JPH06507648A - エルゴリン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 エルゴリン誘導体の製造方法 本発明は、エルゴリン誘導体の製造方法に関する。

本発明は式！ ［式中、Ｒ１は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、シクロヘキシル基、フ ェニル基またはジメチルアミノアルキル基（ＣＨ）　Ｎ（ＣＨ３）２　（式中、 ｎは整数である）を示し、Ｒ２はＲ１が示し得るいずれかの基または水素原子ま たはピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリルもしくはチ アジアゾリル残基を示し、Ｒ３は１〜４個の炭素原子を有する炭化水素基を示し 、Ｒ４は水素原子またはハロゲン原子またはメチルチオもしくはフェニルチオ基 を示し、Ｒ５は水素原子またはメチル基を示す］のエルゴリン誘導体の製造方法 であって、式ＩＩのエルゴリンアミドと弐ＩＩＩのイソシアネ［式中、Ｒ１Ｒ２ 、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記の意味を有する］金金触媒およびリン化合物の存 在下で反応させることよりなる方法を提供する。この反応は典型的には適した溶 媒中で０°〜８０℃の温度で実施する。

式■の化合物は我々の英国特許第２０７４５６６号および第２１０３６０３号明 細書に記載され、特許請求されているように有用な抗プロラクチン剤および抗パ ーキンソン剤である。前記明細書は式Ｉの化合物の２通りの製造方法も開示して おり、一方は８−カルボキシルエルゴリンとカルボジイミドの反応からなり、も う一方はエルゴリンアミドと超大過剰のインシアネート（３６当量まで）の７０ ″〜１２０℃の温度での反応を特徴とする。

この後者の方法は、よい転化率を得るために大過剰の式ＩＩＩの化合物を必要と する（Ｅｕｒ、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ。

、２４、（１９８９）、ｐ、４２１−４２６参照）。

イソシアネートの大量使用は、この反応物質の危険な性質および毒性のために工 業的な製法では避けなければならない（Ｎ。

ｒｒｖｉｎｇ　Ｓａｘ著、Ｄａｎｇｅｒｏｕｓ　ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ　ｏｆ　 １ｎｄｕｓｔｒｉａｌ　ｍａｔｅｒｉａｌｓ。

１９６８、Ｖａｎ　Ｎｏ５ｔｒａｎｄ　Ｒｅ１ｎｈｏｌｄ、５ｃｈｕｅ　ｌ　ｅ 　ｒ、Ｄ、編、Ｆａｒｂｅ　Ｌａｃｋ、１９８７．９３．１９−２１、Ｃ，Ａ、 １０６　：　７２１０２ｑＳＭｏｗｅ。

Ｇ、著、Ｃｏｎｔａｃｔ　ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ、１９８０％６．４４−４５、 Ｃ，Ａ、９３：３１１０８ｒ、Ｄａｖｉｓ。

Ｄ、Ｓ、　、ＤｅＷｏｌｆ、Ｇ、Ｂ、　、Ｎａ５ｈ、Ｒ，Ａ、　、Ｓｔｅｌｌｊ ｎｇ、Ｊ、Ｓ、著、Ｒｅｐｏｒｔ、１９８９、ＤＣＮ−８７−２０３−０６８− ０５−０５、Ｅ　Ｐ　Ａ／６００／８−８７１０３４Ｍ、Ｃ，Ａ、１１３　：　 １１４２６Ｗ）。

更にいえば、リン化合物を使用すると驚いたことにはインシアネートの金属活性 化が調節され、そのためにＲ５が水素原子の場合、式ＩＩの化合物のインドール 窒素へのイソシアネートの付加が阻害される。

本発明の製法は大量のイソシアネートの使用が避けられ、従来の製法に較べてよ り安全でありより温和な条件下で行い得る。

更に、式■の生成物が高い選択性をもって得られる。

適した金属触媒はＩｂおよびＩｌｂｌ金族塩（例えばＺｎＩＩまたはＡｇ塩）を 含み、好ましくはＣｕ　およびｃ　ｕＩ　Ｉ塩を■ 含む。最も好ましくはＣｕＣ１、ＣｕＣｌ　、ＣｕＢｒおよびＣｕｌである。

適したリン化合物は一般式ＰＲＲＲ［式中、Ｒ６、ＲおよびＲ８は各々独立に、 任意に１個またはそれ以上のＣ１，Ｆ、メチル、メトキシから選んだ置換基で置 換されたアルキルもしくはアリール基であるコのＣ【〜Ｃ４アルキルおよび任意 に置換されたフェニルまたはナフチルのような０６〜０１０アリールホスフイン である。適したリン化合物は亜リン酸アルキルでもあり得る。好ましいリン化合 物はトリアリールホスフィンであり、より好ましくはトリフェニルホスフィンお よびトリパラトリルホスフィンである。適した溶媒はジクロロメタン、１，１− ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、アセトニトリルおよびジメチルホル ムアミドである。好ましい溶媒はトルエン、クロロホルム、ジクロロメタンおよ び１．１−ジクロロエタンである。最も好ましい溶媒はジクロロメタンおよびジ クロロエタンである。

この反応は好ましくは３５°〜６０℃の温度で実施する。

１〜４当量、好ましくは２〜３当量の式ＩＩＩの化合物を使用する。

Ｒ４が示し得るハロゲン原子は好ましくは塩素または臭素原子であるが、フッ素 原子でもよい。Ｒ３が示し得る炭化水素基はアルキルもしくはシクロアルキル基 またはエチレンもしくはアセチレン不飽和基であり得る。例えば、メチル、エチ ル、ｎ−プロビル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、シクロプ ロピル、メチルシクロプロピル、ビニル、アリルおよびプロパルギル基が含まれ る。

好ましいＲ，は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基またはシクロヘキシル基 である。最も好ましいＲ１は１〜４個の炭素原子を有する線状アルキルである。

好ましいＲ２はジメチルアミノメチル基（ＣＨ）　Ｎ（ＣＨ３）２　［式中、ｎ ＝１、ｎ ２．３または４であるコである。Ｒ３は好ましくはアリルであり、Ｒ４およびＲ ５は水素原子である。本発明の製法で使用される出発物質は、既知の化合物から 出発して公知の方法に従って製造され得る。更にいえば、式ＩＩの化合物のいく つかは我々の欧州特許第７０５６２号明細書、ベルギー特許第８８８２４３号明 細書、ドイツ特許出願第３１１２８６１号および特願昭５６−４８４９１号に記 載されている。

反応生成物は常法、例えばクロマトグラフィーおよび／または結晶化および塩形 成に従って分離および精製し得る。

式（１）のエルゴリン誘導体は薬学的に許容し得る塩に転化し得る。その後、式 （１）のエルゴリン誘導体またはその薬学的に許容し得る塩は医薬組成物を提供 するために薬学的に許容し得るキャリヤーまたは賦形剤と共に処方し得る。

以下の実施例を用いて本発明を詳説する。

実施例１ ６−アリル−８β−［１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−ウレ イド力ルポニルコーエルゴリン（■：Ｒ１＝ＣＨ、Ｒ＝（ＣＨ”）　Ｎ（ＣＨ） 　、Ｒ＝ＣＨ２Ｃ１２２０ｏｍｌ中のＣｕＣ１０，１３ｇおよびＰＰｈ３０．３ ４ｇ溶液に、６−アリル−８β−（３−ジメチルアミノプロピル−カルバモイル ）−エルゴリン５ｇおよびエチルイソシアネート３．１ｍｌを順次アルゴン雰囲 気下加え、３５℃で１５時間撹拌した。その後溶媒を反応混合物から除き、残渣 をシリカゲル（０，０５〜０．２ｍｍ）５０ｇを充填したクロマトグラフィーカ ラムにかけ、アセトンで溶出させた。生成物を含む溶出画分を減圧下で蒸発させ 、その後結晶化によって精製して標題化合物３．９５ｇを得た。

実施例２ ６−アリル−８β−［１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−ウレ イドカルボニルクーエルゴリン（１：Ｒ，＝Ｃｕ　Ｃｌ　２０．１７　ｇを触媒 として用いて、３５℃で２４時間反応した以外は実施例１と同様に行った。標題 化合物３６７ｇを得た。

実施例３ ６−アリル−８β−［１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−ウレ イドカルボニルクーエルゴリン（１：Ｒ，＝ＣＨ，、Ｒ＝（ＣＨ）　Ｎ（ＣＨ） 　、　Ｒ＝２ａ　２　２３　３２　３ Ｃ２■］４Ｃ１２２００ｍｌを溶媒として用いて、４０℃で１２時間反応を熱し た以外は実施例１と同様に行った。標題化合物４．３２ｇを得た。

実施例４ ６−アリル−８β−［１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−ウレ イド力ルポニルコーエルゴリン（１：Ｒ１＝ＣＨ，、Ｒ＝（ＣＨ）　Ｎ（ＣＨ） 　、　Ｒ＝トル工ン２００ｍ１を溶媒として用いて、６０℃で２４時間反応を熱 した以外は実施例１と同様に行った。標題化合物国際調査報告 フロントページの続き （７２）発明者　ベデスキ、アンジエロイタリー国、２０１４６・ミラン、ビア ・ビニトロ・レダエリイ、１１ （７２）発明者　ツアリー二、フランコイタリー国、２００１９・セツテイモ・ ミラネーセ（ミラン）、ビア・ギウセツペ・ディ・ピットリオ、４１

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、シクロヘキシル基、フ ェニル基またはジメチルアミノアルキル基（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ３）２（式中、 ｎは整数である）を示し、Ｒ２はＲ１が示し得るいずれかの基または水素原子ま たはピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリルもしくはチ アジアゾリル残基を示し、Ｒ３は１〜４個の炭素原子を有する炭化水素基を示し 、Ｒ４は水素原子またはハロゲン原子またはメチルチオもしくはフェニルチオ基 を示し、Ｒ５は水素原子またはメチル基を示す］のエルゴリン誘導体の製造方法 であって、式ＩＩのエルゴリンアミドと式ＩＩＩのイソシアネートとを ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およ びＲ５は上記の意味を有する］ 金属触媒およびリン化合物の存在下で反応させることよりなる方法。
2. ２．反応を適した溶媒中、０°〜８０℃の温度で実施し、金属触媒をＩｂおよび ＩＩｂ族金属塩から選ぶ請求の範囲１に記載の方法。
3. ３．ＩｂおよびＩＩｂ金属塩がＣｕＣｌ、ＣｕＣｌ２、ＣｕＢｒまたはＣｕＩで ある請求の範囲２に記載の方法。
4. ４．リン化合物が式ＰＲ６Ｒ７Ｒ８［式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独 立に任意に１個またはそれ以上のＣｌ、Ｆ、メチルおよびメトキシから選んだ置 換基で置換されたアルキルもしくはアリール基である］のホスフィンであるかま たは亜リン酸アルキルである請求の範囲１〜３のいずれか１項に記載の方法。
5. ５．リン化合物がトリフェニルホスフィンまたはトリパラトリルホスフィンであ る請求の範囲１〜４のいずれか１項に記載の方法。
6. ６．溶媒がジクロロメタン、１，１−ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン 、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドであり、反応を３５°〜６０℃の 温度で実施する請求の範囲２〜５のいずれか１項に記載の方法。
7. ７．Ｒ１がエチル基で、Ｒ２がジメチルアミノプロピル基で、Ｒ３がアリル基で 、Ｒ４およびＲ５が水素原子である請求の範囲１〜６のいずれか１項に記載の方 法。
8. ８．式（Ｉ）のエルゴリン誘導体をその薬学的に許容し得る塩に転化させること を更に含む請求の範囲１〜７のいずれか１項に記載の方法。
9. ９．式（Ｉ）のエルゴリン誘導体またはその薬学的に許容し得る塩を薬学的に許 容し得るキャリヤーまたは賦形剤と共に処方することを更に含む請求の範囲１〜 ８のいずれか１項に記載の方法。
10. １０．請求の範囲１〜９のいずれか１項に記載の方法で製造した６−アリル−８ β［１−エチル−３（３−ジメチルアミノプロピル）−ウレイドカルボニル］エ ルゴリンおよび薬学的に許容し得るキャリヤーまたは賦形剤を含む医薬組成物。