JPH06508152A - 抗増殖性および抗炎症性化合物：窒素原子を介して５−位または６−位に結合した飽和含窒素複素環を有する５−または６−デオキシヘキソース単糖類 - Google Patents

抗増殖性および抗炎症性化合物：窒素原子を介して５−位または６−位に結合した飽和含窒素複素環を有する５−または６−デオキシヘキソース単糖類

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JPH06508152A JP5511713A JP51171393A JPH06508152A JP H06508152 A JPH06508152 A JP H06508152A JP 5511713 A JP5511713 A JP 5511713A JP 51171393 A JP51171393 A JP 51171393A JP H06508152 A JPH06508152 A JP H06508152A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗増殖性および抗炎症性化合物： 窒素原子を介して５−位または６−位に結合した飽和含窒素複素環を有する５− または６−ジオキシヘキソース単糖類 発明の技術分野 本発明は窒素原子を介して５−位または６−位に結合した飽和含窒素複素環を有 する５−または６−ジオキシヘキソース単糖類ならびにその製造法に関する。こ れら化合物は抗増殖活性および抗炎症活性を示し、炎症および（または）自己免 疫疾患をもつ哺乳動物の治療に有用である。本発明はまたここに開示された化合 物を含有する医薬品組成物ならびに開示化合物を使用する炎症および（または） 自己免疫疾患の治療法にも関するものである。
関連技術の記載 ある種の単糖類およびそれらの誘導体は炎症および自己免疫疾患の治療に療法価 値を有することが知られている。単糖類、とりわけヘキソースはよく知られた化 合物であり、これら糖類の誘導体の合成はこの分野で公知の合成技術により達成 できる。
単糖類の誘導体をつくるには、ヒドロキシル基の１個以上をアセタール封鎖基、 例えばイソプロピリデンまたはシクロへキシリデンで封鎖あるいは保護し、１個 か２個のヒドロキシル基だけを先の反応が受けられるよう遊離のまま残すのが普 通である。種々の封鎖基、および方法か米国特許第２，７１５．１２１号および 第４，０５６．３２２号明細書に記載されている（参考としてここに取り入れで ある）。例えば、そのフラノース環構造のところで封鎖されたα、Ｄ−グルコー スの誘導体をっ（るには、イソプロピリデン封鎖基を用いて１，２−および５， ６−ヒドロキシル基を封鎖し、３−位は先の反応か受けられるよう開放しておく ことができる。３−位を誘導体化する反応か終了した後に、封鎖基を選択的に除 去することにより、必要に応じ他の位置で更に誘導体化できるようにする。
６炭糖の各種誘導体ならびに合成法か米国特許第Ｒｅ。
３０．３５４号、第Ｒｅ、３０，３７９号、第Ｒｅ、３２．２６８号、第４，０ ５６，３２２号、第４，７３５゜９３４号、第４，７３８，９５３号、第４．９ ９６，１９５号および第５，０１０，０５８号明細書、および同時出願中の米国 特許願連続第０７／６５８，３１１号および第０７／７５７，８１７号明細書に 記載されている。
これら記録の開示は参考としてここに取り入れている。
単糖類およびそねらの誘導体の療法活性も上記の記事に開示されている。
有益な治療特性をもつα、Ｄ−グルコースのよく知られた二つの誘導体はアミプ リロース、ｌ、２−０−イソプロピリデン３−０−３’　−（Ｎ、Ｎ’　−ジメ チルアミノ−ｎ−プロピル）−α、Ｄ−グルコフラノース、および塩酸塩、アミ ブリロースＨＣＩ　（Ｔ）ｌＥＲＡＦＥｃＴ［Ｎ［Ｆ］）である。これら化合物 は抗炎症活性を有することが知られ、慢性関節リウマチの徴候と症状の管理にそ の利用性が実証されている。更に一般的には、これら化合物は免疫調節因子とし て活性を有し、従って乾せん、湿疹または狼瘉といった池の自己免疫疾患に治療 効果をもつ。
１．２−０−イソプロピリデン−α、Ｄ−グルコフラノースのデオキシ誘導体が 米国特許第ｓ、ｏｉｏ、ｏｓｓ号明細書に記載されている。該特許明細書には１ ，２−０−イソプロピリデン−α、Ｄ−グルコフラノースのデオキシ誘導体の製 造法および炎症および（または）自己免疫不全疾患をもつ哺乳動物の治療におけ るかかる化合物の使用法を記載している。
幾つかの従来技術による単糖類の誘導体は有益な治療活性を示したが、有効であ るためには、また望む結果を得るためには、しばしばこのような単糖類の大投薬 量が必要とされる。これら炎症および自己免疫障害に対する療法は、しばしば中 期あるいは長期に及ぶので、治療を容易にするためにまた患者が素直に応じられ るように経口投与できる強力かつ無毒性の化合物を開発することが要望される。
従って、本発明の一つの目的は現在人手できる化合物よりも相当に大きい効力を 発揮する新規化合物を提供することにある。
本発明の他の目的および利点は以下に続く説明の中で述べられるであろうし、ま た一部はその説明から明白となるであろう。あるいは本発明の実施により学ぶこ とができる。本発明の目的と利点は請求の範囲に指摘された化合物、医薬品組成 物および治療法により実現できまた獲得てきる。
発明の要旨 上記目的を達成するため、また本明細書に具体化され概括的に説明された本発明 の目的に従って、窒素原子を介して５−位または６−位で結合した飽和含窒素複 素環を存する５−または６−ジオキシヘキソース単糖類が提供される。本発明化 合物の飽和含窒素複素環置換基は次゛式： 式中、ＸはＣＨ２、ＮＨまたは０てあり、ｎは３〜６の範囲にある、 により示される。これらヘキソース単糖類は１個所以上の他の位置でエーテル状 に置換されることもある。本化合物は有益な治療特性を示し、炎症性および自己 免疫性疾患の治療に有用である。更に詳しく言えば、これら化合物はこの分野で 認識された容器内スクリーニング試験において繊維芽細胞増殖および免疫調節因 子活性に対して抑制効果が実証された。この活性を有する化合物は、種々な皮膚 科症状および（または）関節炎症状、例えば乾せん、アトピー性皮膚炎、慢性関 節リウマチ、変形性関節症、硬皮症、および全身性紅斑性狼癒をもつ動物および ヒトの治療に有用である。
本発明はまた主題のヘキソース単糖類化合物を含む医薬品組成物ならびにこれら 化合物を使用した炎症および（または）自己免疫疾患の治療法をも提供するもの である。医薬組成物は存動量の少なくとも１種の主題化合物またはその製薬上容 認しうる塩を製薬上容認しうる担体と共に含存してなる。
本発明化合物はその活性に関して池の公知の単糖類化合物より大きい効力を発揮 するという点で有利である。
発明の詳細な説明 本発明化合物は窒素原子を介して５−位または６−位で結合した飽和含窒素複素 環を有する５−または６−ジオキシヘキソース単糖類である。本発明化合物の飽 和含窒素複素環置換基は次式・ 式中、ＸはＣＨ２、ＮＨまたは０であり、ｎは３〜６の範囲内にある、 により示される。特に適当な複素環はピロリジニル環、ピペリジニル環、および モルホリニル環から選ばれる。
特に適当な具体例においては、本発明に係る５−または６−デオキシヘキソース 単糖類化合物は糖の一つ以上の位置でエーテル状に置換されることもある。即ち 、単糖類の遊離ヒドロキシル基の一つ以上が０１〜Ｃ２゜アルキル基、Ｃ７〜Ｃ ２゜アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ２゜アルキニル基、（ＣＨ２）、ＮＲ’　Ｒ”基（ 式中、ｍは１〜５の範囲にあり、Ｒｏ　とＲ“は各々Ｈまたは低級アルキル基か ら選ばれる）、およびアルキルアリール基から選ばれる置換基で置換される。エ ーテル置換基か（ＣＨ２）。
ＮＲ’　Ｒ”基である場合には、ｍはなるへく３であるのがよく、Ｒｏ　とＲ” は各々かＨ、メチル、エチルまたはプロピルから選ばれるのかよいが、最も好ま しくは、Ｒｏ　とＲ”か両方ともメチルである。エーテル置換基かアルキル基で あるとき、これは０７〜Ｃ７゜アルキル基がよい。特に適当なアルキルアリール 基はプロピルフェニル基である。
本明細書中に記載の５−または６−デオキシヘキソース単糖類は置換基として一 緒にアセタール保護基を形成する基をもつこともある。特に適当なアセタール保 護基はイソプロピリデン基およびシクロへキシリデン基から選はれる。
本発明の一具体例においては、ヘキソース単糖類は含窒素複素環が５−位にある ５−デオキシヘキソース単糖類である。この具体例の中に包含される一つの化合 物群は式■： Ｒ１はＨまたはＯＲ６１式中、Ｒ６はＣ３〜Ｃ２゜アルキル、Ｃ２〜Ｃ１゜アル ケニル、Ｃｓ−Ｃ１゜アルキニル、（ＣＨ，）、ＮＲ’　Ｒ”　（式中、ｍは１ 〜５の範囲にあり、Ｒｏ　とＲｏは各々Ｈまたは低級アルキル基から選ばれる） 、およびアルキルアリールである］であり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ２゜アルキル、Ｃ８ 〜Ｃ２゜アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７゜アルキニル、（ＣＨ，）　、ＮＲ’　Ｒ”　 （式中、ｍは！〜５の範囲にあり、Ｒｏ　とＲ”は各々Ｈまたは低級アルキル基 から選ばれる）、およびアルキルアリールであり、 Ｒ２およびＲ４は各々Ｈか、または−緒に結合してアセタール保護基を形成し、 ＸはＣＨ，、ＮＨまたはＯであり、 ｎは３−６の範囲にある、 により表わされる化合物、またはその生理学上容認される塩である。特に適当な 置換基は上記の基である。
式■を有するヘキソース単糖類にはヘキソース単糖類がイドースまたはタロース であるヘキソース単糖類が含まれる。
特に適当なイドース化合物は次の通りである：１．２−０−イソプロピリデン− ５−デオキシ−５−ピ１．２−０−イソプロピリデン−５−デオキシ−５−ビ１ ．２−０−イソプロピリデン−３−０−へブチル−５゜１．２−０−イソプロピ リデン−３−０−デシル−５゜１．２−０−イソプロピリデン−３−０−ドデシ ル−５゜１．２−０−イソプロピリデン−３−〇−ペンタデシルー５，６−シデ オキシー５−ピロリジニル−β、Ｌ−イドフラノース、（Ｉｆ）；および １．２−０−イソプロピリデン−３−０−デシル−５゜特に適当なイドース化合 物は化合物１ｅとＩｆである。
本発明に係る５−デオキシヘキソース単糖類は式■：Ｒ＠およびＲ７は各々Ｈま たは一緒に結合してアセタール保護基を形成し、 Ｒ８はＣ１〜Ｃ７゜アルキル、Ｃ２〜Ｃ７゜アルケニル、Ｃ８〜Ｃ２゜アルキニ ル、（ＣＨ２）、ＮＲ’　Ｒ’　（式中、ｍは１〜５の範囲にあり、Ｒｏ　とＲ ”は各々Ｈまたは低級アルキル基から選ばれる）、およびアルキルアリールであ り、 ＸはＣＨ２、ＮＨまたはＯであり、 ｎは３〜６の範囲にある、 を有するグロース化合物、あるいはその生理学上容認しつる塩も包含する。特に 適当な置換基は上記の基である。
式■に従う特に適当な化合物は３−フェニルブ口ビル２．３−〇−イソプロピリ デンー５．６−シデオキシー５−ピロリジニル−β、Ｌ−グロフラノシド（Ｉ［ ａ）である。
もう一つの具体例をあげると、本発明に係るヘキソース単糖類は含窒素複素環が ６−位にある６−ジオキシヘキソース単糖類である。この具体例に包含される第 一の化合物群は式■： Ｒ９は０１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２゜アルケニル、Ｃ３〜Ｃ２゜アルキニ ル、（ＣＨ２）、ＮＲ’　Ｒ”　（式中、ｍは１〜５の範囲にあり、Ｒ′　とＲ ”は各々Ｈまたは低級アルキル基から選ばれる）、およびアルキルアリールてあ り、 Ｒ１およびＲ目は各々Ｈかまたは一緒に結合してアセタール保護基を形成し、 ＸはＣＨ２、ＮＨまたは０てあり１ 、ｎは３〜６の範囲にある、 特表千６−５０８１５２　（７） で表わされる化合物、あるいはその生理学上容認しうる塩である。
特に適当な置換基は上記の基である。
式Ｉで表わされる化合物の中にはヘキソース単糖類がグルコースおよびアロース である化合物が含まれる。
特に適当なグルコース化合物は次の通りである：１．２−０−イソプロピリデン −３−０−へブチル−６１，２−０−イソプロピリデン−３−０−デシル−６− １，２−０−イソプロピリデン−３−０−ドデシル−６１，２−０−イソプロピ リデン−３−０−ペンタデシル１．２−０−イソプロピリデン−３−０−エイコ シル−１，２−０−イソプロピリデン−３−０−へブチル−６１，２−０−シク ロへキシリデン−３−０−デシル−６−ジオキシ−６−ビロリジニルーα、Ｄ− グルコフラノ１．２−０−シクロへキシリデン−３−０−ドデシル−特に適当な アロース化合物は次の通りである：１．２−〇−イソプロピリデンー３−０−デ シル−６−ジオキシ−６−ビロリジニルーα、Ｄ−アロフラノース、（］Ｉ［ｉ ）；および １．２−０−イソプロピリデン−３−０−デシル−６式■を有する特に適当な化 合物は化合物ｍｃおよびＩ［ｉである。
本発明に係る６−ジオキシヘキソース単糖類には、ヘキソース単糖類がマンノー スである化合物が含まれる。
これらマンノース誘導体は式■： 式中、 Ｒ′２およびＲ”は各々Ｈまたは一緒に結合してアセタール保護基を形成し、 Ｒ１４はＣ，〜Ｃ，，アルキル、Ｃｍ’−Ｃ２０アルケニル、Ｃｓ−Ｃ７゜アル キニル、（ＣＨ，）、ＮＲ’　Ｒ”　（式中、ｍは１〜５の範囲にあり、Ｒ”　 とＲ”は各々Ｈまたは低級アルキル基から選ばれる）、およびアルキルアリール であり、 ＸはＣＨ２、ＮＨまたは０てあり、 ｎは３−６の範囲にある、 て示される化合物、あるいはその生理学上容認しうる塩である。特に適当な置換 基は上記の基である。式■で表わされる特に適当な化合物は、 ３−フェニルプロピル　２．３−０−イソプロピリデン−６−デオキシ−６−ピ ペリジニル−α、Ｄ−マンノフラノシドＤＶａ）；および ウンデシル　２．３−０−イソプロピリデン−６−デである。マンノース化合物 ＩＶｂが特に好ましい。
本発明化合物は一般合成手順に従い製造できる。下記の実施例は本発明に係る化 合物の一般合成手順ならびに特定の製造を示している。これらの例は例示であっ て、如何なることがあっても請求の範囲に記載された本発明を制限する意図はな い。
一般手順は下記のように説明できる。第一に、遊離ヒドロキシル基を有する適当 に保護されたヘキソフラノースをそのヒドロキシル基のところで塩基および適当 なハロゲン化アルキルを用いてアルキル化する。保護基の選択的除去によ、って 中間体を得、このものはいずれの位置も優先的にトシル化できる。得られたトシ レートを次に飽和複素環アミンで処理すると置換が起こり、本発明に係るデオキ シＮ−複素環化合物を直接生ずる。別法として、トシレートを適当な還元剤で還 元して中間体を得、次に二番目のトシル化とその後の飽和複素環アミンとの反応 を行なうと、化合物１ｃｍｇといったジデオキシ化合物の第二の系列か得られる 。
この一般手順によると、本発明は下記の工程：ｌ）置換しようとする単糖類のヒ ドロキシル位置をトシル化する、 ２）トシル化された単糖類を飽和環状アミンと接触させてトシレート基を置換す る、 からなる環状アミン置換デオキシ単糖類の製造法にも関するものである。
上記系列いずれかの化合物を酸水溶液で処理して最後の保護基を除去し、第三の 系列として全く封鎖基のない化合物をつくる。全く封鎖基のないこれら単糖類化 合物は溶液中で本質的に異なる三つの構造形二開鎖形、フラノース環構造および ピラノース環構造として存在しうる。
これら異なる構造の間に平衡が成立し、その状態は特定の化合物に依存する。化 合物をこれら構造形の一つ以上で単離することはこの分野で知られている方法で 達成で本発明化合物は生物学的検定法によって実証された免疫活性調節因子およ び抗増殖効果をもつ。抗増殖活性および免疫調節因子活性を評価するために、す べての本発明化合物について標準の容器内免疫学的検定を実行した。
これらには混合リンパ球反応（ＭＬＲ）　、マウス牌臓細胞マイトジェン誘発芽 球形成検定法およびＢＵＤ−８細胞系繊維芽細胞増殖検定法が含まれる。ＭＬＲ は化合物の免疫調節因子効果の試験として機能し、それによると１９２８球活性 化および抗原発現に及ぼす抑制効果が測定される。抗増殖効果はコンカナバリン Ａで刺戟されたネズミ牌臓細胞およびＢＵＤ−８ヒト繊維芽細胞の細胞増殖に及 ぼす本発明化合物の抑制効果を測定することにより実証された。炎症および自己 免疫疾患の病因に関与する機構は細胞の活性化と増殖ならびに異常免疫系活性化 を含むので、これら検定法は炎症および（または）自己免疫疾患の治療における 新規化合物のふるいとして使用するのに適している。
本発明化合物はすべて抗増殖活性および免疫調節因子活性を示した。試験濃度は ３から３００マイクロモルの範囲とした。半最大素子濃度どして定義される３０ マイクロモル未満の強い活性に関しで、本発明化合物は一様に強い容器内抗増殖 効果を示した。同様に、この系列の化合物は強い免疫調節因子であることも判明 したか、化合物ＩＩ［ｄは例外で、このものは抗増殖活性を示したが免疫調節因 子活性は弱かった。これらの結果は本発明化合物が強力な容器内活性をもつ極め て高度に活性のある薬剤であることを示している。
本発明に係るデオキシヘキソース誘導体は、炎症および（または）自己免疫疾患 、例えば乾せん、アトピー性皮膚炎、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、硬皮症 および全身性紅斑性狼癒をもつ動物および哺乳動物の治療に有用である。その貴 重な薬理学的特性のため、本発明化合物またはそれらの生理学上容認しつる塩は 、例えば炎症性リウマチ性疾患治療用医薬品組成物における活性化合物としての 使用に特に適している。
本発明化合物は単独でマイクロカプセルの形で、相互の混合物として、あるいは 容認しうる製薬担体とのコンビネーションとして投与できる。このように、本発 明は医薬品組成物にも関するものであり、この組成物は本発明に係る少な（とも １種の化合物の有効量を製薬上そして生理学上容認しうる担体と共にあるいは無 しに含有してなる。適当と考えられる場合には、本発明化合物は生理学上容認し うる塩、例えば酸付加塩の形をとりうる。
本発明はまた炎症および（または）自己免疫疾患に罹った動物またはヒトの治療 法をも包含するものであり、この方法は動物またはヒトへ、本発明に係る少なく とも１種の化合物またはその酸付加塩の有効量を、製薬上容認しうる担体と共に あるいは無しに投与することからなる。本発明に係る組成物は経口で、局所的に 、直腸に、内用薬として、あるいは必要に応じ、非経口的に投与できるが、経口 投与が好ましい。
適当な固体または液体ザレヌス製剤は、例えば顆粒剤、散剤、被覆錠剤、マイク ロカプセル剤、生薬、シロップ、エリキシル、懸濁系、乳濁系、ドロップまたは 注射溶液である。また本化合物は活性化合物の徐放性をもつ製剤に用いることも できる。徐放性製剤に常用される添加物は付形剤、崩壊剤、結合剤、被覆剤、膨 潤剤、滑剤、あるいは滑沢剤、フレーバ、甘味剤または可溶化剤である。
更に詳しく言えば、しばしば用いられる添加物は、例えば炭酸マグネシウム、二 酸化チタン、乳糖、マンニトールおよび他の糖類、タルク、ラクトアルブミン、 ゼラチン、デンプン、セルロースおよびその誘導体、動植物油、ポリエチレング リコールおよび溶媒である。溶媒には無菌水、および１価アルコールまたは多価 アルコール、例えばグリセリンが含まれる。
本医薬品組成物はなるべく投薬単位で製造し投与するのがよく、各単位は活性成 分として本発明に係る少なくとも１種の化合物および（または）は少なくとも１ 種のその生理学上容認しうる塩の有効用量を含有する。哺乳動物の場合に自己免 疫および（または）抗炎症疾患の治療に有効な用量は体重１キログラム当り約１ から１００ｍｇ／日にわたりうる。
ＮＭＲスペクトルは内部標準としてＴＭＳを用いＶａｒｉａｎ　ＸＬ−３００Ｍ Ｈｚで記録した。ＦＴＩＲスペクトルはＫＢｒプレートを使用しＮ１ｃｏｌｅｔ 　ＭＸ　−１機器で記録した。光学旋光度はＰｅｒｋｉｎ　−Ｅｌｏ＋ｅｒモデ ル２４１旋光計で測定した。ＣＩＭＳはｌＮＣＯ５データシステムを存するＦｉ ｎｎｉｇａｎ　ＭＡＴ　４５１０質量分析計により得た。一般に直接曝露プロー ブを用い、試薬ガスとしてアンモニアを使用した（０．３５ｎｏ＋＋Ｈｇ、アン モニア源温度１２０℃）。
例１ １．２−０−イソプロピリデン−５−デオキシ−５−ピロリジニル−６−０−ド デシル−β、Ｌ−イドフラノース、化合物１ａの製造 工程１：　１，２：３．５−ジー０−イソプロピリデン−６−０−ドデシル−α 、Ｄ−グルコフラノースの製造： １．２：３．５−ジー０−イソプロピリデン−α、Ｄ−グルコフラノース（１０ ｇ）と乾燥粉末化水酸化ナトリウム（４，６ｇ）との混合物を減圧を使用し１０ ０℃で１時間加熱した。次に真空ラインをはずし、臭化ドデシル（１１，５ｇ） を加えた。混合物を１２０°で２時間かきまぜた。次に反応フラスコを冷却し、 エーテル（１５０ｍｌ）を加え、セライトに通して濾過し、更に１５０ｍ１のエ ーテルで洗浄した。合わせたエーテル溶液を回転蒸発に付し、得られた残留物を ヘキサン中エーテル５％を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し て純粋な化合物（１３，７ｇ、８４％）を得た。
工程２：　１．２−０−イソプロピリデン−６−０−ドデシル−α、Ｄ−グルコ フラノースの製造＝１．２：３．５−ジー０−イソプロピリデン−６−〇−ドデ シルーα、Ｄ−グルコフラノース（１３，７ｇ）をＴＨＦ　（１４ｎ＋１）中で かきまぜた溶液へ、過塩素酸水溶液（３０％、１３．７ｍ１）を０−５°Ｃで滴 加した。１時間後、ｐＨ９，０に達するまで炭酸カリウムの飽和溶液を加えた。
次に反応混合物をセライトに適して濾過し、ＴＨＦ　（ｌ　Ｏ０ｍ１）で洗浄し 、溶媒を除去した。この粗製生成物をヘキサン中１０％エーテルを用いるフラッ シュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物の収量は５．３ｇ（４３ ％）であった。
工程３：　１．２−０−イソプロピリデン−６−〇−ドデシルー５−ｐ−）シル ーα、リーグルコフラノースの製造： ピリジン（１５ｍｌ）中塊化ｐ−４ルエンスルホニル（２，６ｇ）の溶液を、ピ リジン（１５ｍｌ）中１，２−〇−イソプロピリデン−６−０−ドデシル−α、 Ｄ−グルコフラノース（５，３ｇ）のかきまぜた溶液へ水浴温度で滴加した。反 応混合物を２．５時間かきまぜた。
次に、ピリジンを除去し、得られた残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶かし 、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ溶液（２×３０ｍ１）、飽和食塩水（２ｘ３０ｍｌ）で 洗浄し、有機層を分離し、Ｍ　ｇ　Ｓ　ＯＪ上で乾燥し、濾過し、溶媒を除去し た。残留物をヘキサン中エーテル５％を用いたフラッシュクロマトグラフィーに より精製し、表題化合物（２ｇ）を２８．５％の収率で得た。
工程４：　１．２−０−イソプロピリデン−６−０−ドデシル−５−デオキシ− ５−ピロリジニル−β、Ｌ−イドフラノースの製造： 上記工程３で得た５−ｐ−トシル化合物（２，０ｇ）とピロリジン（６ｍｌ）と の混合物を油浴中８５℃で４．５時間加熱した。これを室温まで冷却し、エーテ ル（５０ｍｌ）を加えた。エーテル層を飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ溶液（２ｘ２０ｍ ｌ）、飽和食塩水（１ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　０４上で乾燥し、濾 過した。濾液から溶媒を除去し、残留物をクロマトグラフィー（ヘキサン中エー テル５０％）により精製した。純粋な化合物の収量は０，９ｇ（５４％）であっ た。
例２ １．２−０−イソプロピリデン−５−デオキシ−５−ピロリジニル−６−０−ペ ンタデシル−β、Ｌ−イドフラノース、化合物１ｂの製造 この化合物は例１記載の方法と同様にして、ただし臭化デシルの代りに臭化ペン タデシルを用いて製造した。
１．２：３．５−ジー０−イソプロピリデン−α、Ｄ−グルコフラノースから出 発した全収率は２０．０２９６てあった。
１．２−０−イソプロピリデン−３−０−へブチル−５゜６−シデオキシー５− ピロリジニル−β、Ｌ−イドフラノース、化合物１ｃの製造 工程１：　１．２−０−イソプロピリデン−３−０−へこの化合物は米国特許第 ５，０１０，０５８号明細書の実施例３（これは参考としてここに取り入れた） に記載の手順と同様にして調製した。
工程２：　１，２−０−イソプロピリデン−６−デオキシ−５−ｐ−１−ルエン スルホニルー３−〇−ヘプチル−α、Ｄ−グルコフラノースの製造： ピリジン（２００ｍｌ）中１．２−イソプロピリデン−３−０−へブチル−６− ゾオキシーα、Ｄ−グルコフラノース（２３，７ｇ）のかきまぜた溶液へ、ピリ ジン（１００ｍｌ）中塩化ｐ−）ルエンスルホニル（１２ｇ）の溶液を室温で１ ０時間かきまぜながら加え、例１の工程３に記載の方法と同じ手順で処理した。
純粋な化合物の収率は８２％であった。
工程３：　１．２−０−イソプロピリデン−３−０−へブチル−５，６−シデオ キシー５−ビロリジこの化合物は上記工程２で得られた５−トシル化合物をピロ リジンと反応させることにより収率８１％で得た。
用いた手順は例１の工程４記載のものと同じである。純粋な化合物の収率は６８ ％であった。
この生成物は例３、工程ｌから工程３に記載のものと同じ手順により、ただし臭 化へブチルの代りに臭化デシルを用いて全収率３７％で得た。
表題の化合物は例４記載のものと同じ手順を用いることにより４１％の全収率で 得た。しかし、臭化デシルの代りに臭化ドデシルを用いた。
表題の化合物は例４記載のものと同じ実験手順を用いることにより３５％の全収 率で得た。しかし、臭化デシルの代りに臭化ペンタデシルを用いた。
例７ １．２−０−イソプロピリデン−３−〇−デシルー５゜６−シデオキシー５−ピ ペリジニル−β、Ｌ−イドフラノース、化合物１ｇの製造 この化合物は例３工程１から３に記載のものと同じ手順により、ただし工程ｌに おいて臭化へブチルの代りに臭化デシルを、また工程３でピロリジンの代りにピ ペリジンを用いて、３４％の全収率で得た。
この化合物は３−フェニルプロピル　２．３−０−イソプロピリデン−６−ｐ− トシル−α、Ｄ−マンノフラノシドから収率５０％で合成した。反応条件および 操作手順は例３記載のものと同じである。
工程２：　３−フェニルプロピル　２．３−０−イソプロピリデン−５−ｐ−） シル−６−ゾオキシーα、Ｄ−マンノフラノシド 表題の化合物は、３−フェニルプロピル　２．　３−０−イソプロピリデン−６ −デオキシ−α、Ｄ−マンノフラノシドを例３、工程２と同様にピリジン中で塩 化ｐ−トルエンスルホニルで処理することにより収率６ｏ％でロピリデンー５， ６−シデオキシー５−ピロリジニル−β、Ｌ−グロフラノシド（ＩＶａ）この化 合物は３−フェニルプロピル　２．３−０−イソプロピリデン−５−ｐ−）シル −６−ジオキシ−α。
Ｄ−マンノフラノシドを例３、工程３と同様にピロリジンと反応させることによ り収率４２％で得た。
例９ １．２−０−イソプロピリデン−３−０−アルキル−６−ｐ−）シルーα、Ｄ− グルコフラノース（アルキル＝Ｃ７Ｈａｓ　）の一般的合成手順は米国特許第５ ．ＯｌＯ，０５８号明細書の例３に記載されている（参考としてここに取り入れ た）。他の３−０−アルキル誘導体、例えばＣｌ０Ｈ２１、Ｃｌ２Ｈ２Ｓおよび Ｃ＋ｓＨｓ＋誘導体、は米国特許第５．０１０，０５８号明細書の例３で用いら れているｌ−ブロモヘプタンの代りに適当なハロゲン化アルキルを使用すること により製造できる。
１．２−０−イソプロピリデン−３−０−へブチル−ｇ、例９に従い調製）およ びピロリジン（６ｍｌ）の混合物を７５〜８０°Ｃで１時間加熱した。次に過剰 のピロリジンを除去し、残留物を例１の工程４に記載のそれと同じ手順により処 理した。純粋な化合物の収率は８２％でこの化合物は１．２−０−イソプロピリ ジン−３−０−デシル−６−ｐ−）シルーα、Ｄ−グルコフラノース（Ｉ−ブロ モヘプタンの代りに１−ブロモデカンを用いて例９に従い調製）をピロリジンで 処理することにより収率６８％で得た。用いた手順は例１０記載のものと同表題 の化合物は、例１０記載のものと同じ手順を用いることにより、１．２−０−イ ソプロピリデン−３−〇−ドデシルー６−ｐ−）シルーα、Ｄ−グルコフラノー ス（ｌ−ブロモへブタンの代りに１−ブロモドデカンを用いることにより例９に 従い調製）をピロリジンで処理することにより収率７７％でつくった。
例１３ １．２−０−イソプロピリデン−３−０−ペンタデシル−６−デオキシ−６−ビ ロリジニルーα、Ｄ−グルコフラノース、化合物ＩＩ［ｄの製造 この化合物は１．２−０−イソプロピリデン−３−〇−ペンタデシルー６−ｐ− トシル−α、Ｄ−グルコフラノース（ｌ−ブロモヘプタンの代りに１−ブロモペ ンタデカンを用いることにより例９に従い調製）をピロリジンで処理することに より収率７１％で合成した。反応条件および仕上げ処理の手順は例１Ｏ記載のも のと同じでこの化合物は１．２−０−イソプロピリデン−３−〇−エイコシルー ６−ｐ−トシルーα、Ｄ−グルコフラノース（ｌ−ブロモヘプタンの代りに１− ブロモエイコサンを用いることにより例９に従い調製）をピロリジンで処理する ことにより収率４７％でつくった。反応条件および仕上げ処理の手順は例１Ｏ記 載のものと同じである。
この化合物は１．２−０−イソプロピリデン−３−０−へブチル−６−ｐ−）シ ルーα、Ｄ−グルコフラノース（例９に従い調製）をピペリジンで処理すること により収率７７％でつくった。反応条件および仕上げ処理の手順は例ＩＯ記載の ものと同じである。
例１６ １．２−０−シクロへキシリデン−３−０−デシル−６−ジオキシ−６−ピロリ ジニル−α、Ｄ−グルコフラノース、化合物ｍｇ １．２：５，６−ジー０−イソプロピリデン−α、Ｄ−グルコフラノースの代り に１．２：５．６−ジー〇−シクロへキシリデン−α、Ｄ−グルコフラノースを 用いることにより米国特許第５，０１０，０５８号明細書の例５に用いられてい る手順に従い、１．２−０−シクロへキシリデン−３−〇−デシルーｅ−ｐ−ト シルーα。
Ｄ−グルコフラノースを調製した。
表題の化合物は、例９と同様にして調製したｌ、２−Ｏ−シクロへキシリデン− ３−０−ドデシル−ｅ−ｐ−トシル−α、Ｄ−グルコフラノースをピロリジンで 処理することにより収率７０％で合成した。
グルコフラノースの代りに１．２：５，６−ジー〇−シクロへキシリデンを、ま たｌ−ブロモへブタンの代りに１−ブロモドデカンを用いることにより米国特許 第５゜０１０．０５８号明細書の例５で使用している手順に従い１．２−０−シ クロへキシリデン−３−０−ドデシル−６−ｐ−）シルーα、Ｄ−グルコフラノ ースをつくった。
表題の化合物は、例１６と同様にして調製した１、２−〇−シクロへキシリデン −３−〇−ドデシルー６−ｐ−トシルーα、Ｄ−グルコフラノースをピロリジン で処理することにより収率７５％で合成した。
表題の化合物は、例１Ｏと同様に１．２：５，６−ジー〇−イソプロピリデン− α、Ｄ−アロフラノース［Ｊ。
Ｄ、　５ｔｅｖｅｎｓ、　Ｍｅｔｈｏｄ　ｉｎ　Ｃａｒｂｏｈｙｄ、　ｃｈｅｍ 、、ＶＩ、１２３（１９７２）］から２１％の全収率でつくった。
この表題の化合物は例１８におけるように１．２：５゜スから２０％の全収率で 合成した。
例２０ ３−フェニルプロピル　２．３−０−イソプロピリデン−６−デオキシ−６−ピ ベリジニルーα、Ｄ−マンノフラノシド、化合物ＩＶａの製造 工程１：　２，３：５，６−ジー０−イソプロピリデン−α、Ｄ−マンノフラノ ースの製造 Ｄ−マンノース（６０ｇ）、アセトン（ｉｏｏｏｍｌ）および濃硫酸（５ｇ）の 混合物を室温で２４時間かきまぜた。反応混合物を固体に、Ｃ（Ｌで中和し、次 に濾過し、濾液を濃縮した。このようにして得られた粗製反応混合物をｌ＝１ジ エチルエーテル−ヘキサンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ 表題の化合物を収率５６％で得た。
ＤＭＦ　（５０ｍ１）中２．３：５．６−ジーＯ−イソプロピリデン−α、Ｄ− マンノフラノシド（２０ｇ）およびフェニルプロピルプロミド（１８，４ｇ）の 溶液へ水素化ナトリウム（２，２ｇ）を加えた。得られた混合物を３５℃に３時 間加熱し、この時間で反応をメタノール（２０ｍｌ）次に水（１０ｍｌ）で失活 させた。粗製混合物を真空で濃縮し、得られた残留物をエーテル（２００ｍｌ） に溶かし、濾過し、水洗した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃 縮した。この粗製物質をヘキサ２９１５％ジエチルエーテルを使用するシリカゲ ルクロマトグラフィーにより精製した。表題の化合物が収率５０％で得られた。
表題の化合物は例１１工程２におけるようにして収率６０％で合成した。
この化合物は例９におけるようにして収率３５％で合口ビリデン−６−デ才キシ −６−ビペリジニルーα、Ｄ−マンノフラノシド、（ＩＩａ）の製造 表題の化合物は例１０におけるようにして全収率２０％で製造した。
この化合物はウンデシル　２．３−０−イソプロビリ３４％の全収率でつくった 。反応条件および仕上げ処理の手順は例１０記載のものと同じである。
国際調査報告 国際調査報告 フロントページの続き （８１）指定−ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。
ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＳＮ、　ＴＤ。
ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ。
Ｃ３，ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、 ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎ。
、ＮＺ、ＰＬ、ＰＴ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＥ、ＵＡ（７２）発明者　アクフタ −、エム、ネイームアメリカ合衆国１９４４６　ペンシルバニア州うンズデール 、チャサム　プレース　２２５

Claims (51)

    【特許請求の範囲】
  1. １．窒素原子を介して５−位または６−位で結合した飽和含窒素複素環を有する ５−または６−デオキシヘキソフラノース単糖類。
  2. ２．ヘキソフラノース単糖類が少なくとも一つの他の位置でエーテル状に置換さ れる、請求項１記載のヘキソフラノース単糖類。
  3. ３．含窒素複素環は５−位にある、請求項１記載のヘキソフラノース単糖類。
  4. ４．ヘキソフラノース単糖類は式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）式中、 Ｒ１はＨまたはＯＲ５［式中、Ｒ６はＣ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ３〜Ｃ２０アル ケニル、Ｃ３〜Ｃ２０アルキニル、（ＣＨ２）ｍＮＲ′Ｒ′′（式中、ｍは１か ら５の範囲にあり、各Ｒ′およびＲ′′はＨまたは低級アルキル基から選ばれる ）またはアルキルアリールである］であり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ３ からＣ２０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ２０アルキニル、（ＣＨ２）ｍＲ′Ｒ′′（式 中、ｍは１〜５の範囲にあり、各Ｒ′およびＲ′′はＨまたは低級アルキル基か ら選ばれる）、およびアルキルアリールであり、 Ｒ３とＲ４は各々Ｈか、または一緒にアセタール保護基を形成し、 ＸはＣＨ２、ＮＨまたはＯであり、 ｎは３〜６の範囲にある、 を有する化合物、またはその生理学上容認しうる塩である、請求項３記載のヘキ ソフラノース単糖類。
  5. ５．複素環はピロリジニル環、ピペリジニル環、およびモルホリニル環から選ば れる、請求項４記載のヘキソフラノース単糖類。
  6. ６．Ｒ１はＨ、Ｒ２はＣ７〜Ｃ２０アルキルまたはプロピルフェニル基である、 請求項５記載のヘキソフラノース単糖類。
  7. ７．Ｒ３とＲ４は一緒に結合してイソプロピリデン基およびシクロヘキシリデン 基から選ばれるアセタール保護基を形成する、請求項６記載のヘキソフラノース 単糖類。
  8. ８．ヘキソフラノース単糖類はイドースである、請求項６記載のヘキソフラノー ス単糖類。
  9. ９．ヘキソフラノース単糖類は、 １，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−５−ピロリジニル−６−Ｏ−ド デシル−β，Ｌ−イドフラノース、 １，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−５−ピロリジニル−６−Ｏ−ペ ンタデシル−β，Ｌ−イドフラノース、 １，２−Ｏ−イソブロピリデン−３−Ｏ−ヘブチル−５，６−ジデオキシ−５− ピロリジニル−β，Ｌ−イドフラノース、 １，２−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−デシル−５，６−ジデオキシ−５−ピ ロリジニル−β，Ｌ−イドフラノース、 １，２−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−ドデシル−５，６−ジデオキシ−５− ピロリジニル−β，Ｌ−イドフラノース、 １，２−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−ペンタデシル−５，６−ジデオキシ− ５−ピロリジニル−β，Ｌ−イドフラノース、および １，２−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−デシル−５，６−ジデオキシ−５−ピ ペリジニル−β，Ｌ−イドフラノース、 から選ばれる、請求項８記載のヘキソフラノース単糖類。
  10. １０．ヘキソフラノース単糖類は、式ＩＩ：▲数式、化学式、表等があります▼ （ＩＩ）式中、 Ｒ６とＲ７は各々Ｈであり、または一緒にアセタール保護基を形成し、 Ｒ３はＣ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ３〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ２０アルキニ ル、（ＣＨ２）ｍＮＲ′Ｒ′′（式中、ｍは１〜５の範囲にあり、各Ｒ１とＲ２ はＨまたは低級アルキル基から選ばれる）、またはアルキルアリールであり、 ＸはＣＨ２、ＮＨまたはＯであり、 ｎは３〜６の範囲にある、 を有する化合物またはその生理学上容認しうる塩である、請求項３記載のヘキソ フラノース単糖類。
  11. １１．複素環はピロリジニル環、ピペリジニル環、およびモルホリニル環から選 ばれる、請求項１０記載のヘキソフラノース単糖類。
  12. １２．Ｒ８はＣ７〜Ｃ２０アルキルまたはプロピルフェニル基である、請求項１ １のヘキソフラノース単糖類。
  13. １３．Ｒ６とＲ７は一緒に結合してイソプロピリデン基およびシクロヘキシルデ ン基から選ばれるアセタール保護基を形成する、請求項１２記載のヘキソフラノ ース単糖類。
  14. １４．ヘキソフラノース単糖類は３−フェニルプロピル２，３−Ｏ−イソプロピ リデン−５，６−ジデオキシ−５−ピロリジニル−β，Ｌ−グロフラノシドであ る、請求項１３記載のヘキソフラノース単糖類。
  15. １５．含窒素複素環は６−位にある、請求項１記載のヘキソフラノース単糖類。
  16. １６．ヘキソフラノース単糖類は式ＩＩＩ：▲数式、化学式、表等があります▼ （ＩＩＩ）式中、 Ｒ９はＣ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ２０アルキニ ル、（ＣＨ２）ｍＮＲ′Ｒ′′（式中、ｍは１〜５の範囲にあり、各Ｒ′とＲ′ ′はＨまたは低級アルキル基から選ばれる）、またはアルキルアリールであり、 Ｒ１０とＲ１１は各々Ｈかまたは一緒に結合してアセタール保護基を形成し、 ＸはＣＨ２、ＮＨまたはＯであり、 ｎは３〜６の範囲内にある、 を有する化合物またはその生理学上容認しうる塩である、請求項１５記載のヘキ ソフラノース単糖類。
  17. １７．複素環はピロリニジル環、ピペリジニル環、およびモルホリニル環から選 ばれる、請求項１６記載のヘキソフラノース単糖類。
  18. １８．Ｒ９はＣ７〜Ｃ２０アルキルまたはプロピルフェニル基である、請求項１ ７記載のヘキソフラノース単糖類。
  19. １９．Ｒ１０とＲ１１は一緒に結合してイソプロピリデン基およびシクロヘキシ リデン基から選ばれるアセタール保護基を形成する、請求項１８記載のヘキソフ ラノース単糖類。
  20. ２０．ヘキソフラノース単糖類はグルコースである、請求項１８記載のヘキソフ ラノース単糖類。
  21. ２１．ヘキソフラノース単糖類は １，２−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−ヘブチル−６−デオキシ−６−ピロリ ジニル−α，Ｄ−グルコフラノース； １，２−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−デシル−６−デオキシ−６−ピロリジ ニル−α，Ｄ−グルコフラノース； １，２−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−ドデシル−６−デオキシ−６−ピロリ ジニル−α，Ｄ−グルコフラノース； １，２−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−ペンタデシル−６−デオキシ−６−ピ ロリジニル−α，Ｄ−グルコフラノース； １，２−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−エイコシル−６−デオキシ−６−ピロ リジニル−α，Ｄ−グルコフラノース； １，２−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−ヘブチル−６−デオキシ−６−ピペリ ジニル−α，Ｄ−グルコフラノース； １，２−Ｏ−シクロヘキシリデン−３−Ｏ−デシル−６−デオキシ−６−ピロリ ジニル−α，Ｄ−グルコフラノース；および １，２−Ｏ−シクロヘキシリデン−３−Ｏ−ドデシル−６−デオキシ−６−ピロ リジニル−α，Ｄ−グルコフラノース； から選ばれる、請求項２０記載のヘキソフラノース単糖類。
  22. ２２．ヘキソフラノース単糖類はアロースである、請求項１８記載のヘキソフラ ノース単糖類。
  23. ２３．ヘキソフラノース単糖類は １，２−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−デシル−６−デオキシ−６−ピロリジ ニル−α，Ｄ−アロフラノースおよび １，２−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−デシル−６−デオキシ−６−モルホリ ニル−α，Ｄ−アロフラノース、から選ばれる、請求項２２記載のヘキソフラノ ース単糖類。
  24. ２４．ヘキソフラノース単糖類はマンノースである、請求項１５記載のヘキソフ ラノース単糖類。
  25. ２５．ヘキソフラノース単糖類は式ＩＶ：▲数式、化学式、表等があります▼（ ＩＶ）式中、 Ｒ１２およびＲ１３は各々Ｈか、あるいは一緒に結合してアセタール保護基を形 成し、 Ｒ１４はＣ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ３〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキ ニル、（ＣＨ２）ｍＮＲ′Ｒ′′（式中、ｍは１〜５の範囲にあり、各Ｒ′とＲ ′′は各々Ｈまたは低級アルキル基から選ばれる）、あるいはアルキルアリール であり、 ＸはＣＨ２、ＮＨまたはＯであり、 ｎは３〜６の範囲にある、 を有する化合物、またはその生理学上容認しうる塩である、請求項２４記載のヘ キソフラノース単糖類。
  26. ２６．複素環はピロリジニル環、ピペリジニル環、およびモルホリニル環から選 ばれる、請求項２７記載のヘキソフラノース単糖類。
  27. ２７．Ｒ１４はＣ７〜Ｃ２０アルキルまたはプロピルフェニル基である、請求項 ２６記載のヘキソフラノース単糖類。
  28. ２８．Ｒ１２とＲ１３とは一緒に結合してイソプロピリデン基およびシクロヘキ シリデン基から選ばれるアセタール保護基を形成する、請求項２７記載のヘキソ フラノース単糖類。
  29. ２９．ヘキソフラノース単糖類は、３−フェニルプロピル２，３−Ｏ−イソプロ ピリデン−６−デオキシ−６−ピペリジニル−α，Ｄ−マンノフラノシドである 、請求項２７記載のヘキソフラノース単糖類。
  30. ３０．ヘキソフラノース単糖類は、ウンデシル２，３−Ｏ−イソプロピリデン− ６−デオキシ−６−ピロリジニル−α，Ｄ−マンノフラノシドである，請求項２ ７記載のヘキソフラノース単糖類。
  31. ３１．請求項２５記載の化合物と製薬上容認しうる担体とからなる医薬品組成物 。
  32. ３２．炎症および（または）自己免疫疾患に罹った動物またはヒトの治療法にお いて、これら動物またはヒトへ請求項２５記載の化合物の炎症および（または） 自己免疫疾患の治療に有効な量を投与することからなる上記方法。
  33. ３３．投与は経口投与である、請求項３２記載の方法。
  34. ３４．投与は非経口投与である、請求項３２記載の方法。
  35. ３５．請求項１６記載の化合物と製薬上容認しうる担体とからなる医薬品組成物 。
  36. ３６．炎症および（または）自己免疫疾患に罹った動物またはヒトの治療法にお いて、これらの動物またはヒトへ請求項１６記載の化合物の炎症および（または ）自己免疫疾患の治療に有効な量を投与することからなる上記方法。
  37. ３７．投与は経口投与である、請求項３６記載の方法。
  38. ３８．投与は非経口投与である、請求項３６記載の方法。
  39. ３９．請求項１０記載の化合物と製薬上容認しうる担体とからなる医薬品組成物 。
  40. ４０．炎症および（または）自己免疫疾患に罹った動物またはヒトの治療法にお いて、これら動物またはヒトへ請求項１０記載の化合物の炎症および（または） 自己免疫疾患の治療に有効な量を投与することからなる上記方法。
  41. ４１．投与は経口投与である、請求項４０記載の方法。
  42. ４２．投与は非経口投与である、請求項４０記載の方法。
  43. ４３．請求項４記載の化合物と製薬上容認しうる担体とからなる医薬品組成物。
  44. ４４．炎症および（または）自己免疫疾患に罹った動物またはヒトの治療法にお いて、これら動物またはヒトへ請求項４記載の化合物の炎症および（または）自 己免疫疾患の治療に有効な量を投与することからなる上記方法。
  45. ４５．投与は経口投与である、請求項４４記載の方法。
  46. ４６．投与は非経口投与である、請求項４４記載の方法。
  47. ４７．請求項１記載の化合物と製薬上容認しうる担体とからなる医薬品組成物。
  48. ４８．炎症および（または）自己免疫疾患に罹った動物またはヒトの治療法にお いて、これら動物またはヒトへ請求項１記載の化合物の炎症および（または）自 己免疫疾患の治療に有効な量を投与することからなる上記方法。
  49. ４９．投与は経口投与である、請求項４８記載の方法。
  50. ５０．投与は非経口投与である、請求項４８記載の方法。
  51. ５１．環状アミンで置換されたデオキシ単糖類の製造法において、 １）置換しようとする適当に保護された単糖類のヒドロキシルの位置をトシル化 し、 ２）トシル化された単糖類を飽和環状アミンと接触させることによりトシレート 基を置換する、という工程からなる上記方法。
JP5511713A 1991-12-20 1992-12-18 抗増殖性および抗炎症性化合物：窒素原子を介して５−位または６−位に結合した飽和含窒素複素環を有する５−または６−デオキシヘキソース単糖類 Pending JPH06508152A (ja)

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