニル−ＯＨ次の文献方法を使用して２−アミノインダン−２− カルボン酸を合成した：　Ｐｉｎｄｅｒ、　Ｒ，Ｍ、、　Ｂｓ１ｃｈｃ＋、　Ｂ 、　ｌ’１．、Ｂｇｔｌｏｎ、　Ｄ。

Ａ、、　ｔｌｏｖ＋ｌ１３　Ｄ、１．、　１．　Ｍｅｄ、　Ｃｂ！ｓ、、１９７ １．　１４．　８９２゜ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）”　＝８７３実施例２６ ５ Ｈ−Ｄ−フェニルグリシル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３− シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−Ｄ−アルギニル−ＯＨ ＋ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８３３　；アミノ酸分析：　Ｐｈｇ（０， ８１）　、Ｐｈｅ　（０，８８）　、Ｃｈａ　（０，９８）、Ｌｙｓ　（０，９ ３）　、Ａｒｇ　（１，０７）　、Ｐｒｏ　（１，１１）実施例２６６ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）＝（（２３）−２−アミノ−３−シクロへ キシルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−ＯＭ　ｅ Ｄ−アルギニンのメチルエステル塩酸塩（１３１ｍｇ。

０．５ミリモル）を、実施例３２２に記載の方法で合成したＮ−Ｂｏａ−（Ｎ− メチル）フェニルアラニル−リシル（Ｎ−ε−Ｂｏｃ）−プロリル−（（２Ｒ） −２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイルｌ　−（（２３）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）　−ＯＨ（４５６ｍｇ、０．５ミリモル） に、次の文献に記載の方法を使用して、１−（３−ジメチルアミノプロピル）− ３−エチルカルボジイミドにより結合させた（収率９３％）　：　ＬＩＩＦ、　 １．　Ｒ，、ＢｔＬａＢ、　Ｎ、、　５ｏｄｅ＋ｑ＊ｉ＋ｌ。

ｊ、、ＦｎＢ、＾、Ｋ、Ｌ、、５ｌｅｉｎ、ｔｌ、、ｋｌ＠ｉｎｅ目、ＩＩ、Ｄ 、Ｌ＋ｅ＋＋ｌｌｅ。

Ｐ、　Ａ、、Ｅ！ＩＩ１．　Ｄ、　Ａ、、　Ｂｏｐｐ、　Ｈ，、Ｍｆｆｉｒｉｌ ＋、１．、　Ｂｏｌｉｔ、　Ｇ、。

Ｇｒｅｅｔ、１．、Ｐｅ＋ａ＋＋、Ｔ、Ｌ、Ｐｌｓｌｔｎｅｔ、１．　１．、　 １．　Ｍｓｄ、　Ｃｈｅｗ、。

！９８８．　３１゜２２６４−２２７６゜５０％トリフルオロ酢酸／塩化メチレ ンによる脱保護、次いで実施例２に記載したＨＰＬＣによる精製を行うと、標記 化合物が６０％収率で得られた。

ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８８１　；アミノ酸分析：ＰｈｅＭｅ　（０ ，８０）　、Ｌｙｓ　（０，９８）　、Ｐｒｏ　（１，００）　、Ｃｈａ　（１ ，８４）　、Ａｒｇ　（１，００）実施例２６７ Ｈ−フェニルアラニル−Ｄ−リシル−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキ シルプロパノイル）　−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノ イル）−口イシル−Ｄ−アラニル−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝９４０　；アミノ酸分析：Ｐｈｅ（０，９７ ）　、Ｌｙｓ　（０，９３）、Ｃｈａ　（２，０３）　、Ｌｅｕ　（１，０９） 　、Ａｌａ　（０，９８）　、Ａｒｇ　（１，０３）実施例２６８ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−〇−アルギニルー０ Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８３５　；アミノ酸分析：ＰｈｅＭｅ　（ １，０３）　、Ｌｙｓ　（１，０３）、Ａｔ　ａ　（１，００）　、Ｃｈａ　（ ０，９５）、Ｐｈｅ　（０，９９）　、Ａｒｇ　（０，９９）実施例２６９ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−Ｄ−アラニル−フェニル アラニル−Ｄ−アルギニル−０ＨＦＡＢ”　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝７７９ 　、アミノ酸分析：　Ｐｒ。

（０，９６）　、Ａｌａ　（０，９３）　、ＰｈｅＭｅ　（０，９８）、Ｐｈｅ 　（１，０７）　、Ｌｙｓ　（０，９７）　、Ａｒｇ　（１，０７）実施例２７ ０ （Ｎ−メチル）−Ｄ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（２３）−２− アミノ−３−シクロへキシルプロ／＜ノイル）−アラニル−ロイシル−アルギニ ル−０ＨＦＡＢ　ＭＳ：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８７２実施例２７１ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−（（２Ｒ／５）−２ −アミノ−３，３−シクロプロピル−３−フェニルプロパノイル）−ＯＨ１−フ ェニル−１−シクロプロパン　メタノールを活性化ジメチルスルホキシドにより 酸化した（ＭｌｌＩｃｍｔｏ、　Ａ、］、、　ＩＩａ＊Ｂ。

Ｓ−Ｌ、、　Ｓｖｓ＋ｎ、Ｄ、、　］、ＯＢ、　Ｃｂｓｍ、、　１９７８．　４ ３．　２４８０−２４８２）　。

このケトンを、次の文献に記載の方法に従って、（２Ｒ／５）−２−アミノ−３ ，３−シクロプロピル−３−フェニルプロパン酸に変えた：Ｇｓａｄ＋７．　Ｒ ，、Ｃａｎ、１．　ｏｆ　Ｒｅｔ、、１９４ｇ、２６．　Ｓｅｅ。

８、　３８７゜　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、３００ＭＨｚ）δ：１．０８〜１．１ ２　（ｍ、３Ｈ）、１．４２　（ｍ、ＬＨ）、３゜５１　（ｓ、　ＬＨ）、　７ ．３２〜７．４４　（ｍ、　５Ｈ）　；？ススベクトル　ｍ／ｅ　：　１９２　 （Ｍ＋Ｈ）。（２Ｒ／５）−２＝アミノ−３，３−シクロプロピル−３−フェニ ルプロパン酸は、実施例３２２に記載したように、Ｎ−ｒＢｏｃ−（Ｎ−メチル ）フェニルアラニル−リシル（Ｎ−ε−Ｂｏａ）−プロリル−＋（２Ｒ）−２− アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−ＯＨと結合し た。ジアステレオマ一対を、実施例２に記載したＨＰＬＣにより精製・分離した （収率は合わせて５２％）。

ＦＡＢ＋ＭＳ・　（Ｍ＋Ｈ）　”　〜８７８　；アミノ酸分析：ＰｈｅＭｅ　（ ０，８９）　、Ｌｙｓ　（０，９９）、Ｐｒｏ　（１，０１）　、Ｃｈａ　（１ ，０３）　、Ｐｈｅ　（１，０６）実施例２７２ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−（（２Ｒ／５）−２ −アミノ−３，３−シクロプロピル−３−フェニルプロパノイル］　−ＯＨこの 化合物は、実施例２７１に記載したように合成した。

＋ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８７８　；アミノ酸分析：ＰｈｅＭｅ　（ １，００）　、Ｌｙｓ　（０，９８）、Ｐｒｏ　（１，Ｏｆ）　、Ｃｈａ　（１ ，１１）、Ｐｈｅ　（１，１４）実施例２７３ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−フェニルアラニル−（（２Ｒ）−２ −アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−Ｄ−アルギ ニル−０ＨＦＡＢ　ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝９１１；アミノ酸分析：＋ ＰｈｅＭｅ　（１，０５）　、Ｐｈｅ　（２，００）、Ｃｈａ　（０，９４）　 、Ｌｙｓ　（０，９５）　、Ａｒｇ　（１，０５）実施例２７４ Ｈ−フェニルアラニル−アルギニル−メチオニル−グルタミニルーロインルーグ リシル−アルギニル−ＯＨ＋ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝９０７実施例２７５ Ｈ−フェニルアラニルーリシルーアザグリシル＝（（２Ｒ）−２−アミノ−３− シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−Ｄ−アルギニル−ＯＨ このペプチドは、次の文献に記載されているのと同様の方法によって合成する： Ｄｕロｌ、　Ａ、Ｓ、、Ｇ１１ｅｓ、　Ｍ、Ｂ、、　Ｗｉｌｌ目鳳ｓ。

１、　Ｃ１１，Ｃｈｅｗ、　Ｓｅｅ、、　Ｐｔ＋ｋｉｎ　Ｔ目ａｓ、、１．　１ ９８６．　１６５５−６４；Ｄａｌｌｌ、Ａ、Ｓ、、Ｇ１１ｅ３　Ｍ、Ｂ、、Ｇ ＋＋ｔｍｌｅ７、Ｊ　Ｊ　、　Ｗ＋ｌｌ＋ｓｓ＠、Ｉ。

Ｃ，、Ｋ＋ｕｎｔ＋、　Ｅ、Ｊ、、１．　Ｃｈｅｗ、Ｓｏｅ、、Ｐｅｒｋｉｎ　 Ｔｏ■ｓ、、　１゜１９ｇ７．　ｌｌｌ−１２０゜ 実施例２７６ Ｈ−リシル−（（２Ｒ／５）−２−アミノ−５−フェニルペンタノイル）　−（ （２３）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−アラニル−ロイシ ル−Ｄ＝アラニル−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８８６　；アミノ酸分析：Ｌｙｓ（０，９６ ）　、ｈｈＰｈｅ　（０，８３）　、Ｃｈａ　（０，９８）、Ａｌａ　（２，０ ０）、Ｌｅｕ　（１，０５）、Ａｒｇ　（１，０１）実施例２７７ Ｈ−リンルー（（２Ｒ／５）−２−アミノ−５−フェニルペンタノイルｌ　−（ （２３）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−アラニル−ロイシ ル−Ｄ−アラニル−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８８６　；アミノ酸分析：Ｌｙｓ（１，，０ １）　、ｈｈＰｈｅ　（０，８５）　、Ｃｈａ　（０，９７）、Ａｌａ　（１， ９８）　、Ｌｅｕ　（１，０４）、Ａｒｇ　（１，００）実施例２７８ （Ｎ−メチル）フェニルアラニルーリシルーチロンルー（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）＝＋（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへ キシルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ’　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝９３３　、アミノ酸分析：ＰｈｅＭｅ　（ １，２４）　、Ｌｙｓ　（０，９９）　、Ｔｙｒ　（０，９８）　、Ｃｈａ　（ １，９７）　、Ａｒｇ　（１，０３）実施例２７９ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−（２−アミノ−２−メチルプロパノ イルｌ　−＋（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−フェ ニルアラニル−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ□　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８４９実施例２８Ｏ Ｎ−アセチル−フェニルアラニル−リシル−〇−オルニチルネ９−（（２Ｒ）− ２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２Ｓ）−２−アミノ−３ −シクロへキシルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル０ 標記化合物を実施例２６２と同様に合成した。

＋ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８９４　；アミノ酸分析：Ｐｈｅ（０，９ ４）　、Ｌｙｓ　（０，９５）　、Ｏｒｎ　（１，００）、Ｃｈａ　（１，９１ ）　、Ａｒｇ　（１，１１）実施例２８１ Ｈ−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル−−（（２Ｓ） −２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−リンルーロイシル−Ｄ−ア ラニル−アルギニル−ＯＨ＋ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）”　＝７９３実施例２８２ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２Ｒ／５）−ｏ−フルオロフェニル アラニル］−Ｄ−フェニルアラニル−ＯＨ ＋ ＦＡＢ　ＭＳ　・　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８７０実施例２８３ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−（２Ｒ／５）−ｏ−フルオロフェニルア ラニル）−Ｄ−フェニルアラニルーＯＨ ＋ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）”　＝８７０実施例２８４ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−アラニル−Ｄ−アルギニル−ＯＨ ＋ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝７８５　；アミノ酸分析：ＡＩａ（０，６ ３）　、ＰｈｅＭｅ　（０，９７）　、Ｃｈａ　（０，８９）、Ｌｙｓ　（０， ９８）、Ａｒｇ　（０，９７）　、Ｐｒｏ　（１，０４）実施例２８５ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへ キシルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−ＮＨＮＨ２ ヒドラジン（４０μｌ）をＢｏｃ−（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル（ Ｎ−ε−Ｂｏａ）−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプ ロパノイル）−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）− Ｄ−アルギニル−０ＣＨ３（１００ｍｇ、０．１ミリモル）のメタノール溶液（ １０ｍ　ｌ）に添加した。室温で一夜攪拌した後、反応を完了した。減圧下、揮 発性物質を除去し、Ｂｏｃ基を５０％トリフルオロ酢酸／塩化メチレンにより除 去した。実施例２に記載したようにＨＰＬＣにより精製した後、標記化合物を６ ７％収率で得た。

ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８８１　二アミノ酸分析：ＰｈｅＭｅ　（０ ，８２）　、Ｌｙｓ　（０，９８）、Ｐｒｏ　（１，０４）　、Ｃｈａ　（１， ８９）　、Ａｒｇ　（０，９８）実施例２８６ Ｎ−アセチル−フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（２Ｓ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−アラニル−ロインルーＤ−チロンルーＮ ＨＮＨ２＋ ＦＡＢ　ＭＳ：（Ｍ−１−Ｈ）　＝９２１実施例２８７ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−アラニル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミ ノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−〇−アルギニルー ０ＨＦＡＢ　ＭＳ・　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８０４　；アミノ酸分析：＋ ＰｈｅＭｅ　（１，０１）　、Ａｈａ　（１，０４）、Ｐｒｏ　（１，０４）、 Ｃｈａ　（０，８８）、Ｐｈｅ　（０，９９）　、Ａｒｇ　（０，９９）実施例 ２８８ Ｈ−フェニルアラニル−Ｄ−リンルーアラニル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３− シクロへキシルプロパノイルｌ−＋（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシル プロパノイル）−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ・　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８２７実施例２８９ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）　−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプ ロパノイル１−Ｄ−リシル−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝９５５実施例２９０ （（２Ｒ／５）−２−アミノ−５−フェニルペンタノイル）０−リシル−プロリ ル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　−（（２Ｓ ）−２−アミノ−３−シクロ、　＊傘 ヘキシルプロパノイル）−Ｄ−アルギニルーグリンルこの化合物は、実施例２５ ７に記載したのと同様の方法で合成した。

ＦＡＢ　ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝９２１；アミノ酸分析＋Ｌｙｓ（０，９４）　、 Ｐｒｏ　（１，０２）　、Ｃｈａ　（１，８４）、Ａｒｇ　（１，０１）　、Ｇ ｌｙ　（１，０３）、ｈ　ｈ　Ｐ　ｈ　ｅ　（０，８１） 実施例２９１ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−Ｄ−口イシル−（（２３ ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−アルギニル−ＯＨ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）”　＝８２７　；アミノ酸分析：ＰｈｅＭｅ　（ １，Ｏｆ）　、　Ｌｅｕ　（０，９９）　、Ｃｈａ　（０，８８）　、Ｌｙｓ　 （１，００）　、Ａｒｇ　（１，０９）　、　Ｐｒｏ　（１，０２）実施例２９ ２ Ｈ−フェニルアラニルーリシルーアルギニルーメチオニルーグルタミニルーロイ シルーグリシル＝ＯＨＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８７９＋ 実施例２９３ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）　−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシルプ ロパノイル）−ロイシル−アルギニル−ＮＨＮＨ２ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝９３９＋ 実施例２９４ Ｈ−７二二ルアラニルーリシルーリシルー（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロ へキシルプロパノイル）　−（（２８）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロ パノイル）−Ｄ−アラニル−Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝７９９　；アミノ酸分析：Ｐｈｅ＋ （１，０２）　、Ｌｙｓ　（１，９７）　、Ｃｈａ　（１，９６）　、Ａｌａ　 （１，０１） 実施例２９５ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルグリシル−Ｄ−アルギニル−〇 Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８４７　；アミノ酸分析：Ｐｈｇ（１，０１ ）　、ＰｈｅＭｅ　（０，８７）　、Ｃｈａ　（１，０４）、Ｌｙｓ　（０，７ ８）　、Ａｒｇ　（１，１２）　、Ｐｒｏ　（１，１６）実施例２９６ フェニルアラニル　−リンループロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロ へキシルプロパノイル）−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパ ノイル）−Ｄ−アルギニル零車 標記化合物を実施例２５７と同様に合成した。

ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８３５　；アミノ酸分析：Ｐｈｅ（０，９８ ）　、Ｌｙｓ　（１，０１）　、Ｐｒｏ　（１，１１）、Ｃｈａ　（１，９５） 　、Ａｒｇ　（１，０２）実施例２９７ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）−グリシル−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ：　（Ｍ＋Ｈ）　＝７３１実施例２９８ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−（２−アミノインダン−２−カルボ ニルｌ　−＋　（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　− （（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル１−Ｄ−アルギニル −ＯＨ次の文献方法を使用して２−アミノインダン−２−カルボン酸を合成した 　Ｐｉｎｄｅ＋、　Ｒ，Ｍ、、Ｒｉｃｈｅｒ、Ｂ、　）１．、　Ｂｕｔｔｏｎ、 　０人、Ｉｌｏｗ＋ｌｌ＋、Ｄ、］、、１．Ｍｅｄ、Ｃｂｅ１．＋９７１．１４ ，８９２゜ＦＡＢ　ＭＳ・　（Ｍ＋Ｈ）　＝９２９実施例２９９ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−ノルロイシル−プロリル−（（２Ｒ）−２− アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−Ｄ−アルギニ ル−０ＨＦＡＢ”　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）”　＝８４６　；アミノ酸分析：Ｐｈ ｅＭｅ　（１，００）　、Ｐｈｅ　（０，９３）　、Ｃｈａ（Ｑ、　９２）、Ａ ｒｇ（１，００）、Ｐｒｏ（１，０７）実施例３００ Ｈ−グリシル−リシル−プロリル＝（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシ ルプロパノイル）−（（２Ｒ／５）−２−アミノ−５−フェニルペンタノイル） −Ｄ−アルギニル−ＯＨ＋ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝７８５実施例３０１ Ｈ−グリシル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシ ルプロパノイル）　−（（２Ｒ／５）−２−アミノ−５−フェニルペンタノイル ）−Ｄ−アルギニル−０ＨＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝７８５実施例３０ ２ Ｈ−フェニルアラニル−グルタミル（ＮＨＮＨ２’）−アラニル−（（２３）− ２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２Ｓ）−２−アミノ−３ −シクロへキシルプロパノイル）−ロイシル〜Ｄ−アルギニル−ＮＨＮＨ２ＦＡ Ｂ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８８７実施例３０３ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−（（２Ｓ）−２−アミノ−６−〔グアニジノ （Ｎ（２−イミダゾリニル）−Ｎ、Ｎ’　−エチレン〕−ヘキサノイル）−プロ リル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニル アラニル−Ｄ−アルギニル−０Ｈ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−＋（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−Ｄ−アルギニル−Ｏ Ｈ・３ＨＯＡｃを実施例１および２に記載したように合成した。このペプチド（ １００ｍｇ、０．１ミリモル）をＨＰ　Ｌ　Ｃによる精製を行うことなくＮａＯ Ｈ水溶液（ＩＮ、０．５ｍ１）に溶解した。

その反応混合物を２＝１のアセトン／水（１，５ｍ　ｌ）で希釈し、メチルチオ イミダシリンのヨウ化水素酸塩（８５ｍｇ。

０３５ミリモル）を添加した。反応混合物を５０℃で一夜攪拌した。次いで、ア セトンを真空除去し、得られた水溶液をトリフルオロ酢酸で酸性にしてｐＨ３と し、その溶液から油状物として析出する可能性のある物質を溶解するためにアセ トニトリルを添加した。その混合物を実施例２に記載した条件でＨＰＬＣにより 精製すると、標記化合物が得られた（３．１ｍｇ、３％収率）。

ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝９９８　；アミノ酸分析：ＰｈｅＭｅ　（０ ，９９）　、Ｐｈｅ　（０，８５）、Ｐｒｏ　（１，０２）　、Ｃｈａ　（０， ９７）　、Ａｒｇ　（１，１４）実施例３０４ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−（（２８）−２−アミノ−６−（ＮＧ’−フ ェニルグアニジル）−ヘキサノイル）−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３ −シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−Ｄ−アルギニル−０Ｈ（ Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル＝（（２Ｒ）−２−アミノ− ３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−Ｄ−アルギニル−ＯＨ ・３ＨＯＡｃを実施例１および２に記載したように合成した。このペプチド（１ ００ｍｇ、０．１ミリモル）をＨＰ　Ｌ　Ｃｌ、：よる精製を行うことなく水酸 化ナトリウム水溶液（ＩＮ、０．５ｍ１）に溶解した。その反応混合物を２＝１ のアセトン／水（１，５ｍ　ｌ）で希釈し、（２−メチル−３−フェニル−２− チオプソイド−チオ尿素のヨウ化水素酸塩（１０３ｍｇ、０．３５ミリモル）を 添加した。反応混合物を５０℃で一夜攪拌した。次いで、アセトンを真空除去し 、得られた水溶液をトリフルオロ酢酸で酸性にしてｐＨ３とし、その溶液から油 状物として析出する可能性のある物質を溶解するためにアセトニトリルを添加し た。次いで、その混合物を実施例２に記載した条件でＨＰＬＣにより精製すると 、標記化合物が得られた（８ｍｇ、０．１％収率）。

ＦＡＢ＋ＭＳ・　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝９８０　；アミノ酸分析：ＰｈｅＭｅ　（１ ，０８）　、Ｐｈｅ　（０，９８）、Ｐｒｏ　（１，０４）　、Ｃｈａ　（１， ０３）　、Ａｒｇ　（０，９８）実施例３０５ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リンルー（Ｎ−ε−トリフルオロアセチル） −プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイルｌ　− （（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル１−Ｄ−アルギニル −０ＨＦＡＢ’　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝９６３　；アミノ酸分析：Ｐｒ。

（０，９４）　、ＰｈｅＭｅ　（１，１８）　、Ｃｈａ　（１，７５）、Ｌｙｓ 　（１，０１）　、Ａｒｇ　（１，１１）実施例３０６ Ｈ−リシル−Ｄ−フェニルアラニル−アラニル−（（２Ｓ）−２−アミノ−３− シクロへキシルプロパノイル）　−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシ ルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８２７実施例３０７ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−グリシル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−〇−フェニルアラニ ル＝ＯＨＦＡＢ　ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）”＝８１２；アミノ酸分析：Ｇｌｙ（０，９ １）　、ＰｈｅＭｅ　（１，１０）　、Ｐｈｅ　（２，０９）　、Ｃｈａ　（０ ，９９）　、Ｌｙｓ　（１，０５）実施例３０８ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−（２−アミノシクロヘキサン力ルボニル ）−Ｄ−アルギニル−０ＨＦＡＢ　Ｍ！３　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８３９＋ 実施例３０９ Ｈ−フェニルアラニル−アルギニル−メチオニル−グルタミニルーロイシル−グ リシル−ＯＨ ＋ ＦＡＢ　ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７５１ 実施例３１０ Ｈ−フェニルアラニルーリシルーペニシラミニル’−（（２３）−２−アミノ− ３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキ シルプロパノイル１−Ｄ−シス零 チイニル　−アルギニルー０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝９８８実施例３１１ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−リシル−（（２Ｒ）＝２−アミノ− ３−シクロへキシルプロパノイルｌ　−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへ キシルプロパノイル）−Ｄ−アラニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ・　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８１３　；アミノ酸分析：ＰｈｅＭｅ　（０ ，９９）　、　Ｌｙｓ　（１，９８）　、Ｃｈａ　（２，００）、Ａｌａ　（１ ，０２）実施例３１２ （Ｎ−メチル）フェニルアラニルーリシループロリルーフェニルグリンルーアラ ニルーＤ−アルギニル−０ＨＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝７６５　；ア ミノ酸分析：Ａ１　ａ（０，６０）　、Ｐｈｇ　（１，００）　、ＰｈｅＭｅ　 （０，９６）　、Ｌｙｓ　（１，０３）　、Ａｒｇ　（１，００）　、Ｐｒｏ　 （０，９１）実施例３１３ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−プロリル−Ｄ−アラニル−（（２３）−２−ア ミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−ＯＨ ＋ ＦＡＢ　ＭＳ：　（Ｍ＋Ｈ）＋＝７１１；アミノ酸分析：Ｐｈｅ（０，９９）　 、Ｌｙｓ　（１，０２）、Ｐｒｏ　（０，９３）、Ａｌａ　（０，９７）　、Ｃ ｈａ　（１，０１）　、Ａｒｇ　（１，０３）実施例３１４ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（２３）　−２−アミノ−３−シ クロへキシルプロパノイル）　−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシル プロパノイル）−ロイシル−グリシル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ：（Ｍ＋旧　＝８４１ 実施例３１５ Ｈ−（２−アミノインダン−２−カルボニル）−リシル−プロリル−（（２Ｒ） −２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　−（（２３）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル１−Ｄ−アルギニル−ＯＨ 次の文献方法を使用して２−アミノインダン−２−カルボン陵を合成した：Ｐｉ ｎｄｅ＋、Ｒ，Ｍ、、Ｂｕｔｃｈｅｒ、Ｂ、　Ｈ，、Ｂｕｔｔｏｎ、Ｄ。

Ａ、、　Ｈｏｖｅｌｌ＋、　Ｄ、１．、　１．　Ｍｅｄ、Ｃｂｅｓ、、１９７１ ．　１４．８９２゜ＦＡＢ　ＭＳ・　（Ｍ＋Ｈ）　＝８６５実施例３１６ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−ノルロイシル−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ・　（Ｍ＋Ｈ）”　＝８２７実施例３１７ Ｈ−フェニルアラニル−リンループロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイルｌ　−［（２Ｓ）　−２−アミノ−３−シクロへキシル プロパノイル）−Ｄ−リシル−ＯＨ ＦＡＢ’ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）　＝８２５；アミノ酸分析：Ｐｒ。

（１，２０）　、Ｐｈｅ　（１，０６）　、Ｃｈａ　（１，８１）、Ｌｙｓ　（ １，９４） 実施例３１８ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（２３）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）−アラニル−ロイシル−Ｄ−アルギニル−ＮＨＮＨ２ ＋　＋ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８　７　２実施例３１９ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−（リシル（Ｎ−ε−（Ｎ−（１，３−ジアミ ノプロピル）カルボニル〕））　−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シ クロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−Ｄ−アルギニル−ＯＨペプチ ドのＢｏｃ−（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル（１”ｍｏｃ）−プロリ ル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルア ラニル−Ｄ−アルギニル（Ｎ−グアニジノ−Ｔｏｓ）−０−樹脂を実施例１に記 載の方法に従って合成し、Ｆｍｏｃ保護基を、次の文献に記載の方法に従ってペ プチド−樹脂をピペリジンで処理することにより除去した：　５ｔｅｖｒｒ＋、 １．　Ｍ、、Ｙｏｏｎ（、１，Ｄ、、　’５ｏｌｉｄ　Ｐｂ５ｓｔＰｅｐｔｉｄ ｅ　５ｙｎｌｈｅ＋ｉ＋’、２ｎｄ　ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｐｉｅ「ｃｅ　Ｃｈｅｍ ｉｃａｌ　Ｃｏ、。

Ｂｏｃに＋ｏ＋ｄ、ｌｌ１ｉｎｏｉ＋、１９８４．　ｐ８３ｏその樹脂、すなわ ちＢｏｃ−（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）− ２−アミノ−３−シクロヘキシルブロパノイル）−フェニルアラニル−Ｄ−アル ギニル（Ｎ−グアニジノ−Ｔｏｓ）−０−樹脂（２，４２ｇ、約０．９６ｍｅｑ ）を、窒素流下、ジカルボニルイミダゾール溶液（３０ｍ　ｌのジメチルホルム アミド中に１．６ｇ）中で一夜攪拌すると、リジンのカルボニルイミダゾール誘 導体が生成した。次いで、その樹脂をジメチルホルムアミド、次いで塩化メチレ ンで洗浄し、最後に、真空オーブン中、室温で一夜乾燥した。変性ペプチド−樹 脂（０，７４ｇ、約０．２５ｍｅｑ）をジメチルホルムアミドにより膨潤させ、 溶媒を濾別した。次いで、その樹脂を窒素流下、プロパンジアミン（０，２１ｍ １．２．５ミリモル）のジメチルホルムアミド（２０ｔｎｌ）溶液中で一夜攪拌 した。樹脂を濾別し、ジメチルホルムアミドおよび塩化メチレンで洗浄し、吸引 乾燥した。次いで、ペプチドを無水ＨＦで処理することにより樹脂から分解し、 実施例２に記載したようにＨＰＬＣにより精製すると、標記化合物（２０ｍｇ、 ７％収率）が得られた。

ＦＡＢ　ＭＳ・　（Ｍ＋Ｈ）　＝９６１　；アミノ酸分析：ＰｈｅＭｅ　（０， ９０）　、Ｐｈｅ　（０，９０）、Ｌｙｓ　（０，５５）、Ｐｒｏ　（１，１０ ）　、Ｃｈａ　（０，８７）　、Ａｒｇ　（１，０６）実施例３２０ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−Ｄ−フェニルアラニル− アラニル−Ｄ−アルギニル−ＯＨ＋ ＦＡＢ　ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７７９；アミノ酸分析：Ｐｒ。

（１，０２）　、Ａｌａ　（０，７２）　、ＰｈｅＭｅ　（１，０３）　、Ｐｈ ｅ　（１，０９）　、Ｌｙｓ　（１，０４）　、Ａｒｇ　（１，０９）実施例３ ２１ Ｈ−Ｄ−リシル−フェニルアラニル−アラニル−（（２Ｓ）−２−アミノ−３− シクロへキシルプロパノイル）−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシル プロパノイル）−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ＋　（Ｍ＋Ｈ）　＝８２７実施例３２２ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−（Ｄ−４−二トロー フェニルアラニル）　−ＯＨ市販のＤ−フェニルアラニン　メチルエステル塩酸 塩（１２ｇ）を、メチルアルコール２５０ｍ１中、５％ロジウム／炭素（１，２ ｇ）により水素添加すると、（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパ ン酸のメチルエステル塩酸塩、６＜９７％収率で得られた。これ（５，０ｇ、１ ８．４ミリモル）を標準的方法じＰｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｌｈｅ＋ｉ＋’、　５ ｅｃｏｎｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ、　Ｂｏｄｉｎｓｔｋ７゜Ｍ、、Ｋｌｒｏ＋ｎ＋＋ 、Ｙ、　Ｓおよび０１ｌｄｔｌｌｉ、　Ｍ、　Ａ、、（１９７６）に記載の方法 で例示されるように、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール−水和物（ＨＯＢｔ） （２，７４ｇ、２０ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（２，３３ｍ １，２０ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ ルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（３，８９ｇ、２０ミリモル）〕によりＢｏａ− Ｌ−プロリン（３，９７ｇ、１８．４ミリモル）と結合させた（７１％収率）。

Ｂｏａ基を４Ｎ塩酸／ジオキサンにより分解し、得られたプロリル＝（２Ｒ）− ２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパン酸のメチルエステル塩酸塩を上記方法 に従ってＮ−α−Ｃｂｚ−Ｎ−ε−Ｂｏｃ−リジンと定量的に反応させた。Ｎ− α−Ｃｂｚ基を酢酸−イツブロバノール中で加水分解（２０％パラジウム／木炭 １０重量％）することにより除去し、得られた物質を上記方法によりＢｏａ−（ Ｎ　−メチル）フェニルアラニンと結合させると、Ｎ　Ｂ　ｏ　ｃ　（Ｎ−メチ ル）フェニルアラニル−リシル（Ｎ−ε−Ｂｏａ）−プロ＋）ルー　（（２Ｒ） −２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパン酸メチルエステル）が定量的に得ら れた。最後に、そのメチルエステルをメタノール−水（２：　１）混合物１１５ ｍ１中、１．５モル当量の水酸化リチウム（５９８ｍｇ、１４．２５ミリモル） で処理することにより分解するとＮ−Ｂｏｃ−（Ｎ−メチル）フェニルアラニル −リシル（Ｎ−ε−Ｂｏｃ）−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロ ヘキシルプロパン酸）が８３％収率で得られた。

ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝７５８Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｎ−メチル）フェニ ルアラニル−リシル（Ｎ−ε−Ｂｏａ）−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ− ３−シクロヘキシルプロパン酸（１，５ｇ、２ミリモル）を、’Ｐｅｐｔｉｄｅ 　５ｙｎｌｈｅ＋ｉ＋’、５ｅｃｏｎｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｂｏｄ畠ｎ＋ｒｋ７ ．　Ｍ、。

［ｌＩａ＋ｎｔｒ、Ｌ　Ｓ　および０＋＋ｄｅＮｉ、　１１．＾、、（１９７６ ）に記載の方法で例示されるような混合無水物法（クロロギ酸イソブチルおよび Ｎ−メチルモルホリン）により、テトラヒドロフラン中でフェニルアラニンメチ ルエステル塩酸塩と反応させると、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｎ−メチル）フェニルアラニ ル−リシル（Ｎ−ε−Ｂｏａ）−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニンメチルエステルが定量的に得られ た。そのメチルエステル（１，７ｇ、１．８ミリモル）を、上述した方法に従っ て２０ｍ１のメタノール／水（２：　ｉ）中で１．５当量の水酸化リチウム（１ ６０ｍｇ。

２．７ミリモル）によりけん化するとＮ−Ｂｏａ−（Ｎ−メチル）フェニルアラ ニル−リシル（Ｎ−ε−Ｂｏａ）−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シ クロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−ＯＨが９９％収率で得られた 。

Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル（Ｎ−ε−Ｂｏｃ）−プ ロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニ ルアラニル−０Ｈ（０，１８ミリモル）を−２０℃で３ｍｌの塩化メチレンに溶 解し、トリエチルアミン（２５μ＋、０．１８ミリモル）およびクロロギ酸イソ ブチル（２５μ！、０．　１ｓミリモル）を添加した。トリエチルアミン（４１ ，８μｌ、０．３ミリモル）を含むＤ−４−二トロフェニルアラニン（０，３ミ リモル）／ジメチルホルムアミド（１ｍりを添加した後、反応を２０℃で１時間 、および室温で一夜行った。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解して、ブラ イン、１０％硫酸水素カリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムによ り乾燥した。溶媒を除去し、残渣を４Ｎ塩酸／ジオキサンにより処理すると粗製 の標記化合物が得られた。ＨＰＬＣにより精製すると純粋な標記化合物が得られ た。

ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８９７実施例３２３ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−プロリル−Ｄ−アルギニル−（（２３）−２− アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８５６　；アミノ酸分析：Ｐｈｅ（０，９５ ）　、Ｃｈａ　（０，９６）　、Ｌｙｓ　（０，９２）、Ａｒｇ　（２，０７） 　、Ｐｒｏ　（１，１１）実施例３２４ Ｈ−フェニルアラニル−アルギニル−メチオニル−グルタミニルーロイシル−グ リシル−アラニル−０ＨＦＡＢ　ＭＳ：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８２２実施例３２５ Ｈ−フェニルアラニル−リンルー（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシル プロパノイル）−アラニル−ロイシル−Ｄ−アラニル−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８５８　；アミノ酸分析：Ｐｈｅ（１，００ ）　、Ｌｙｓ　（１，０１）　、Ｃｈａ　（０，９７）　、Ａｈａ　（１，９５ ）、Ｌｅｕ　（１，０４）、Ａｒｇ　（１，００）実施例３２６ Ｈ−フェニルアラニル−アラニル−リンルー（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）　−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシルプ ロパノイル）−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋）Ｉ）　＝８２７　；アミノ酸分析：Ｐｈｅ（１，０ ０）　、Ａｌａ　（０，９９）　、Ｌｙｓ　（０，９９）、Ｃｈａ　（１゜９４ ）　、Ａｒｇ　（１，０３）実施例３２７ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リンルーアスパルチル−＋（２Ｒ）−２−ア ミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−Ｄ−アルギニル −０ＨＦＡＢ　ＭＳ：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８７９実施例３２８ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）−アラニル−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝７７１　；アミノ酸分析：Ｐｈｅ（０，９８ ）　、Ｌｙｓ　（０，９９）　、Ｐｒｏ　（１，１３）　、Ｃｈａ　（１，００ ）　、Ａｌａ、（０，７０）　、Ａｒｇ　（１，０３）実施例３２９ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）−アラニル−グリシル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ＋　（Ｍ＋Ｈ）　＝６４６実施例３３０ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２〜アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−Ｄ−リシル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８３３　；アミノ酸分析：ＰｈｅＭｅ　（０ ，６７）　、Ｌｙｓ　（１，９４）　、Ｐｒｏ　（１，０４）、Ｃｈａ　（０， ９８）　、　Ｐｈｅ　（１，０３）実施例３３１ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−Ｄ−チロシル−ＯＨ ＋ ＦＡＢ　ＭＳ：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８６８実施例３２２ Ｈ−フェニルアラニル−リシル（Ｎ−ε−トリフルオロアセチル）−プロリル− （（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイルｌ　−（（２３）− ２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル１−Ｄ−アルギニル−〇ＨＦＡＢ ＋ＭＳ　＋　（Ｍ−ｉ−Ｈ）”　＝９４９　；アミノ酸分析：Ｐｒ。

（０，８４）　、Ｐｂｅ（１，１５）、Ｃｈａ　（１，９５）、Ｌｙｓ　（０， ９９）　、Ａｒｇ　（１，０８）実施例３３３ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）　−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシルプ ロパノイル）−Ｄ−バリル−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）’　＝９２６実施例３３４ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−（（２Ｓ）−２−アミノ−６−アセタミジニ ルヘキサノイル）−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプ ロパノイル）−フェニルアラニル−Ｄ−アルギニル−ＯＨ ペプチドのＢｏｃ−（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル（Ｆｍｏ　ｃ）− プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−フェ ニルアラニル−Ｄ−アルギニル（Ｎ−グアニジノ−Ｔｏｓ）−０−樹脂を実施例 １に記載の方法に従って合成し、Ｆｍｏｃ保護基を、次の文献に記載の方法に従 ってペプチド−樹脂をピペリジンで処理することにより除去した：　５ｊｅｙｓ ｒ１．　１．　Ｍ、、Ｙｏａａｌ、ノ　Ｄ、、’Ｓ＋＋ｌｉｄ　Ｐｈ５ｓｅＰｅ ｐｔｉｄｓ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ’、２ｎｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ、　Ｐｉｅｒｃｅ 　Ｃｈｅｓｉｃｓｌ　Ｃｏ、。

Ｒａｃｋｆｏｒｄ、ｌ１ｌｉｎｏｉ＋、１９８４．　ｐ８３゜その樹脂、すなわ ちＢｏａ−（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）− ２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−Ｄ−アル ギニル（Ｎ−グアニジノ−Ｔｏｓ）−０−樹脂（０，６ｇ、約０．２５ｍｅｑ） をジイソプロピル−エチルアミン（０，４４ｍ１．２．５ミリモル）のジメチル ホルムアミドｃｓｍｌ）溶液に懸濁した。メチルアセトイミデート塩酸塩（０， １４ｇ、１．２５ミリモル）を添加し、その懸濁物を５０℃で２４時間静かに攪 拌した。樹脂を濾別し、ジメチルホルムアミド（２回）および塩化メチレン（２ 回）で洗浄し、吸引により乾燥した。次いで、ペプチドを無水ＨＦで処理するこ とにより樹脂から分解し、実施例２に記載したようにＨＰＬＣにより精製すると 、標記化合物（１３１ｍｇ。

４６０も収率）が得られた。

ＦＡＢ　ＭＳ・　（Ｍ＋Ｈ）　＝９０２；アミノ酸分析：ＰｈｅＭｅ　（０，８ １）　、Ｐｈｅ　（０，９７）　、Ｌｙ８（０，３７）　、Ｐｒｏ　（１，１３ ）　、Ｃｈａ　（０，８８）、Ａｒｇ　（１，０３） 実施例３３５ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −４−フェニルブタノイル）−アラニル−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ’　ＭＳ　：　（Ｍ−１−Ｈ）　＝７９３　；アミノ酸分析：Ｐｒ。

（１，０５）　、Ａｌ　ａ　（０，７３）、ＰｈｅＭｅ　（１，０４）、Ｃｈａ 　（１０８）　、Ｌｙｓ　（１００）　、Ａｒｇ　（１，０９）実施例３３６ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル＝（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロ パノイル）−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄ −アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ：　（Ｍ＋Ｈ）　＝９８０実施例３３７ （Ｎ〜メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−（（Ｒ／５）−２− フルオロフェニルアラニルＯＨ この化合物を、実施例３２２と同様に合成した。

ＦＡＢ　ＭＳ・　（Ｍ＋Ｈ）　＝８７０実施例３３８ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル、−（（Ｒ／５）−２ −フルオロフェニルアラニル）ＯＨ この化合物を、実施例３２２と同様に合成した。

ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８７０実施例３３９ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−（２−ナフチルアラニル）−（（２ Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−Ｄ −アルギニル−０ＨＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝９６１　；アミノ酸分析 ：ＰｈｅＭｅ　（０，９３）　、Ｐｈｅ　（１，０１）　、Ｃｈａ（０，９１） 　、Ｌｙｓ　（０，９７）　、Ａｒｇ　（１，０２）実施例３４０ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）＝（（２３）−２−アミノ−３−シクロへ キシルプロパノイル）−Ｄ−アラニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝７８２　；アミノ酸分析：Ｐｈｅ（０，９１ ）　、Ｌｙｓ　（０，９９）　、Ｐｒｏ　（１，１３）　、Ｃｈａ　（１，９８ ）、Ａｌａ　（１，０３）実施例３４１ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−アラニル−ロイシル−Ｄ−アラニル −アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝７７６　二アミノ酸分析：Ｐｈｅ（０，９ ９）　、Ｌｙｓ　（０，９９）　、Ａｌａ　（２，８４）、Ｌｅｕ　（１，０３ ）　、Ａｒｇ　（０，９９）実施例３４２ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへ キシルプロパノイル）−（（Ｒ／５）ｔ−ブチルアラニル）　−０ＨＦＡＢ　Ｍ Ｓ：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８３８実施例３４３ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへ キシルプロパノイル）−（（Ｒ／５）ｔ−ブチルアラニル）　−０ＨＦＡＢ　Ｍ Ｓ：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８３８実施例３４４ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−Ｄ（３−（２゛−チェニ ル）アラニル）−フェニルアラニル−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８６１実施例３４５ （Ｎ−アリル）フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへ キシルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−ＯＨ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８６７実施例３４６ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへ キシルプロパノイル）−Ｄ−リンルー０Ｈ ＦＡＢ□ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８３９　；アミノ酸分析：ＰｈｅＭｅ　（０ ，６７）、Ｌｙｓ　（１，９８）　、Ｐｒ。

（１０２）　、Ｃｈａ　（１，９４） 実施例３４７ ■］−フェニルアラニルーリンルーアラニル−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シ クロへキシルプロパノイル）−アラニル−ロイシル−グリシル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝７５９実施例３４８ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）　−（ｐ−ヨードフェニルアラニル）−Ｄ −フェニルアラニル−０ＨＦＡＢ　ＭＳ：　（Ｍ＋Ｈ）　＝９７８実施例３４９ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−セリル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニルーＤ−アルギニル−０ Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８２０　；アミノ酸分析：５ｅｒ（０，５８ ）　、ＰｈｅＭｅ　（１，０６）　、Ｐｈｅ　（０，９８）、Ｃｈａ　（０，’ ９４）　、Ａｒｇ　（１，０３）　、Ｐｒｏ　（１，０２）実施例３５０ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル（Ｎ−ε−トリフルオロアセチル）− プロリル〜（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−口イ シル−Ｄ−アルギニル−Ｈ ＦＡＢ’　ＭＳ　：　（Ｍ−＋−Ｈ）　＝９２３　；アミノ酸分析：Ｐｒ。

（０，９９）　、ＰｈｅＭｅ　（１，００）　、Ｌｅｕ　（１，０４）　、Ｃｈ ａ　（０，９４）　、Ｌｙｓ　（０，９８）　、Ａｒｇ　（１，０３）実施例３ ５１ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロ パノイル）−アルギニル−ＯＨ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８２７実施例３５２ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへ キシルプロパノイル）−（（Ｒ）−フェニルグリシニルｌ−０Ｈ（Ｒ）−フェニ ルグリシンを、５ｃｈｏｌｌｅｎ−Ｂ＊ｕｍｘａｎ条件（Ｇ＋ｓ＋ｎ１ｌｔｉｎ 、１．　Ｐ、、ｍ１ｎｉ目、Ｍ、’Ｃｈｌｉ＋ｌ＋７　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｊｖｉｎ 。

Ａｃ１ｄ＋’、３＋ｄ　！ｄ、、Ｒｏｂｅｒｔ　Ｅ、　ｋ＋ｉＢ＋＋　Ｐｕｂ１ 口ｂｉｎｇ　Ｃｏ、°、Ｉｎｃ、。

１１＋ｌ＊ｂｉ＋、Ｆｌｏ＋ｉｄ＋、１９８６．　Ｖｏｌ、　２．　ｐ８９１　 ）下でＣｂｚ−ＣＩによりそのベンジルカルバメートに変換した（６８％収率） 。

マススペクトルｍ／　ｅ　：　２８８　（Ｍ＋Ｈ）。ｔ−ブチルエステルへの変 換は、触媒量の硫酸の存在下、ジオキサン中でイソブチレンにより行った（７８ ％収率）。Ｃｂｚ基を水素添加により除去すると、（Ｒ）−フェニルグリシンｔ −ブチルエステルが７８％収率で得られた。マススペクトルｍ／ｅ：２０８（Ｍ ＋Ｈ）。このエステルを実施例３２２に記載の条件下でＮ−Ｂｏｃ−（Ｎ−メチ ル）フェニルアラニル−リシル（Ｎ−ε−Ｂｏａ）−プロリル−（（２Ｒ）−２ −アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　−［（２３）−２−アミノ−３ −シクロヘキシルプロパン酸（実施例３２２に記載した方法により合成）と反応 させた。５０％トリフルオロ酢酸／塩化メチレンにより脱保護を行った後、実施 例２に記載したように）ＩＰＬＣにより精製すると標記化合物が４１％収率で得 られた。ＦＡＢ＋ＭＳ　＋（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８４４　、アミノ酸分析：　Ｐ　ｈ 　ｅ　Ｍ　ｅ（０，７７）　、　Ｌｙｓ　（０，９７）　、　Ｐｒｏ　（１，０ ３）　、Ｃｈａ　（１９４）　、　Ｐｈｇ　（０，９６）実施例３５３ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−〇−バリルーフェニルア ラニルー〇−アルギニル−０ＨＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８０７　二ア ミノ酸分析：Ｐｒ。

（０，９６）　、Ｖａ　ｌ　（１，０５）　、ＰｈｅＭｅ　（０，９９）　、Ｐ ｈｅ　（１，０３）　、Ｌｙｓ　（０，９６）　、Ａｒｇ　（１，００）実施例 ３５４ Ｈ−リンルーフェニルアラニル−アラニル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）　−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプ ロパノイル１−Ｄ−アルギニル−ＯＨ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）”　＝８２７実施例３５５ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−〇−フェニルアラニルー ＋（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル１−Ｄ−アルギニル −０ＨＦＡＢ”ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）　＝８６１；アミノ酸分析：ＰｈｅＭｅ　（０ ，８４）　、Ｐｈｅ　（１，００）　、Ｃｈａ　（０，９０）、Ｌｙｓ　（０， ８３）　、Ａｒｇ　（１，００）　、Ｐｒｏ　（１，０７）実施例３５６ （Ｎ−ベンジル）プロリル−リンループロリル−［（２Ｒ）−２−アミノ−３− シクロへキシルプロパノイルｌ　−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシ ルプロパノイル１−Ｄ−アルギニル−ＯＨ プロリル−リシル（Ｎ−ε−Ｃｂｚ）−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３ −シクロへキシルプロパノイル）−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシ ルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル（Ｎ−グアニジノ−Ｔｏｓ）−０−樹脂のト リフルオロ酢酸塩を実施例１に記載の方法に従って合成した。得られたペプチド −樹脂（０，５５ｇ）を１０％ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）／塩化 メチレン（３Ｘ１５ｍｌ）および塩化メチル：ｚ（３Ｘ１５ｍｌ）で洗浄し、Ｄ ＭＦ　（１５ｍｌ、１％酢酸を含む）に懸濁した。ベンズアルデヒド（１０モル 当量）および水素化シアノホウ素ナトリウム（（１０モル当量）を添加し、１時 間反応させた。得られた樹脂をＤＭＦ（３ｘ１５ｍｌ）および塩化メチレン（３ Ｘ１５ｍｌ）で洗浄した後、ＨＦおよびアニソールで処理し、実施例２に記載し た方法に従ってＨＰＬＣにより精製した。

ＦＡＢ　ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）　＝８９３；アミノ酸分析＋Ｌｙｓ（０，９５）　、 Ｐｒｏ　（１，２４）　、Ｃｈａ　（２，０４）、Ａｒｇ　（１，０５） 実施例３５７ Ｈ−リシル−アスパルチル−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロ パノイルｌ　−（（２Ｓ）　−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル） −口イシル−Ｄ−アルギニル−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）　＝９９３；アミノ酸分析：Ｌｙｓ（１，００）　、 Ａｓｐ　（０，９０）　、Ｃｈａ　（１，９０）、Ｌｅｕ　（１，０３）　、Ａ ｒｇ　（１，９７）実施例３５８ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（Ｒ／５）ｔ−ブチＡ ｖ７ラニル）−（（２５）−２−７ミノー３−シクロへキシルプロパノイル）− Ｄ−アルギニル−ｏＨＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８４１実施例３５９ Ｈ−（３−（２°−チェニル）アラニル）−リシル−プロリル−Ｄ　＋３−　（ ２’−チェニル）アラニル）−フェニルアラニル−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８５３実施例３６０ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−バリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロ へキシルプロパノイル）　−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロ パノイル）−Ｄ−アルギニル　０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８５５　二アミノ酸分析：Ｖａｌ（０，９９ ）　、Ｐｈｅ　（０，８９）　、Ｃｈａ　（２，０７）、Ｌｙｓ　（０，９３） 　、Ａｒｇ　（１，１２）実施例３６１ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）＝（（２Ｒ／５）−ｐ−フルオロフェニル アラニル）−Ｄ−フェニルアラニル−０）Ｉ ＦＡＢ　ＭＳ：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８７０実施例３６２ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）＝（（２Ｒ／５）−ｐ−フルオロフェニル アラニル）−Ｄ−フェニルアラニル−０Ｈ ＦＡＢ　、ＭＳ＋　（Ｍ＋Ｈ）　＝８７０実施例３６３ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）　−ｆ（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロ へキシルプロパノイル）−（（Ｒ／５）−２−ベンジル−アルギニル）−ＯＨこ の化合物の合成は、実施例３７８に記載する。

ＦＡＢ　ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）　＝９５７．アミノ酸分析：ＰｈｅＭｅ　（０，７３ ）　、Ｌｙｓ　（１，０７）　、Ｐｒｏ　（０，９３）、Ｃｈａ　（１，８３） 実施例３６４ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−ｆ（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへ キシルプロパノイル）−（（Ｒ／５）−２−ベンジル−アルギニル）−ＯＨこの 化合物の合成は、実施例３７８に記載する。

ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝９５７　、アミノ酸分析：ＰｈｅＭｅ　（０ ，７４）　、Ｌｙｓ　（１，００）　、Ｐｒｏ　（１，００）、Ｃｈａ　（１， ８７） 実施例３６５ Ｈ−フェニルアラニル−リシル（Ｎ−ε−トリフルオロアセチル）−プロリル− （（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−グルタミニルー Ｄ−アルギニル−０ＨＦＡＢ’　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝９２４　；アミノ酸 分析：Ｇｌｘ（１，０５）　、Ｐｒｏ　（０，９６）、Ｐｈｅ　（０，９６）、 Ｃｈａ　（０，９９）　、Ｌｙｓ　（０，９７）　、Ａｒｇ　（１，０５）実施 例３６６ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−＋（２Ｓ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイルｌ　−（（２３）　−２−アミノ−３−シクロへキシル プロパノイル）−口イシル−Ｄ−リシル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ：　（Ｍ＋Ｈ）　＝９１２実施例３６７ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リンループロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−（（Ｒ）−フェニル グリシル）　−ＯＨ標記化合物を、実施例３５２と同様に合成した（３８％収率 ）。

ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８３８　；アミノ酸分析：ＰｈｅＭｅ　（０ ，７３）　、　Ｌｙｓ　（０，９８）　、　Ｐｒｏ　（１，０１）　、Ｃｈａ　 （０，９３）　、Ｐｈｅ　（１，０１）　、Ｐｈｇ　（１，００）実施例３６８ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−＋（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへ キシルプロパノイル）−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８６７　；アミノ酸分析：Ｐｒ。

（１，０７）　、　ＰｈｅＭｅ　（１，０２）　、Ｃｈａ　（１，９４）　、Ｌ ｙｓ　（０，９９）、Ａｒｇ　（１，０７）実施例３６９ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−（（２Ｓ）−２−アミノ−４−ペン テノイル）−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−フ ェニルアラニル−Ｄ−アルギニル−〇　〇 市販のＬ−２−アミノ−４−ベンテノン酸を、Ｋ１１ｌｅｄ、　０．。

Ｋ１１ｌｅｄ、　Ｗ、　Ｅ、、　ｖａｎ　Ｌｏｏｋ、　Ｇ、、　Ｗｅ＋ｔｉｎ、 　Ｇ、　Ｏ＋ｇｔｎｉｅｔ−ブトキシカルボニル誘導体に変えた。Ｎ−保護基を 有するアミノ酸を、実施例１および２に記載した標準固相条件下でペプチドに挿 入した。

実施例３７０ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）　−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプ ロパノイル）−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ＋ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８２７実施例３７１ （Ｎ−メチル）（２Ｒ／Ｓ）（ｍ−フルオロ）フェニルアラニル−リシル−プロ リル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニル アラニルーＤ−アルギニル０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８７９実施例３７２ （Ｎ−メチル）（２Ｒ／Ｓ）（ｍ−フルオロ）フェニルアラニル−リシル−プロ リル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニル アラニル−Ｄ−アルギニル０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８７９実施例３７３ （Ｎ−メチル）−Ｄ−プロリル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ− ３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキ シルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８１７；アミノ酸分析：Ｌｙｓ（０，９５）　 、Ｐｒｏ　（１，３４）　、Ｃｈａ　（２，０５）　、Ａｒｇ　（１，０５） 実施例３７４ Ｈ−リンルー（（２Ｓ）−２−アミノ−４−フェニルブタノイルｌ　−（（２Ｓ ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロＩくノイルｌ　−（（２Ｓ）−２−ア ミノ−３−シクロへキシルプロ１Ｚノイル）−口イシル−Ｄ−アラニル−アルギ ニル−０ＨＦＡＢ”　ＭＳ・　（Ｍ＋Ｈ）　＝９５４；アミノ酸分析：Ｌｙｓ（ １，’　００）　、ｈＰｈｅ／Ｃｈａ　（２，９０）　、Ｌｅｕ（１，０４）、 Ａｌａ　（０，９８）　、Ａｒｇ　（０，９８）実施例３７５ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）＝（（Ｒ３）ｔ−ブチルアラニル−Ｄ−ア ルギニル−０ＨＦＡＢ＋ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８４１実施例３７６ Ｈ−（３−（２’−チェニル）アラニル）−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２ −アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−（３−（２’−チェニル）アラ ニル１−Ｄ−アルギニル−Ｈ ＦＡＢ’　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８５９実施例３７７ Ｈ−フェニルアラニル−リシル（Ｎ−ε−トリフルオロアセチル）−プロリル− Ｄ−フェニルアラニル−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノ イル）−Ｄ−アルギニル−Ｈ ＦＡＢ＋ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝９４３　；アミノ酸分析：Ｐｒ。

（１，０４）、Ｐｈｅ　（２，１３）　、Ｃｈａ　（０，８９）、Ｌｙｓ　（０ ，９６）　、Ａｒｇ　（０，９７）実施例３７８ （Ｎ＝ジメチルフェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへ キシルプロパノイル）−＋　（Ｒ／５）−２−ベンジル−アルギニルｌ　−０Ｈ （Ｎ　−ａ−Ｂｏａ、Ｎ−δ−Ｃｂｚ）オルニチンを、ＷｘＢ。

Ｓ−３，、Ｇｉ＋ｉｎ、　Ｂ、　Ｆ、、　Ｗｉｎｔｅ「、Ｄ、Ｐ、、　Ｍｔｋｏ ｉｔｋｅ、　Ｒ，、Ｋ１１ｅｓｈｔ。

１、　Ｄ、、　Ｔ＋ｏａｇ＋ｓｋｉ、　Ｃ，、Ｍｓｉｅｎｂｏｆｅ＋、　１．、 １．　Ｏｒ！、Ｃｈｅｓ、。

１９７７、す、　＋２８６−１２９０に従って、そのベンジルエステルに変えた （９８％収率、マススペクトル　ｍ／ｅ　：４５７　（Ｍ＋Ｈ））。Ｂｏａ基を 、４Ｎ塩酸／ジオキサンにより１時間処理することにより除去した。α−炭素の ベンジル化を、固液触媒相転位アルキル化（０’ＤｏｎＩｌｅｌｌ、　Ｍ、１． 、　ＬｅＣｌｓｆ、Ｂ、。

Ｒａｕ＋＋ｈｏｌｒ、　Ｄ、Ｂ、、　Ｔｅ＋＋ｔｂｅｄ＋ｏｎ　Ｌｅｆｌ、、１ ９８２．２３．　４２５９−４２６２）により行った。この結果、（Ｒ／Ｓ）− （Ｎ−δ−Ｃｂｚ）−２−−ベンジル−オルニチンベンジルエステルが７５％収 率で得られた。　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、３００ＭＨｚ）６１．３　（ｍ、ＩＨ ）、１．６　（ｍ、２Ｈ）、１．９３　（ｍ。

ＬＨ）、２．２５　（ｄ、ＬＨ）、３．１５　（ｍ、３Ｈ）。

４、　８　（ｂ、ＩＨ）、５．　１　（ｍ、４Ｈ）、７．　０５　（ｍ。

２Ｈ）、７．２　（ｍ、３Ｈ）、７．３５　（ｍ、ｌ０Ｈ）；マススペクトル　 ｍ／ｅ　：　４４７　（Ｍ＋Ｈ）　。上記化合物を、１−（３−ジメチル−アミ ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を使用して、実施例３２２に記 載の方法により合成したＮ−Ｂｏｃ−（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル （Ｎ−ε−Ｂｏｃ）−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシル プロパノイル）　−（（２８）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパン酸に 結合した（４１％収率）。

ＦＡＢ　ＭＳ：　（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３３９゜Ｃｂｚ基およびベンジルエステルを 水素添加により分解した（Ｒ１１，Ｓ、。

Ｅｈ＋ｅｎｋ■ｌｅ＋、　Ｒ，Ｅ、、　５７ａｌｈｅ＋ｉｓ、１９８８．　９１ −９５　）　ｏオルニチン残基の６−アミンのグアニジノ化は、Ｓｔｌｗｓｄｏ ｒｉ、　Ｓ、、　３１１１０゜Ｇ、Ｐ、、Ｔｏｍｔｌｉｓ、Ｒ，ＥＷｌ、１．　 １ｌＩｅｄ、ＣＩ＋ｅｍ、−Ｃｈｉｎ、Ｔｈ！ｒ、、１９８３゜１１　４Ｎ−４ ９３の方法に従って行った。Ｂｏａ基を５０％トリフルオロ酢酸／塩化メチレン により除去すると標記化合物が得られた。ラセミ体２−ベンジル−オルニチンの カップリングによりジアステレオマ一対が生じた他に、隣接残基でラセミ化が生 じた。実施例３７８．３７９．３６３および３６４の４個の化合物を分離し、実 施例２に記載したようにＩ（ＰＬＣにより精製した。ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋ Ｈ）　＝９５７　；アミノ酸分析：ＰｈｅＭｅ（０，７９）　、Ｉ、ｙｓ　（０ ，９８）　、Ｐｒ。

（１，０２）　、Ｃｈａ　（１，８５）実施例３７９ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへ キシルプロパノイル）−（（Ｒ／′５）−２−ベンジル−アルギニル）　−ＯＨ この化合物の合成は、実施例３７８に記載する。

ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝９５７　；アミノ酸分析：ＰｈｅＭｅ　（０ ，７９）　、Ｌｙｓ　（０，９９）　、Ｐｒｏ　（１，０１）、Ｃｈａ　（１， ８８） 実施例３８０ Ｈ−フェニルアラニル−リシル（Ｎ−ε−トリフルオロアセチル）−グリシル− （（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　−（（２Ｓ）− ２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル１−Ｄ−アルギニル−０ＨＦＡＢ ″ＭＳ・　（Ｍ↓Ｈ）　＝９０９；アミノ酸分析：Ｇｌｙ（０，９９）　、　Ｐ ｈｅ　（０，９５）　、　Ｌｙｓ　（０，９８）　、Ａｒｇ（１，０８） 実施例３８１ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）　−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシルプ ロパノイル）−口イシル−Ｄ−オルニチル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８９８実施例３８２ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）　−Ｄ−フェニルアラニル−（（Ｒ／５） −２−ベンジル−アルギニル）−Ｏ）（ この化合物は、実施例３７８と同様に合成する。

ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝９５１　；アミノ酸分析：ＰｈｅＭｅ　（０ ，８２）　、Ｌｙｓ　（０，９９）　、Ｐｒｏ　（１，０３）、Ｃｈａ　（０， ９４）、Ｐｈｅ　（１，０４）実施例３８３ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−Ｄ−フェニルアラニルー フェニルアラニルーＤ−アルギニル−０ＨＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８ ５５実施例３８４ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−Ｄ−アラニル−（（２Ｓ）−２−アミノ−３− シクロへキシルプロパノイル）−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシル プロパノイル）−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ・　（Ｍ＋Ｈ）　＝８２７実施例３８５ Ｈ（（２Ｒ／Ｓ）（ｍ−フルオロ）フェニルアラニル）−リシル−プロリル＝（ （２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル ーＤ−アルギニル−０ＨＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８６５実施例３８６ （Ｎ−メチル）プロリル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シ クロへキシルプロパノイル）　−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシル プロパノイル）−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ”　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８１７　；アミノ酸分析：Ｌｙｓ（０， ９８）　、Ｐｒｏ　（１，１７）　、　Ｃｈａ　（２，００）　、Ａｒｇ　（１ ，０２） 実施例３８７ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−（３−（２゛−チェニル）アラニル）− Ｄ−アルギニル−０ＨＦＡＢ＋ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８６７実施例３８８ Ｈ−フェニルアラニルーリシルーブロリルー（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）−口イシル−Ｄ−アルギニルー０Ｈ ＦＡＢ＋ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝９４３　；アミノ酸分析：Ｐｒ。

（１，０４）　、Ｐｈｅ　（２，１３）　、Ｃｈａ　（０，８９）、Ｌｙｓ　（ ０，９６）　、Ａｒｇ　（０，９７）またはＰｒ。

（１，０１）　、Ｐｈｅ　（１，９４）　、Ｃｈａ　（１，０１）、Ｌｙｓ　（ ０，９３）　、Ａｒｇ　（１，１２）実施例３８９ Ｈ−フェニルアラニル−リシル（Ｎ−ε−トリフルオロアセチル）−プロリル− （（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル）−フェニルアラニ ルーＤ−アルギニル−０ＨＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝９４３　；アミノ 酸分析：Ｐｒ。

（０，８２）、Ｐｈｅ　（２，０３）　、Ｃｈａ　（１，０４）、Ｌ１２　（１ ，０２）　、Ａｒｇ　（１，１０）実施例３９０ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）　−（（２８）−２−アミノ−３−シクロへキシルプ ロパノイル）−口イシル−〇−ノルロイシルー０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８９７実施例３９１ Ｈ−リシル−フェニルアラニル−〇−アラニルー（（２Ｓ）−２−アミノ−３− シクロへキシルプロパノイル）　−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシ ルプロパノイル）　−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ・（Ｍ＋Ｈ）　＝８２７ 実施例３９２ （Ｎ−ベンジル）Ｄ−プロリル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ− ３−シクロへキシルプロパノイル）−＋（２３）−２−アミノ−３−シクロへキ シルプロパノイル）−Ｄ−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝８９３　；アミノ酸分析：Ｌｙｓ＋ （０゜　９３）　、Ｐｒｏ　（１，２４）　、Ｃｈａ　（２，１４）　、Ａｒｇ 　（１，０７） 実施例３９３ Ｈ−（３−（２°　−チェニル）アラニル）−リシル−プロリル−（（２Ｒ）− ２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−Ｄ−アル ギニル−０ＨＦＡＢ＋ＭＳ　＋　（Ｍ＋Ｈ）　＝８５３以下の実施例は単に本発 明を説明するためのものであり、本発明は、以下の実施例で開示した化合物に限 定されるものではない。当業者には自明である種々の変更は、請求の範囲で規定 される本発明の範囲内に含まれるものとする。

国際調査報告 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，Ｓ　識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｋ　７１０２　 ８３１８−４Ｈ ７１０６８３１８−４Ｈ ／／　Ｃ０７Ｋ　９９：００　８３１８−４Ｈ（７２）発明者　ルーリー、ジエ イ・アールアメリカ合衆国、イリノイ・６００４８、リバティービル、メイフェ ア・１０２１ Ｉ （７２）発明者　オー、ヤット・サン アメリカ合衆国、イリノイ・６００４８、リバティービル、ウニリントン・アベ ニュー・（７２）発明者　ワグナ−、ロルフ アメリカ合衆国、イリノイ・６００３１、ガーニー、オールド・ファーム・レー ン・６２９３

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. １．下記式： Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｊ−Ｌ−Ｍ−Ｑ ［式中、ＡはＲ１−Ｒ２−Ｒ３であり、ＢはＲ４−Ｒ５−Ｒ６、Ｒ３５およびＲ ３７から選択され、ＤはＲ７−Ｒ８−Ｒ９およびＲ３５から選択され、ＥはＲ１ ０−Ｒ１１−Ｒ１２およびＲ３５から選択され、ＧはＲ１３−Ｒ１４−Ｒ１５お よびＲ３５から選択され、ＪはＲ１６−Ｒ１７−Ｒ１８およびＲ３５から選択さ れ、ＬはＲ１９−Ｒ２０−Ｒ２１およびＲ３５から選択され、Ｍは原子価結合、 Ｒ２２−Ｒ２３−Ｒ２４およびＲ３５から選択され、ＱはＲ２５−Ｒ２６−Ｒ２ ７であり、（１）Ｒ１はアリール、低級アルキル、アリールアルキルおよび水素 から成る群から選択され、 （ｂ）Ｒ２は＞ＣＲ９９Ｒ１００および酸素から成る群から選択されるが、Ｒ２ が酸素の場合はＲ１がアリール、低級アルキルまたはアリールアルキルであり、 （ｃ）Ｒ３は＞Ｃ＝０および＞ＣＨ２から成る群から選択されるが、Ｒ３が＞Ｃ Ｈ２の場合はＲ２が酸素ではなく、（ｄ）Ｒ４は＞ＮＲ１０１（Ｒ１０１は水素 、低級アルキル、アリールアルキルおよびアルケニルから成る群から選択される 。）であり、 （ｅ）Ｒ５は＞ＣＲ２０１Ｒ２０２、＞ＮＲ２０３、＞Ｃ＝ＣＲ２０５Ｒ２０５ （Ｚ−またはＥ−立体配置）および式：▲数式、化学式、表等があります▼の置 換シクロプロピルから成る群から選択され、（ｆ）Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５ 、Ｒ１８、Ｒ２１およびＲ２４は＞Ｃ＝０であり、 （ｇ）Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１９およびＲ２２は＞ＮＨであり、（ ｈ）Ｒ８は＞ＣＲ２１０Ｒ２１１、＞ＮＲ２１３、＞Ｃ＝ＣＲ２１５Ｒ２１６（ Ｚ−またはＥ−立体配置）および式：▲数式、化学式、表等があります▼の置換 シクロプロピルから成る群から選択され、（ｉ）Ｒ１１は＞ＣＲ２２０Ｒ２２１ 、＞ＮＲ２２３、＞Ｃ＝ＣＲ２２５Ｒ２２６（Ｚ−またはＥ−立体配置）および 式：▲数式、化学式、表等があります▼の置換シクロプロピルから成る群から選 択され、（ｊ）Ｒ１４は＞ＣＲ２３０Ｒ２３１、＞ＮＲ２３３、＞Ｃ＝ＣＲ２３ ５Ｒ２３６（Ｚ−またはＥ−立体配置）および式▲数式、化学式、表等がありま す▼の置換シクロプロピルから成る群から選択され、（ｋ）Ｒ１７は＞ＣＲ３０ １Ｒ３０２、＞ＮＲ３０３、＞Ｃ＝ＣＲ３０５Ｒ３０６（Ｚ−またはＥ−立体配 置）および式：▲数式、化学式、表等があります▼の置換シクロプロピルから成 る群から選択され、（ｌ）Ｒ２０は＞ＣＲ３１０Ｒ３１１、＞Ｃ＝ＣＲ３１５Ｒ ３１６（Ｚ−またはＥ−立体配置）および式：▲数式、化学式、表等があります ▼の置換シクロプロピルから成る群から選択され、 （ｍ）Ｒ２３は＞ＣＲ３２０Ｒ３２１、＞Ｃ＝ＣＲ３２５Ｒ３２６（Ｚ−または Ｅ−立体配置）および式：▲数式、化学式、表等があります▼の置換シクロプロ ピルから成る群から選択され、 （ｐ）Ｒ２５は＞０および＞ＮＲ１０９（Ｒ１０９は水素、低級アルキルおよび アリールアルキルから成る群から選択される。）から成る群から選択され、 （ｑ）Ｒ２６は水素、低級アルキル、アリールアルキルおよび＞ＮＲ１１０（Ｒ １１０は水素、低級アルキル、アリールおよびアリールアルキルから成る群から 選択される。）から成る辞から選択されるが、ただし、 （ｉ）Ｒ２５が＞Ｏの場合、Ｒ２６は低級アルキルであり、（ｉｉ）Ｒ２５が水 素の場合、Ｒ２７は存在せず、（ｒ）Ｒ２７は水素およびアリールから選択され 、（ｗ）Ｒ３５は下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｆは０〜２の整数であり、Ｘは＞Ｃ＝０であり、Ｒは水素および低級ア ルキルから選択されるが、ただし、（ｉ）ｆが０の場合、ＸはＣ−２位にあり、 ＲはＣ−３またはＣ−４位にあり、 （ｉｉ）ｆが１の場合、ＸはＣ−２位にあり、ＲはＣ−３、Ｃ−４またはＣ−５ 位にあり、Ｃ−３、４位は飽和または不飽和であり、 （ｉｉｉ）ｆが２の場合、ＸはＣ−２、Ｃ−３またはＣ−４位にあり、ＲはＣ− ２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５またはＣ−６位であってＸが置換していない位置に あり、Ｃ−３、４またはＣ−４、５は飽和または不飽和である。）であり、（ｙ ）Ｒ３７は下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｈは１であり、ｊは０または１である。）であり、（ａａ）Ｒ１および Ｒ２は一緒になって、所望により、アリールまたは水素から選択される基を表し 、 （ａｂ）Ｒ２６およびＲ２７は一緒になって、所望により、水素を表すが、ただ し、Ｒ２５が＞Ｏの場合、２５およびＲ２７は共に水素、低級アルキルまたはア リールアルキルを表し、（ａｃ）Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、所望に より、低級アルキル、アリールアルキル、アルケニル、水素およびＮ−末端保護 基から成る群から選択される基を表し、（ａｄ）Ｒ２０５、Ｒ２０６、Ｒ２１５ 、Ｒ２１６、Ｒ２２５、Ｒ２２６、Ｒ２３５、Ｒ２３６、Ｒ３０５およびＲ３０ ６は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキル（アリール アルキルは、Ｒ１９−Ｒ２０−Ｒ２１がＬ−アルギニン残基を表す場合、Ｒ３０ ５およびＲ３０６から除外される。）、（シクロアルキル）アルキル、アミドア ルキル（ベンゾイルアミドおよびそのヘテロ環形は、Ｒ１９−Ｒ２０−Ｒ２１が Ｌ−アルギニン残基を表す場合、Ｒ３０５およびＲ３０６から除外される。）、 （カルボキシアミド）アルキル（アニリンアミドおよびそのヘテロ環形は、Ｒ１ ９−Ｒ２０−Ｒ２１がＬ−アルギニン残基を表す場合、Ｒ３０５およびＲ３０６ から除外される。）、ウレイドアルキルおよび（ヘテロ環）アルキル（Ｒ１９− Ｒ２０−Ｒ２１がＬ−アルギニン残基を表す場合、Ｒ３０５およびＲ３０６にお けるヘテロ環は、１個のメチレン基によってα−炭素原子から隔てられたものに 限られる。）から成る群から選択され、 （ａｅ）Ｒ３１５およびＲ３１６は、独立して、水素、低級アルキル、アリール 、アリールアルキル（アリールアルキルは、Ｒ２２−Ｒ２３−Ｒ２４がＬ−アル ギニン残基を表す場合は除外される。）および（シクロアルキル）アルキルから 成る群から選択され、（ａｆ）Ｒ９９、Ｒ２０２、Ｒ２１１、Ｒ２２１、Ｒ２３ １、Ｒ３０２、Ｒ３１１およびＲ３２１は、独立して、水素、低級アルキルおよ びアリールアルキル（Ｒ３０２およびＲ３１１の場合、アリールアルキルは、各 々、Ｒ１９−Ｒ２０−Ｒ２１またはＲ２２−Ｒ２３−Ｒ２４がＬ−アルギニン残 基を表す場合は除外される。）から成る群から選択され、（ａｇ）Ｒ１００は水 素または低級アルキルから選択され、（ａｈ）Ｒ２０１は水素、低級アルキル、 アルケニル、アリール、アリールアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アミ ノアルキル、アミドアルキル、ヒドロキシアルキル、グアニジノアルキル、カル ボキシアルキル、（カルボキシアミド）アルキル、（カルボキシヒドラジノ）ア ルキル、ウレイドアルキル、（ヘテロ環）アルキル、（チオアルコキシ）アルキ ルおよびスルフヒドリルアルキルから成る群から選択され、（ａｉ）Ｒ２０３、 Ｒ２１３、Ｒ２２３、Ｒ２３３およびＲ３０３は、独立して、水素、低級アルキ ル、アルケニル、アリールアルキル（Ｒ３０３の場合、アリールアルキルは、Ｒ １９−Ｒ２０−Ｒ２１がＬ−アルギニン残基を表す場合はベンジルに限られる。 ）、（シクロアルキル）アルキル、アミノアルキル（アリールおよびアリールア ルキルアミンはＲ１９−Ｒ２０−Ｒ２１がＬ−アルギニン残基を表す場合、Ｒ３ ０３から除外される。）、アミドアルキル（ベンゾイルアミドおよびそのヘテロ 環形は、Ｒ１９−Ｒ２０−Ｒ２１がＬ−アルギニン残基を表す場合、Ｒ３０３か ら除外される。）、ヒドロキシアルキル、グアニジノアルキル、カルボキシアル キル、（カルボキシアミド）アルキル（アニリンアミドおよびそのヘテロ環形は 、Ｒ１９−Ｒ２０−Ｒ２１がＬ−アルギニン残基を表す場合、Ｒ３０３から除外 される。）、（カルボキシヒドラジノ）アルキル、ウレイドアルキル、（ヘテロ 環）アルキル（Ｒ１９−Ｒ２０−Ｒ２１がＬ−アルギニン残基を表す場合、Ｒ３ ０３におけるヘテロ環は、１個のメチレン基によってα−炭素原子から隔てられ たものに限られる。）、（チオアルコキシ）アルキルおよびスルフヒドリルアル キルから成る群から選択されるが、ただし、Ｒ２０３、Ｒ２１３、Ｒ２２３、Ｒ ２３３またはＲ３０３はいずれもビニル基ではなく、あるいは、窒素原子に直接 または１個のメチレン基を介して結合したヘテロ原子を含まず、 （ａｊ）Ｒ２１０は水素、低級アルキル、アルケニル、アリール、アリールアル キル、（シクロアルキル）アルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アミジ ノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、（カルボキシアミド） アルキル、ウレイドアルキル、（カルボキシヒドラジノ）アルキル、（ヘテロ環 ）アルキル、（チオアルコキシ）アルキル、スルフヒドリルアルキルおよびグア ニジノアルキルから成る群から選択され、（ａｋ）Ｒ２２０は、独立して、水素 、低級アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、（シクロアルキル ）アルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、ヒドロキシアルキル、グアニジ ノアルキル、カルボキシアルキル、（カルボキシアミド）アルキル、（カルボキ シヒドラジノ）アルキル、ウレイドアルキル、（ヘテロ環）アルキル、（チオア ルコキシ）アルキルおよびスルフヒドリルアルキルから成る群から選択され、（ ａｌ）Ｒ２３０は、独立して、水素、低級アルキル、アルケニル、アリール、ア リールアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アミノアルキル、アミドアルキ ル、ヒドロキシアルキル、グアニジノアルキル、カルボキシアルキル、（カルボ キシアミド）アルキル、（カルボキシヒドラジノ）アルキル、ウレイドアルキル 、（ヘテロ環）アルキル、（チオアルコキシ）アルキルおよびスルフヒドリルア ルキルから成る群から選択され、（ａｍ）Ｒ３０１は、独立して、水素、低級ア ルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル（アリールアルキルは、Ｒ１ ９−Ｒ２０−Ｒ２１がＬ−アルギニン残基を表す場合、ベンジルに限られる。） 、（シクロアルキル）アルキル、アミノアルキル（Ｒ１９−Ｒ２０−Ｒ２１がＬ −アルギニン残基を表す場合、アリールおよびアリールアルキルアミンは除外さ れる。）、アミドアルキル（Ｒ１９−Ｒ２０−Ｒ２１がＬ−アルギニン残基を表 す場合、ベンゾイルアミドおよびそのヘテロ環形は除外される。）、ヒドロキシ アルキル、グアニジノアルキル、カルボキシアルキル、（カルボキシアミド）ア ルキル（Ｒ１９−Ｒ２０−Ｒ２１がＬ−アルギニル残基を表す場合、アスパラギ ン酸残基のアニリンアミドおよびそのヘテロ環形は除外される。）、（カルボキ シヒドラジノ）アルキル、ウレイドアルキル、（ヘテロ環）アルキル（Ｒ１９− Ｒ２０−Ｒ２１がＬ−アルギニン残基を表す場合、ヘテロ環は、１個のメチレン 基によってα−炭素原子から隔てられたものに限られる。）、（チオアルコキシ ）アルキルおよびスルフヒドリルアルキルから成る群から選択され、（ａｎ）Ｒ ３０４は、独立して、水素、低級アルキル、アルケニル、アリール、アリールア ルキル（Ｒ１９−Ｒ２０−Ｒ２１がＬ−アルギニン残基を表す場合、アリールア ルキルは除外される。）、（シクロアルキル）アルキル、アミノアルキル（Ｒ１ ９−Ｒ２０−Ｒ２１がＬ−アルギニン残基を表す場合、アリールおよびアリール アルキルアミンは除外される。）、アミドアルキル（Ｒ１９−Ｒ２０−Ｒ２１が Ｌ−アルギニン残基を表す場合、ベンゾイルアミドおよびそのヘテロ環形は除外 される。）、ヒドロキシアルキル、グアニジノアルキル、カルボキシアルキル、 （カルボキシアミド）アルキル（Ｒ１９−Ｒ２０−Ｒ２１がＬ−アルギニン残基 を表す場合、アニリンアミドおよびそのヘテロ環形は除外される。）、（カルボ キシヒドラジノ）アルキル、ウレイドアルキル、（ヘテロ環）アルキル（Ｒ１９ −Ｒ２０−Ｒ２１がＬ−アルギニン残基を表す場合、（ヘテロ環）アルキルは除 外される。）、（チオアルコキシ）アルキルおよびスルフヒドリルアルキルから 成る群から選択され、 （ａｏ）Ｒ３０７およびＲ３１７は、独立して、水素、低級アルキル、アリール およびアリールアルキル（Ｒ３０７およびＲ３１７に対して各々Ｒ１９−Ｒ２０ −Ｒ２１およびＲ２２−Ｒ２３−Ｒ２４がＬ−アルギニン残基を表す場合、アリ ールアルキルは除外される。）から成る群から選択され、 （ａｐ）Ｒ３１０は、独立して、水素、低級アルキル、アルケニル、アリール、 アリールアルキル（Ｒ２２−Ｒ２３−Ｒ２４がＬ−アルギニン残基を表す場合、 アリールアルキルはベンジルに限定される。）、（シクロアルキル）アルキル、 アミノアルキル（Ｒ２２−Ｒ２３−Ｒ２４がＬ−アルギニン残基を表す場合、ア リールおよびアリールアルキルアミンは除外される。）、アミドアルキル（Ｒ２ ２−Ｒ２３−Ｒ２４がＬ−アルギニン残基を表す場合、ベンゾイルアミドおよび そのヘテロ環形は除外される。）、ヒドロキシアルキル、グアニジノアルキル、 （カルボキシアミド）アルキル（Ｒ２２−Ｒ２３−Ｒ２４がＬ−アルギニン残基 を表す場合、アスパラギン酸残基のアニリンアミドおよびそのヘテロ環形は除外 される。）、（カルボキシヒドラジノ）アルキル、ウレイドアルキル、（ヘテロ 環）アルキル（Ｒ２２−Ｒ２３−Ｒ２４がＬ−アルギニン残基を表す場合、ヘテ ロ環は、１個のメチレン基によってα−炭素原子から隔てられたものに限られる 。）、およびスルフヒドリルアルキルから成る群から選択され、（ａｑ）Ｒ３１ ２は、独立して、水素、低級アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキ ル（Ｒ２２−Ｒ２３−Ｒ２４がＬ−アルギニン残基を表す場合、アリールアルキ ルは除外される。）、（シクロアルキル）アルキル、アミノアルキル（Ｒ２２− Ｒ２３−Ｒ２４がＬ−アルギニン残基を表す場合、アリールおよびアリールアル キルアミンは除外される。）、アミドアルキル（Ｒ２２−Ｒ２３−Ｒ２４がＬ− アルギニン残基を表す場合、ベンゾイルアミドおよびそのヘテロ環形は除外され る。）、ヒドロキシアルキル、グアニジノアルキル、カルボキシアルキル、（カ ルボキシアミド）アルキル（Ｒ２２−Ｒ２３−Ｒ２４がＬ−アルギニン残基を表 す場合、アニリンアミドおよびそのヘテロ環形は除外される。）、（カルボキシ ヒドラジノ）アルキル、ウレイドアルキル、（ヘテロ環）アルキル（Ｒ２２−Ｒ ２３−Ｒ２４がＬ−アルギニン残基を表す場合、（ヘテロ環）アルキルは除外さ れる。）、（チオアルコキシ）アルキルおよびスルフヒドリルアルキルから成る 群から選択され、 （ａｒ）Ｒ３２０は水素、低級アルキル、アリールアルキル、アルケニル、（シ クロアルキル）アルキル、アミノアルキルおよびグアニジノアルキルから成る群 から選択され、（ａｓ）Ｒ３２５およびＲ３２６は、独立して、水素、低級アル キル、アリール、アリールアルキルおよび（シクロアルキル）アルキルから選択 され、 （ａｔ）Ｒ２０１およびＲ２０２、Ｒ２１０およびＲ２１１、Ｒ２２０およびＲ ２２１、Ｒ２３０およびＲ２３１、Ｒ３０１およびＲ３０２、Ｒ３１０およびＲ ３１１、ならびにＲ３２０およびＲ３２１の各組は一緒になって、独立して、所 望により−（ＣＨ２）ｚ−（ｚは２〜６の整数である。）を表してもよく、 （ａｕ）Ｒ２０１およびＲ２０２、Ｒ２１０およびＲ２１１、Ｒ２２０およびＲ ２２１、Ｒ２３０およびＲ２３１、Ｒ３０１およびＲ３０２、Ｒ３１０およびＲ ３１１、ならびにＲ３２０およびＲ３２１の各組は一緒になって、独立して、所 望により−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−（２個のメチレン鎖はオルト位にある。）を 表してもよい。 ただし、前記の全ての定義において、 （ｉ）化合物中にスルフヒドリルアルキルが１個より多く存在する場合、該化合 物が環式分子を与える酸化ジスルフィドの形で存在するか、または２個のスルフ ヒドリル部分がＣ２〜Ｃ８アルキレン鎖を介して結合しており、 （ｉｉ）化合物が遊離のアミノ基およびカルボキシ基を含む場合、環化により対 応するラクタムを形成していてもよい。］のアナフィラトキシン活性調節化合物 およびその薬剤的に許容されうる塩、エステルまたはアミド。
2. ２．Ｒ５が＞ＣＲ２０１Ｒ２０２、＞ＮＲ２０３、＞Ｃ＝ＣＲ２０５Ｒ２０６（ Ｚ−またはＥ−立体配置）および式：▲数式、化学式、表等があります▼の置換 シクロプロピルから選択され、Ｒ２０１がアリールまたはアリールアルキルから 選択され、Ｒ２０２およびＲ２０５が水素または低級アルキルから選択され、Ｒ ２０３がアリールアルキルであり、Ｒ２０６がアリールまたはアリールアルキル から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
3. ３．Ｒ８が＞ＣＲ２１０Ｒ２１１、＞ＮＲ２１３、＞Ｃ＝ＣＲ２１５Ｒ２１６（ Ｚ−またはＥ−立体配置）および式：▲数式、化学式、表等があります▼の置換 シクロプロピルから成る群から選択され、Ｒ２１０がアリールアルキル、アミノ アルキル、グアニジノアルキルおよび低級アルキルから成る群から選択され、Ｒ ２１１およびＲ２１５が水素または低級アルキルから選択され、Ｒ２１３がアリ ールアルキル、アミノアルキル、グアニジノアルキルおよび低級アルキルから成 る群から選択されるが、ただしＲ２１３は窒素原子に直接または１個のメチレン 基を介して結合したヘテロ原子を含まず、Ｒ２１６はアリールアルキルまたは低 級アルキルから選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
4. ４．Ｒ１７が＞ＣＲ３０１Ｒ３０２、＞ＮＲ３０３、＞Ｃ＝ＣＲ３０５Ｒ３０６ （Ｚ−またはＥ−立体配置）および式：▲数式、化学式、表等があります▼の置 換シクロプロピルから成る群から選択され、Ｒ３０１は低級アルキル、アリール アルキル（Ｒ１９−Ｒ２０−Ｒ２１がＬ−アルギニン残基を表す場合、アリール アルキルはベンジルに限られる。）および（シクロアルキル）アルキルから成る 群から選択され、Ｒ３０２、Ｒ３０５およびＲ３０７は水素または低級アルキル から選択され、Ｒ３０３は水素、低級アルキル、（シクロアルキル）アルキルお よびアリールアルキル（Ｒ１９−Ｒ２０−Ｒ２１がＬ−アルギニン残基を表す場 合、アリールアルキルはベンジルに限られる。）から成る群から選択され、Ｒ３ ０４は低級アルキル、アリール、アリールアルキル（Ｒ１９−Ｒ２０−Ｒ２１が Ｌ−アルギニン残基を表す場合、アリールアルキルは除外される。）および（シ クロアルキル）アルキルから成る群から選択され、Ｒ３０６はアリールまたはア リールアルキル（Ｒ１９−Ｒ２０−Ｒ２１がＬ−アルギニン残基を表す場合、ア リールアルキルは除外される。）、低級アルキル、水素および（シクロアルキル ）アルキルから選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
5. ５．Ｒ２０が＞ＣＲ３１０Ｒ３１１、＞Ｃ＝ＣＲ３１５Ｒ３１６（Ｚ−またはＥ −立体配置）および式：▲数式、化学式、表等があります▼の置換シクロプロピ ルから成る群から選択され、Ｒ３１０はアリールアルキルおよびグアニジノアル キル（Ｒ２２−Ｒ２３−Ｒ２４がＬ−アルギニン残基を表す場合、アリールアル キルはベンジルに限定される。）から成る群から選択され、Ｒ３１１、Ｒ３１５ およびＲ３１７は水素または低級アルキルから選択され、Ｒ３１２はアリール、 アリールアルキルおよびグアニジノアルキル（Ｒ２２−Ｒ２３−Ｒ２４がＬ−ア ルギニン残基を表す場合、アリールアルキルは除外される。）から成る群から選 択され、Ｒ３１６はアリールアルキルおよびアリール（Ｒ２２−Ｒ２３−Ｒ２４ がＬ−アルギニン残基を表す場合、アリールアルキルは除外される。）から選択 されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
6. ６．Ｇおよびしがα−アミノ酸残基であり、Ｒ１４およびＲ２０の好ましいキラ リティがＤ−体即ち天然に存在しない立体配置であることを特徴とする請求項１ に記載の化合物。
7. ７．Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１９およびＲ２２が＞ＮＨである か、またはＲ４、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１６、Ｒ１９およびＲ２２が＞ＮＨであり、 ＥがＲ３５であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
8. ８．Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３が一緒になって、独立して水素、低級アルキルまたはアセ チルから選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
9. ９．Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１８、Ｒ２１およびＲ２４が独立して＞Ｃ ＝０から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
10. １０．下記化合物： Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−シク ロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロ パノイル｝−Ｄ−ロイシル−Ｄ−アルギニル−ＯＨ； Ｈ−（ｐ−ヨード）フェニルアラニル−リシル−〔（２Ｓ）−２−アミノ−３− シクロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル プロパノイル｝−ロイシル−Ｄ−アラニル−アルギニル−ＯＨ； Ｈ−フェニルアラニル−リシル−プロリル−Ｄ−ロイシル−｛（２Ｓ）−２−ア ミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−Ｄ−アルギニル−ＯＨ； Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−シク ロヘキシルプロパノイル｝−ロイシル−Ｄ−フェニルアラニル−アルギニル−Ｏ Ｈ；（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−Ｄ−チロシル−｛（ ２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−Ｄ−アルギニル−Ｏ Ｈ； Ｈ−フェニルアラニル−リシル−プロリル−Ｄ−フェニルアラニル−｛（２Ｓ） −２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノィル｝−Ｄ−アルギニル−ＯＨ； Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−シク ロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロ パノイル｝−Ｄ−ロイシルーアルギニル−ＯＨ； Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−シク ロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロ パノイル｝−ロイシル−Ｄ−アルギニル−ＯＨ； （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−Ｄ−（１−ナフチルアラ ニル）−フェニルアラニル−Ｄ−アルギニル−ＯＨ：（Ｎ−メチル）フェニルア ラニル−リシル−プロリル−Ｄ−フェニルアラニル−｛（２Ｓ）−２−アミノ− ３−シクロヘキシルプロパノイル１−Ｄ−アルギニル−ＯＨ；およびＨ−フェニ ルアラニル−リシル−アラニル−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル プロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝ −ロイシル−Ｄ−ノルロイシル−ＯＨから成る群から選択されることを特徴とす る請求項１に記載の化合物。
11. １１．Ｒ１３−Ｒ１４−Ｒ１５が一緒になって｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−シ クロヘキシルプロパノイル｝である下記化合物：（Ｎ−メチル）フェニルアラニ ル−リシル−チロシル−｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノ イル｝−フェニルアラニル−Ｄ−アルギニル−ＯＨ；（Ｎ−メチル）フェニルア ラニル−リシル−グルタミル−｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプ ロパノイル）−フェニルアラニル−Ｄ−アルギニル−ＯＨ；（Ｎ−メチル）フェ ニルアラニル−リシル−リシル−｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル プロパノイル｝−フェニルアラニル−Ｄ−アルギニル−ＯＨ； （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−｛（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロヘキシルプロパノイル｝−（１−ナフチルアラニル）−Ｄ−アルギ ニル−ＯＨ；（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−｛（２Ｒ） −２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−フェニルアラニル−Ｄ−ア ルギニル−ＯＨ；Ｈ−フェニルアラニル−リシル−ブロリル−｛（２Ｒ）−２− アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−フェニルアラニル−Ｄ−アルギニ ル−ＯＨ； （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−｛（２Ｒ／Ｓ）−２−アミノ−５− フェニルペンクノイル｝−｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパ ノイル｝−フェニルアラニル−Ｄ−アルギニル−ＯＨ； （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−ブロリル−｛（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロヘキシルプロパノイル｝−トリプトファニル−Ｄ−アルギニル−Ｏ Ｈ；（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−アルギニル−｛（２Ｒ）−２− アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−フェニルアラニル−Ｄ−アルギニ ル−ＯＨ；Ｎ−アセチル−｛（Ｚ）−２−アミノ−３−フェニル−２−プロペノ イル−リシル−プロリル−｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパ ノイル｝−フェニルアラニル−Ｄ−アルギニル−ＯＨ； （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−｛（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロヘキシルプロパノイル｝−フェニルアラニル−Ｄ−フェニルアラニ ル−ＯＨ；（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−トリプトファニル−｛（ ２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−フェニルアラニル− Ｄ−アルギニル−ＯＨ；（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−アラニル− ｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−フェニルアラニ ル−Ｄ−アルギニル−ＯＨ；Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アザグリシル−｛ （２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−フェニルアラニル −Ｄ−アルギニル−ＯＨ； （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−｛（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロヘキシルプロパノイル｝−ノルロイシル−Ｄ−アルギニル−ＯＨ； （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−｛（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロヘキシルプロパノイル｝−フェニルアラニル−｛（Ｒ）−フェニル グリシニル｝−ＯＨ；（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−｛（２Ｓ）− ２−アミノ−４−ペンテノイル｝−｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシ ルプロパノイル｝−フェニルアラニル−Ｄ−アルギニル−ＯＨ； （Ｎ−メチル）（２Ｒ／Ｓ）（３−Ｆ）フェニルアラニル−リシル−プロリル− ｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−フェニルアラニ ル−Ｄ−アルギニル−ＯＨ；およびＨ−フェニルアラニル−リシル−プロリル− ｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−ロイシル−Ｄ− アルギニル−ＯＨから成る群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の 化合物。
12. １２．Ｒ１３−Ｒ１４−Ｒ１５が一緒になって｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−シ クロヘキシルプロパノイル｝であって、Ｒ１６−Ｒ１７−Ｒ１８が一緒になって ｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝である下記化合物 ：Ｈ−フェニルアラニル−リシル−プロリル−｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−シ クロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプ ロパノイル｝−Ｄ−アルギニル−ＯＨ； Ｈ−｛（Ｒ／Ｓ）−ｔ−ブチルアラニル−リシル−プロリル−｛（２Ｒ）−２− アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−シ クロヘキシルプロパノイル｝−Ｄ−アルギニル−ＯＨ； （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−オルニチル−ブロリル−｛（２Ｒ）−２−ア ミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−シク ロヘキシルプロパノイル｝−Ｄ−アルギニル−ＯＨ； （Ｎ，Ｎ−ジメチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−｛（２Ｒ）−２− アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−シ クロヘキシルプロパノイル｝−Ｄ−アルギニル−ＯＨ； Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アルギニル−｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−シ クロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプ ロパノイル｝−Ｄ−アルギニル−ＯＨ； Ｈ−フェニルアラニル−アルギニル−ブロリル−｛（２Ｒ）−２−アミノ−３− シクロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル プロパノイル｝−Ｄ−アルギニル−ＯＨ； （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−｛（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロヘキシルプロパノイル｝−（２−ナフチルアラニル）−Ｄ−アルギ ニル−ＯＨ；Ｈ−フェニルアラニル−リシル−リシル−｛（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘ キシルプロパノイル｝−Ｄ−アルギニル−ＯＨ； Ｎ−アセチル−｛（１Ｒ／Ｓ）（２Ｒ／Ｓ）（（Ｚ）−１−アミノ−２−フェニ ルシクロプロピル）−１−カルボユル｝−リシル−アラニル−｛（２Ｒ）−２− アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−シ クロヘキシルプロパノイル｝−アルギニル−ＯＨ；（Ｎ−メチル）フェニルアラ ニル−リシル−プロリル−｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパ ノイル｝−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−Ｄ− トリプトファニル−ＯＨ； （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−｛（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘ キシルプロパノイル｝−Ｄ−アルギニル−Ｎ−（Ｍｅ）（ベンジル）；Ｈ−フェ ニルアラニル−オルエチル−プロリル−｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘ キシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノ イル｝−Ｄ−アルギニル−ＯＨ； Ｈ−フェニルアラニル−リシル−フェニルアラニル−｛（２Ｒ）−２−アミノ− ３−シクロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキ シルプロパノイル｝−Ｄ−アルギニル−ＯＨ； Ｎ−アセチル−フェニルアラニル−リシル−アラニル−｛（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘ キシルプロパノイル｝−Ｄ−アルギニル−ＯＨ； Ｈ−フェニルアラニル−リシル−ロイシル−｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−シク ロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロ パノイル｝−Ｄ−アルギニル−ＯＨ； （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−アラニル−｛（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘ キシルプロパノイル｝−Ｄ−アルギニル−ＯＨ； （Ｎ−メチル）フェニルグリシル−リシル−プロリル−｛（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘ キシルプロパノイル｝−Ｄ−アルギニル−ＯＨ； （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−｛（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘ キシルプロパノイル｝−Ｄ−アルギニル−ＯＨ； （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−ノルロイシル−プロリル−｛（２Ｒ）−２− アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−シ クロヘキシルプロパノイル｝−Ｄ−アルギニル−ＯＨ； Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アルギニル−｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−シ クロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプ ロパノイル｝−Ｄ−アラニル−ＯＨ； （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−チロシル−｛（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘ キシルプロパノイル｝−Ｄ−アルギニル−ＯＨ； （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル（Ｎ−ε−トリフルオロアセチル）− プロリル−｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−｛（ ２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−Ｄ−アルギニル−Ｏ Ｈ；Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−｛（２Ｒ）−２−アミノ−３− シクロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル プロパノイル｝−Ｄ−アルギニル−ＯＨ； および（Ｎ−ベンジル）−Ｄ−プロリル−リシル−プロリル−｛（２Ｒ）−２− アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−シ クロヘキシルプロパノイル｝−Ｄ−アルギニル−ＯＨから成る群から選択される ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
13. １３．治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を、アナフィラトキシン活性調 節を必要とする哺乳動物に投与することを含む該哺乳動物におけるアナフィラト キシン活性の調節方法。
14. １４．製剤用担体および治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を含むアナフ ィラトキシン調節組成物。