JPH06508113A - アミノアルキル置換されたチアゾリン−２−オン、その製造及び使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アミノアルキル置換されたチアゾリン−２−オン、その製造及び使用 本発明は、アミノアルキル置換されたチアゾリン−２−オン、その製造並びに疾 病の治療のためのその使用に関する。

ベルギー特許（ＢＥ）第８２９０７１号明細書中には、薬理学的活性を有する４ −アリール−５−アミノアルキルチアゾリン−２−オンが記載されている。

さて、式１： ［式中、Ｒ１はＨ又はＣＩ−Ｃｓ−アルキルを表わし、Ｒ２はＨ又はＣ１〜Ｃ５ −アルキルを表わし、ｎは１〜６の整数を表わし、Ａは基： を表わし、その際、Ａｒは場合により０１〜Ｃｓ−アルキル、ＣＩ−Ｃｓ−アル コキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ，−アルキルチオ、トリフル オロメチル又はシアノにより１回置換されたフェニル環、ピリジル基、ピリミジ ニル基又はチェニル基を表わし、Ｒ３はＨ又はＣ３〜Ｃ６−アルキル基を表わし 、かっＲ４は場合により０１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ、ハロ ゲン、ヒドロキシ又はトリフルオロメチルにより１回置換されたフェニルか、又 はチェニル基を表わすコのアミノアルキル置換されたチアゾリン−２−オン並び にその互変異性体及び生理学的に認容性の酸とのこの化合物の塩は、興味深い薬 理特性を有することが分かった。

式１中、Ｒ１は特にＨを表わし、Ｒ１は特にＣＨ，を表わし、ｎは特に２．３又 は４を表わし、Ａは特に［式中、Ａｒは、フェニル基、ピリジル基又はピリミジ ニル基を表わす］又は ［式中、Ｒ′は０１〜Ｃ３−アルキルを表わし、かつＲ４はフェニル又はチェニ ルを表わす］を表わす。

式１の化合物から誘導される互変異性体は、式Ｉａ。

式Ｉの化合物は、 ａ）式１Ｉ： ［式中、Ｒ’、Ｒ”及びｎは、前記のものを表わし、かつＸは、離脱基、例えば 塩素、臭素又はＲ’ＳＯ，０−（Ｒ’＝Ｃ，〜Ｃ１−アルキル、又は場合により Ｃｌ−Ｃ１−アルキル又はハロゲンにより置換されたフェニル）を表わすコのω −Ｘ−アルキル置換されたチアゾリン−２−オンスはＲ’−Ｈである場合、この 化合物の互変異性体を、式ＩＩＩ： せるか、又は ｂ）式１ｖ。

［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ａ及びｎは、前記のものを表わし、かつＨａｌは塩素原子 、臭素原子又はヨウ素原子を表わす］のα−ハロゲン化ケトン又はこの化合物の ハロゲン化水素酸塩を、式Ｖ： ［式中、Ｒ・はＣＩ−Ｃｓ−アルキルを表わすコのチオカルバメート又はこの化 合物の互変異性体と反応させるか、又は ［式中、Ｒ′、Ａ及びｎは前記のものを表わすコの化合物を、アルキル化試薬： 　Ｒ’−Ｘ　（Ｘ−ＣＩ、Ｂｅ、Ｒ’　Ｓ　Ｏ，○−）又はＲ’、　Ｓ　Ｏ，を 用いてアルキル化することにより製造することができ、かつこうして得られた化 合物を、場合により、生理学的に認容性の酸を用いてその塩に変える。

方法ａ）の場合、反応は、溶融物中で、必要に応じて、溶剤、例えば、エタノー ル、ブタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジ メトキシエタン、トルエン又はキシレンの存在下でも、室温から使用溶剤の沸点 の間の温度で、特に塩基、例えばナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート 、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又はアミン、例えばピリジ ンの存在下で行なわれる。場合により、過剰量のアミン成分ＩＶは、試薬、塩基 及び溶剤としても機能しうる。

粗生成物の単離は、慣例の方法で、例えば濾過、溶剤の留去又は反応混合物から の抽出により行なわれる。

得られた化合物の精製は、慣例の方法で、例えば、溶剤からの再結晶、クロマト グラフィー又は酸付加化合物への転換により行なわれる。

出発物質として使用される式ＩＩのチアゾリン−２−オンは、例えば、式ＶＩに ［式中、Ｒ１、ｎ及びＸは、前記のものを表わす］のω−Ｘ−置換されたケトン をハロゲン化し、かつ引き続き、ハロゲン化されたケトンを式■のチオカルバメ ートと反応させることにより製造することができる。

方法ｂ）による反応は、特に、溶剤中で、室温から使用溶剤の沸点温度の間の温 度で、場合により酸結合剤の存在下で行なう、溶剤としては、例えば脂肪族アル コール、ジメチルホルムアミド、酢酸、水又は溶剤混合物を使用することができ 、酸結合剤としては、無機塩基、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム又は３ 級有機塩基、例えばトリエチルアミン又はピリジンを使用することができる。３ 級有機塩基、例えばトリエチルアミン又はとリジンは、過剰量で使用する場合、 同時に、溶剤として使用することができる。

出発物質として使用した式１ｖのα−ハロゲン化ケトンは、式ＶＩＩＩ： ［式中、Ｒ′、Ａ及びｎは、前記のものを表わす］の相当するケトンのハロゲン 化により得られる。こうして得られた式ＩＶの化合物は、更に精製する必要はな い。

方法Ｃ）による反応は、２級アミンのアルキル化に関して文献から公知の方法に より行なわれる。溶剤の存在なしに、成分を、互いに融合することができる。

しかしながら、不活性な溶剤、例えば芳沓族炭化水素、トルエン又はキシレン、 エーテル、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン、ケトン、例えばアセトン 又はブタノン、アミド、例えばジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリドン 、ニトリル、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、又はジメチルスルホ キシドの存在下で操作することもできる。塩基、例えばナトリウムメチラート、 ナトリウムエチラート、水素化ナトリウム、カルボネート、ヒドロキシド又は３ 級アミン、例えばトリエチルアミン又はピリジンの添加は適当である。

場合により、得られた本発明による化合物は、生理学的に認容性の酸とのその塩 に変られる。慣例の生理学的に認容性の有機及び無機酸としては例えば、塩酸、 臭化水素酸、リン酸、硫酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、 アジピン酸又は安息香酸がこれに該当する。更に、フォルトシュリッチ・デア・ アルツナイミッテルフォアシュング（Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕ ｎｇ　、第１０＠、２２４頁以降、Ｂｉｒｋｈａｅｕｓｅｒ　Ｖｅｒｌａｇ、バ ーゼル及びシュトウットガルト、１９６６）から引用することができる。

酸付加塩は、一般的に、自体公知の方法で、遊離塩基又はその溶液とを、相当す る酸又はその溶液とを、存機溶剤、例えば低級アルコール、例えばメタノール、 エタノール又はプロパツール、ハロゲン化された炭化水素、例えば塩化メチレン 、エーテル、例えばメチル−ｔ−ブチルエーテル又はジイソプロピルエーテル、 ケトン、例えばアセトン又はブタノン又はエステル、例えば酢酸エチルエステル 中で混合することにより得られる。よりよい結晶分離のためには、前記溶剤の混 合物も使用することができる。更に、本発明の化合ウニの酸付加化合物の薬剤学 的に認容性の水溶液は、酸水溶液中での遊離塩基の溶解により製造することがで きる。

本発明による化合物は、疾病、殊に中枢神経系の疾病（例えば、パーキンソン病 、神経分裂病）並びに高血圧の治療のために適当である。これらは、部分的にシ ナラプス前部のドーパミン受容体に関する選択性を有するドーパミン受容体とし て、又はドーパミンアンタゴニストとして、殊に有用な特性を有する０式Ｉの化 合物は、受容体結合試験において、ドーパミン受容体に対する親和性を示す：式 １の化合物は、マウスの運動機能を妨げ（光バリア檻（Ｌｉｃｈｔｓｃｈｒａｎ ｋｅｎｋａｅｆｉｇｅｎ）中で測定）、かつ黒質（Ｓｕｂｓｔａｎｔｉａ　ｎｉ ｇｒａ）の片側性６−ヒトロキシドーバミンー障害を有するラットの回転行動に 影響を及ぼす（Ｂｒａｉｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ２４，４８５−４９３．１９７０ ）。

新規化合物の作用は、受容体結合試験において示すことができる： ラットの線条体（Ｓｔｒｉａｔａ）（Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙ、Ｃｈａｒ ｌｅｓＲｉｖｅｒ）を、除去後すぐに、０．３２Ｍサッカロース溶液（０℃）中 で均質化した。この均質溶液を、ガーゼを介して濾過し、濾液１０００ｇで遠心 分離しく４℃で５分）、かつ得られた上澄を４００００ｇで遠心分離した（４℃ で１０分）、残分（膜）を、インキュベーション緩衝液（５０ｍＭトリス−ＭＣ Ｉ、１ｍＭＭｇＣｌ、及び０．１％アスコルビン酸、ｐＨ７゜４）中に入れ、か つ３７℃で２０分間インキュベーションした。引き続き、再懸濁及び再遠心分離 により、インキュベーション緩衝液を用いて２回洗浄した。膜を、少量ずつ、液 体窒素中で凍結させた。

試験パッチ（１ｍｌ）は、膜（タンパク質３８０μｇ）　、　１　ｎＭ　’Ｈ− ＡＤＴＮ　（ＮＥＮ、　Ｄｒｅｉｅｉｃｈ　Ｇｅｒｍａｎｙ、比放射能１，４Ｔ Ｂｑ／ｍｍｏ　ｌ）及び０．１ｇＭ　５ＣＨ２３３９０（完全結合）から組成さ れるか、又はａ）付加的に５０ｎＭスビベロン（非特異的結合）又はｂ）試験物 質を有して組成された。パッチは、トリブリケート（Ｔｒｉｐｌ　１ｋａｔｅ） として製造された。

インキュベーションの終了後（２５℃で４０分）に、パッチをガラス繊維フィル ター（Ｗｈａｔｍａｎ　ＧＦ／Ｂ）上で濾過し、かつ水冷洗浄緩衝液（トリス− ＨＣｌ、ｐＨ７，４）で手短に洗浄した。フィルター上に残った比放射能を、液 体シンチレーション計数を用いて測定した。非特異的結合は、完全結合の約４０ 〜５０％であった。

競合曲線（Ｋｏｍｐｅｔｉｔｉｏｎｓｋｕｒｖｅｎ　）の分析及び解離定数の測 定は、反復非線形回帰分析（ｉｔｅｒａｔｉｖｅ　ｎ１ｃｈｔｌｉｎｅａｒｅ　 Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎｓａｎａｌｙｓｅ）により、プログラム「リガンド（Ｌｉ ｇａｎｄ）　Ｊ　（Ｍｕｓｏｎ　ｕｎｄ　Ｒｏｄｂａｒｄ；Ａｎａｌ、Ｂｉｏｃ ｈｅｍ、　１０７．２２０．１９８０）に設定して行なった。

試験物質のドーパミン−Ｄ２−受容体に対する親和性例　Ｋｉ（ｎＭ） 本発明の化合物は、慣例の方法で、経口又は非経口（皮下、静脈内、筋向、腹膜 内）投与することができる。適用は、蒸気又はスプレーを用いて鼻−咽一腔を介 して行なうこともできる。

用量は、患者の年齢、状態及び体重並びに適用方法に左右される。一般的に、１ 日の作用物質用量は、経口投与で患者１人及び１日当たり約１０〜５００　ｍ　 ｇ、及び非経口投与で患者１人及び１日当たり約１〜１゜Ｏｍｇである。

新規化合物は、慣例のガレスス適用形で、固体又は液体、例えば錠剤、フィルム 錠剤、カプセル、粉末、顆粒、糖衣丸、座薬、溶液又はスプレーで使用すること ができる。これらは、慣例の方法で製造される。その際、作用物質は慣例のガレ ヌス助剤、例えば錠剤結合剤、充填剤、保存剤、錠剤噴出剤、流動調節剤、軟化 剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、遅延剤、酸化防止剤及び／又は噴霧ガスを 用いて加工することができる（Ｈ，５ｕｃｋｅｒ等：Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓ ｃｈｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ、Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、　Ｓｔｕｔｔ ｇａｒｔ、　１９７８参照）、こうして得られた適用物は、作用物質を通常１〜 ９９重量％含有する。

次の例で、本発明を詳述する。

例１ ４−メチル−５−Ｃ３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニルピリジ ル）−プロピルコーチアジンン−２−オン−ヒドロクロリド ５−（３−クロロプロピル）−４−メチル−チアゾリン−２−オン４．５ｇ、ｌ 、２，３．６−テトラヒドロ−４−フェニルピリジン−ヒドロクロリド４．６ｇ 、炭酸ナトリウム２．５ｇ及びへら先（Ｓｐａｔｅｌｓｐｉｔｚｅ）のヨウ化ナ トリウムを、ブタノール１０ｍ１中で１０時間、還流下で沸騰させた。冷却後に 、溶剤を除去し、残分をメチル−℃−ブチルエーテル／水中に分配し、有機相を 除去し、水を用いてもう１度洗浄し、濃縮した。残分を、２Ｎ　ＨＣｌ中に取り 、かつ溶液を塩化メチレンを用いて抽出した。

水相を、２Ｎ　ＮａＯＨを用いて、ｐＨ８に調節し、かつメチル−ｔ−ブチルエ ーテルを用いて抽出した。

集めた有機相を乾燥させ、かつ濃縮し、残分を僅がなエタノール中に溶かし、か つエーテル性ＨＣＩを加えた。メチル−ｔ−ブチルエーテルの添加後に沈殿した 固体を吸引濾過し、かつ真空中で乾燥させた。

収量：２．９６ｇ　（３６％）融点＝２０３〜２０５℃例１と同様にして製造し た： ２、　４−メチル−５−［３−（４−ビリジ−２−イルピペラジニル）−プロピ ルコーチアジンン−２−オン−ジヒドロクロリド 収率：２３％、融点＝２４４℃（分解）３、　４−メチル−５−［３−（Ｎ−フ ェネチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−プロとル］−チアゾリンー２−オンーフ マレート 収率：２６％、融点＝１１０℃ ４、　４−メチル−５−［３−（４−フェニルピペラジニル）−プロとル］−チ アゾリンー２−オンーヒドロクロリド 収率、２３％、融点＝２３３℃ ５、　４−メチル−５−［３−（Ｎ−チェシー２−イルエチル−Ｎ−ｎ−プロピ ルアミノ）−プロピル］−チアゾリンー２−オン−タルトレート 収率：５２％、融点８０℃ ６、　４−メチル−５−［３−（４−フェニルピペリジニル）−プロピル］−チ アゾリン−２−オンーヒドロクロリド 収率・３８％、融点２０３℃ ７．４−メチル−５−［３−（４−ピリミジン−２−イルピペラジニル）−プロ ピルコーチアジンン−２−オン−ジヒドロクロリド 収率：４１％、融点：２４５℃ ８、４−メチル−５−［３−’（４−（３−メトキシフェニル）−ピペラジニル ）−プロピルコーチアジンン−２−オン−ヒドロクロリド 収率：４０％、融点：１９５℃ ９、　４−メチル−５−［３−（４−（４−クロロフェニル）−１，２，３，６ −チトラヒドロビリジル）−プロピルコーチアジンン−２−オン−ヒドロクロリ ド 収率：３７％、融点：２５０℃ １０、４−メチル−５−［３−（４−（２−エチルフェニル）−ピペラジニル） −プロとルコーチアジンンー２−オンージヒドロクロリド 収率：２５％、融点・２３０℃ １１、　４−メチル−５−１３−（４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３ ，６−チトラヒドロビリジル）］−］チアゾリンー２−オンーヒドロクロリド収 率３０％、融点２３９〜２４０℃ １２、４−メチル−５−Ｃ３−（４−（２−メチルチオフェニル）−ピペラジニ ル）−プロピルコーチアジンン−２−オン−ヒドロクロリド 収率；４６％、融点：２４８〜２４９℃１３、　４−メチル−５−［３−（４− （３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジニル）−プロピルコーチアジン ン−２−オン−ヒドロクロリド収率：１９％、融点２１７〜２１８℃ １４、４−メチル−５−［３−（４−（２−エトキシフェニル）−ピペラジニル 〉−プロピルコーチアジンン−２−オン−ジヒドロクロリド 収率：３１％、融点：２１９℃ １５、４−メチル−５−Ｃ３−（４−（３−クロロフェニル）−ピペラジニル） −プロとル］−チアゾリンー２−オンヒドロクロリド 収率：１７％、融点：２１２℃（分解）１６、　４−メチル−５−Ｃ３−（４− （２−シアノフェニル）−ピペラジニル）−プロピルコーチアジンン−２−オン −ヒドロクロリド 収率：２５％、融点：２５７℃（分解）例１７ ３．４−ジメチル−５−［３−（４−フェニルピペラジニル）−プロピルコーチ アジンン−２−オン−ジヒドロクロリド ４−メチル−５−Ｃ３−（４−フェニルピペラジニル）−プロビルコテアゾリン −２−オン５ｇ、炭酸カリウム３．３ｇ、１８−’）ラウン−６０，１ｇを、ジ メチルホルムアミド中で、３０分間、６０℃まで加温した。引き続き、ヨウ化メ チル２．７ｇを滴加し、かつ反応混合物を３時間還流加熱した。冷却後に、水を 添加し、メチル−℃−ブチルーエーテルを用いて３回抽出し、有機相を水で洗浄 し、乾燥させ、かつ濃縮した。残分をエタノール中に溶かし、かつエーテル性Ｍ ＣＩを加えた。冷却後に晶出した固体を吸引濾過し、かつ乾燥させた。

収量：３．３ｇ（５１％）、融点：２２２℃ガレヌス適用形の例： Ａ）　錠剤圧縮機で、慣例の方法で、次の組成の錠剤を圧縮する。

例１の物質　４０ｍｇ トウモロコシ澱粉　１２０ｍｇ ゼラチン　１３．５ｍｇ 乳ＩＦ　４５　ｍ　ｇ エーロシル（Ａｅｒｏｓｉｌ）　＋　（超顕微鏡的微細粒子形の化学的に純粋な ケイ酸）　２．２５ｍｇ ジャガイモ澱粉（６％ペーストとしての）６．７５ｍｇ Ｂ） 例４の物質　２０ｍｇ 核材料　６０ｍｇ 糖衣材料　６０ｍｇ 核材料は、トウモロコシ澱粉９部、乳糖３部及びビニルピロリドン−酢酸ビニル −混合ポリマー（６０゛４０）１部からなる。糖衣材料は、ショ糖５部、トウモ ロコシ澱粉２部、炭酸カルシウム２部及び石灰１部からなる。こうして製造され た糖衣丸に、引き続き、胃液耐性コーティングを施す。

Ｃ）例２の物質ｌｏｇを、水５０００　ｍ　ｌ中に、ＮａＣ１の添加下で溶かし 、かつＱ、ＩＮ　ＮａＯＨを用いてｐＨ６，０に調節して、血液等張液が得られ る。

それぞれこの溶液１ｍｌを、アンプル中に充填し、かつ滅菌する。

フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ４１７１０６　 ２４１　９０５１−４Ｃ（７２）発明者　テシェンドルフ、ハンスーユルゲンド イツ連邦共和国　Ｄ−６７２４ドウーデンホーフェン　ゲオルクーヌスーシュト ラーセ５ Ｉ （７２）発明者　ウンガー、リリアーネドイツ連邦共和国　Ｄ−６７００ルート ヴイッヒス　ハーフエン　ヴオルシュトラーセ

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ［式中、Ｒ１はＨ又はＣ１〜Ｃ６−アルキルを表わし、Ｒ２はＨ又はＣ１〜Ｃ６ −アルキルを表わし、ｎは１〜６の整数を表わし、Ａは基： ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼を表わし 、その際、Ａｒは場合によりＣ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシ、 ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルチオ、トリフルオロメチ ル又はシアノにより１回置換されたフェニル環、ピリジル基、ピリミジニル基又 はチエニル基を表わし、Ｒ３はＨ又はＣ１〜Ｃ５−アルキル基を表わし、かつＲ ４は場合によりＣ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシ、ハロゲン、ヒ ドロキシ又はトリフルオロメチルにより１回置換されたフェニルか、又はチエニ ル基を表わす］のアミノアルキル置換されたチアゾリン−２−オン並びにその互 変異性体及び生理学的に認容性の酸とのこの化合物の塩。
2. ２． ａ）式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ［式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎは、前記のも のを表わし、かつＸは、離脱基、例えば塩素、臭素又はＲ６ＳＯ２Ｏ−（Ｒ６＝ Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、又は場合によりＣ１〜Ｃ３−アルキル又はハロゲンによ り置換されたフェニル）を表わす］のω−Ｘ−アルキル置換されたチアゾリン− ２−オン又はＲ１＝Ｈである場合、この化合物の互変異性体を、式ＩＩＩ：ＨＡ ＩＩＩ ［式中、Ａは前記のものを表わす］のアミンと反応させるか、又は ｂ）式ＩＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ，［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ａ及びｎは、前 記のものを表わし、かつＨａｌは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表わす］ のα−ハロゲン化ケトン又はこの化合物のハロゲン化水素酸塩を、式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ，［式中、Ｒ６はＣ１〜Ｃ５−アルキルを 表わす］のチオカルバメート又はこの化合物の互変異性体と反応させるか、又は ｃ）式ＶＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ，［式中、Ｒ２、Ａ及びｎは前記のもの を表わす］の化合物を、アルキル化試薬：Ｒ１−Ｘ（Ｘ＝Ｃ１、Ｂｅ、Ｒ６ＳＯ ２Ｏ−）又はＲ１２ＳＯ４を用いてアルキル化し、かつこうして得られた化合物 を、場合により、生理学的に認容性の酸を用いてその塩に変えることを特徴とす る、請求項１記載のアミノアルキル置換されたチアゾリン−２−オン−誘導体の 製法。
3. ３．疾病の治療の際に使用するための、アミノアルキル置換されたチアゾリン− ２−オン。
4. ４．中枢神経系の疾病又は高血圧を伴って現われる疾病に対する医薬品を製造す るための、請求項１記載の式Ｉのアミノアルキル置換されたチアゾリン−２−オ ンの使用。