JPH06504542A - 体外除去による診断及び／又は治療剤の高インビボクリアランス方法及び系と上記目的に関する上記剤の用法 - Google Patents

体外除去による診断及び／又は治療剤の高インビボクリアランス方法及び系と上記目的に関する上記剤の用法

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 体外除去による診断及び／又は治療剤の高インビボクリアランス方法及び系と上 記目的に関する上記剤の用法Ａ１ 本発明はを推動物宿主への診断及び／又は治療適用向けの特異的分子の非標的レ ベルを減少させるための方法及び系に関する。特に、体外装置に固定された対応 レセプターに高親和性で結合できる特異的親和性リガンドで前標識された外来標 的化分子の血液循環からの体外除去のための方法、組成物及び手段に関する。
本発明は血液循環からあらゆるタイプの外来標的化分子の除去に適用できるが、 但しこれらの物質は特定タイプの組織、特定タイプの細胞又は特定タイプの細胞 外もしくは細胞内マーカーに標的化されていて、かっこの標的化分子は標的化分 子の固有の親和性及び特異性にさほど影響を与えることなく親和性リガンドで標 識化されねばならない。第二の要求は、親和性リガンドが高親和性を有しかつそ の固定形で内在血液成分又は他の外来投与成分に影響を与えずに血液循環から標 的化分子を排除するために使用できるレセプターの利用可能性である。抗体は診 断及び治療剤、特にラジオアイソトープ、磁気共鳴画像化剤、酵素、毒素及び細 胞毒性薬又はブロドラッグ用の標的化ビヒクルとして有用であることがわかった 。
これらは癌の診断又は治療で特に用いられてきた。通常、診断又は治療剤と複合 化された抗体が全身投与されるが、但し他の投与方式も用いられた。
一般に、本免疫療法戦略では患者への外来（非ヒト）抗体の投与を要する。これ らの抗体は特定サブセットの細胞のみと相互作用して他の細胞に影響を与えない 。抗体は細胞毒性薬又は放射線アイソトープのような致死剤と通常複合化される 。これらのケースにおいて、治療原理は外来的に加えられた治療剤の効果にもっ ばら基づく。
抗体は抗体が特異的に結合する細胞露出抗原で細胞毒性効果を誘引することも単 独でできる。これは２つの異なる但し免疫学上関連したメカニズムに起因するよ うである。これらメカニズムの１つ、抗体依存性細胞媒介細胞毒性（Ａ　Ｄ　Ｃ Ｃ）は細胞毒性リンパ球の活性化を介して作用する。第二のケースにおいて、細 胞溶解は特定細胞に結合した抗体により誘引される補体活性化に依存している。
外部画像化と共に放射線標識抗体で腫瘍を局限化させる概念的簡素化により過去 何年にもわたり多大なリサーチ活動を行ってきた。技術は改良されたが、臨床結 果は一部の大きな制限によりなお妨げられている。これら制限のいくつかは患者 依存性であるパラメーターに起因し、明らかに改められない。
それにもかかわらず、検出感度の最も重要な１つの決定因子は周囲正常組織にお ける同一抗体と比較した腫瘍における局在抗体の取込み比である。その結果、は とんどの研究はこの取込み比を改善する試みに集中したが、まだ限定的に成功し ただけである。この分野における初期の研究はポリクローナル抗体に基づいてい た。モノクローナル抗体の開発はこれらの試みにとり理想的なプローブを作製し たようである。モノクローナル抗体は腫瘍選択性抗原に対するものであり、極端 に高い特異性のために他の細胞マーカーとほとんど交差反応性がなく、シたがっ てこれらのマーカーを欠く細胞とは相互作用が全く又はほとんどない。しかしな がら、はとんどマウスモノクローナル抗体を用いるヒト研究ではその点に関して 全般的に期待はずれであった。モノクローナル抗体の極端な特異性は、特にこれ らの抗体が抗原当たり１つのみのエピトープを認識するならば、一部のケースに おいてかなり少量の抗体が標的細胞に結合するかぎり、特に接近できる抗原の数 が少ないならば不利になるであろう。
マウスモノクローナル抗体はそれらの固有特異性にもかかわらず非標的細胞にお けるヒトＦｃレセプターとそれらとの相互作用のせいで偽陽性局在化も示すこと がある。
これらの問題を克服するため、モノクローナル抗体に由来する免疫断片を用いる 試みが行われた。これらの断片は非イディオタイプ結合により細胞と相互作用す る能力をほとんどの場合に欠くという事実は別にして、それらは完全な分子より も容易に標的細胞に接近するはずである。Ｆａｂ及びＦ（ａｈ）２断片のように 小さな分子はど実際に腫瘍中に素早く侵入する（Ｍａｌｘｋｕら、　ｌｎ１．　 Ｊ、　Ｃａｎｃｅ＋５ｕｐｐ１．２．１９８ｇ、　ＩＩ）。しかしながら、腫瘍 内に標識抗体の好ましい拡散を起こす駆動力は主に濃度勾配に依存している（Ｗ ｅｉｎｓｔｅｉｎら、＾ｎｎ、　Ｎ、　Ｙ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　、　１９ ８８．１９９）。そのため、経時的な血中濃度は分子サイズよりも重要であろう 。腫瘍中への抗体断片の取込みは高いかもしれないが、尿中への抗体部分の分泌 も速くなるらしい。これは抗体の腫瘍濃度が対応抗体断片を用いるよりも完全抗 体を用いる場合に高かったことを示すデータで支持される（Ｗｉｌｂａｎｋｔら 、　Ｃａｎｃｅｒ、　４ｇ、　１９８１．１７６８）。
もう１つのアプローチは第ニアイソトープを保有する非標的特異性抗体の同時注 入によるバックグラウンド活性の減算であった。後者は異なるプロトンエネルギ ーを放出することを除き、腫瘍指向性抗体の非特異的分布に似ているべきである 。次いで２つの画像が減算される。
この技術は理論上コントラストを改善するはずであるが、しかしながらいくつか の現実的問題がある。Ｂ目ｄｖ！ｌ　ｌら（１ｍｍｕｎｏｌｏＨＴａｄａ７．６ ．１９８５．１６３１　によれば、人工産物が、２つのアイソトープ間でのエネ ルギーの差異の結果生じ、これがγ線の位置可変性及び異なる組織減衰性を示す 。
第二に、２つのアイソトープのインビボ特徴が類似していないならば、２つの脱 離されたアイソトープの差異的な器官蓄積がある。例えば、膀胱はいつも過剰の 遊離ヨウ素又はテクネチウムを含有し、温又は冷領域を生じる。
不均等は心臓又は胃の周囲でも起きる。第三に、減算のプロセスではコントラス トを改善しながらシグナルを増加させることなく統計的変動を更に導入する。更 にこの方法の欠点はコントラストの増強が放射性物質を体内に更に導入する危険 をおかして実現されることである。
血液循環からの残留循環抗体のクリアランスを高める方法も記載されている。こ れは肝細胞によるクリアランスを高めるため第二抗体の投与又は抗体もしくは抗 体複合体の炭水化物部分の修正のいずれかにより実現できることが示唆された。
前者のアプローチにおいて、−次画像化抗体と特異的に結合する第二抗体が投与 される。第二抗体は一次抗体の注入後に十分な時間が経過した後で患者に注入さ れる。時間差があれば画像化又は治療される腫瘍への一次抗体の選択的取込みを 最大にできるはずである。第二抗体は未結合画像化抗体と凝集物を形成し、しか る後これらの凝集物は体自体の細網内皮系を経由して患者の血液循環から浄化さ れる。
しかしながら、これが実行しうる方法か否かに関してその分野のエキスパートの 中で相反する見解がある（Ａ。
Ｋｌａｕｓｎｅｒ、　ＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌＢ７．５．１９８？、　５３３）。
このような方法では例えば牌臓、肺臓、腎臓及び肝臓のようないくつかの生体器 官をマスクするが、その理由はこれらが凝集物と称される人工誘導免疫複合体の 取込み及びクリアランスに主に関与する器官だからである。−次腫瘍が肝臓と関 係ない場合であっても、やはりこの器官は高度に転移をうけやすいことに留意す べきである。比較的多量の循環免疫複合体に起因する液相補体活性化のリスクも 考慮しなければならず、これは理論的に受動血清病を起こすことがある。治療観 点から、複合化毒素又はラジオアイソトープが“毒性毀損”に関与している肺臓 及び他の器官の細胞に与える可能性のある障害に・ついて心配しなければならな い。これらの細胞は限られた時間にわたりごれら感受性器官の最大許容量に近い 程度の放射線又は毒素に接触されるらし、い。血液クリ”７ランス率を操作する 代わりの手段は最近Ｍ、　１．　Ｍａｔｔｅｓ、　Ｊ、　Ｎａｔｌ、Ｃａ１ｌｃ ｅ＋　１Ｉｌｓｔ７９゜１９８７．８５５で示３ケれた。二次抗体の方法とは逆 に、この血液クリアランスノア法では細網内皮系よりもむ！。
ろ肝細胞を利用イーる。後者の方法によれば、高血液クリアランスは抗体に通虞 伴うグリ゛Ｊシト残基をもつとコ、く接触させるかあるいは抗体又は抗体複合体 にこのような残基を合成手段で導入する、：とにより誘導できる。これらグリコ シドの一部は正常肝細胞で露出したレクチン残基と強く結合し、このような残基 の数が十分に多ければ抗体又は抗体複合体は肝臓に蓄積して、それにより血液循 環から浄化される。放射線局在化研究では放射線標識アビジンがビオチニル化抗 体の注入後に投与されるか（Ｐａｇｕｎｅｌｌｉ、　Ｇ　ら、　Ｉｎｔ、　Ｊ、 　Ｃａｎｅｅｒ、　５ａｐｐ１．２．１９８ｇ、　１２ｆ　；Ｏｅｂ＋、Ｐ　ら 、　Ｊ、　Ｎｕｃｌｅａ「Ｗｅｄ、　２９．１，９８８．７２８）又は代わりに 放射線標識ビオチンがアビジン抗体複合体の投与後に注入される（　Ｈｎｘｊｏ ｖｉｃｈ、　Ｄ、　Ｄ、ら、　１．　Ｎｕｃｌｅａｒ　Ｍｅｄ、　２１１．１９ ８７゜１２９４）　２段階系を導入することで標的／非標的放射能比がかなり改 善されることを示した。一般に、これらの方法は第二抗体アプローチの場合に類 似した欠点を有するであろう。肝臓は毒性毀損の受容体であり、この生体器官は 画像化のためマスクされる。更に、標的部位における抗体蓄積が肝臓での蓄積よ りも遅い程度ならば、この方法をうまく用いることは困難になるはずである。こ のブーｊ法も活性成分、即ち抗体複合体に関Ｌ７で多大な酵素又はａ機合成操作 を要するである・）。
体外手段（、：よる血液循環からの抗体の特異的除去は免疫関連障害の治療で通 常適用される。多孔質ゲルでの血液潅流を用いるご、とて血液から内在抗体を除 去する最初の試みは１９７１年に５ＣｈｒｎｋＳＩＴｈらにより記載された（Ｓ ｃｈｅｎｋｅｉｎら、Ｊ、Ｃｌ１ｎ、Ｉｎｖ！＋ｔ、　５０．１９７１．１８６ ４１゜やや後になって、Ｗｅ　＋ｍｘｎ及び共同研究者（Ｌａｎｃｃ＋、　２． １９７９．８２４）は全身性エリテマトーデスの患者が患者血清をコロジオン− 炭装置に通すことでうまく治療される技術を提案した。
体外技術も血液型不適合を克服するために用いられた。
合成血液型抗原がマトリックスに共有結合された技術を利用する抗Ａ及び抗Ｂ抗 体除去用の血液処理系も記載された（Ｂｅｎ＋ｉｎｇｅ＋ら、　Ｎ、　Ｅｎｇｌ 、　Ｌ　Ｍ！ｄ、　３０４．１９８１．１６０）　、セファロースマトリックス に共有結合されたタンパク質Ａは自己免疫疾患の患者又は超免疫患者で血液循環 から免疫グロブリンを除去する目的で用いられた。このような系の原理概要が示 されている（　Ｌａｚｓｏｎ、　Ｌ、　Ａ、ら、ｌｔ＋Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ 　ａｔ口１ｉｃｉａｌ　ｏ「ｇａｎｓ；Ｎｏ５ｅｙ、Ｋｉｃｌｌ＋目ａｎｄ。
１ｗａ＋ｕｔｉｃｈ、　ｃｄｓ、　、　Ｃ１ｅｔｅｌａｎｄ、　ｌ５ＡＯｌ’＋ ａｓｓ、　１９１１５．　ｐ、　９１１２）。
この原理に基づ（系は超免疫患者の腎臓移植前に抗ＨＬＡ抗体のレベルを減少さ せるために（Ｐａｌ＋ｎｃｒ、＾１ら。
１ａｎｃｅｔ、　ｉ、　１９８９．　ＩＱ）及び血友病患者の治療を因子抽出物 でうまく行う上で抗ＦＶＩＩ＋又は抗ＦＩＸ抗体を除去するために（Ｎｉｌｓ＋ ｏｎ、　１．　Ｍ、ら、　Ｂｌｏｏｄ、　５２．１９８１．３８）用いられた。
タンパク質Ａがシリカマトリックスに共有結合されたカラムを利用する免疫グロ ブリン及び循環免疫複合体の体外吸着系は米国特許第４，６８１，８７０号明細 書で記載されている。外来抗体での処理に応答して産生される内在抗体の体外除 去は欧州特許出願第８８３０９９０９．５号明細書で示されている。連続体外系 における全血からの特異的抗体の除去も記載されている（Ｎｉｌｓ＋ｏｎ。
１、Ｍ　ら、　Ｐｌａｓｍａ　Ｔｈｅｒ、　ＴｒａｎＢｊａｓ、　Ｔｅｃｂｎｏ ｌ、　５．１９８４．１２７）。
診断概念 本改革は異なる方法で診断目的に利用できる。例えば、それは残留腫瘍増殖の検 出／局在化及び転移の存在に関してイムノシンチグラフィーで使用できる。もう １つの原理適用は免疫ガイド化手術と呼ばれ、その場合にそれは手術操作で腫瘍 と正常組織との境界をもっとよく位置決めして定めるために使用できる。
技術の下記一般的記載において、腫瘍標的化分子はモノクローナル抗体で例示さ れ、体外吸着剤はアビジン−カラムで例示される。
その技術は正常組織と比べた腫瘍組織における放射能の取込み増加に基づく。放 射能は腫瘍抗原に特異的な分子、例えばモノクローナル抗体を用いることで腫瘍 に選択的に標的化される。体内における放射能の分布はシンチレーションカメラ で画像化される。
操作は下記ステップからなる・ 放射線標識免疫複合体の投与： γ−放射性核種で標識されかつビオチンと複合化された腫瘍選択性モノクローナ ル抗体が患者に注入される。
免疫複合体は体中に分布して、腫瘍増殖領域を選択的にある時間後、通常免疫複 合体の注入から１〜２日後に、腫瘍内取込みは通常最大に達した。しかしながら 、注入活性のうちわずかな部分のみが腫瘍に局在化し、はとんどの免疫複合体は 循環及び正常組織に分布する。この過剰の免疫複合体はバックグラウンドを増加 させ、イムノシンチグラフィーを改善するために除去されるべきである。除去は アビジン−カラムでの血漿の体外免疫吸着により行われる。血液が患者から吸引 され、血漿分離装置、即ち血漿フィルター又はオンライン遠心機に連続的に通さ れ、しかる後血漿はアビジン−吸着剤に通され、除去血漿が血液とミックスされ 、患者に戻される。この操作により約９０〜９５％の免疫複合体、即ち親和性リ ガンドを保有する標的化分子が約３倍の血漿容量の処理後に血液循環から除去さ れる。しかしながら、本発明は免疫複合体が全血から直接除去される可能性も有 している。
体外処理の終了後、患者はシンチレーションカメラの前におかれ、体内における 放射能の分布が平面又は断層撮影技術で画像化される。画像における腫瘍対バッ クグラウンド比は改善される。イムノシンチグラフィー分析は１又は２日目に繰 り返してよい。
免疫ガイド化手術 体外操作の終了後、患者はすぐ手術できる。手術中、腫瘍と正常組織との境界は 手動放射能検出プローブの使用で定められる。
治療概念 この治療に関する基本は腫瘍選択剤、例えばモノクローナル抗体が腫瘍への殺腫 瘍又は腫瘍抑制物質の選択的標的化に用いられることである。抗腫瘍剤には放射 性核種、毒素、細胞増殖抑制剤、プロドラッグを活性化する酵素又は抗体に結合 された他の適切な薬物を配合してよい。しかしながら、これら剤の多くは高濃度 で正常細胞に細胞毒性又は細胞増殖抑制効果を有し、患者で望ましくない副作用 を生じることがある。高腫瘍選択性標的化分子（例えば、モノクローナル抗体） のケースであっても、わずかな部分の物質が腫瘍に局在化するだけである。
残りは血液循環及び正常組織中に存在する。本特許出願で記載された改革は血液 から循環毒性物質の排除のために利用でき、正常組織で副作用を減少させる。本 改革に関連して用いられる免疫複合体は３つの主要部分−腫瘍標的化モジュール （例えば、モノクローナル抗体）、抗腫瘍モジュール（例えば、放射性核種、薬 物等）及び親和性リガンド（例えば、ビオチン）からなる。その複合体は親和性 リガンド（例えば、アビジン−吸着剤）との生体特異性相互作用を利用して除去 できる。しかしながら、２種又は３種すべての上記機能は全く同一の分子から得 てもよい。
操作は下記ステップからなる： 治療免疫複合体の投与： 抗腫瘍剤と複合化されかつ好ましくはビオチンで標識された腫瘍選択性モノクロ ーナル抗体が患者に投与される。免疫複合体は体中に分布して、腫瘍増殖領域を 選択的に標的化する。
循環免疫複合体の除去： ある時間後、通常免疫複合体の注入から１〜２日後に、腫瘍的取込みは最大に達 した。しかしながら、注入用量のうちわずかな部分が腫瘍に局在化だけであり、 はとんどの免疫複合体は循環及び正常組織に分布する。この過剰の免疫複合体は 副作用のリスクを増加させ、治療を改善するために除去されねばならない。除去 は好ましくはアビジン−カラムを利用して血漿の体外免疫吸着により行われる。
血液が患者から吸引され、血漿分離装置、即ち血漿フィルター又はオンライン遠 心機に連続的に通される。次いで血漿はアビジン−吸着剤に通され、除去血漿が 血液とミックスされ、患者に戻される。この操作により血中に存在する免疫複合 体の約９０〜９５％は約３倍の血漿容量の処理後に除去される。しかしながら、 本発明は免疫複合体が全血から直接除去される可能性も有している。
免疫複合体の注入とその後における循環から過剰のこの毒性複合体の除去は新生 物疾患の性質に依存して繰返されねばならないであろう。
態様： 本発明の方法は治療される宿主において血液循環から既に投与された合成修正標 的特異剤の特異的除去に依存している。これら標的化分子の除去は親和性リガン ドに特異的な固定化レセプターを有する特異的吸着剤装置の使用により行われる 。後者は原種的化分子に共有結合させてもよい。このような標的化分子はタンパ ク質、炭水化物又はポリヌクレオチドを構成してもあるいはこれら構造要素の一 部を含有してもよい。タンパク質の中には異なるイソタイプであってあらゆる種 に由来する抗体がある。モノクローナル抗体及びその誘導体が特に興味ある。後 者としてはＦ　（ａｂ’）　、Ｆ　（ａｂ’）　、Ｆ　（ａｈ）等のような酵素 産生された断片がある。それらには１つ又はいくつかの標的特異性モノクローナ ル抗体、例えばキメラ抗体、単鎖抗体等の抗原結合領域の特異性に基づく遺伝子 工学処理ハイブリッド又は化学合成ペプチドも含む。
本発明は、望ましい標的細胞との相互作用で標的化分子の親和性及び／又は特異 性にさほど影響を与えないような、標的化分子への特異的親和性リガンドの共有 結合の能力に依存している。親和性リガンドは標的化分子に共有結合できるいか なる分子であってもよい。治療目的のためには、親和性リガンド及び細胞毒性剤 は標的化高分子に結合される１つの単一分子を構成してもよい。放射性核種、薬 物又はプロドラッグのような細胞毒性剤は親和性リガンドを標的化分子に結合さ せる前又は後に親和性リガンドに直接導入してもよい。親和性リガンドはプロド ラッグであってもよい。更に加えて、親和性リガンドはプロドラッグのアクチベ ーターとして機能してもよい。そのケースにおいて、標的化分子に結合されたア クチベーター（例えば、酵素）は標的部位で（又は近くで）プロドラッグを活性 薬物又は毒素に変換する（　５ｅｎｔｅ＋、　Ｐ、　Ｄ、　ＦＡＳＥＢ　１．４ ．１８８．１９９０）　。インビボ診断の適用のため、標的化分子はラジオアイ ソトープ又は磁気共鳴画像化剤のような画像化剤を保有すべきである。これらは 標的化分子、親和性リガンド又は２者の複合体に直接導入できる。親和性リガン ドは様々であるが、ビオチン又はその誘導体、例えば２−イミノビオチン、デス チオビオチン、ジアミノビオチンはこの適用に関する要求のほとんどを満たす。
ビオチンはそのレセプター、即ちアビジン又はストレプトアビジンに対してひと きわ高い親和性を有する。ビオチンは結合能力の喪失なしに抗体と容易にカップ リングされることが多い。ビオチン−アビジン複合体は非常に小さな解離速度定 数を有し、極端に長い半減期の複合体になる。免疫グロブリンのようなタンパク 質のビオチニル化は様々な手段で実現できる。
タンパク質におけるアミノ基はビオチニル−ｐ−ニトロフェニルエステル又はビ オチニル−Ｎ−スクシンイミドエステルの使用で容易に複合化できる。カップリ ングはカルボジイミド、特に後者の水溶性誘導体との直接カップリングでも行え る。一部のケースでは、カプロイルアミドビオチニルエステルのような様々な鎖 長のスペーサーを用いることが有利である。アミノ基以外の基で活性なビオチン 誘導体を製造する代替方法も通常用いられる。
これらの中には糖及び核酸残基と反応するビオチニルヒドラジドとスルフヒドリ ル及び他の強求核剤と反応するビオチニルブロモアセチルヒドラジド又はビオチ ンマレイミドがある。ビオチニル−ジアゾアニリドはビオチンをフェノール又は イミダゾール官能基と複合化させるために使用できる。吉草酸側鎖のカルボキシ ル基が反応性官能基に活性化又は変換されつる他の手段もある。
親和性リガンドが高親和性を有するレセプターは様々なタイプの固体支持体に固 定してよい。選択されるカップリング方法はレセプターの性質と免疫吸着剤支持 マトリックスの性質に依存する。タンパク質ベースレセプターの場合、ヒドロキ シル、アミノ、カルボキシル又はチオール基のような官能基が利用できる。糖タ ンパク質はそれらの糖残基を介してマトリックスにカップリングさせてよい。固 体支持体も、レセプターがレセプタータンパク質の側鎖又は主鎖構造との特異的 又は非特異的反応で固体支持体と結合鎖を形成する手段によりレセプターを結合 できるように活性化してよい。固体支持体とレセプターとの結合鎖は非共有性質 であってもよく、その場合に静電気又は疎水力が利用される。ビオチン／アビジ ン系とは別に、親和性リガンド及び対応レセプターの他の組合せが本発明の範囲 内で使用できる。下記リストは決して完全ではなく、親和性リガンド及びそれら のレセプターの追加組合せ例として単に役立つだけである。
・抗体／抗原（ハプテン） 例えば、抗ＤＮＰ抗体／ＤＮＰで複合化された標的化分子 ・レクチン／糖残基 例えば、サムブエウス・ニグラ（Ｓａｍｂｕｅｕｓ　ｎｉｇ＋ａ）からのレクチ ン／β−Ｄ−ｇａｌ　（１−４）−Ｄ−ｇｌｃ・酵素／酵素阻害剤 例えば、枯草菌又は大腸菌からのＤ−アラニンカルボキシペプチダーゼ／６−ア ミノペニシラン酸又はｐ−アミノベンジルペニシリン 例えば、デヒドロ葉酸レダクターゼ／アミノプテリン又はアメトプテリン ・タンパク質／補因子 例えば、内因子／ビタミンＢＩ２又はコバラミンレセプターが固定された吸着剤 装置は様々な形及び化学組成からなる。それは例えば粒状ポリマーで充填された カラムハウスを構成してもよく、後者は天然源又は人工膜である。粒子は多孔質 でも又はそれらの表面はグラフト化させてもよく、後者は表面積を拡大するため である。粒子は球状でも又は顆粒状であってもよく、多糖類、セラミック物質、 ガラス、シリカ、プラスチック又はこれらもしくは同様の物質のいずれかの組合 せに基づく。
これらの組合せは例えば天然源又は人工膜の適切なポリマーでコートされた固体 粒子である。人工膜も用いてよい。これらは十分に不活性、生体適合性、無毒性 であって、レセプターが直接又は膜表面の化学的修飾後にいずれかで固定される セルロース、ポリアミド、ポリスルホン、ポリプロペン又は他のタイプの物質か ら造られる平らなシート物質でもよい。このタイプの膜に適したセルロース、ポ リプロペン又は他の物質製の中空繊維のようなキャピラリー膜も用いてよい。
本発明に従い外来標的化分子を除去することを目的としたヒト血漿処理系の原理 概要は図１で記載されている。
血液は典型的には２０〜５０　ｍｌ／ｍｉｎの流速で嬬動ポンプ（’Ｉ）により 患者から吸引される。血液は遠心又は血漿フィルターいずれかの使用により標準 血液分離装置（２）で血漿及び血液細胞に分離される。ヘパリン及び／又はクエ ン酸塩も血液凝固を防止して補体活性化を減少させるため血漿分離前に血液に加 えてよい。
吸着剤装置に入る前に、血漿流は圧力及び気泡に関してモニターされる。後者は 標準エアトラップで除去される。任意の安全フィルター装置（６）も吸着剤装置 から出るいかなる破壊屑又は粒子も除去するために用いてよい。
血漿は最後に患者自身の血液細胞と混ざり、血液は第二エアトラップ（４）を通 過し、圧力がモニターされてから、血液が患者に戻される。免疫複合体除去用の 同様な体外血漿吸着系が記載されている（Ｗｘｌｌｍｔｒｋ、　Ａら。
＾ｒ＋１ｌｉｃｉａ１０＋ｇａｎ、８．１９ｇ４，７２）　ｏ操作は血漿よりも むしろ全血が処理されるならばかなり簡素化される。このような系の原理概要は 図２で示される。連続体外全血系における特異的抗体の除去は既に記載されてい る（　Ｎｉ　１ｓｓｏｎ、　１．　Ｍ、ら、　Ｐｌｉｓｍａ　Ｔｈｅｔ、　Ｔｒ ｔｎｔｌｕｔ、　Ｔｅｃｂｎｏｌ、　５゜１９８４、１２７）。
下記実験は少しも最適化されておらず、本発明の詳細な説明として単に役立つだ けであり、決して残りの開示に限定するわけではない。
胸腺形成不全ヌードラットがイムノシンチグラフィー及び免疫療法用のモノクロ ーナル抗体の試験のために通常量は入れられるようになった。これらのラットに ヒト腫瘍物質を移植できる可能性があれば、規定箇所でヒト腫瘍抗原を発現する 実験動物が得られる。我々はメラノーマ転移患者の腫瘍生検から得られる腫瘍細 胞で移植されたヌードラット〔ロウエツト（Ｒｏｖｅ　ｔ　ｊ）　ＲＮＷ／ＲＮ Ｄ株〕を利用した。モノクローナル抗体はヒトメラノーマの６０〜８０％に存在 する分子量９７０００の細胞表面積タンパク質ｐ９７に特異的な９６．５（？ウ スＩ　ｇＧ２　ａ）であった。腫瘍モデルは詳細に記載されている（Ｉｎｇｔｘ ｒ。
Ｃ１ら、　Ｎｕｃｌ、　Ｍｅｄ、　３０．１９８９．１２２４）。
２、モノクローナル抗体の複合化及び標識化モノクローナル抗体９６．５　（３ ３０Ｉｇ）をクロラミンＴ法により３７ＭＢｑヨウ素−１２５（１）で標識した 。
セファデックスＧ２５カラム〔ファルマシア（Ｐｈｒｒ＋ｕｃｉｘ）ＰＤＩＯ） での溶出により標識タンパク質含有分画を集め、複合化のために用いた。　１９ ６．５の標識効力は約７０％であった。放射線標識モノクローナル抗体は１０％ ＤＭＳＯ含有の０　、　１Ｍ　Ｎ　ａ　ＨＣＯａ、０．１５Ｍ　ＮａＣ１中抗体 ５００／ｌＺｇをＮ−ヒドロキシスクシンイミドビオチン（ＮＨ８−ビオチン） ４１Ｍｇとミックスすることによりビオチンで複合化した。
混合物を室温で１時間インキュベートし、しかる後４℃で一夜インキユベートし た。　１２５Ｉ−１１ＣＡｂ−ビオチン複合体をＰＳＢ（１０ｄリン酸ナトリウ ム、０．１５ＭＮａＣ１，ｐＨ７，３）で平衡化されたセファデックスＧ２５カ ラムでゲル濾過により遊離ビオチン試薬から分離させた。複合体を使用時まで４ ℃で貯蔵した。
２〜３月齢、体重２１０±２５ｇのヌードラット（ロウエツトＲＮｕ／ＲＮａ株 ）を用いた。ラットを各腿部で筋肉内（左）及び皮下（右）においてヒトメラノ ーマ転移から確立された腫瘍細胞で移植した。免疫複合体を腫瘍接種の１〜２週 間後に腫瘍が触診できるようになったとき注入した。免疫複合体注入の４〜７日 前、体外免疫吸着で処理されたラットに頚動脈及び頚静脈血管からカテーテル挿 入した。複合体５０μｇ（３１Ｂｑ）注入の２４時間後、ラットを体外免疫吸着 で処理した。血液を１　、　５　ｍｌ／ｍｉｎの速度で中空繊維血漿フィルター に連続ポンプ導入し、血漿を分離し、Ｑ　、２　ｍｌ／ｗｉｎの流速で吸着剤カ ラムに通した。カラムはビオチン複合体の吸着に高度に特異的なアビジン−セフ ァロース１．２１を含有していた。約３倍容量の血漿を３時間で処理した。動物 を体外処理前と直後にシンチレーションカメラ〔ゼネラル・エレクトリック（Ｇ ｅｎｅｒａｌ　Ｅｌｅｃｔｒｉｃ）Ｔ　４００）で画像化した。ラットを過量の エーテルで殺し、様々な器官（器官のリストに関して表１参照）を摘出した。各 組織サンプルを秤量し、放射能分について自動Ｎａ１（Ｔｌ）ガンマカウンター で測定した。特異的組織取込みは注入量の％／ｇ組織（％／ｇ）及び取込比（％ ／ｇ腫瘍）／（％／ｇ組織）として表示した。コントロールラットはカテーテル 挿入もしないし、体外免疫吸着で処理もしなかった。
棒】 これらラットの体外免疫吸着中に、血中放射能の９０〜９５％を除去したが、こ れは動物における全活性の約４０〜５０％に相当する。イムノシンチグラムは図 ３で示され、組織比活性の測定結果は表１で示されている。
これらの結果はコンピューター処理数学モデルを用いたシミュレート化体外免疫 吸着に基づく理論的評価とよく一致する（Ｎｏｒ＋ｇｒｅｎに、ら、Ａ＋＋ｔｉ ｂｃ＋ｄ７１ｍａ＋＋ｎｏｃｏｎｉＢ＋ｔｅｓａｎｄ　Ｒａｄｉｏｐｈａｍａｃ ｅｕ口Ｃｌ１ｌ　（抗体免疫口金ｌ１ｌ放射性医薬品）、印刷中；コピー同封） 。
２〜３月齢、体重２１０±２５ｇの正常胸腺ラット〔ウィスター／フルス（Ｗｉ 　ｓ　Ｈｒ／Ｆｕ　ｒ　ｊｈ）株〕を用いた。免疫複合体注入の４〜７日前、ラ ットに頚動脈及び頚静脈血管からカテーテル挿入した。複合体５０μｇ（５ＭＢ ｑ）注入の２４時間後、ラットを体外免疫吸着に付した。血液を０　、　２　ｍ ｌ／１ｎの流速で吸着剤カラムに連続ポンプ導入した。カラム（１、５ｍｌ）は セファロース６ＭＢ大ビーズに共有結合されたアビジンを含有していた。その大 ビーズは全血を直接吸着できる。約３倍容量の血液を３時間で処理した。動物を 体外処理前と直後にシンチレーションカメラ（ゼネラル・エレクトリックＴ４０ ０）で分析した。ラットを過量のエーテルで殺し、様々な器官（器官のリストに 関して表２参照）を摘出した。各組織サンプルを秤量し、放射能分について自動 Ｎａ１（Ｔｌ）ガンマカウンターで測定した。特異的組織取込みは注入量の％／ ｇ組織（％／ｇ）として表示した。コントロールラットはカテーテル挿入もしな いし、体外免疫吸着で処理もしなかった。
梳】 ラットの体外免疫吸着中に、血中放射能の９０〜９５％を除去したが、これは動 物における全体活性の約４０〜５０％に相当する。イムノシンチグラムは図３で 示され、組織活性の測定結巣は表２で示されている。全血の体外免疫吸着は血漿 の免疫吸着と同効力であったが、但し技術的に実施が容易である。
本発明は勿論前記例のみに制限されないが、但し下記請求の範囲内で変っていて もよい。特異的分子は例えば吸着以外の他の手段で除去してよい。代わりの方法 は濾過及び／又は遠心でもよい。
表１１体外免疫吸着の有無による組織取込み及び結合比腫瘍　０．４８＋／−０ ，０３１，０００，２４＋／−０，１１１，００５０，１１，０１１血漿　２． ２３＋／−ｔｌ、３７　０．２２＋／−ｔｌ、０６　０、Ｉ５＋／−０，０３１ ，３４＋／−０，６４９３，１５，１リンパ節　０．３８＋／−０，０７１，３ ０＋／−０，３２０，１１１＋／−０，０８１，２９＋／−０，２７５１，９０ ，Ｈ筋肉　０．１７＋／−０，０９３，３５＋／−１，４５０゜ｉｏ＋／−ｏ、 ｏ２２．ｓｕ／−ｏ、ｇ９４３．７　０．７５腎臓　０．３５＋／−０，０５１ ，３９＋／−０，２５Ｇ、０７＋／−０，０２３，８６＋／−２，２１８０，１ １’１．フ８肝臓　ＯＪ２＋／−０，０５１，５２＋／−Ｑ、１９　０．０５＋ ／−０，０２５，２４＋／−３，６９８３，９３，４５牌臓　０．２３＋／−０ ，０３２，Ｉ７＋／−０，３３０，０４＋／−０，００６６，９５＋／−４，３ ５８３，５３，２０心臓　［１，２２＋／−０，０８２，４５÷／−１，０３０ ，Ｑ７＋／−０，０１３，３７＋／−１，３４６７，９１，３７肺臓　０．５２ ＋／−０，０７０，９５＋／−０，１５０，１４＋／−０，０７１，７０＋／− ０，４３７２，１１，８０骨髄　ＯＪ４＋／−０，０５１，４４＋／−０，２４ ０，０５＋／−０，０１５，４７＋／−３，０２！１６．４　３．７９０．２２ ＋−０，０Ｑ３２．Ｉ１５＋−０，０８０，７＋−０，０９１，６２＋−，５２ ２４０，７９％／ｇ：各組織のｇ当たりで測定された全体活性の％（平均＋／− Ｓ、　Ｄ、　）比率：　Ｃｌｌ／ｇ腫瘍）／Ｃ％／ｇ正常組織）（平均＋／−３ ，Ｄ、　ＩＥＣＩＡ：体外免疫吸着 除去％：１００（（無ＥＣＩＡの％／ｇ−有ＥＣＩＡの８７ｇ）／（無ＥＣＩＡ の８７ｇ））改善：有ＥＣＩＡの比／無ＥＣＩＡの比表２．全血の体外免疫吸着 の有無による組織取込み及び結合比 コントロール　ＥＣＩＡ ラット　処理ラット 血漿　３．２２　Ｇ、　３５　８ｇ、　ｔリンパ節　０．３１　０．２５　１９ ．４筋肉　［１，１１０，０８２７，３ 腎臓　０．５６　０．１１　８０．４ 肝臓　０．４２　０．１０　７６．２ 稗臓　０．２４　１０９　６２．５ 心臓　０．３５　０．１３　６２．８ 肺臓　０．６０　０．２４　６１０ 骨髄　０．４５　０．１３　７１．１ ％／ｇ：各組織のｇ当たりで測定された全体活性の％（平均＋／−３，Ｄ、　） ＥＣＩＡ：全血の体外免疫吸着 除去％：ｌ［ｌＯＮ無ＥＣＩＡの％／ｇ−有ＥＣＩＡの８７ｇ）／（無ＥＣＩ＾ の８７ｇ）） １：ヒト血漿処理用体外系の原　概 １、血液ポンプ ２、血漿分離装置 ３、血漿ポンプ ４、圧力計を含むエア検出器 ５、固定化レセプター含有吸着剤 ６、安全フィルター装置 ７、患者 図２：ヒト全血処理用体外系の原理概要１．血液ポンプ ４、患者 ３：　複４体で注入　れた腫　担　無胸　ラットのシンチレーションカメラ画像 Ａ：体外免疫吸着前 Ｂ：体外免疫吸着後 補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成　５　年　７　月　１６日 ０□１オ、　、ヵ　同 １、　特許出願の表示 ＰＣＴ／ＳＥ　９２１０００２０ ランス方法及び系と上記目的に関する上記剤の用法３、特許出願人 住　所　スエーデン国ルンド、ウトセッタレグワンデン、１３９氏　名　二ルラ ン、ルネ　（ほか　５　名）４、代理人 （郵便番号１０Ｇ＋ 東京都千代田区丸の内三丁目２、特許 請求の範囲 １、　標的化分子が標的組織又は細胞に結合することでそれに集中されるように を推動物宿主に投与されである時間にわたりそこで留められる、ある組織又は細 胞に選択的な、非組織結合標的化分子のレベルの減少方法であって、 標的組織又は細胞に結合されていない標的化分子が、固定化レセプターに特異的 な親和性リガンドク選択的に結合する固定化レセプターを含む吸着装置に血液又 は血漿を通すことで血液循環から完全に又は部分的に除去されることを特徴とし 、かつ、上記親和性リガンドが上記標的化分子に結合されていることを特徴とす る方法。
２、　親和性リガンドが標的化分子に共有結合されている、請求項１に記載の方 法。
３、　親和性リガンドがビオチン又はその誘導体であり、固定化レセプターが断 片もしくはその誘導体を含めたアビジン又は類似のビオチン結合レセプターであ る、請求項１又は２に記載の方法。
４、　固定化レセプターがストレプトアビジン又はその誘導体もしくは断片であ る、請求項１に記載の方法。
５、　標的化分子が親和性リガンドに加えてラジオアイソトープ、細胞毒性剤又 はプロドラッグを活性薬に変換できる剤を特徴する請求項１に記載の方法。
６、　親和性リガンドが放射線標識されている、請求項１に記載の方法。
７、　親和性リガンドが細胞毒性剤又はプロドラッグを活性薬に変換できる剤に 直接結合され、これらのいずれかが標的化分子に更に結合されている、請求項１ に記載の方法。
８、　親和性リガンドが標的化分子と複合化された酵素であり、固定化レセプタ ーが上記酵素に高親和性を有する酵素阻害剤又は基質であり、上記酵素がプロド ラッグを殺腫瘍又は腫瘍抑制効果を有するような活性薬に変換できる、請求項１ に記載の方法。
９、レセプター特異性及び親和性リガンドが下記組合せのいずれか： ａ）抗体／抗原（ハプテン） 例えば、抗ＤＮＰ抗体／ＤＮＰで複合化された標的化分子 ｂ）レクチン／糖残基 例えば、サムブエウス・ニグラからのレクチン／β−Ｄ−ｇａ　ｌ　（１−４） 　−Ｄ−ｇ　ｌ　ｃＣ）酵素／酵素阻害剤 例えば、枯草菌又は大腸菌からのＤ−アラニンカルボキシペプチダーゼ／６−ア ミノペニシラン酸又はｐ−アミノベンジルペニシリン 例えば、デヒドロ葉酸レダクターゼ／アミノプテリン又はアメトプテリン ｄ）タンパク質／補因子 例えば、内因子／ビタミンＢ１２又はコバラミンで示される、請求項１に記載の 方法。
１０、　標的化分子が抗体又はその断片であって、１つ又はいくつかの標的特異 性モノクローナル抗体、例えばキメラ抗体、単鎖抗体又は類似の抗体誘導体の抗 原結合領域の特異性に基づく遺伝子工学処理ハイブリッド又は化学合成ペプチド も含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
１１、　複合体がある組織又は細胞に選択的であり、標的組織又は細胞に結合す ることでそれに集中させるように複合体を血液循環中ある時間にわたり留める上 で複合体を血液循環に加えるための手段を含むを推動物宿主への診断及び／又は 治療適用向けの、親和性リガンドと複合化された非組織結合標的化分子のレベル を減少させるためのシステムであって１ 標的に結合していない上記複合体を血液又は血漿から除去するか又は吸着装置を 通過した血液又は血漿中における上記複合体の濃度を少くとも減少させるための 手段を有する、上記親和性リガンドに対する特異的レセプターを固定した吸着装 置における血液又は血漿の体外循環用手段と体外循環から患者に血液を戻すため の手段を特徴とするシステム。
１２、　親和性リガンドがビオチン又はその誘導体で、固定化レセプターがアビ ジン、ストレプトアビジン又は類似のビオチン結合レセプターである、請求項１ １に記載のシステム。
１３、　標的化分子が抗体又はその断片であって、１つ又はいくつかの標的特異 性モノクローナル抗体、例えばキメラ抗体、単鎖抗体又は類似の抗体誘導体の抗 原結合領域の特異性に基づく遺伝子工学処理ハイブリッド又は化学合成ペプチド も含む、請求項１１又は１２に記載のシステム。
１４、　親和性リガンドと複合化された標的化分子が標的組織又は細胞に結合す ることでそれに集中されるように血液循環に加えられである時間にわたりそこで 留められる、非組織標的化分子の減少に関連したを推動物宿主への診断及び／又 は治療適用向けの、親和性リガンドと複合化された組織又は細胞選択性標的化分 子の用法であって、 標識化分子が特異的親和性リガンドで前標識され、それにより、標的組織に結合 されていない標的化分子を除去するか又は少くとも上記分子をより低い濃度まで 減少させるために血液が供給される体外吸着装置で対応固定化レセプターに対し て標的化分子を高親和性にしていることを特徴とする用法。
１５、　親和性リガンドが標的化分子に共有結合されている、請求項１４に記載 の用法。
１６、　親和性リガンドがビオチン又はその誘導体であり、固定化レセプターが 断片もしくはその誘導体を含めたアビジン又は類似のビオチン結合レセプターで ある、請求項１４に記載の用法。
１７、　固定化レセプターがストレプトアビジン又はその誘導体もしくは断片で ある、請求項１４に記載の用法。
１８、　標的化分子が親和性リガンドに加えてラジオアイソトープ、細胞毒性剤 又はプロドラッグを活性薬に変換できる剤を特徴する請求項１４に記載の用法。
１９、　親和性リガンドが放射線標識されている、請求項１４に記載の用法。
２０、　親和性リガンドが細胞毒性剤又はプロドラッグを活性薬に変換できる剤 に直接結合され、これらのいずれかが標的化分子に更に結合されている、請求項 １４に記載の用法。
２１、　親和性リガンドが標的化分子と複合化された酵素であり、固定化レセプ ターが上記酵素に高親和性を有する酵素阻害剤又は基質であり、上記酵素がプロ ドラッグを殺腫瘍又は腫瘍抑制効果を有するような活性薬に変換できる、請求項 １４に記載の用法。
２２、レセプター特異性及び親和性リガンドが下記組合せのいずれか： １）抗体／抗原（ハブテン） 例えば、抗ＤＮＰ抗体／ＤＮＰで複合化された標的化分子 ｂ）レク゛チン／糖残基 例えば、サムブエウスーニグラからのレクチン／β−Ｄ−ｇｉｌ　（１−４１− Ｄ−ｇｌｃＣ）酵素／酵素阻害剤 例えば、枯草菌又は大腸菌からのＤ−アラニンカルボキシペプチダーゼ／６−ア ミツベニシラン酸又はｐ−アミノベンジルペニシリン 例えば、デヒドロ葉酸レダクターゼ／アミノプテリン又はアメトブテリン ｄ）タンパク質／補因子 例えば、内因子／ビタミンＢ１２又はコバラミンで示される、請求項１４に記載 の用法。
２３、　標的化分子が抗体又はその断片であって、１つ又はいくつかの標的特異 性モノクローナル抗体、例えばキメラ抗体、単鎖抗体又は類似の抗体誘導体の抗 原結合領域の特異性に基づく遺伝子工学処理ハイブリッド又は化学合成ペプチド も含む、請求項１４〜２２のいずれか一項に記載の用法。
国際調査報告 ＋ａ−−１１ｅｅｌ１ｇｍｓｓ　ＭＬ　ＰＣＴ／ＳＥ　９２１０００２０１．１ −７−、−＾−１ｗ１１ニー阿ゴ／Ｓε９２１０００２０国際調査報告 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　４９１００　 Ａ　７２５２−４Ｃ（７２）発明者　サンドベリ、ベングトスエーデン国ルンド 、プロムステルガルデン、１８ Ｉ （７２）発明者　スヨグワン、ハンス　オロフスエーデン国ルンド、プリニエグ ワンデン、１ （７２）発明者　ストランド、スベンーエリクスエーデン国ルンド、テノルグワ ンド、３

Claims (34)

    【特許請求の範囲】
  1. １．ある組織又は細胞に選択的な非組織結合標的化分子のレベルの減少方法であ って、 上記方法が脊椎動物宿主への診断及び／又は治療適用向けであり、上記標的化分 子が標的組織又は細胞に結合することでそれに集中されるように脊椎動物宿主に 投与されてある時間にわたりそこで留められ、標的組織又は細胞に結合されてい ない標的化分子が標的化分子を選択して留める体外装置に血液を通すことで血液 循環系から除去されるか又は少くともより低い濃度まで減少されることを特徴と する方法。
  2. ２．非組織結合標的化分子の除去がその標的化分子を選択的に結合する固定化剤 を含有した吸着装置に血液又は血漿を通すことで行われる、請求項１に記載の方 法。
  3. ３．固定化レセプターを構成してもよい固定化剤が、標的化分子の標的特異性を 構成せず、変異のような遺伝子技術、ハイブリッド形成又は他の融合技術により 標的化分子中に人工導入された標的化分子の一部に結合している、請求項１又は ２に記載の方法。
  4. ４．固定化レセプターに特異的な親和性リガンドが標的化分子に結合されている 、請求項２又は３に記載の方法。
  5. ５．親和性リガンドが標的化分子に共有結合されている、請求項４に記載の方法 。
  6. ６．親和性リガンドがビオチン又はその誘導体であり、固定化レセプターが断片 もしくはその誘導体を含めたアビジン又は類似のビオチン結合レセプターである 、請求項４又は５に記載の方法。
  7. ７．固定化レセプターがストレプトアビジン又はその誘導体もしくは断片である 、請求項６に記載の方法。
  8. ８．面像化剤が標的化分子と複合化され、系が脊椎動物のインビボ診断向けであ る、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
  9. ９．系が腫瘍のインビボ診断向けである、請求項８に記載の方法。
  10. １０．画像化剤がラジオアイソトープである、請求項８又は９に記載の方法。
  11. １１．面像化剤がヨウ素−１２５である、請求項８〜１０のいずれか一項に記載 の方法。
  12. １２．標的化分子自体が殺腫瘍又は腫瘍抑制効果を有するか又はこれらの効果を いずれも有するように変換された、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
  13. １３．殺腫瘍又は腫瘍抑制効果が標的化分子と複合化された剤により発揮される 、請求項１２に記載の方法。
  14. １４．複合化剤が細胞毒性薬、ラジオアイソトープ、プロドラッグのアクチベー ター又はこれらの組合せである、請求項１３に記載の方法。
  15. １５．プロドラッグのアクチベーターが酸素である、請求項１４に記載の方法。
  16. １６．固定化レセプターが標的化分子と複合化された酵素に高親和性を有する酵 素阻害剤又は基質であり、このような酵素がプロドラッグを殺腫瘍又は腫瘍抑制 効果を有するような活性薬に変換できる、請求項３又は４に記載の方法。
  17. １７．標的化分子が抗体又はその断片であって、１つ又はいくつかの標的特異性 モノクローナル抗体、例えばキメラ抗体、単鎖抗体又は類似の抗体誘導体の抗原 結合領域の特異性に基づく遺伝子工学処理ハイブリッド又は化学合成ペプチドも 含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. １８．レセプター特異性及び親和性リガンドが下記組合せのいずれか： ａ）抗体／抗原（ハプテン） 例えば、抗ＤＮＰ抗体／ＤＮＰで複合化された標的化分子 ｂ）レクチン／糖残基 例えば、サムブエウス・ニグラからのレクチン／β−Ｄ−ｇａｌ（１−４）−Ｄ −ｇｌｃｃ）酸素／酸素阻害剤 例えば、枯草菌又は大腸菌からのＤ−アラニンカルボキシペプチダーゼ／６−ア ミノペニシラン酸又はｐ−アミノベンジルペニシリン 例えば、デヒドロ薬酸レダクターゼ／アミノプテリン又はアメトプテリン ４）タンパク質／補因子 例えば、内因子／ビタミンＢ１２又はコバラミンで示される、請求項４に記載の 方法。
  19. １９．標的に結合することでそれに集中されるように標的化分子を血液循環系で ある時間にわたり留める上で標的化分子を血液循環系に加えるための手段を含む 、脊椎動物宿主への診断及び／又は治療適用向けの、ある組織又は細胞に選択的 な、非組織結合標的化分子のレベルを減少させるためのシステムであって、標的 に結合していない標的化分子を血液から除去するか又は体外装置を通過した血液 中における上記標的化分子の濃度を少くとも減少させるための手段を有する体外 装置による血液の体外循環用の手段と体外循環から患者に血液を戻すための手段 を特徴とするシステム。
  20. ２０．体外装置が標的化分子に対する特異的レセプターを固定している吸着装置 を含む、請求項１９に記載のシステム。
  21. ２１．固定化レセプターに特異的である親和性リガンドが標的化分子に結合され ており、親和性リガンドがビオチン又はその誘導体で、固定化レセプターがアビ ジン又は類似のビオチン結合レセプターである、請求項１９又は２０に記載のシ ステム。
  22. ２２．標的化分子が標的に結合することでそれに集中されるように血液循環系に 加えられてある時間にわたりそこで留められる、診断及び／又は治療適用におけ る非組織結合標的化分子の減少に関連した、ある組織又は細胞に選択的な標的化 分子の用法であって、上記分子が人工誘導特異的親和性を有するか又は特異的親 和性リガンドで前標識され、それにより標的に結合されていない標的化分子を除 去するか又は少くとも上記分子をより低い濃度まで減少させるために、血液が供 給される体外装置に固定された対応レセプターに対して標的化分子を高親和性に していることを特徴とする用法。
  23. ２３．親和性リガンドが標的化分子に共有結合されている、請求項２２に記載の 用法。
  24. ２４．親和性リガンドがビオチン又はその誘導体である、請求項２２又は２３に 記載の用法。
  25. ２５．画像化剤が脊椎動物のインビボ診断に利用される標的化分子と複合化され ている、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の用法。
  26. ２６．複合化された標的化分子が腫瘍のインビボ診断向けである、請求項２５に 記載の用法。
  27. ２７．画像化剤がラジオアイソトープである、請求項２５又は２６に記載の用法 。
  28. ２８．画像化剤がヨウ素−１２５である、請求項２５〜２７のいずれか一項に記 載の用法。
  29. ２９．標的化分子自体が殺腫瘍又は腫瘍抑制効果を有するか又はこれらの効果を いずれも有するように変換された、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の用 法。
  30. ３０．殺腫瘍又は腫瘍抑制効果が標的化分子と複合化された剤により発揮される 、請求項２９に記載の用法。
  31. ３１．複合化剤が細胞毒性薬、ラジオアイソトープ、プロドラッグのアクチベー ター又はこれらの組合せである、請求項３０に記載の用法。
  32. ３２．プロドラッグのアクチベーターが酵素である、請求項３１に記載の用法。
  33. ３３．標的化分子が抗体又はその断片であって、１つ又はいくつかの標的特異性 モノクローナル抗体、例えばキメラ抗体、単鎖抗体又は類似の抗体誘導体の抗原 結合領域の特異性に基づく遺伝子工学処理ハイブリッド又は化学合成ペプチドも 含む、請求項２２〜３２のいずれか一項に記載の用法。
  34. ３４．固定化レセプター及び親和性リガンドが下記組合せのいずれか： ａ）抗体／抗原（ハプテン） 例えば、抗ＤＮＰ抗体／ＤＮＰで複合化された標的化分子 ｂ）レクチン／糖残基 例えば、サムブエウス・ニグラからのレクチン／β−Ｄ−ｇａｌ（１−４）−Ｄ −ｇｌｃｃ）酵素／酸素阻害剤 例えば・枯草菌又は大腸菌からのＤ−アラニンカルボキシペプチダーゼ／６−ア ミノペニシラン酸又はｐ−アミノベンジルペニシリン 例えば、デヒドロ葉酸レダクターゼ／アミノプテリン又はアメトプテリン ｄ）タンパク質／補因子 例えば、内因子／ビタミンＢ１２又はコバラミンで示される、請求項２２、２３ 又は２５〜３３のいずれか一項に記載の用法。
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