JPH06506452A

JPH06506452A - ｇｅｍ−二リン酸のアミノアシル誘導体、その製造方法およびこの誘導体を含む薬剤学的組成物

Info

Publication number: JPH06506452A
Application number: JP4507130A
Authority: JP
Inventors: トグネラ，セルジオ; リヴィ，ヴァレリア; メンタ，アーネスト; スピネリ，シルヴァノ
Original assignee: ベーリンガー　マンハイム　イタリア　エス．ピー．エイ．
Priority date: 1991-04-12
Filing date: 1992-04-03
Publication date: 1994-07-21
Also published as: US5446187A; ATE144986T1; ITMI911016A0; EP0580642A1; AU1459192A; ITMI911016A1; EP0580642B1; IT1246777B; WO1992018512A1; ES2096076T3; DE69215085D1; DE69215085T2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ｇｅｍ−ｍ＝リン酸のアミノアシル誘導体、その製造方法およびこの誘導体を含む薬剤学的組成物本発明は、顕著な抗腫瘍作用を有するニリン酸、その調製方法および、これを含有する薬剤学的組成物に関する。

ｇｅｍ−二リン酸およびその塩は、公知物質であり、関節症の・治療および骨吸収の治療に用いられている（ヨーロッパ特許９６．９３１．２５２．５０４　、ベルギー特許８９６．４５３．９０３．５１９、ドイツ特許３．０１６．２８９．３．５４０．１５０．２．５３４．３９１を参照）。

さらに、米国特許３．９０６．０６２号には、殺虫作用を有するニリン酸エステルが開示されている。しかし、上記の特許に記載された化合物には本質的な抗腫瘍作用があることは記載されていない。

ドイツ特許３．４２５．８１２号には、骨腫瘍の治療に有用な薬剤として、ビス［（ハロアルキル）アミノコフェニル基を有する１、１−ニリン酸が開示されている。実際には、ニリン酸の前屈性特性を有する以外に、この物質はジアルキル化作用を持つ物質の典型的な殺細胞活性も有している。

ＷＯ３Ｂ１０６１５Ｂには、メトトレキセートニリン酸アナログは骨腫瘍の治療に有用な薬剤であることが記載されている。

二燐酸誘導体がジアルキル基と結合し、生理的に加水分解され得る結合があることにより特徴付けられるアミノアシル二項＃誘導体は、上記の引用化合物と比べ、優れた抗腫瘍性および抗転移性作用を有していることが見だされた。このことは、その化学構造や推定される生物学的転換による分離成分（二燐酸誘導体およびアルキル化作用誘導体）予測できないことであった。

本発明は次の構造式（１）の化合物に関する。

ここで、Ｒｔ　、Ｒｔは水素またはＣ，−Ｃ，アルキルであって、同一または異なっても良い。

（Ａ）は水素、ハロゲン（塩素、臭素、またはヨウ素）、水酸基、直鎖または分岐鎖のＣ，−Ｃ，、アルキル基である。

ＣＢ）は共有結合、直鎖または分岐鎖のＣ＋　Ｃｓアルキレンであって、アルキレン鎖は少なくとも一つのへテロ原子を持つ構造式−［ＣＨ（ＣＨ３）］　Ｐ　 −（ＣＨｚ　）　１−Ｘ（ＣＨｚ）−一であるか、あるいは隣接した窒素原子と一緒になった次式の基、次式の複素環、オルト、メタ又はバラ位の置換アラルキル基である。

ここで鎖または基中のＸはＯ，Ｓ、、Ｎ−ＣＨ，である。

ｍは０または１か２の整数である。

ｍ、は、１．２．３、または４の整数である。

ｎおよびｎ、は１−５の整数である。Ｐは０または１であり、Ｒ１は水素、直鎖または分岐鎖Ｃ，−Ｃ，。のアルキル、Ｃ，−Ｃ，のシクロアルキル、ヘンシル、フェニル、ｐ−メトキシベンジルである。

（Ｃ）は直鎖または分岐鎖Ｃ，−Ｃ１のアルキレン、フェニレン、次の構造のアラルキル鎖である。ただしｎは上に定義したものと同しである。

Ｒ４は水素、直鎖または分岐鎖Ｃ，−Ｃ，のアルキルから選択されたものであるか、次の式で示される基である。

ここでＲＩ！およびＲ１ｆｆは、同一であるか異なった基であって、水素、直鎖または分岐鎖Ｃ＋　Ｃｂのアルキル、フェニル、ベンジル、パラ−メトキシベンジルであるが、あるいはＲ１□およびＲ１３の一方は、上に示した基であって、他の一方の基が次の構造式で示されるものである。

ここでＲ１４は水素、直鎖または分岐鎖Ｃ，＝ｃ４の′フルキル、フェニル、ベンジル、バラ−メトキシベンジル、直鎖または分岐鎖Ｃ＋　Ｃａのアルコキシル、へローＣ，−Ｃ４のアルコキシルである。

Ｒｓ　オＪ：　Ｕ　Ｒ、は、ハロエチル（２−クロルエチル、２−ブロムエチル、２−ヨードエチル）であるか、Ｒ５（！：Ｒ＆が窒素原子を介して相互に結合している、次の構造の１−アジリジニル基である。

Ｒ？　、Ｒｓ　、Ｒ？　、Ｒｙｅは、同一であるか異なった基であってＤまたはＬアミノ酸残基を構成している。

Ｒｏは水素、直鎖または分岐１１ｃ＋　Ｃ＋ｚのアルキル鎖である。

ＸはＯまたは１．２の整数である。

ｙおよび２は、次の条件の時０または１をとる。

ｘ、ｙおよび２が同時にＯとなる場合、（Ｂ）は次の構造式の内の一つを取る。

本発明は、また一般式Ｉの化合物ラセミ体、ジアステレオマー、光学的純粋な構造対に関する。

さらに、本発明は、一般式（１）の化合物の薬剤学的に受容される塩に間する。

この塩としては、次のような塩を例示することができる。アルカリ金属塩（ナトリウムやカリウム）、アルカリ土類金属塩（カルシウム、マグネシウム）、アンモニウム塩のような無機塩基との塩、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、ｔ−ブチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジェタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ビリ・ジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミンのような有機塩基との塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフロロ酢酸塩、マロン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、メタンスルフォン酸塩、ヘンゼンスルフオン酸塩、トルエンスルフォン酸塩などの有機酸付加塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩等の無機酸の付加塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、又はリジン、アルギニンの塩などのアミノ酸の付加塩。

Ｃ＋−Ｃｓアルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチルを含み、特にメチルおよびエチルが好ましい。

Ｃ６Ｃ＋ｔアルキルは、Ｃ，−Ｃ，については上記の通りの意味であるほか、さらにｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシルなどを含み、その中で特にメチルおよびエチルが好ましい。

Ａは好ましくは、水酸基である。

アルキレンｔｌｊＢは、好ましくは−（ＣＨ）、−で表され、ｎが２−５であるか、次の構造式で表され、ｒが２−５であるか、次の構造式で表され、ｎが２−４である基か隣接した窒素原子に含んでいる、次のいずれかの構造式で表され、ｎが１−３である基である。

Ｒ１とＲｚは、好ましくは水素原子である。

Ｒ１は、（Ｃ）が好ましくは次の基である場合、水素またはメチル基である。

である場合、Ｒ４は好ましくは次の構造である。

ここでＲＩ　２ｓ　ＲＩ　３は、好ましくは、水素原子あるいはこの基のいずれか−フはＲ，、−ＣＯ−である、ただしＲＩ４は水素、メチル、Ｌ−ブチルオキシ、トリクロロメトキシ、トリクロロエトキシ、ベンジルオキシ、エトキシである。

（Ｃ）が構造式である場合、Ｒ４は、好ましくは水素である。

Ｒ３とＲ６は、好ましくば２−クロルエチルである。

Ｒｏ、Ｒｓ、ＲｑおよびＲＩｌｌは、それらが結合しているアラニン、フェニルアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリンなどのＤまたはＬアミノ酸残基を構成している。

Ｒ８は、好ましくは水素、メチル、エチル基である。

好ましい化合物としては次の物質である。Ｚが１、ＸとｙがＯの化合物、Ｘとｙが０ではなくｌが０の化合物、さらに特に好ましくは、Ｘがｔ、ｙと２がＯの化合物である。本発明の化合物としては、以下の物質が例示できる。

Ｎ−［［１−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］　−（Ｌ）−フェニルアラニル］−（Ｌ）−アラニル］−４−アミノー１−ヒドロキシブタン−１，１−二リン酸Ｎ−［［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］　−（Ｌ）−フェニルアラニル］　−（Ｄ）−アラニル］−４−アミノー１−ヒドロキシブタン−１，ｌ −ニリ゛ン酸Ｎ−［［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］　−（Ｌ）−フェニルアラニル］−（Ｌ）−アラニル］−５−アミノー１−ヒドロキシペンタン −１，１−二リン酸Ｎ−［［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］　−（Ｌ）−フェニルアラニル］　−（Ｄ）−アラニル］−５−アミノー１−ヒドロキシペンタン−１，１−二リン酸Ｎ−［［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ −（Ｌ）−フェニルアラニルコグリシル］−４−アミノ−１−ヒドロキシブタン −１，１−二リン酸Ｎ−［［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ’１−（Ｌ）−フェニルアラニルコグリシル］−５−アミノ−１−ヒドロキシペンタン−１，１−二リン酸Ｎ−メチル−Ｎ−［［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］　−（Ｌ）−フェニルアラニルコグリシル］−４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１−二リン酸Ｎ−［［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］　−（Ｌ）−フェニルアラニル］−（Ｌ）−プロリルツー３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−二リン酸Ｎ−［［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］　−（Ｌ）−フェニルアラニル］−（Ｌ）−プロリル〕−５−アミノー１−ヒドロキシペンタン −１，１−二リン酸Ｎ−［［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］　−（Ｌ）−フェニルアラニル］−（Ｌ）−ｒ−４ルタミル］−５−アミノ−１−ヒドロキシペンタン−１，１−二リン酸Ｎ−［［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニル］　−（Ｌ）−ｒ−グルタミル］−４−アミノー１−ヒドロキシブタン−１，１−ニリン酸３−　［４−［［４−［ビス（２− クロロエチル）アミノ］−（１，）−フェニルアラニル］−（Ｌ）−アラニルコピペラジン−１−イル１−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ニリン酸４−　Ｒ４−［［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニル］−（Ｌ）−アラニルコピペラジン−１−イル］−１−ヒドロキシブタン−１，１−二リン酸Ｎ−［［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニル］−（Ｌ）−ロイシル］−３−７ミ／−１−ヒドロキシプロパン−１，１−二リン酸Ｎ−［［１−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニル］−ザルコシル］−４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１−二リン酸Ｎ−［［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］　−（Ｌ）−フェニルアラニル］　−（Ｌ）−バリル］−４−アミノー１−ヒドロキシブタン−１，１−ニリン酸Ｎ−［［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノコ−（Ｌ）−フェニルアラニルコグリシルグリジルコ−５−アミノ−ｌ−ヒドロキシペンタン−１，１−二リン酸Ｎ−［［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］　−（Ｌ）−フェニルアラニルコアラニルグリシル］−４−アミノルｌ−ヒドロキシブタン−１，１− 二リン酸Ｎ−［［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］　−（Ｌ）−フェニルアラニル］グリシルグリシルグリシル］−４〜アミノ−１−ヒドロキシブタン −１，１−二リン酸Ｎ−［［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノコ−（Ｌ） −フェニルアラニル］　−（Ｌ）−アラニル−（Ｌ）−アラニルコー５−アミノー１−ヒドロキシペンタン−１，１−二リン酸Ｎ−［［４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノＪフェニル］ブチロイル］　−（Ｌ）−アラニル］−４−アミノー１−ヒドロキシブタン−１，１−二リン酸Ｎ−［［４−Ｒ４−Ｅビス（２−クロロエチル）アミノ〕フェニル］ブチロイル］　−（Ｄ）−アラニル］−４−アミノー１−ヒドロキシブタン−１，１− 二リン酸Ｎ−［［４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノコフェニル１ブチロイル］　−（Ｌ）−アラニル］−５−アミノー１−ヒドロキシペンタン−１，１−二リン酸Ｎ−［［４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノコフェニル１ブチロイル］　−（Ｄ）−アラニル］−５−アミノー１−ヒドロキシペンタン−１，１−二リン酸Ｎ−［［４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブチロイル］グリシル］−４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１−二リン酸Ｎ−［［４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブチロイル］グリシル］−５−アミノ−１−ヒドロキシペンタンー１．１−二リン酸Ｎ−メチル−Ｎ−［［４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ１フエニル］ブチロイル］グリシル］−４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１−二リン酸Ｎ−［［４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブチロイル］−（Ｌ）−プロリル］−３−アミノー１−ヒドロキシプロパン−１，１− 二リン酸Ｎ−［［４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブチロイル］−（Ｌ）−γ−グルタミル］−５−アミノー１−ヒドロキシペンタン −１，１−二リン酸Ｎ−［［４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブチロイル］　−（Ｌ）−ｒ−グルタミル］−４−アミノー１−ヒドロキシブタン−１，１−二リン酸Ｎ−［［４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブチロイル］　−（Ｌ）−プロリル］−５−アミノー１−ヒドロキシペンタン−１，１−二リン酸３−　［４−［［４−［１−［ビス（２− クロロエチル）アミノ］フェニル］ブチロイル］−（Ｌ）−アラニル］−ピペラジンー１−イル］−１−ヒドロキシプロパン−１，１−二リン酸４−　［４−［［４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ１フエニル］フチロイル］　−（Ｌ）−アラニル］−ピペラジンー１−イル］−１−ヒドロキシブタン−１，１−二リン酸Ｎ−［［４−［４−ｔビス（２−クロロエチル）アミノコフェニル１ブチロイル］−（Ｌ）−へリル］−５−アミノー１−ヒドロキシペンタン−１，１−二リン酸Ｎ−［［４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブチロイル］−グリシルグリシル］−５−アミノ−１−ヒドロキシペンタン−１，１−二リン酸Ｎ−［［４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブチロイル］−アラニルグリシル］−４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１− 二リン酸Ｎ−［［４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノコフェニル１ブチロイル］　−（Ｌ）−アラニル−（Ｌ）−アラニル−（Ｌ）−アラニル］−５ −アミノー１−ヒドロキシペンタン−１，１−二リン酸３−　［４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニル］−ピペラジン−１−イル］−１−ヒドロキシプロパン−１，１−二リン酸４−　［４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニル］−ピペラジン−１−イル］−１−ヒドロキシブタン−１，１−二リン酸Ｎ−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニル］−３−（ピロリジン−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−二リン酸Ｎ−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］　−（Ｌ）−フェニルアラニル］−３−（ピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ニリン酸Ｎ−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］　−（Ｌ）−フェニルアラニル］−３−（ピペリジン−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−二リン酸Ｎ−［１−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］　−（Ｌ）−フェニルアラニル］−２−（ピペリジン−２−イル１１−ヒドロキシエタン−１，１−ニリン酸Ｎ−［［４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブチロイルオキシ］−アセチル］−４−アミノー１−ヒドロキシブタン−１，１−二リン酸Ｎ−［［４−［，４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブチロイルオキシコーアセチル］−３−（ピペリジン−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ニリン酸Ｎ−［［４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブチロイルオキシ］−アセチル］−５−アミノー１−ヒドロキシペンタン−１，１−二リン酸Ｎ−［［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニルオキシ１−アセチル］−４−アミノー１−ヒドロキシブタン−１，１−二リン酸Ｎ−［［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］　−（Ｌ）−フェニルアラニルオキシ］−アセチル１１−（ピロリジン−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−二リン酸本発明の化合物は、構造式（ｎ）の化合物を構造式（［［）の化合物と反応させることによって製造される。

ここでＲ５Ｒｈおよび（Ｃ）は、先に説明したものであり、Ｒ１４はＲ４と同じか、保護基を除去することにより、Ｒ４に変換される基である。Ｔは水酸基または活性化カルボキシ基（ＩＩＩ）ここでＲ１、Ｒｔ　、　Ｒ３、Ｒ９、ＲＩＯ１Ｒ＋ｉ、　（Ａ）、（Ｂ）、ｘ、ｙ、ｚは先に説明した基であり、Ｒ’ｒおよびＲ１，は、Ｒ７およびＲ８と同じか、構造式（Ｉ　ａ）の化合物を得る目的で、任意に結合させることのできるような、アミノ基、水酸基、チオ基およびカルボキシ基の保護基を除去することに（Ｉａ）ここでＲｈ　、Ｒｚ　、Ｒ２、Ｒ’ａ、Ｒｓ　、　Ｒｈ　、Ｒ’ｔ、Ｒ’　ＴＩ　％Ｒｗ　、Ｒｈｏ、Ｒ，、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）　、ｘ、ｙ、ｚは先に説明した基であり、アミノ基および類似基のアルキル化、アシル化などの保護基の選択的除去の目的で、公知の反応によって構造式（Ｉ）の化合物に変換することができる。

構造式（ＩＩＩ）の化合物と構造式（ＩＩ）の化合物の反応において、カルボン酸（Ｔ＝ＯＨ）の形態で構造式（Ｉｔ）の化合物を使用した場合、反応は以下のような結合剤の存在下で通常に進行する。濃縮剤として、Ｎ、　Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロへキシル−Ｎ’　−モルホリノエチル− カルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノ）−プロピル−カルボジイミド、Ｎ、Ｎ’　−カルボニル−ビス−（イミダゾ−・ル）、リン酸オキシクロライド、リン酸トリクロライド、ナオニルクロライド、オキザリルクロライド、クロルギ酸エチル、クロルギ酸イソブチル、モルホリノエチルイソシアナイド等が例示できる。カルボキシ基活性化基としては、゛７シルハライド、対車または混成無水物（メタンスルホン酸、酢酸、イソブチル酸、ピバリン酸、トリクロル酢酸などの酸類）；反応性アミド（イミダゾール、１．２．４−トリアゾールなど）；アジド；反応性エステル（バラ−ニトロフェニルエステル、メトキシメチルエステル、２．４−ジニトロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ヒドロキシサクシンイミドエステル、１−ヒドロキシ−２−（ＩＨ） −ピリドンエステル、ｌ−ヒドロキシベンゾトリゾールエステルのようなエステル類）および類似化合物９反応は、アルカリの炭酸塩、炭酸水素塩、アルカリまたはアルカリ土類の水酸化物のような無機塩基、またはトリエチルミン、トリブチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−アルキルモルフォリン、Ｎ、Ｎ−ジアルキルアニリンなどの有機塩基の存在下に進行する。

反応は、水、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはこれら２が１である構造式（Ｉ［［）の化合物は公知物質ではない。

の混合物などの溶媒中で、好ましくは化合物（ＩＩＩ）に比較して化合物（Ｉ［）をやや過剰状態にして、−４０″Ｃから溶媒の還流温度の温度範囲で、効果的に進行させることができる。

反応温度は、好ましくは、−１０″Ｃから室温、その場合には反応時間を１から４８時間であるが、通常２−１２時間で反応は完了する。

構造式（ｎ）の化合物は公知物質であり、この物質は購入可能であり、および／または次に示す先行技術に記載された当業者に公知の方法で調製することができる。

Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｃｖ、　２４．１３０４．（１９８１）；　ＣＡ　５１，８０６６（ｄ）、（１９５７）；ベルギー特許９０５，９７４　；　ＣＡ１０４，１４１８９７　、（１９８６）；　Ｊ、　Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｗ、ヱー、４６Ｂ　、（１９６４）；　Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｗ、β−−、８５，（１９６３）；Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｓｓ、Ｒｅｐ、５０＋　６８５＋（１９６６）；　Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅ−、２１＋１６＋（１９７７）；　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｗ、２６　．１５５４．（１９６１）　；　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅ＋ｓ。

２６、　１６７４．（１９６１）；　ＣＡ　６４．１０２７　ｇ　、（１９６６）　；　Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、。

２９９４　（１９６０）；　Ｂｉｏｃｈｅａ＋、Ｐｈａｒｓａｃｏｌ４ユ、８４７．（１９６２）；Ｂｉｏｃｈｅ＋ｓ。

Ｐｈａｒｓａｃｏｌ、１２，８３３．（１９６３）；ＣＡ　７３，１３１２９３ｃ、（１９７０）；Ｂｉｏｃｈｅｓ。

Ｐｈａｒｗａｃｏｌ、５　＋　１９２＋（１９６０）；　Ｉｎｔ、　Ｊ、　Ｒｅｐｔ、　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｒｅｓ、＋井、　３０８．　（１９９０）。

Ｚは０、Ｘおよびｙが先に定義した値の構造式（Ｉ［ｌ）の化合物も公知物質であり、公知の方法に従って調製することができる０例えば、ヨーロッパ特許９６９３１　、ヨーロッパ特許２５２５０４、ベルギー特許９０３５１９、ドイツ特許３０１６２８９　、ヨーロッパ特許２２４７５１、ドイツ特許２５３４３９１、ヨーロッパ特許１９７４７Ｂ、ドイツ特許３５１２５３６、ドイツ特許３６２３３９７などを挙げることが出来る。

ン、１，１．２−トリクロロエタン等のハロゲン化溶媒中で、しかし構造式（ＴＶ）の化合物と構造式（Ｖ）の化合物と調製することができる。

トリアルキルシリル−クロライド、−ヨーダイト、−ブロマイドなどの過剰条件で、反応させることによって、対応したジェム−ニリン酸に適宜変換することができる。この場合トリメチルシリルヨーダイトが特に好ましい。

反応時間は数分から７２時間の間であり、反応温度はＯ″Ｃから溶媒の還流温度の間である。好ましい反応条件は、Ｊ。

Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、　２８　、２９７５−７８．（１９６３）に記載された条件である。

一般構造式（１）中に、存在することのある１級または２級アミンの保護基の除去は、ペプチド合成などに一般的用いられている公知方法により行うことができる。

本発明の化合物は、腫瘍細胞に対して高い殺細胞作用を示し、Ｍ、　Ｐ、　Ｈａｃｋｅｒにより示された方法（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、　４５，４７４８゜１９８５）に従ったインビトロ試験によって確認することができる０本発明化合物のＩＤ、。値（培養マウスおよびヒトの固形および血液腫瘍細胞の成育を５０％抑制する投与量）は、培養液当たり０．１−５μｇ　／　ｍ　ｌであることが確認された。

本発明化合物をこの試験条件で本発明化合物、Ｎ−［［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニル］−（Ｌ）−アシエル−４−アミノ−１−ハイドロキシブタン−１，１−二リン酸−塩酸塩およびＮ−［［４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブチロイル］−（Ｌ）−アラニル−４−アミノ−１−ハイドロキシブタン−１，１−二リン酸　二ナトリウム塩は、マウス白血病細胞株Ｌ１２１０に対して、それぞれ、０．ｌγ／ｍ＋および０．５ｒ／ｍｌのＩＤ５ｏを示す。

本発明化合物は低毒性の特徴があり、動物に対する認容性がある。

本発明化合物は、毒性が低く、かつ抗腫瘍作用が強いことから高い治療係数をもっている。さらに、本発明の化合物は水溶解性が高いため、容易に非経口的及び経口投与用の薬剤の形態に容易に調製することができる。

構造式（１）の化合物をアルキルか剤として、ヒトや動物の腫瘍治療に使用する場合、体表面積あたり、１ｍｇ／ｍ”−１，２ｇ／ｍ”の投与量で投与することにより、先に説明した腫瘍の増殖抑制を行うことができる。

本発明化合物の有効投与量は、従来法に従って専門医師によって決定することができる。種々の動物種とヒト（体表面積あたりのｍｇ／ｍ”に基づいて）での投与量の関係は、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈ、　Ｅ、　Ｊ、らによって開示されている（Ｆｒｅｔｒｅｉｃｈ、　Ｅ、Ｊ、。

ｅｔ　ａｌ、＋Ｑｕａｎｔａｔｉｖｅ　Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｏｆ　Ｔｏｘｉｃｉｔｙ　ｏｆ　Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ＾ｇｅｎｔｓ　ｉｎ　Ｍｏｕｓｅ、　Ｒａｔ、　Ｈａｓｓｔｅｒ、Ｄｏｇ＋　Ｍｏｎｋｅｙ　ａｎｄ　Ｍａｎ＋Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｅ＊ｏｔｈｅｒ、　Ｒｅｐ、＋　５０．　ｎ、４．２１９−２４４．　Ｍａｙ＋　１９６６）。

本発明化合物で治療することのできる腫瘍は、アルキル化剖に感受性のあるものである。特に、複合性ミエローマ、骨肉腫、骨転移癌および乳癌、子宮癌、精巣癌には有効な治療効果を示す。

さらに、本発明化合物はその他の固形癌およびリンホーマやロイケミアのような液性の癌の治療に用いることができる。

本発明化合物は、非経口的に（経静脈、経筋肉、経動脈、経膣腔内）、無菌溶液または用時溶解型の粉末、筋肉的投与または腹腔内投与のだめの油性調製液として投与するこができる。

発明の化合物は、また経口でも投与できる。このような薬剤学的に有用な実例としては、錠剤やカプセル剤のような固形製剤と同様、シロップ剤や類似の液剤などを上げることができる。

以下に実施例を示し、本発明をさらに説明する。

ス１側−１ａ）テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；８ｒｎｌ）中にジ（ターシャリーーブチル）ジカーボネート（９００ｍｇ）を溶解した溶液を、ＴＨＦ　（２０ｍｌ）とＩＮ　ＮａＯＨ（２ｍｌ）に４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ）］−（Ｌ）− フェニルアラニン（６００ｍｇ）を溶解した溶液に速やかに加えた。得られた混合液をＩＮ　ＮａＯＨを繰り返し添加しながら約ｐＨ９に調整し、室温で２時間攪拌を続けた。

その後、減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣を水（６ｍｌ）とエチルエーテル（１０ｍｌ）で分別した。

有機溶媒相を除去し、水相を塩酸で酸性とし、繰り返しエチルエーテルで抽出した０合わせた有機溶媒相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下でａｍ乾燥して白色泡状のＮ’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ）］−（Ｌ）−フェニルアラニン（５８０ｍｇ）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、ＴＭＳ）δ−１，４（ｓ、９Ｈ）；３．１　（ｍ、２Ｈ）；３．６５　（ｍ、８Ｈ）；４，５５（ｍ、ＩＨ）；４，９９　（ｄ、ＩＨ）；６．６２　（ｄ。

２Ｈ）；７，１２　（ｄ、２Ｈ）；８．１　（ｓ、ＩＨ）ｂ）無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中にａ）で得られた化合物（５８０ｍｇ）を加えた攪拌溶液に、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド（３４６ｍｇ）とモルホリノエチルイソシアナイド（０，２６６ｍ１）を添加した。混合液を室温で１時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮乾燥した。得られた残渣を２Ｎ塩酸（１０ｍｌ）に溶解させ、次いで酢酸エチル（３Ｘ１０ｍｌ）で繰り返し抽出した。有機溶媒相を集め、５％　ＮａＨＣＯｓ水溶液で洗浄し、その復水（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、油状の残渣を回収し、エチルエーテル／イソプロピルエーテル混合溶液から結晶させ、５２０ｍｇのＮ。

−（ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブトキシカルボニル）−４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］　−（Ｌ）−フェニルアラニン　ヒドロキシサクシンイミドエステルを得た（融点１４０−１４３℃）、［α］。＝４３．５（Ｃ＝２クロロホルム）、ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣＩ３　）δ＝１．４５（ｓ、９Ｈ）；２，８５（ｓ、４Ｈ）；３，１５（ｍ、２Ｈ）；３，６９（ｍ、ＯＨ）；４．９　（ｍ、ＩＨ）；６．６１　（ｄ、２Ｈ）；７，１５（ｄ、２Ｈ）。

Ｃ）ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；１ｍ１）中にｂ）で得たエステル（２０３ｍｇ）を溶解させた溶液を、ＤＭＦ　（３ｍｌ）と水（４ｍｌ）の混合液をＩＮ水酸化ナトリウムでｐＨ１０，５に調整した溶液中にＮ−［（Ｌ）−アラニル］ −４−アミノー１−ヒドロキシブタン−１，■−二リン酸二ナトリウム塩（１００ｍｇ）を溶解させた液にゆっ（つと滴下した。ヒドロキシサクシンイミドエステルを滴下している間、ＩＮ水酸化ナトリウムを繰り返Ｌ７添加し、ｐＨが９− １０を維持した。

添加の最終には、２Ｎ塩酸でｐ　Ｈを５−５．４とした。

次いで得られた混合液を５０ｍ１メタノールで希釈し１、そして冷却した（５公開）、濾過により沈澱を回収し、１２０ｍｇのＮ　（［Ｎ’　−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニル１−　（Ｌ）−アラニル）−４−アミノ−１−ヒドロキシブタン− １，１−二すン酸二ナトリウムを得た。融点〉２６０°Ｃ）、［α］。−４（Ｃ＝２水）。ＩＨ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、Ｄｔ　Ｏ）：　１，３５　（ｍ、１２Ｈ）　；１．８５　（ｍ、４Ｈ）；２，９　（ｍ、２Ｈ）；３，２（ｍ。

２Ｈ）；３．７５　（ｓ、８Ｈ）；４，３　（ｍ、２Ｈ）；６．８５　（ｃ＋、２Ｈ）；７．ｉ５　（ｄ、２Ｈ）。

ＨＰＬＣ：ＰａｒｔｉｓｐｈｅｒＣ＋ｓ　１５０Ｘ４，６ｍｍ；ヘプタンスルホン酸ナトリウム　０．０２５Ｍ　水／アセトニトリル／ジオキサン　７０　：　２０　：　１．０　ニリン酸によりＰＨ２，５；流量　０　、　８　ｍ　ｌ　； λ＝２５５　ｎｍ保持時間　１２．８６分１施Ｍ）。

実施例１に記載された方法に従って、Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル１４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニンヒドロキシサクシンイミドエステルと適切なＮ−（アミノアシル）−アミノアルキル−１ −ヒドロキシル−１，１−二リン酸二ナトリウム塩を反応させて次の化合物を得た。

Ｎ　［［Ｎ’　−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］　−（Ｌ）−フェニルアラニル−（Ｄ）−アラニル）−４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１−二リン酸Ｎ−（［Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニル−（Ｉ３）−アラニル）−５−アミノ−１−ヒドロキシペンタン−１，１−ニリン酸Ｎ　（［Ｎ’　（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニル−（Ｄ）−アラニル）−５−アミノ −１−ヒドロキシペンタン−１，１−−リン酸Ｎ　ｉ［Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］　−（Ｌ）−フェニルアラニル−グリシル）−４−アミノ−１− ヒドロキシブタン−１，１−二リン酸Ｎ−（［Ｎ’　−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］　−（Ｌ）−フェニルアラニル−グリシル１−５−アミノ−１ −ヒドロキシペンタン−１，ｌ−二リン酸Ｎ−メチル−Ｎ　（［Ｎ’　−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニル−グリシル）−４− アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１−二リン酸Ｎ−（［Ｎ’　−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−Ｆビス（２−クロロエチル）アミノ］　−（Ｌ）−フェニルアラニル−（Ｌ）−プロリル）−３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ニリン酸Ｎ　（［Ｎ’　−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］　−（Ｌ）−フェニルアラニル−（Ｉ、）−プロリル）−５− アミノ−１−ヒドロキシペンタン−１，１−二リン酸３−　（４−（Ｎ′＝（Ｌ　ｅ　ｒ　ｔ−ブトキシカルボニル）−４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］　−（Ｌ）−フェニルアラニル−（Ｌ）−アラニル）−ピペラジン−１−イル）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−二リン酸４− 　（４−（Ｎ′−（ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブトキシカルボニル）−４−［ビス（２− クロロエチル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニル−（Ｌ）−アラニル）−ピペラジン−１−イル）−１−ヒドロキシブタン−１，１−二リン酸Ｎ−（Ｎ’　 −（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニルグリシルグリシル）−５−アミノ−１−ヒドロキシペンクン−１，１−二リン酸Ｎ　（Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］　−（Ｌ）−フェニルアラニルグリシルグリシル）−４−アミノ− １−ヒドロキシブタン−１，１−二リン酸Ｎ　（Ｎ’　（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ビス（２−クロロエチル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニル−（Ｌ）−アラニルグリシル）−４− アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１−二リン酸Ｎ−（Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］　−（Ｌ）−フェニルアラニルグリシルグリシルグリシル）−４− アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１−二リン酸スｍＮ−（［Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−１ビス（２−クロロエチル）アミノ］　−（Ｌ）−フェニルアラニル−（Ｌ）−アラニル）−４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１−二リン酸二ナトリウム塩（５０ｍｇ）をメタノール（１ｍｌ）と６．９Ｍ塩酸エタノール溶液（０，１ｍ１）に溶解させた液を室温で２０時間攪拌を続け、その後反応溶液を少量になるまで濃縮し、分離した塩化ナトリウムを濾過により除去した。エチルエーテル（１０ｍｌ）で濾液を希釈し、Ｎ−（、ｌ［ビス（２−クロロエチルアミノ）］−（Ｌ）−フェニルアラニル］−（Ｌ）−アラニル）−４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１ −ニリン酸−塩酸塩の沈澱（３５ｍｇ）を得た。

融点−１９０°Ｃ分解）。［α］　Ｄ　＝＋４．８　（Ｃ＝２メタノール）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＨＣＩ　０．ＩＮＤｚ　Ｏしδ−１，３（ｄ、３旧；　］、　］７５−２．ｌ　（ｍ、　４Ｈ）　；３．２５（ｍ、　４Ｈ）　；３．６２（ｔ、　４Ｈ）　；４．１５（ｔ、　４Ｈ）；４．２５　（ｔ、２Ｈ）；７．５５　（ｑ、４Ｈ）。

ＨＰＬＣ：ＰａｒｔｉｓｐｈｅｒＣ＋ｅ　１５０Ｘ４，６ｍｍ；へブタンスルホン酸ナトリウム　０．０２５Ｍ　水／アセトニトリルー／ジオキサン　１０：２Ｃ）：　１０；リン酸によりｐＨ２，５；流量　０．８ｍｌ；λ＝２５５　ｎｍ保持時間　４．６６分裏施■土実施例３に記載された方法に従って、実施例２に記載された酸の二ナトリウム塩に反応させ、次の酸の一塩酸塩を得た。

Ｎ−（４−（ビス（２−クロロエチル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニル− （Ｄ）−アラニル）−４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，Ｌ−ニリン酸Ｎ −（４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニル−（Ｌ）−アラニル）−５−アミノ−１−ヒドロキシペンタン−１，１−二リン酸Ｎ −（４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニル−（Ｄ）−アラニル）−５−アミノ−１−ヒドロキシペンタン−１，１−二リンｉ！Ｉ（三ナトリウム塩）Ｎ−（４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］　−（Ｌ）−フェニルアラニル−グリシル）−４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１−ニリン酸Ｎ−（４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニル− グリシル）−５−アミノ−１−ヒドロキシペンタン−１，１−二リン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］　−（Ｌ）−フェニルアラニル−グリシル）−４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，ｌ−ニリン酸Ｎ−（４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニル−（Ｌ）−プロリル１３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−二リン酸Ｎ−（４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニル −（Ｌ）−プロリル）−５−アミノ−１−ヒドロキシペンタン−１，１−二リン酸３−　＋４−　［ビス（２−クロロエチル）アミノ］　−（Ｌ）−フェニルアラニル−（Ｌ）−アラニル）−ヒベラジンー１−イル）　１−ヒドロキシブロバニ／−１．１−二リン酸４−１４−（４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ −（Ｌ）−フェニルアラニル−（Ｌ）−アラニル）−ピペラジン−１−イル）ｌ −ビトロキシブタン−１，１−二リン酸Ｎ−（、ｌ［ビス（２−クロロエチル（アミノ）］’−（Ｔ−）−フェニルアラニルグリシルグリシル）−５−アミノ− １−ヒドロキシペンタン−４，１−二リン酸Ｎ−（１−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニルグリシルグリシル）−４−アミノ−１ −ヒドロキシブタン−１，１−二リン酸Ｎ−（４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニル− （Ｌ）−アラニルグリシル）−４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１−二リン酸Ｎ−（４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］　−（Ｌ）−フェニルアラニルグリシルグリシルグリシル）−４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１−二リン酸夫施桝五実施例１ステツプｂ）に記載された方法に従って、４−［４−ビス（２−クロロエチル）アミノ］−フェニル］ブチリックアシッド（１，５ｇ）とＮ−ヒドロキシスクシンイミド（１，２ｇ）とＮ−モルホリノエチルイソシアナイド（０，９ｍ１）を反応させ、４−［４−ビス（２−クロロエチル）アミノ］−フェニル］プチリフクアシッド　Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドエステルを１．８８ｇ得た。融点８０−８２°Ｃ０実施例１ステップＣ）に記載された方法に従って、上記ヒドロキシサクシンイミドエステル（８３０ｍｇ）とＮ−［（Ｌ）−−アラニル］−４−アミノー１−ヒドロキシブタン−１，ｌ−二リン酸二ナトリウム塩（５００ｍｇ）を反応させてＮ−（４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブチロイル−（Ｌ）−アラニル）−４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１−二すン酸二ナトリウム塩８２０ｍｇを得た。

融点２６０℃以上。

ＩＨ−ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ，ＴＭＳ）：δ＝１．３５　（ｄ、３Ｈ）；１．９　（ｍ、６Ｈ）；２．２７　（ｔ、３Ｈ）；２．５６　（ｔ。

２Ｈ）；３．２２　（ｔ、２Ｈ）；３．７５　（ｓ、８Ｈ）；４．１５　（ｑ、ＬＨ）；６．８９　（ｄ、２Ｈ）；７．１５（ｄ、２Ｈ）。

１旅１実施例５に記載された方法に従って、４−［４−ビス（２−クロロエチル）アミノ］−フェニル］プチリックアシッドヒドロキシサクシンイミドエステルと適切なＮ−（アミノアシル）−アミノアルキル−１−ヒドロキシ−１，１−二リン酸またはその二ナトリウム塩を反応させて、次の化合物の二ナトリウム塩を得た。

Ｎ−（［４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブチロイル］　−（Ｄ）−アラニル）−４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１−二リン酸Ｎ−（［１−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノコフェニル１ブチロイル］　−（Ｌ）−アラニル）−５−アミノ−１−ヒドロキシペンタン−１，１ −二リン酸Ｎ−＋　［１−［１−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブチロイル］−（Ｄ）−アラニル）−５−アミノ−１−ヒドロキシペンタン− １，１−二リン酸Ｎ−＋　［１−［１１ビス（２−クロロエチル）アミノコフェニル１ブチロイル］グリシル）−４−アミノ−１−ヒドロキシベンクン−１，１ −二リン酸Ｎ−＋　［４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノコフェニル１ブチロイル］グリシル）−５−アミノ−１−ヒドロキシペンタン−１，１−二リン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（［４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブチロイル］グリシル）−４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１−二リン酸Ｎ−（［４−［４−ｒ、ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブチロイル］−（Ｌ、）−プロリル）−３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ニリン酸Ｎ−（［１［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノコフェニルコブチロイル］　−（Ｌ）−プロリル）−５−アミノ−１−ヒドロキシベンクン− １，１−ニリン酸１−　（（４−１４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ１フェニル］ブチロイル］−（Ｌ、）−アラニル）ピペラジン−１−イル１− １−ヒドロキシプロパン−１，１−二リン酸４−　（（４−［４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブチロイル］−（Ｌ）〜アラニル）ピペラジン−１−イル）−１−ヒドロキシブタン−１，１−二リン酸Ｎ−（［４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブチロイル］グリシルグリシル）−５−アミノ−１−ヒドロキシベンクン−１，１−ニリン酸Ｎ−（［４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブチロイル］グリシルグリシル）−４−アミノ−１−ヒ）′ワキシブタニリン酸１−二リン酸Ｎ−（［４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブチロイル］−（Ｌ）−アラニルグリシル）−４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１−二リン酸Ｎ−（［４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブチロイル］グリシルグリシルグリシル）−４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１−ニリン酸叉隻桝工４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン（１５０ｍｇ）を蟻酸（１，８２ｒｎｌ）と無水酢酸（０，６４ｍ１）の混合溶液に溶解した液を室温で３時間攪拌した。反応溶液を減圧下で１［、、水（３ｍｌ）と酢酸エチル（２Ｘ５０ｍｌ）で分配抽出した。有機溶媒相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させて、黄色泡状のＮ−フォルミルー４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］　−（Ｌ）−フェニルアラニン１６０ｍｇを得た。

［α］１１＝＋６７　（Ｃ＝２エタノール）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　、ＴＭＳ）：δ−２，９＋３．　１（ｍ、２Ｈ）；　３．６　（ｍ、８Ｈ）；４，６Ｂ＋４．７９（ｍ、ＬＨ）；６，５　（ｄ、２Ｈ＋ＩＨ）；６．６９　（ｄ。

２Ｈ）；８．　１　（ｓ、ＬＨ）。

実施例１ステ、ブｂ）ｃ）に記載された方法に従って、この化合物をヒドロキシサクシンイミドエステル（５０ｍｇ）に変換した。ヒドロキシサクシンイミドエステルはＮ−［（Ｌ）−アラニル］−４−アミノー１−ヒドロキシブタン−１，１−二すン酸二ナトリウム塩（３０ｍｇ）と反応させて、Ｎ−［Ｎ’−ホルミル −４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］　−（Ｌ）フェニルアラニル］　− （Ｌ）−アラニル）＝４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１−二リン酸二ナトリウム塩５５ｍｇを得た。

裏隻五ｌ実施例１ステツプＣ）に記載した方法に従って、Ｎ−フォルミルー４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］　−（Ｌ）−フェニルアラユンヒドロキシサクシンイミドエステルと適切なＮ−（アミノアシル）−アミノアルキル−１−ヒドロキシ−１，ｌ−ニリン酸またはその二ナトリウム塩を反応させて、次の化合物の二ナトリウム塩を得た。

Ｎ−（Ｎ’−−ホルミル−４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−（Ｌ）− フェニルアラニル−（Ｄ）−アラニル）−４−アミノ−１−ヒドロキシブタン− １，１−二リン酸Ｎ−（Ｎ’−−ホルミル−４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−（■、）−フェニルアラニル−（Ｌ）−アラニル）−５−アミノ−１− ヒドロキシペンクン−１，ｉ−ニリン酸Ｎ−（Ｎ’−ホルミル−４−［ビス（２ −クロロエチル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニル−（Ｄ）−アラニル）− ５−アミノ−１−ヒドロキシペンタン−１，１−二リン酸Ｎ−（Ｎ’−ホルミル −４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］　−（Ｌ）−フェニルアラニル−グリシル）−４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１−二リン酸Ｎ−（Ｎ’− ホルミル−４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］　−（Ｌ）−フェニルアラニル−グリシル）−５−アミノ−１−ヒドロキシペンタン−１，１−二リン酸Ｎ −メチル−Ｎ−（Ｎ’−ホルミル−４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］　 −（Ｌ）−フェニルアラニル−グリシル）−４−アミノ−１−ヒドロキシブタン −１，１−二リン酸Ｎ−（Ｎ’−ホルミル−４−しビス（２−クロロエチル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニル−（Ｌ）−プロリル）−３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン− １，１−二リン酸Ｎ−（Ｎ’−ホルミル−４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−（Ｉ、）−フェニルアラニル−（Ｌ）　−７’ロリル）−５−アミノ−１ −ヒドロキシペンタン−１，１−二リン酸３−　（４−（Ｎ’−ホルミル−４− ［ビス（２−クロロエチル）アミノ］　−（Ｌ）−フェニルアラニル−（Ｌ）− アラニル）−ピペラジン−１−イル）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−二リン酸４−　（４−（Ｎ’−ホルミル−４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］　− （Ｌ）−フェニルアラニル−（Ｉ、）−アラニル）−ピペラジン−１−イル）− １−ヒドロキシブタン−１，１−二リン酸Ｎ−（Ｎ’　−−ホルミル−４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−（＋、）−フェニルアラニルグリシルグリシル）−５−アミノ−１−ヒドロキシベンクン−１，１−ニリン酸Ｎ−（Ｎ’−ホルミル−４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニルグリシルグリシル）−４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１−二リン酸Ｎ−（Ｎ”−ホルミル−４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニル−（Ｌ）−アラニルグリシル）−４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１−二リン酸Ｎ−（Ｎ’　−ホルミル−４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−（Ｌ）− フェニルアラニルグリシルグリシルグリシル）−４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１−二リン酸大ＪＪ−黒実施例１ステツプａ）およびｂ）に記載された方法に従い、Ｎ＆、Ｎ６−ビス（２−クロロエチル）−（ＤＬ）−リジン（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　７．４６８．１９６４）をＮ”−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）Ｎ’　、Ｎ’−ビス（２−クロロエチル）−（ＤＬ）−リジン　ヒドロキシサクシンイミドエステルに変換し７た。この化合物を実施例１ステツプＣ）に記載された方法に従い、Ｎ−［（Ｌ）−アラニル］−４−アミノー１−ヒドロキシブタン−１，１−二リン酸二ナトリウム塩と反応させて、Ｎ　（［Ｎ”　（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ＆、Ｎ４−ビス（２−クロロエチル）−（ＤＬ）−リジンニル（Ｌ） −アラニル］）−４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１−二リン酸二ナトリウム塩を得た。この化合物は、実施例３に記載の方法に従ってＮ−（［Ｎ＆　、Ｎ’−ビス（２−クロロエチル）−（ＤＬ）−リジンニル−（Ｌ）　−アラニル］）−４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１−二リン酸二塩酸塩に変換した。

１隻班土■ 実施例１ステツプＣ）に記載された方法により、Ｎ’　−（ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブトキシカルボニル）−４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］　−（Ｌ）−フェニルアラニン　ヒドロキシサクシンイミドエステルを３−（ピペラジン−１− イル）＝１−ヒドロキシプロパン−１，１−二リン酸と反応させて、３−　（４ −（Ｎ’　−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ；ル）　−４−［ヒス（２−クロロエチル）アミノ］−（Ｌ）フェニルアラニル）−ピペラジン−１−イル）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ニリン酸二ナトリウム塩を得た。

実施例３に記載された方法に従って、この化合物を３−（４−＋４−　［ビス（２−クロロエチル）アミノ］　−（Ｌ）フェニルアラニル）−ピペラジン−１− イル）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−二リン酸−塩酸塩を得た。

重Ｈ−ＮＭＲ（Ｄｔ　ｏ、　ＴＭＳ）　：　δ　＝２．　１　（ｍ、　４Ｈ）；３、２　（ｍ、　４Ｈ）　＋３．７　（ｍ、　４Ｈ）　；３．７５　（ｓ。

８Ｈ）；３．９２　（ｍ、４Ｈ）；４．６　（ｍ、ＩＨ）；７．１５　（ｄ、２Ｈ）；７．３２　（ｄ、２Ｈ）。

ス蓬■土上実施例１０に記載された方法に従って、好ましい１−ヒドロキシー１．１−二リン酸とＮ’−（Ｌｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４〜［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−（Ｌ）フェニルアラニン　ヒドロキシサクシンイミドエステルを反応させて、次の化合物を得た。

４−　＋４−　（４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラ、ニル）−ピペラジン−１−イル１−１−ヒドロキシブタン−１，１−二リン酸−塩酸ｕ’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄｉ　Ｏ，ＴＭＳ）　二　δ　＝２．　１　（ｍ、　４Ｈ）；３．２　（ｍ、４Ｈ）；３．７５　（ｓ、８Ｈ）；３．９２（ｍ。

４Ｈ）；４．６　（ｍ、ＩＨ）；７．１５　（ｄ、２Ｈ）８７．３２　（ｄ、２Ｈ）。

Ｎ−（４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニル） −３−（ピロロリジン−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ニリン酸−ｔＵａ塩Ｎ−（４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニルｌ　−３−（ピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−二リン酸−＊酸塩Ｎ−（４−［ビス（２−クロロエチル）アミノｌ　−（Ｌ）−フェニルアラニル１−３−　（ピペリジン−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−二リン酸−塩酸塩Ｎ−（４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニルｌ　−２−（ピペリジン−２−イル）−１− ヒドロキシエタン−１，１−ニリンａｌ−塩酸１ｋＪＬ１ｉ実施例１ステツプＣ）に記載された方法に従って、Ｎ−ホルミル−４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］　−（Ｌ）フェニルアラニン　ヒドロキシサクシンイミドエステルを４−（ピペラジン−１−イル）−１−ヒドロキシブタン−１゜１−二リン酸と反応させ、４−　＋４−１Ｎ’　−ホルミル−４−［ビス（２− クロロエチル）アミノ］−（Ｌ）フェニルアラニル）ピペラジン−１−イル）− １−ヒドロキシブタン−１，１−二リン酸二ナトリウム塩を得た。

’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　ｔ　Ｏ、Ｔ　Ｍ　Ｓ　）　：δ＝１．８５　（ｍ、４Ｈ）；２．３０　（ｍ、３Ｈ）；２．６５　（ｍ、３Ｈ）；２．８５（ｍ、２Ｈ）；３．０５　（ｍ、２Ｈ）；３，５０　（ｍ、２Ｈ）；３．７５　（ｓ、８Ｈ）；４．５５　（ｑ、ＩＨ）；６．８５（ｄ、２Ｈ）；　７，１５　（ｄ、２Ｈ）；８，０５　（ｓ、ＬＨ）。

叉隻桝上主実施例１ステツプＣ）に記載された方法に従って、４−［１−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブチリックアシッド　ヒドロキシサクシンイミドエステルを４−（ピペラジン−１−イル）−１−ヒドロキシブタン−１，１−二リン酸と反応させ、４−　（４−（［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ〕フェニルコプチロイル）ピペラジン−１−イル１−１−ヒドロキシブタン−１，１−二リン酸二ナトリウム塩を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＩ　Ｏ，ＴＭＳ）：δ＝１．８５　（ｍ、６Ｈ）；２．１０　（ｔ、２Ｈ）；２．３０　（ｍ、２Ｈ）；２．５５（ｔ、２Ｈ）；２．７０　（ｍ、２Ｈ）；２．８５　（ｍ、２Ｈ）；３．０５　（ｍ、２Ｈ）；３．４Ｂ　（ｍ、２Ｈ）；３．８０（ｓ、８Ｈ）；６．８５　（ｄ、２Ｈ）；７．２０　（ｄ、２Ｈ）。

叉蓬■上互アセトキシアセチルクロライド（０，３２４ｍ１）を、水（５ｍｌ）とＩＮ水酸化ナトリウム（８ｍｌ）に溶解させた４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１−二リン酸（５００ｍｇ）の溶液に滴下し、さらにＰＨを１１から１２の間になるようにＩＮ水酸化ナトリウムを添加して調整した。

滴下が終了後、反応液を室温で２時間攪拌し、その後ＤＭＦで希釈した。遠心分離によって沈澱を回収し、水（３ｍｌ）に再溶解させ、そしてアセトン（３０ｍｌ）により再沈澱させて精製し、７２０ｍｇ（７）Ｎ−（ヒドロキシアセチル） −４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１−ニリン酸三ナトリウム塩を得た。融点２６０°Ｃ以上。

’）Ｉ−ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ，ＴＭＳ）：δ＝２．Ｏ（ｍ、４Ｈ）；３．０５　（ｔ、２Ｈ）；４．９　（ｓ、２Ｈ）。

裏施■土ｉ実施例１４に記載された方法に従って、適切な１−ヒドロキシ−１，１−ニリン酸をアセトキシアセチルクロライドと反応させて、次の化合物の三ナトリウム塩を得た。

Ｎ−ヒドロキシアセチル−５−アミノ−１−ヒドロキシペンタン−１，１−二燐酸３−（４−ヒドロキシアセチル−ピペラジン−１−イル）＝１−ヒドロキシプロパン−１，１−二燐酸４−（４−ヒドロキシアセチル−ピペラジン−１−イル） −１−ヒドロキシブタン−１，１−二燐酸１（Ｎ−ヒドロキシアセチル−ピロロリジン−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−二燐酸３−（Ｎ−ヒドロキシアセチル−ピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロパン−１，１− 二燐酸３−（Ｎ−ヒドロキシアセチル−ピペリジン−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−二燐酸２−（Ｎ−ヒドロキシアセチル−ピペリジン−２− イル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−二燐酸炎癒■上１４−　［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブチリックアシッド　ヒドロキシプロパンイミド（２４０ｍｇ）をＤＭＦ５Ｈ１に溶解した溶液を実施例５に記載された方法に従って調整し、この溶液を、水（５ｍｌ）とＩＮ水酸化ナトリウム（０，５ｍ１）の混合溶液にＮ−ヒドロキシアセチル−４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１−二リン酸三ナトリウム塩を溶解した溶液中にゆるやかに滴下し、４０°Ｃに加温した０滴下終了後、加熱を３０分間続け、次いで反応溶液を冷却後、ＤＭＦ　（１０ｍｌ）で希釈し、遠心分離により沈澱を回収し、水に再溶解させ、アセトンで沈澱させて精製した。Ｎ−（［４−［４ −［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブチロイルオキシ］−アセチル）−４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１−二リン酸（三ナトリウム塩）を得た。融点２６０°Ｃ以上。

’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄｉ　Ｏ，ＴＭＳ）：δ＝１．　８５　（ｍ、４Ｈ）；２．２５　（ｔ、２Ｈ）；３，２　（ｔ、２Ｈ）；　３．７５（ｓ、８Ｈ）；５，０５　（ｓ、２Ｈ）；６，８５　（ｄ、２Ｈ）；７．２　（ｄ、２Ｈ）。

裏施班土工実施例１６に記載された方法に従って、実施例１３に記載された１−ヒドロキシ −１，１−二リン酸を４−　［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブチリックアシッドとＮ’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−（Ｌ）フェニルアラニンのヒドロキシサクシンイミドエステルを反応させて、次のような保護基をもつ化合物を得た。

Ｎ−（［４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブチロイルオキシ］−アセチル）−５−アミノ−１−ヒドロキシペンタン−１，１−二リン酸（三ナトリウム塩）３−　（［４［４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブチロイルオキシ］−アセチル］−ピペラジンー１−イル）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−二リン酸（三ナトリウム塩）１−　（［４［４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブチロイルオキシ］−アセチル］−ピペラジンー１−イル）−１−ヒドロキシブタン −１，１−二リン酸（三ナトリウム塩）Ｎ−（［４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブチロイルオキシ］−アセチル）　−３−（ピロリジン−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−二リン酸（三ナトリウム塩）Ｎ−（［４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノコフェニル１ブチロイルオキシ］−アセチルｌ　−３−（ピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−二リンＭ（三ナトリウム塩）Ｎ−（［４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブチロイルオキシ］−アセチル）−２−（ピペリジン−２−イル）−１−ヒドロキシエタン −１，を−二リン酸（三ナトリウム塩）Ｎ−（［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］　−（Ｌ）−フェニルアラニルオキシ］−アセチル）−５−アミノ−１−ヒドロキシペンタン−１，１−二リン酸（−ナトリウム塩）３−　（（４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ１−　（Ｌ）−フェニルアラニルオキシ］−アセチル）−ピペラジン−１−イル）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−二リン酸（−ナトリウム塩）４−　（（４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ１−（Ｌ）−フェニルアラニルオキシ］−アセチル）−ピペラジン−１−イル）−１−ヒドロキシブタン−１，１−二リン酸（−ナトリウム塩）Ｎ−（［［４−ビス（２−クロロエチル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニルオキシ］−アセチル）−３−（ピロリジン−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−二リン酸（−ナトリウム塩）Ｎ−（［［４−ビス（２−クロロエチル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニルオキシ］−アセチル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロパン−１，ｌ−二リン酸（−ナトリウム塩）Ｎ−（［［４−ビス（２−クロロエチル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニルオキシ］−アセチル）　−３−（ピペリジン−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−二リン酸（−ナトリウム塩）Ｎ−（［［４−ビス（２−クロロエチル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニルオキシ］−アセチル）−２−アミノ−１−ヒドロキシエタン−１，１−二リン酸（−ナトリウム塩）補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）平成５年１０月８日

Claims

【特許請求の範囲】１．下記構造式（Ｉ）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）ここで、Ｒ１、Ｒ２は水素またはＣ１ −Ｃ４アルキルであって、同一または異なっても良い。（Ａ）は水素、ハロゲン（塩素、臭素、またはヨウ素）、水酸基、直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ１２アルキル基である。（Ｂ）は共有結合、直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ８アルキレンであって、アルキレン鎖は少なくとも一つのヘテロ原子を持つ構造式−［ＣＨ（ＣＨ３）］ｐ−（ＣＨ２）ｎ１−Ｘ（ＣＨ２）ｎ−であるか、あるいは隣接した窒素原子と一緒になった次の式の基、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼；次式の複素環、 ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；オルト、メタ又はパラ位の置換アラルキル基▲数式、化学式、表等があります▼；ここで鎖または基中のＸは０、Ｓ、Ｎ−ＣＨ３である。ｍは０または１か２の整数である。ｍ１は、１、２、３、または４の整数である。ｎおよびｎ１は１−５の整数である。ｐは０または１であり、Ｒ３は水素、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０のアルキル、Ｃ３−Ｃ６のシクロアルキル、ベンジル、フェニル、ｐ−メトキシベンジルである。（Ｃ）は直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ５のアルキレン、フェニレン、次の構造のアラルキル鎖である。ただしｎは上に定義したものと同じである。 ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ４は水素、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ４のアルキルから選択されたものであるか、次の式で示される基である。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここでＲ１２およびＲ１３は、同一であるか異なった基であって、水素、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ６のアルキル、フェニル、ベンジル、パラ−メトキシベンジルであるか、あるいはＲ１２およびＲ１３の一方は、上に示した基であって、他の一方の基が次の構造式で示されるものである。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここでＲ１４は水素、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ４のアルキル、フェニル、ベンジル、パラ−メトキシベンジル、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ４のアルコキシル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４のアルコキシルである。Ｒ５およびＲ６は、ハロエチル（２−クロルエチル、２−ブロムエチル、２−ヨードエチル）であるか、Ｒ５とＲ６が結合している窒素原子と一緒になった次の構造の１−アジリジニル基である。 ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、同一であるか異なった基であって、▲数式、化学式、表等があります▼基に結合して、ＤまたはＬアミノ酸残基を構成している。Ｒ１１は水素、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１２のアルキル鎖である。ｘは０または１、２の整数である。ｙおよびｚは、次の条件の時０または１をとる。ｘ，ｙおよびｚが同時に０となる場合、（Ｂ）は次の構造式の内の一つを取る。 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼；２．請求項１による化合物であって、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それらが結合している−Ｎ−ＣＨ−ＣＯ−と一緒になってグリシン、ザルコシン、アラニン、フェニルアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリンから選択される、ＤまたはＬアミノ酸残基を構成している化合物。３．（Ａ）が水酸基である請求項１または２による化合物。４．（Ｂ）は直鎖のＣ２−Ｃ５のアルキレン、次の構造式で表され、ｒが２−５である分岐鎖アルキレンか、▲数式、化学式、表等があります▼ 次の構造式で表され、ｎが１−４である基か▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼隣接した窒素原子と一緒になって次のいずれかの構造式で表され、ｎが１−３である基である上記請求項のいずれかに記載の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼５．Ｒ１Ｒ２が水素原子である上記いずれかの請求項に記載の化合物。６．ｚが１、ｘおよびｙが０である上記いずれかの請求項に記載の化合物。７．ｘおよびｙが０でなく、ｚが０である請求項１−５記載のいずれかに記載の化合物。８．ｘが１、ｙおよびｚが０である請求項１−５記載のいずれかに記載の化合物。９．構造式（ＩＩ）の化合物を構造式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることからなる、請求項１−８記載の化合物を製造する方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）ここでＲ５，Ｒ６および（Ｃ）は、上記に示した基であり、Ｒ′４はＲ４と同じか、保護基を除去することにより、Ｒ４に変換される基であり、Ｔは水酸基または活性化カルボキシ基である。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、（Ａ）、（Ｂ）、ｘ、ｙおよびｚは先に説明した基であり、Ｒ ′７およびＲ′８は、Ｒ７およびＲ８と同じか、構造式（Ｉａ）の化合物を得るため存在することがあるアミノ基、水酸基、チオ基およびカルボキシ基の保護基を除去することにより、Ｒ７およびＲ８に変換される基であり、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ′４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ′７、Ｒ′８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、ｘ、ｙおよびｚは先に説明した基であり、この化合物は、公知の反応方法によってアミノ基のアルキル化又はアシル化による保護基の選択的除去することにより、構造式（Ｉ）の化合物に変換される。１０．適切なキャリアーと混合した請求項１−８記載の化合物を有効成分として含有する薬剤組成物。１１．抗種瘍薬剤調製のための請求項１−８記載の化合物の使用。