JPH06507914A - タキサン類の誘導体を基とする新規組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 タキサン類の誘導体を基とする新規組成物本発明は、抗腫瘍および抗白血病活性 を示す治療剤を基とする新規な薬学投薬形態に関する。より詳細には、本発明は 、下記の一般式で表されるタキサン（ｔａｘａｎｅ）集団の生成物、例えば特に タキソール（ｔａｘｏｌ）か或はそれの類似物または誘導体の１種を含んでいる 新規な注射可能投薬形態に関する。

式（１）において、Ｒは水素原子またはアセチル基を表し、そして記号Ｒ１は、 ｔ−ブトキシカルボニルアミノまたはベンゾイルオキシアミノ基を表している。

この組の誘導体で、Ｒがアセチル基を表しモしてＲ，がベンゾイルオキシアミノ 基を表す２種の誘導体か、或はＲが水素原子を表しそしてＲ１がｔ−ブトキンカ ルボニルアミノ基を表す誘導体が好適である。

上記２種の化合物の最初の化合物は、タキソールの名前でよく知られており、そ して２番目の化合物はタキソテレ（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）の名前で知ら気の治療で 研究され得るものであった。

不幸なことには、これらの生成物は極めて低い水溶性を示し、その結果として、 注射可能製剤を製造するためには界面活性剤とエタノールを基とする調合物を製 造する必要があった。エタノールは、式（Ｉ）に相当する分子を溶解し得る最良 の溶媒である。

例として、１９９０年８月１日付けのＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｎａｔｉ ｏｎａｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ、　８２巻、Ｎｏ、　Ｉ５．１２ ４７−１２５９頁の中に見られるＲｏｗｉｎｓｋｙ、　Ｌｏｒｒａｉｎｅ、　Ｃ ａｚｅｎａｖａおよびＤｏｎｅｈｏｗｅｒの公表に従い、−５０容量％のエタノ ール −５０容量％のクレモフォ−（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）　ＥＬから成る溶媒混合物 の中にタキソールが約６ｍｇ／ｍＬ入っている、「ストック溶液」と呼ばれてい る第一溶液を調製している。

注射するとき、この溶液と、塩化ナトリウムまたはデキストロースが入っている 潅流用流体とを混合している。物理的観点および化学的観点の両方で安定性を示 す混合物を得る目的で、この論文の著者は、その潅流溶液内の活性成分濃度を約 ００３から０．６ｍｇ／ｍＬに制限する必要があると述べている（上記出版物の １２５１頁、第一コラム、第三パラグラフ参照）。

ここで、活性成分を充分な用量で注射できることが望ましく、そしてこの最終目 的として、臨床医は、その潅流用流体中約０３から１ｍｇ／ｍＬ［この用量以上 では、主にクレモフォーが原因となる、制御するでいる。

この出版物に従うと更に、上記濃度（０３から１ｍｇ／ｍＬ）を得るには、その 活性要素と同時に、溶液１００ｍＬ当たり約８ｇの各濃度で下記の化合物、即ち エタノールと最も特別にはクレモフォーとを含有させた溶液を注射する必要があ る。この処理ではしばしば、活性成分を高い用量で投与することが要求されてい ると共に、その溶液内の活性成分濃度が比較的低いことから大きな体積を注入す る必要があり、その結果として、この治療中に過敏症が現れることに加えてアル コール中毒症の原因にもなっている。

本発明の薬学投薬形態を用いると、タレモフォーを除去することが可能であると 共にそのエタノール濃度を大きく低下させることが可能であることを見い出した 。

この目的で、このタキサン類の活性成分に最良の生適合性を示す溶媒であるエタ ノールと、特にＴｖｅｅｎの名称で商品化されているポリソルベート類から選択 される界面活性剤とを含んでいる溶媒混合物の中に該活性成分が入っているスト ック溶液を調製する。

この活性成分をエタノールの中に溶解させた後、徐々に上記界面活性剤を添加す ることで、そのストック溶液を調製する。このようにして、界面活性剤を約５０ ％含んでいる混合物の中に活性要素が１０から１００ｍｇ／ｍＬ入っている溶液 を調製することができる。

本発明の主題は下記の通りである。Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏ ｎａｌ　ＣａｎｃｅｒＩｎｓｔｉｔｕｔｅの出版物の中に記述されているクレモ フォーをポリソルベートに置き換えた。実際、エタノールを含んでいると共に、 界面活性剤と同じ溶液を用いるのと比較して過敏症反応が大きく減少することが 明らかになった。このようなかなりの利点に加えて、最も驚くべきことには、ス トック溶液が入っているボトル内の活性成分濃度を１５ｍｇ／ｍＬに到達させる ことが可能であることが明らかになった。これらのボトルの希釈を行った後の潅 流用流体に入っているエタノール量および界面活性剤量は、両方共、２倍強減少 した。

上記ストック溶液から調製しそして含まれている活性成分濃度が例えば１ｍｇ／ ｍＬ（これは好適である）である潅流液の中に入っている界面活性剤およびエタ ノールは、５０ｍＬ／Ｌ未満であり、これは、従来技術の潅流液に比べて約４０ ％の減少を表している。

これらの潅流液は物理的観点から安定性を示す、即ち約８時間経つまで全（沈澱 現象が見られない。

その後、これらのタキソールまたはタキソテレ潅流液を、注入することが望まれ ている活性成分の量に応じて予め決めた流量で、人の中に注入する。これらの溶 液を用いた場合、従来技術の溶液を用いたとき観察される過敏症ショック現象は 観察されない。

本発明を制限すると見なされるべきでない以下の実施例を用いて本発明をより具 体的に記述する。

本発明に従う実施例 実施例１ １５ｍｇ／ｍＬ入っている溶液を３０ｍＬ得る。この溶液が示す物理化学的安定 性は満足される。

この溶液と５％のグルコース溶液とを混合して最終濃度をＩｍｇ／ｍＬにした溶 液は、ポリソルベート８０を約３３ｍＬ／Ｌそしてエタノールを３３ｍＬ／Ｌ含 んでいる。

この潅流液は２１時間以上に渡る安定性を示す。物理的安定性は、この期間の間 に如何なる沈澱現象も見られないことを意味していると理解される。

実施例２ タキソテレの初期濃度を１０ｍｇ／ｍＬにして同じ実施例を繰り返す。

その結果を′表１に示す。

従来技術に従う比較実施例 １５ｍＬのエタノールの中に０．１８０ｇのタキソールを溶解させる。

クレモフォーを用いてこの混合物の容量を増やし、タキソールが６ｍｇ／ｍＬ入 っている溶液を３０ｍＬ得る。

この溶液を、前と同様にしてＩｍｇ／ｍＬの比率で、同じ潅流溶液で希釈する。

この潅流溶液は、クレモフォーを８７．７ｍＬ／Ｌそしてエタノールを８７．７ ｍＬ／Ｌ含んでいる。

この潅流溶液は２１時間以上に渡る安定性を示す。

タキソールを用いた本発明に従う実施例クレモフォーをポリソルベート８０に交 換して、従来技術に従う実施例と同じ実施例を繰り返す。得られる安定性を表１ に示す。

２０８３ｍＬのポリソルベート８０を添加することでその容量を４１４７ｍＬに 調整する。機械撹拌でこの混合物を均一にする。これを、孔サイズが領　２Ｉ１ ｍのフィルターを通して濾過する。タキソテレが約１５ｍ　ｇ　／　ｍ　■、入 っている溶液が得られる。

５％のデキストロースが入っている潅流用バッグの中で、タキソテレ含有量が１ ｍｇ／ｍＬになるように上記溶液を希釈した後の溶液は、少なくとも９６時間に 渡る安定性を示す。

表１　本発明の第一主題に従う タキソール　ＥｔＯＦＩ／ クレモ７ｒ　６ｍｇ／ｌｌ１ｌ　１ｍｇ／ｌｌ１ｌ　８７．７ｍｌ／ｍ１　８７ ．７ｍｌ／ｍｌ　＞２１時間タキソール　ＥｔＯＦｌ／ よりソルヘート　６＠ｌ／ｍｌ　Ｉｍｇ／ａＬ　８３．３＋＊１／ｍｌ　８３． ３ｗｌ／１１１　＞２１時間補補正音写しく翻訳文）提出書　（特許法第１８４ 条の８）平成６年１月６日

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. １．エタノールとポリソルベート（ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）の混合物に溶解さ せた、式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 Ｒは水素原子またはアセチル基を表し、そして記号Ｒ１は、ｔ−ブトキシカルボ ニルアミノまたはベンゾイルオキシアミノ基を表す］で表される誘導体を基とす る新規組成物。
2. ２．式（Ｉ）で表される化合物においてＲが水素を表しそしてＲ１がｔ−ブトキ シカルボニルアミノ基を表すことを特徴とする請求の範囲１記載の組成物。
3. ３．式（Ｉ）で表される化合物においてＲがアセチル基を表しそしてＲ１がベン ゾイルオキシアミノ基を表すことを特徴とする請求の範囲１記載の組成物。
4. ４．式（Ｉ）で表される化合物を６から１５ｍｇ／ｍＬ含んでいることを特徴と する前請求の範囲のいずれか１項記載の組成物。
5. ５．式（Ｉ）で表される化合物を約１ｍｇ／ｍＬ以下の量で含んでいることを特 徴とすると共に、含まれているエタノールが３５ｍＬ／Ｌ未満でありそして界面 活性剤が３５ｍＬ／Ｌ未満であることを特徴とする潅流液。