JPS6330479A - タキソ−ル誘導体類、それらの製造およびそれらを含有する製薬学的組成物 - Google Patents
タキソ−ル誘導体類、それらの製造およびそれらを含有する製薬学的組成物Info
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- JPS6330479A JPS6330479A JP62176071A JP17607187A JPS6330479A JP S6330479 A JPS6330479 A JP S6330479A JP 62176071 A JP62176071 A JP 62176071A JP 17607187 A JP17607187 A JP 17607187A JP S6330479 A JPS6330479 A JP S6330479A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、式：
式中、
Ｒは水素またはアセチルを表わし、そしてＲ３およびＲ
７の一方はヒ゛ドロキシを表わし、そして他方はｔ、ｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルアミノを表わす、 の新規なタキソール誘導体類、およびそれらの立体異性
体類およびそれらの混合物を提供する。
７の一方はヒ゛ドロキシを表わし、そして他方はｔ、ｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルアミノを表わす、 の新規なタキソール誘導体類、およびそれらの立体異性
体類およびそれらの混合物を提供する。
タキソールは、式：
を有し、生体外で、ツブリン（ｔｕｂｕｌｉｎ）の重合
を促進しかつ微小管（ｍｉｃｒｏｔｕｂｌｅ）類の解重
合を阻害するという原著な性質を示す８この理由のため
、それはとくに価値ある抗白血病および抗腫瘍剤である
。
を促進しかつ微小管（ｍｉｃｒｏｔｕｂｌｅ）類の解重
合を阻害するという原著な性質を示す８この理由のため
、それはとくに価値ある抗白血病および抗腫瘍剤である
。
タキソールをイチビ（Ｔａｘｕｓ）の種々の種の幹の樹
皮から抽出することは困難であるために、イチビの葉か
ら比較的に容易に抽出できる１０−デアセチルバラ力チ
ン（ｄｅａｃｅｔｙｌｂａｃｃａｔｉｎ） Ｉ Ｉ Ｉ
からタキソールに類似する誘導体類を製造することが提
案された。しかしながら、現在までに合成された誘導体
類はタキソールのそれより低い活性を示した［Ｖ、セニ
ルヒ（Ｓｅｎｉｌｈ）ら、Ｃ，Ｒ。
皮から抽出することは困難であるために、イチビの葉か
ら比較的に容易に抽出できる１０−デアセチルバラ力チ
ン（ｄｅａｃｅｔｙｌｂａｃｃａｔｉｎ） Ｉ Ｉ Ｉ
からタキソールに類似する誘導体類を製造することが提
案された。しかしながら、現在までに合成された誘導体
類はタキソールのそれより低い活性を示した［Ｖ、セニ
ルヒ（Ｓｅｎｉｌｈ）ら、Ｃ，Ｒ。
Ａｃａｄ、 Ｓｃｉ、 、 ２９９、シリーズＩＩ、Ｎ
ｏ、１５、ｐ、１０３９−１０４３ （１９８４）］。
ｏ、１５、ｐ、１０３９−１０４３ （１９８４）］。
今回、式（Ｉ）の生成物は、タキソールのそれよりも、
さらに−層、Ｒが水素を表わし、Ｒ１またはＲ２の一方
がヒドロキシを表わし、そして他方がエトキシカルボニ
ルアミノを表わす式（Ｉ）の化合物のそれよりも、有意
に大きい活性を有することが発見され、これは本発明の
首題を形成する。
さらに−層、Ｒが水素を表わし、Ｒ１またはＲ２の一方
がヒドロキシを表わし、そして他方がエトキシカルボニ
ルアミノを表わす式（Ｉ）の化合物のそれよりも、有意
に大きい活性を有することが発見され、これは本発明の
首題を形成する。
本発明の１つの面によれば、式（ｒ）の生成物は、ｔｅ
ｒｔ−ブチルＮ−クロロカルバメートのナトリウム塩を
、式： 式中、 Ｒｏはアセチルまたは２，２．２−）リククロエトキシ
力ルボニルを表わす、 の化合物と、有機溶媒、例えば、アセトニトリル中で硝
酸銀および四酸化オスミウムのｔｅｒｔ−ブタノール溶
液の存在下に０〜４０℃の温度において反応させ、そし
て式： 式中、 Ｒ’ 、Ｒ，およびＲ２は上に定義した通りである、 の生成物中の１またはそれより多い２，２．２−トリク
ロロエトキシカルボニル基を、酢酸の存在下に３０〜６
０℃の温度において亜鉛を使用して、水素で置換するこ
とによって得ることができる。
ｒｔ−ブチルＮ−クロロカルバメートのナトリウム塩を
、式： 式中、 Ｒｏはアセチルまたは２，２．２−）リククロエトキシ
力ルボニルを表わす、 の化合物と、有機溶媒、例えば、アセトニトリル中で硝
酸銀および四酸化オスミウムのｔｅｒｔ−ブタノール溶
液の存在下に０〜４０℃の温度において反応させ、そし
て式： 式中、 Ｒ’ 、Ｒ，およびＲ２は上に定義した通りである、 の生成物中の１またはそれより多い２，２．２−トリク
ロロエトキシカルボニル基を、酢酸の存在下に３０〜６
０℃の温度において亜鉛を使用して、水素で置換するこ
とによって得ることができる。
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−クロロカルバメートのナトリウム
塩と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は式（工Ｖ）の生成
物の異性体の混合物に導き、その構成成分は物理化学的
方法、例えば、クロマトグラフィーによって分離できる
。
塩と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は式（工Ｖ）の生成
物の異性体の混合物に導き、その構成成分は物理化学的
方法、例えば、クロマトグラフィーによって分離できる
。
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−クロロカルバメートのナトリウム
塩は、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサ
イアテイ（Ｊ 、 Ａｍｅｒ、ＣｈｅＬＳｏｃ、）、１
００．３５９６ （１９７８）に記載される方法によっ
て、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートから調製できる。
塩は、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサ
イアテイ（Ｊ 、 Ａｍｅｒ、ＣｈｅＬＳｏｃ、）、１
００．３５９６ （１９７８）に記載される方法によっ
て、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートから調製できる。
式（ＩＩＩ）の出発物質は、必要に応じて現場で調製し
た、塩化シンナモイルを、式：式中、Ｒｏは上に定義し
た通りである、の化合物と反応させ、無水有機試料、例
えば、トルエンの存在下に８０〜１２０℃の温度におい
て操作することによって得ることができる。
た、塩化シンナモイルを、式：式中、Ｒｏは上に定義し
た通りである、の化合物と反応させ、無水有機試料、例
えば、トルエンの存在下に８０〜１２０℃の温度におい
て操作することによって得ることができる。
式（ＩＩＩ）の化合物は、また、桂皮酸を、Ｒｏが上に
定義した通りである式（Ｖ）の化合物と、芳香族炭化水
素、例えば、ベンゼン、トルエンまたはキシレン中で、
縮合剤、例えば、カーボジイミド、例えば、ジシクロへ
キシルカーボジイミド、または反応性カーボネート、例
えば、ジ（２−ピリジル）カーボネート、および活性化
剤、例えば、ジメチルアミノピリジンの存在下に６０〜
９０℃の温度において反応させることによって得ること
ができる。
定義した通りである式（Ｖ）の化合物と、芳香族炭化水
素、例えば、ベンゼン、トルエンまたはキシレン中で、
縮合剤、例えば、カーボジイミド、例えば、ジシクロへ
キシルカーボジイミド、または反応性カーボネート、例
えば、ジ（２−ピリジル）カーボネート、および活性化
剤、例えば、ジメチルアミノピリジンの存在下に６０〜
９０℃の温度において反応させることによって得ること
ができる。
例えば、ジシクロへキシルカーボジイミドおよびジメチ
ルアミノピリジンの存在下に操作する間、式（Ｖ）の生
成物に関してモル過剰量の桂皮酸誘導体を使用すること
はとくに有利であり、桂皮酸に関して化学量論的量でジ
シクロへキシルカーボジイミドを使用し、そして式（Ｖ
）の出発物質に関して化学量論的量でジメチルアミノピ
リジンを使用する。一般に、式（Ｖ）の化合物の１モル
につき少なくとも４モルの桂皮酸を使用する。
ルアミノピリジンの存在下に操作する間、式（Ｖ）の生
成物に関してモル過剰量の桂皮酸誘導体を使用すること
はとくに有利であり、桂皮酸に関して化学量論的量でジ
シクロへキシルカーボジイミドを使用し、そして式（Ｖ
）の出発物質に関して化学量論的量でジメチルアミノピ
リジンを使用する。一般に、式（Ｖ）の化合物の１モル
につき少なくとも４モルの桂皮酸を使用する。
Ｒｏが上に定義した通りである式（Ｖ）の化合物は、２
，２．２−トリクロロエチルクロロホルメートをバッカ
チン（ｂａｃｃａｔｉｎ） Ｉ Ｉ Ｉまたは１０−デ
アセチルバラ力チンＩ工■と、塩基性有機溶媒１例えば
、ピリジン中で０〜５０’Ｃの温度において反応させる
ことによって得ることができる。
，２．２−トリクロロエチルクロロホルメートをバッカ
チン（ｂａｃｃａｔｉｎ） Ｉ Ｉ Ｉまたは１０−デ
アセチルバラ力チンＩ工■と、塩基性有機溶媒１例えば
、ピリジン中で０〜５０’Ｃの温度において反応させる
ことによって得ることができる。
バッカチンＩＩＩおよび１ｏ−デアセチルバラ力チンＩ
ＩＩは天然の生成物であり、イチビ（’ｒａｘｕｓ
ｂａｃｃａ Ｌ）の葉または樹皮がち抽出できる。
ＩＩは天然の生成物であり、イチビ（’ｒａｘｕｓ
ｂａｃｃａ Ｌ）の葉または樹皮がち抽出できる。
一般式（Ｉ）の生成物、ことにＲが水素を表わし、Ｒ，
がヒドロキシを表わし、そしてＲ２がｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノを表わすものは、価値ある生物学的
活性を有する。
がヒドロキシを表わし、そしてＲ２がｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノを表わすものは、価値ある生物学的
活性を有する。
それらの生物学的活性は、Ｍ、Ｌ、シェランスキー（５
ｈｅｌａｎｓｋｉ）ら、プロシーデインダス・オブ・ナ
ショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシズ（Ｐ ｒｏ
ｃ、Ｎ ａｔｌ、Ａｃａｄ、ｓ ｃｉ、 ） Ｕ Ｓ
Ａ、ヱ」−１７６５−７６８（１９７３）の方法により
、ブタの脳から抽出したツブリンを使用して生体外で決
定した。ツブリン中の微小管の解重合は、Ｇ、チャプビ
エレ（Ｃｈａｕｖｉ６ｒｅ）ら、Ｃ，Ｒ，Ａｃａｄ、Ｓ
ｃｉ、、２９３、シリーズＩＩ、５０１−５０３ （１
９８１）の方法によって研究した。この研究において、
式（Ｉ）の生成物はタキソールのほぼ２倍の活性を有す
ることがわかった。
ｈｅｌａｎｓｋｉ）ら、プロシーデインダス・オブ・ナ
ショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシズ（Ｐ ｒｏ
ｃ、Ｎ ａｔｌ、Ａｃａｄ、ｓ ｃｉ、 ） Ｕ Ｓ
Ａ、ヱ」−１７６５−７６８（１９７３）の方法により
、ブタの脳から抽出したツブリンを使用して生体外で決
定した。ツブリン中の微小管の解重合は、Ｇ、チャプビ
エレ（Ｃｈａｕｖｉ６ｒｅ）ら、Ｃ，Ｒ，Ａｃａｄ、Ｓ
ｃｉ、、２９３、シリーズＩＩ、５０１−５０３ （１
９８１）の方法によって研究した。この研究において、
式（Ｉ）の生成物はタキソールのほぼ２倍の活性を有す
ることがわかった。
生体内において、式（Ｉ）の生成物は、白血病Ｌ１２１
０または白血病２３８８を接種したマウスにおいて、腹
腔内に投与したとき、１〜１０ｍｇ／ｋｇの投与量にお
いて活性であることがわかった。
０または白血病２３８８を接種したマウスにおいて、腹
腔内に投与したとき、１〜１０ｍｇ／ｋｇの投与量にお
いて活性であることがわかった。
エフイトキシツク（ｅｑｕｉｔｏｘｉｃ）投与量におい
て、式（Ｉ）の生成物はタキソールより大きい抗ｍ瘍効
力を示した（すなわち、生存時間の増大、動物は長期間
生存する）。
て、式（Ｉ）の生成物はタキソールより大きい抗ｍ瘍効
力を示した（すなわち、生存時間の増大、動物は長期間
生存する）。
次の実施例により、本発明を説明する。
実施例１
アセトニトリル（２０ｃｃ）中のｊｅｒｔ−ブチルＮ−
クロロカルバメートのナトリウム塩＜０．５ｇ）および
硝酸銀（１ｇ）の溶液を、５分間激しく撹拌する１次い
で、ｔｅｒｔ−ブタノール中の四酸化オスミウムの溶液
（０，１モル／１の溶液）（０，２ｃｃ）、Ｒｏが２．
２．２−トリクロロエトキシカルボニル基を表わす式（
ＴＩＩ）の生成物（２ｇ）および水（０，１６ｃｃ）を
添加する。２０℃付近の温度において光の不存在下に２
０時間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−クロロカルバ
メートのナトリウム塩（０，５ｇ）、四酸化オスミウム
溶液（０，１ｃｃ）および水（０，０６ｃｃ）を添加す
る。４８時間激しく撹拌した後、この反応混合物をセラ
イト（Ｃｅｌｉｔｅ）を通してｒ遇する。ｔＰ液をアセ
トニトリルで洗浄し、そしてｒ液を濃縮乾固する。得ら
れる生成物をシリカ［メルク（Ｍｅｒｃｋ） ７７３６
シリカ］のクロマトグラフィーによって精製し、エタン
：ヘキサン（５０： ５０容量）混合物で溶離し、そし
てわずかの加圧下に操作する０式（ＩＩＩ）の未反応生
成物（９００ｍｇ）およびオキシアミン化生成物がこの
ようにして単離され、そして後者を厚い層のクロマトグ
ラフィーにより精製および分離し、塩化メチレン：メタ
ノール（９８：２容量）混合物で溶離する。
クロロカルバメートのナトリウム塩＜０．５ｇ）および
硝酸銀（１ｇ）の溶液を、５分間激しく撹拌する１次い
で、ｔｅｒｔ−ブタノール中の四酸化オスミウムの溶液
（０，１モル／１の溶液）（０，２ｃｃ）、Ｒｏが２．
２．２−トリクロロエトキシカルボニル基を表わす式（
ＴＩＩ）の生成物（２ｇ）および水（０，１６ｃｃ）を
添加する。２０℃付近の温度において光の不存在下に２
０時間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−クロロカルバ
メートのナトリウム塩（０，５ｇ）、四酸化オスミウム
溶液（０，１ｃｃ）および水（０，０６ｃｃ）を添加す
る。４８時間激しく撹拌した後、この反応混合物をセラ
イト（Ｃｅｌｉｔｅ）を通してｒ遇する。ｔＰ液をアセ
トニトリルで洗浄し、そしてｒ液を濃縮乾固する。得ら
れる生成物をシリカ［メルク（Ｍｅｒｃｋ） ７７３６
シリカ］のクロマトグラフィーによって精製し、エタン
：ヘキサン（５０： ５０容量）混合物で溶離し、そし
てわずかの加圧下に操作する０式（ＩＩＩ）の未反応生
成物（９００ｍｇ）およびオキシアミン化生成物がこの
ようにして単離され、そして後者を厚い層のクロマトグ
ラフィーにより精製および分離し、塩化メチレン：メタ
ノール（９８：２容量）混合物で溶離する。
これにより次のものが得られる：
Ｒｏが２．２．２−トリクロロエトキシカルボニル基を
表わし、Ｒ６がヒドロキシ基を表わし、そしてＲ２がｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基を表わす式（ＩＶ
）の生成物（２’Ｒ，３°Ｓ）（２９５ｍｇ）、その特
性は次の通りである：比旋光度： ［α］ｆｆ＝−３８，４゜ （Ｃ＝１、クロロホルム） 紫外線スペクトル： λｍａｘ＝２３１ｎｍ（１５１５０） λａ＋ａｘ＝２７５ｎｍ（ｉ２０００）λｍａｘ＝２８
３ｎｍ（１０３５） 赤外スペクトル： 特性吸収帯、３５８０．３４４０．２９６０および１７
３０ｃｍ−’ プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ、、４００Ｍ
Ｈｚ、シフト、ｐｐ＋＊） ： １．２１ （ｓ、３Ｈ
）；１．２７（ｓ、３Ｈ）； １．３６ （ｓ、９Ｈ）
；１゜８６（ｓ、３Ｈ）； １．９６ （ｓ、３Ｈ）；
２．３９（Ｓ、 ３Ｈ） ； ２．６２ （ｍ、
ＬＨ） ； ３．９０ （ｄ、Ｊ＝７、ＬＨ）
；４．１７および４．３２（２ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈ）：
４．７７ （ｓ、２Ｈ）；４．９６（ｄ、Ｊ＝９、ＩＨ
）； ５．２７ （ｄｄ、Ｊ＝９およびＪ＝３、ＬＨ）
；５．４２ （ｄ、Ｊ＝９、ＩＨ）；５．５５（ｍ、Ｉ
Ｈ）；５．６９ （ｄ、Ｊ＝７、ＩＨ）：６．２１（ｔ
、Ｊ＝９、ＩＨ）；６．２３ （ｓ、ＩＨ）；７．３９
（５Ｈ）；７．５１．７．６２および８．０９ （５
Ｈ）。
表わし、Ｒ６がヒドロキシ基を表わし、そしてＲ２がｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基を表わす式（ＩＶ
）の生成物（２’Ｒ，３°Ｓ）（２９５ｍｇ）、その特
性は次の通りである：比旋光度： ［α］ｆｆ＝−３８，４゜ （Ｃ＝１、クロロホルム） 紫外線スペクトル： λｍａｘ＝２３１ｎｍ（１５１５０） λａ＋ａｘ＝２７５ｎｍ（ｉ２０００）λｍａｘ＝２８
３ｎｍ（１０３５） 赤外スペクトル： 特性吸収帯、３５８０．３４４０．２９６０および１７
３０ｃｍ−’ プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ、、４００Ｍ
Ｈｚ、シフト、ｐｐ＋＊） ： １．２１ （ｓ、３Ｈ
）；１．２７（ｓ、３Ｈ）； １．３６ （ｓ、９Ｈ）
；１゜８６（ｓ、３Ｈ）； １．９６ （ｓ、３Ｈ）；
２．３９（Ｓ、 ３Ｈ） ； ２．６２ （ｍ、
ＬＨ） ； ３．９０ （ｄ、Ｊ＝７、ＬＨ）
；４．１７および４．３２（２ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈ）：
４．７７ （ｓ、２Ｈ）；４．９６（ｄ、Ｊ＝９、ＩＨ
）； ５．２７ （ｄｄ、Ｊ＝９およびＪ＝３、ＬＨ）
；５．４２ （ｄ、Ｊ＝９、ＩＨ）；５．５５（ｍ、Ｉ
Ｈ）；５．６９ （ｄ、Ｊ＝７、ＩＨ）：６．２１（ｔ
、Ｊ＝９、ＩＨ）；６．２３ （ｓ、ＩＨ）；７．３９
（５Ｈ）；７．５１．７．６２および８．０９ （５
Ｈ）。
Ｒｏが２．２．２−）−リククロエトキシ力ルボニル基
を表わし、Ｒ１がヒドロキシ基を表わし、そしてＲ２が
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基を表わす式（Ｉ
Ｖ）の生成物（２°Ｓ、３’ Ｒ）（２５０＋＋＋ｇ）
、その特性は次の通りである：比旋光度： ［α］冒＝−４３，５゜ （ｃ＝１、クロロホルム） 紫外線スペクトル： λｍａｘ＝ ２３１ ｎｍ （１５３００）λｍａｘ＝
２７５ｎｍ（１０３５） λｍａｘ＝ ２８３ ｎｍ （９０５）赤外スペクトル
： 特性吸収帯、３４００．３０００．１７７０および１７
３０ｃ論−１ プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩｌ、４００Ｍ
Ｈｚ、シフト、ｐｐｍ） ：１．１８（ｓ、３Ｈ）：１
．２３（ｓ、３Ｈ）； １．４０ （Ｓ、９Ｈ）；１゜
８６（ｓ、３Ｈ）； ２．０８ （ｓ、３Ｈ）；２．２
４（Ｓ、３Ｈ）： ２．６４ （＠、ＩＨ）； ３．９
８ （ｄ、Ｊ＝７、ＩＨ）；４．１７および４．３２
（ｄ、 Ｊ＝９．２Ｈ）；４．４８ （ｄ、Ｊ＝３、Ｌ
Ｈ）；４゜６０および４．９０ （２ｄ、Ｊ＝１２．２
Ｈ）；４゜７８（ｓ、２Ｈ）：４．９７ （ｄ、Ｊ＝９
、ＩＨ）；５．２２ （ｄｄ、Ｊ＝９およびＪ＝３、Ｉ
Ｈ）；５．３２ （ｄ、Ｊ＝９、ＩＨ）：５．５８（ｍ
、ＩＨ）；５．７０ （ｄ、Ｊ＝７、ＩＨ）； ６．０
７ （ｔ、Ｊ＝９、ＩＨ）； ６．２７ （ｓ、ＬＨ）
；７．３３−７゜４５ （５Ｈ）； ７．４８．７．６
１および８．０４（５Ｈ）。
を表わし、Ｒ１がヒドロキシ基を表わし、そしてＲ２が
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基を表わす式（Ｉ
Ｖ）の生成物（２°Ｓ、３’ Ｒ）（２５０＋＋＋ｇ）
、その特性は次の通りである：比旋光度： ［α］冒＝−４３，５゜ （ｃ＝１、クロロホルム） 紫外線スペクトル： λｍａｘ＝ ２３１ ｎｍ （１５３００）λｍａｘ＝
２７５ｎｍ（１０３５） λｍａｘ＝ ２８３ ｎｍ （９０５）赤外スペクトル
： 特性吸収帯、３４００．３０００．１７７０および１７
３０ｃ論−１ プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩｌ、４００Ｍ
Ｈｚ、シフト、ｐｐｍ） ：１．１８（ｓ、３Ｈ）：１
．２３（ｓ、３Ｈ）； １．４０ （Ｓ、９Ｈ）；１゜
８６（ｓ、３Ｈ）； ２．０８ （ｓ、３Ｈ）；２．２
４（Ｓ、３Ｈ）： ２．６４ （＠、ＩＨ）； ３．９
８ （ｄ、Ｊ＝７、ＩＨ）；４．１７および４．３２
（ｄ、 Ｊ＝９．２Ｈ）；４．４８ （ｄ、Ｊ＝３、Ｌ
Ｈ）；４゜６０および４．９０ （２ｄ、Ｊ＝１２．２
Ｈ）；４゜７８（ｓ、２Ｈ）：４．９７ （ｄ、Ｊ＝９
、ＩＨ）；５．２２ （ｄｄ、Ｊ＝９およびＪ＝３、Ｉ
Ｈ）；５．３２ （ｄ、Ｊ＝９、ＩＨ）：５．５８（ｍ
、ＩＨ）；５．７０ （ｄ、Ｊ＝７、ＩＨ）； ６．０
７ （ｔ、Ｊ＝９、ＩＨ）； ６．２７ （ｓ、ＬＨ）
；７．３３−７゜４５ （５Ｈ）； ７．４８．７．６
１および８．０４（５Ｈ）。
Ｒｏが２．２．２−トリクロロエトキシカルボニル基を
表わし、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基
を表わし、そしてＲ２がヒドロキシ基を表わす式（Ｉｖ
）の生成物（２’ Ｒ，３°Ｓ）（２５０ｍｇ）、その
特性は次の通りである：比旋光度： ［α コ Ｂ＝−３７，８。
表わし、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基
を表わし、そしてＲ２がヒドロキシ基を表わす式（Ｉｖ
）の生成物（２’ Ｒ，３°Ｓ）（２５０ｍｇ）、その
特性は次の通りである：比旋光度： ［α コ Ｂ＝−３７，８。
（ｅ＝ １ 、クロロホルム）
紫外線スペクトル：
λｍａｘ＝ ２３１ ｎｍ （１４５００）λｍａｘ＝
２７４ｎｍ（１７３０） λｍａｘ＝２８２ｎｍ（１５２０） 赤外スペクトル： 特殊吸収帯、３５９０．３４４０．３０００．１７７０
および１７３０ｃｍ−’ プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ３．４００Ｍ
Ｈｚ、シフト、ｐｐｍ）：１．２０ （ｓ、３Ｈ）；１
．３７（ｓ、９Ｈ）； １．８７ （ｓ、３Ｈ）；２゜
０２（ｓ、３Ｈ）； ２．４２ （ｓ、３Ｈ）；２．６
４（鋤、 ＩＨ） ； ３．９６ （ｄ、 Ｊ
＝７、 ＩＨ） ：４゜１９および４．３２ （２ｄ
、Ｊ＝９．２Ｈ）；４゜５９（広いｄ、Ｊ＝１２．２Ｈ
）；４．７８ （ｓ、２Ｈ）；４．９１ （ｄ、Ｊ＝１
２、ＬＨ）；５．００ （ｄ、 Ｊ＝９、ＬＨ）； ５
．４０ （ｓ、ＩＨ）；５．５１ （ｄ、Ｊ＝９、ＩＨ
）；５．５８（転ＩＨ）；５．６９ （ｄ、Ｊ＝７、Ｉ
Ｈ）；６．２５ （ｓ、ＩＨ）；６．３１ （ｔ、Ｊ＝
９、ＩＨ）；７．３６．７．４０および７．４６ （５
Ｈ）ニア、４８．７．６８および８．０６ （５Ｈ）、
および Ｒｏが２．２．２−トリクロロエトキシカルボニル基を
表わし、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基
を表わし、そしてＲ２がヒドロキシ基を表わす式（ＩＶ
）の生成物（２’ Ｓ、３°Ｒ）（１８０ＩＩ１ｇ）、
その特性は次の通りである：比旋光度： ［α］習＝−３２゜ （ｃ＝ １ 、クロロホルム） 紫外線スペクトル： λｖａｘ＝ ２３１ ｎｍ （１４９００）λｍａｘ＝
２ ７ ５ ｎｍ （１１８０）λｍａｘ＝２８２
ｎｍ（１０５０） 赤外スペクトル： 特性吸収帯、３６００．３４４０．３０００．１７７０
および１７３０ｃｍ−’ プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ２．４００Ｍ
Ｈｚ、シフト、ｐｐｍ） ：１．１８（ｓ、３Ｈ）；１
．２７（ｓ、３Ｈ）； １．３８ （ｓ、９Ｈ）：１゜
８９（３，３Ｈ）： ２．０２ （ｓ、３Ｈ）；２．３
２（Ｓ、３Ｈ）； ２．６２ （ｓｅ、ＩＨ）： ３．
８７ （ｄ、Ｊ±７、ＩＨ）；４．１５および４．３２
（２ｄ、Ｊ＝９．２Ｈ）；４．６０ （広いｄ、Ｊ＝
１２．２Ｈ）；４．７７ （ｓ、２Ｈ）；４．９１ （
ｄ、Ｊ＝１２、ＩＨ）；４．９６ （ｄ、Ｊ＝９、ＩＨ
）；５゜１６（ｄ、Ｊ＝３、ＬＨ）； ５．３４ （ｄ
、Ｊ＝９、ＩＨ）； ５．５７ （論、ＩＨ）；
５．６７ （ｄ、Ｊ＝７、ＩＨ）； ６．１６
（ｔ、：Ｊ＝９、ＩＨ）：６゜２３ （ｓ、ＩＨ）；
７．３９ （５Ｈ）； ７．５３．７．６６および８
．０７ （５Ｈ）。
２７４ｎｍ（１７３０） λｍａｘ＝２８２ｎｍ（１５２０） 赤外スペクトル： 特殊吸収帯、３５９０．３４４０．３０００．１７７０
および１７３０ｃｍ−’ プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ３．４００Ｍ
Ｈｚ、シフト、ｐｐｍ）：１．２０ （ｓ、３Ｈ）；１
．３７（ｓ、９Ｈ）； １．８７ （ｓ、３Ｈ）；２゜
０２（ｓ、３Ｈ）； ２．４２ （ｓ、３Ｈ）；２．６
４（鋤、 ＩＨ） ； ３．９６ （ｄ、 Ｊ
＝７、 ＩＨ） ：４゜１９および４．３２ （２ｄ
、Ｊ＝９．２Ｈ）；４゜５９（広いｄ、Ｊ＝１２．２Ｈ
）；４．７８ （ｓ、２Ｈ）；４．９１ （ｄ、Ｊ＝１
２、ＬＨ）；５．００ （ｄ、 Ｊ＝９、ＬＨ）； ５
．４０ （ｓ、ＩＨ）；５．５１ （ｄ、Ｊ＝９、ＩＨ
）；５．５８（転ＩＨ）；５．６９ （ｄ、Ｊ＝７、Ｉ
Ｈ）；６．２５ （ｓ、ＩＨ）；６．３１ （ｔ、Ｊ＝
９、ＩＨ）；７．３６．７．４０および７．４６ （５
Ｈ）ニア、４８．７．６８および８．０６ （５Ｈ）、
および Ｒｏが２．２．２−トリクロロエトキシカルボニル基を
表わし、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基
を表わし、そしてＲ２がヒドロキシ基を表わす式（ＩＶ
）の生成物（２’ Ｓ、３°Ｒ）（１８０ＩＩ１ｇ）、
その特性は次の通りである：比旋光度： ［α］習＝−３２゜ （ｃ＝ １ 、クロロホルム） 紫外線スペクトル： λｖａｘ＝ ２３１ ｎｍ （１４９００）λｍａｘ＝
２ ７ ５ ｎｍ （１１８０）λｍａｘ＝２８２
ｎｍ（１０５０） 赤外スペクトル： 特性吸収帯、３６００．３４４０．３０００．１７７０
および１７３０ｃｍ−’ プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ２．４００Ｍ
Ｈｚ、シフト、ｐｐｍ） ：１．１８（ｓ、３Ｈ）；１
．２７（ｓ、３Ｈ）； １．３８ （ｓ、９Ｈ）：１゜
８９（３，３Ｈ）： ２．０２ （ｓ、３Ｈ）；２．３
２（Ｓ、３Ｈ）； ２．６２ （ｓｅ、ＩＨ）： ３．
８７ （ｄ、Ｊ±７、ＩＨ）；４．１５および４．３２
（２ｄ、Ｊ＝９．２Ｈ）；４．６０ （広いｄ、Ｊ＝
１２．２Ｈ）；４．７７ （ｓ、２Ｈ）；４．９１ （
ｄ、Ｊ＝１２、ＩＨ）；４．９６ （ｄ、Ｊ＝９、ＩＨ
）；５゜１６（ｄ、Ｊ＝３、ＬＨ）； ５．３４ （ｄ
、Ｊ＝９、ＩＨ）； ５．５７ （論、ＩＨ）；
５．６７ （ｄ、Ｊ＝７、ＩＨ）； ６．１６
（ｔ、：Ｊ＝９、ＩＨ）：６゜２３ （ｓ、ＩＨ）；
７．３９ （５Ｈ）； ７．５３．７．６６および８
．０７ （５Ｈ）。
亜鉛粉末（１５０ｍｇ）を、酢酸（５ｃｃ）中のＲ。
が２．２．２−トリクロロエトキシカルボニル基を表わ
し、Ｒ２がヒドロキシ基を表わし、そしてＲ１がｊｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基を表わす一般式（ＩＶ
）＋７１生成物（２’ Ｒ，３’ Ｓ）（１５０ｍｇ＞
の溶液に添加する。この反応混合物を５０℃において２
時間撹拌し、次いで濾過し、そして濃縮乾固する。残留
物を水中に取り、そして酢酸エチルで抽出する。−緒に
した有機相を濃縮乾固し、そして残留物を厚い層のクロ
マトグラフィーにより精製し、塩化メチレン：メタノー
ル（９７：３容量）混合物で溶離する。
し、Ｒ２がヒドロキシ基を表わし、そしてＲ１がｊｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基を表わす一般式（ＩＶ
）＋７１生成物（２’ Ｒ，３’ Ｓ）（１５０ｍｇ＞
の溶液に添加する。この反応混合物を５０℃において２
時間撹拌し、次いで濾過し、そして濃縮乾固する。残留
物を水中に取り、そして酢酸エチルで抽出する。−緒に
した有機相を濃縮乾固し、そして残留物を厚い層のクロ
マトグラフィーにより精製し、塩化メチレン：メタノー
ル（９７：３容量）混合物で溶離する。
これにより、Ｒが水素を表わし、Ｒ２がヒドロキシ基を
表わし、そしてＲ２がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ基を表わす一般式（１）の生成物（２’Ｒ，３’
Ｓ）が得られ、その特性は次つ通りである： 比旋光度： ［α］！＝−３６゜ （ａ＝ ０ 、７４、クロロホルム） 紫外線スペクトル： λ−ａｘ＝２３０ｎａｅ（１４８００）λａ＋ａｘ＝２
７５ｎ＋５（１７３０）λｓ＋ａｘ＝２８３ｎａ（１６
７０） 赤外スペクトル： 特性吸収帯、３５９０．３４４０．１７４０−１７３０
ｃｍ−’ プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ２゜４００Ｍ
Ｈｚ、シフト、ｐｐｍ）：１．１２（ｓ、３Ｈ）；１．
２４（ｓ、３Ｈ）； １３５ （ｓ、９Ｈ）；１．７７
（ｓ、 ３Ｈ） ：１．８７ （ｓ、 ３
Ｈ）；２．２８（−１２Ｈ）； ２．３７ （ｓ、３Ｈ
）： ２．５８ （＋ｅ、ＩＨ）； ３．９１ （ｄ、
Ｊ＝７、ＬＨ）；４．１９および４．３２ （２ｄ、Ｊ
＝９．２Ｈ）；４．２６（ｍ、ｔＨ）；４．６２ （ｄ
、Ｊ＝２、ＩＨ）；４゜９４ （ｄ、Ｊ＝９、ＩＨ）；
、５．２２ ＜Ｓ、ＩＨ）；５．２６ （ｄｄ、Ｊ＝９
およびＪ＝２、ＩＨ）；５．４６ （ｄ、Ｊ＝９、Ｉ
Ｈ）； ５．６８ （ｄ、Ｊ＝７、ＩＨ）：６．２
２ （ｔ、Ｊ＝９、ＩＨ）ニア。
表わし、そしてＲ２がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ基を表わす一般式（１）の生成物（２’Ｒ，３’
Ｓ）が得られ、その特性は次つ通りである： 比旋光度： ［α］！＝−３６゜ （ａ＝ ０ 、７４、クロロホルム） 紫外線スペクトル： λ−ａｘ＝２３０ｎａｅ（１４８００）λａ＋ａｘ＝２
７５ｎ＋５（１７３０）λｓ＋ａｘ＝２８３ｎａ（１６
７０） 赤外スペクトル： 特性吸収帯、３５９０．３４４０．１７４０−１７３０
ｃｍ−’ プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ２゜４００Ｍ
Ｈｚ、シフト、ｐｐｍ）：１．１２（ｓ、３Ｈ）；１．
２４（ｓ、３Ｈ）； １３５ （ｓ、９Ｈ）；１．７７
（ｓ、 ３Ｈ） ：１．８７ （ｓ、 ３
Ｈ）；２．２８（−１２Ｈ）； ２．３７ （ｓ、３Ｈ
）： ２．５８ （＋ｅ、ＩＨ）； ３．９１ （ｄ、
Ｊ＝７、ＬＨ）；４．１９および４．３２ （２ｄ、Ｊ
＝９．２Ｈ）；４．２６（ｍ、ｔＨ）；４．６２ （ｄ
、Ｊ＝２、ＩＨ）；４゜９４ （ｄ、Ｊ＝９、ＩＨ）；
、５．２２ ＜Ｓ、ＩＨ）；５．２６ （ｄｄ、Ｊ＝９
およびＪ＝２、ＩＨ）；５．４６ （ｄ、Ｊ＝９、Ｉ
Ｈ）； ５．６８ （ｄ、Ｊ＝７、ＩＨ）：６．２
２ （ｔ、Ｊ＝９、ＩＨ）ニア。
３８（うＨ）；７．５０．７．６０および８．１２（５
Ｈ）。
Ｈ）。
質量スペクトル（Ｆ Ａ Ｂ ） ｍ ／ Ｚ ：８０
８ （ＭＨ”）、７９０．７５２．７３４．７０８．６
９０．５２７．５０９．４４９．４０５．３．８７，３
４５．３２７．２８２．２２６および１８５゜ Ｒｏが２．．２．２−トリクロロエトキシカルボニルを
表わす一般式（ＩＩＩ）の生成物は、次の方法の１つよ
って製造できる： １）塩化オキサリル（１１，９２，ｃｃ）を、無水トル
エン中の桂皮酸（９，８４ｇ； ６６．５ミリモル）の
溶液に添加する。この反応混合物を６０℃で１時間撹拌
し、次いで過剰の塩化オキサリルを蒸留により除去する
。得られる塩化シンナモイルを無水トルエン（３００ｃ
ｃ）中に取り、そしてＲｏが２，２．２−トリクロロエ
トキシカルボニルを表わす一般式（Ｖ）の生成物（１２
ｇ＞およびシアン化銀（７，９ｇ）を添加する。この反
応混合物を激しく撹拌しながら１１０℃に１０時間加熱
する。冷却後、反応混合物を濾過し、そして沈殿物を酢
酸エチルで洗浄する。−緒にしたｒ液を氷冷水中に注ぐ
。抽出を酢酸エチルで実施する。−緒にした有機相を濃
縮乾固し、次いでエーテル（２００ｃｃ＞で取る。アン
モニアの水蒸気をこの溶液中に、生成した桂皮酸アンモ
ニウムが沈殿するまで、通過させる。濾過後、エーテル
溶液を濃縮し、そして残留物をシリカ［メルク（Ｍｅｒ
ｃｋ） ７７３６シリカ］のクロマトグラフィーにかけ
、塩化メチレンで加圧下に溶離する。これにより、Ｒ′
が２．２．２−トリクロロエトキシカルボニル基わす一
般式（ＩＩＩ）の生成物（７，６ｇ）が得られ（収率＝
５５％）、その特性は次の通りである：比旋光度： ［α］冒−−５６゜ （ｃ＝０．５６７、クロロホルム〉 紫外線スペクトル： λｍａｘ＝２１７ｒ＋ｍ（２６８００）λｍａｘ＝
２ ２ ２ ｎｍ （２６９００）λｍａｘ＝２３２
ｎｍ（１６１００） λ蹟ａｘ＝ ２７６ ｎｍ （２３６００）赤外スペク
トル： 特性吸収帯、３４２０．１７６０．１７２５．１７１０
および１６３５ｃｍ−’。
８ （ＭＨ”）、７９０．７５２．７３４．７０８．６
９０．５２７．５０９．４４９．４０５．３．８７，３
４５．３２７．２８２．２２６および１８５゜ Ｒｏが２．．２．２−トリクロロエトキシカルボニルを
表わす一般式（ＩＩＩ）の生成物は、次の方法の１つよ
って製造できる： １）塩化オキサリル（１１，９２，ｃｃ）を、無水トル
エン中の桂皮酸（９，８４ｇ； ６６．５ミリモル）の
溶液に添加する。この反応混合物を６０℃で１時間撹拌
し、次いで過剰の塩化オキサリルを蒸留により除去する
。得られる塩化シンナモイルを無水トルエン（３００ｃ
ｃ）中に取り、そしてＲｏが２，２．２−トリクロロエ
トキシカルボニルを表わす一般式（Ｖ）の生成物（１２
ｇ＞およびシアン化銀（７，９ｇ）を添加する。この反
応混合物を激しく撹拌しながら１１０℃に１０時間加熱
する。冷却後、反応混合物を濾過し、そして沈殿物を酢
酸エチルで洗浄する。−緒にしたｒ液を氷冷水中に注ぐ
。抽出を酢酸エチルで実施する。−緒にした有機相を濃
縮乾固し、次いでエーテル（２００ｃｃ＞で取る。アン
モニアの水蒸気をこの溶液中に、生成した桂皮酸アンモ
ニウムが沈殿するまで、通過させる。濾過後、エーテル
溶液を濃縮し、そして残留物をシリカ［メルク（Ｍｅｒ
ｃｋ） ７７３６シリカ］のクロマトグラフィーにかけ
、塩化メチレンで加圧下に溶離する。これにより、Ｒ′
が２．２．２−トリクロロエトキシカルボニル基わす一
般式（ＩＩＩ）の生成物（７，６ｇ）が得られ（収率＝
５５％）、その特性は次の通りである：比旋光度： ［α］冒−−５６゜ （ｃ＝０．５６７、クロロホルム〉 紫外線スペクトル： λｍａｘ＝２１７ｒ＋ｍ（２６８００）λｍａｘ＝
２ ２ ２ ｎｍ （２６９００）λｍａｘ＝２３２
ｎｍ（１６１００） λ蹟ａｘ＝ ２７６ ｎｍ （２３６００）赤外スペク
トル： 特性吸収帯、３４２０．１７６０．１７２５．１７１０
および１６３５ｃｍ−’。
プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ、、４００Ｍ
Ｈｚ、シフト、ｐｐ＋＊） ： ５．７３ （ｄ、
Ｊ ＝７、Ｃ２Ｈ）； ３．９９ （ｄ、Ｊ＝７、Ｃ，
Ｈ）；５．０２ （ｄ、Ｊ＝９、Ｃ５Ｈ）； １．８８
および２゜６８（ｍ、２ｘＣｉＨ）； ５．６２ （ｍ
、Ｃ７Ｈ）；６．３０ （Ｓ、Ｃ，、Ｈ）：６．２１
（ｔ、Ｊ＝８、ＣＩ）Ｈ） ； ２．４８ （ｍ、 Ｃ
１４Ｈ２） ；１．２９ （Ｓ、Ｃｌ５Ｈ３） ；１−
２３ （Ｓ、ＣＩ？Ｈ３） ：２．１６ （ｓ−ＣＩａ
Ｈ：ｌ）： １．８８ （ｓ、Ｃ＋５Ｈｚ）： ４．２
０および４．３４ （ｄ、Ｊ＝９．２×Ｃ２゜Ｈ）；７
．４５．７．６０および８．０７（ベンゾエート）；６
．５３（ｃｌ、Ｊ＝１６、Ｃ２、Ｈ）、７．８９ （ｄ
、Ｊ＝１６、Ｃ７、Ｈ）；７．４５ （４Ｈ）；４．６
２〜４．９３ （ｄ、Ｊ−１２）；４．７９ （ｓ、２
Ｈ）。
Ｈｚ、シフト、ｐｐ＋＊） ： ５．７３ （ｄ、
Ｊ ＝７、Ｃ２Ｈ）； ３．９９ （ｄ、Ｊ＝７、Ｃ，
Ｈ）；５．０２ （ｄ、Ｊ＝９、Ｃ５Ｈ）； １．８８
および２゜６８（ｍ、２ｘＣｉＨ）； ５．６２ （ｍ
、Ｃ７Ｈ）；６．３０ （Ｓ、Ｃ，、Ｈ）：６．２１
（ｔ、Ｊ＝８、ＣＩ）Ｈ） ； ２．４８ （ｍ、 Ｃ
１４Ｈ２） ；１．２９ （Ｓ、Ｃｌ５Ｈ３） ；１−
２３ （Ｓ、ＣＩ？Ｈ３） ：２．１６ （ｓ−ＣＩａ
Ｈ：ｌ）： １．８８ （ｓ、Ｃ＋５Ｈｚ）： ４．２
０および４．３４ （ｄ、Ｊ＝９．２×Ｃ２゜Ｈ）；７
．４５．７．６０および８．０７（ベンゾエート）；６
．５３（ｃｌ、Ｊ＝１６、Ｃ２、Ｈ）、７．８９ （ｄ
、Ｊ＝１６、Ｃ７、Ｈ）；７．４５ （４Ｈ）；４．６
２〜４．９３ （ｄ、Ｊ−１２）；４．７９ （ｓ、２
Ｈ）。
質量スペクトル（化学的イオン化） 、／Ｚ ：１０２
３ （ＭＨ”） 、１００５．８３１．８１３．６８３
．６６５．４９１．４３１．３６９．．３０９．２９１
．１４９．１３１および１２３゜２〉桂皮酸（３５，５
２ｇ、２４０ミリモル）、無水トルエン（１リツトル）
、ジシクロへキシルカーボジイミド（４９，４ｇ； ２
４０ミリモル）、Ｒ″が２．２．２−トリクロロエトキ
シカルボニル基を表わす一般式（Ｖ）の生成物（５３，
５ｇ；６０ミリモル）およびジメチルアミノピリジン（
７，３２ｇ：６０ミリモル）を、撹拌機および温度計を
装備する２リツトルの３首丸底フラスコに、アルゴン雰
囲気中で導入する。この混合物をアルゴン雰囲気中で７
０℃に加熱する。０℃に４時間冷却した後、形成した沈
殿物を濾過により分離し、次いで冷トルエン（１００ｃ
ｃ）で洗浄する。
３ （ＭＨ”） 、１００５．８３１．８１３．６８３
．６６５．４９１．４３１．３６９．．３０９．２９１
．１４９．１３１および１２３゜２〉桂皮酸（３５，５
２ｇ、２４０ミリモル）、無水トルエン（１リツトル）
、ジシクロへキシルカーボジイミド（４９，４ｇ； ２
４０ミリモル）、Ｒ″が２．２．２−トリクロロエトキ
シカルボニル基を表わす一般式（Ｖ）の生成物（５３，
５ｇ；６０ミリモル）およびジメチルアミノピリジン（
７，３２ｇ：６０ミリモル）を、撹拌機および温度計を
装備する２リツトルの３首丸底フラスコに、アルゴン雰
囲気中で導入する。この混合物をアルゴン雰囲気中で７
０℃に加熱する。０℃に４時間冷却した後、形成した沈
殿物を濾過により分離し、次いで冷トルエン（１００ｃ
ｃ）で洗浄する。
ヂ液を濃縮乾固し、次いでそれを塩化メチレン（１リツ
トル）で取る。この塩化メチレン溶液を水性３％（＝ｌ
／Ｖ）塩酸溶液（３Ｘ１５０ｃｃ）で洗浄する。有機相
を濃縮後、残留物（９２ｇ）をエチルエーテル（５００
ｃｃ）で取る。この溶液を０℃付近の温度に４８時間放
置する。形成した沈殿物を濾過により分離し、そして０
℃においてエチルエーテルで洗浄する。Ｆ液を濃縮乾固
する。生成物（８９ｇ）がこれにより得られ、これをシ
リカ［メルク（Ｍｅｒｃｋ） ７７３４シリカ］＜２．
７ｋｇ）のクロマトグラフィーにかけ、トルエン；メタ
ノール（９５：５容量）混合物で溶離する。これにより
、Ｒ゛が２，２．２−）リククロエトキシ力ルボニルを
表わす一般式（ＩＩＩ）の生成物（５８ｇ）が得られる
（収率９４．６％）。
トル）で取る。この塩化メチレン溶液を水性３％（＝ｌ
／Ｖ）塩酸溶液（３Ｘ１５０ｃｃ）で洗浄する。有機相
を濃縮後、残留物（９２ｇ）をエチルエーテル（５００
ｃｃ）で取る。この溶液を０℃付近の温度に４８時間放
置する。形成した沈殿物を濾過により分離し、そして０
℃においてエチルエーテルで洗浄する。Ｆ液を濃縮乾固
する。生成物（８９ｇ）がこれにより得られ、これをシ
リカ［メルク（Ｍｅｒｃｋ） ７７３４シリカ］＜２．
７ｋｇ）のクロマトグラフィーにかけ、トルエン；メタ
ノール（９５：５容量）混合物で溶離する。これにより
、Ｒ゛が２，２．２−）リククロエトキシ力ルボニルを
表わす一般式（ＩＩＩ）の生成物（５８ｇ）が得られる
（収率９４．６％）。
Ｒ゛が２．２．２−）リククロエトキシ力ルボニルを表
わす一般式（Ｖ）の生成物は、次のようにして製造でき
る： 無水ピリジン（４８０ｃｃ）中の１０−デアセチルバラ
力チンＩ Ｉ Ｉ （３０ｇ； ５５ミリモル）の溶液
を、アルゴン雰囲気中で３℃に冷却する。２゜２．２−
）・ジシクロエチルクロロホルメート（２５，５ｃｃ’
；１８４ミリモル）を３分かけて添加する、この反応混
合物を２０”Ｃで３分間撹拌し、次いで２８℃で６分間
撹拌する。次いでこの溶液を水浴で冷却し、次いで氷冷
水（１リツトル）中に急速に注ぐ。水相を塩化メチレン
（合計１リツトル）で３回抽出する。濃縮後、ピリジン
を１．２−ジクロロメタンで抽出しりくずことにより除
去する。得られた粗生成物（６１，９ｇ）をシリカ［メ
ルク（Ｍｅｒｃｋ） ７７３６シリカ；１／２ｋｇコの
クロマトグラフィーにより精製し、塩化メチレン：メタ
ノール（９９：１容量）混合物で溶離する。
わす一般式（Ｖ）の生成物は、次のようにして製造でき
る： 無水ピリジン（４８０ｃｃ）中の１０−デアセチルバラ
力チンＩ Ｉ Ｉ （３０ｇ； ５５ミリモル）の溶液
を、アルゴン雰囲気中で３℃に冷却する。２゜２．２−
）・ジシクロエチルクロロホルメート（２５，５ｃｃ’
；１８４ミリモル）を３分かけて添加する、この反応混
合物を２０”Ｃで３分間撹拌し、次いで２８℃で６分間
撹拌する。次いでこの溶液を水浴で冷却し、次いで氷冷
水（１リツトル）中に急速に注ぐ。水相を塩化メチレン
（合計１リツトル）で３回抽出する。濃縮後、ピリジン
を１．２−ジクロロメタンで抽出しりくずことにより除
去する。得られた粗生成物（６１，９ｇ）をシリカ［メ
ルク（Ｍｅｒｃｋ） ７７３６シリカ；１／２ｋｇコの
クロマトグラフィーにより精製し、塩化メチレン：メタ
ノール（９９：１容量）混合物で溶離する。
これにより、Ｒｏが２，２．２−）−リククロエトキシ
力ルボニルを表わす一般式（Ｖ）の生成物（４５，６ｇ
）が得られ（収率＝９３％）、その特性は次の通りであ
る： 融点： ２３３−２３４℃。
力ルボニルを表わす一般式（Ｖ）の生成物（４５，６ｇ
）が得られ（収率＝９３％）、その特性は次の通りであ
る： 融点： ２３３−２３４℃。
比旋光度：
［α］ｆｆ＝−５８゜
（ｃ＝０．４６５、クロロホルム）
紫外線スペクトル：
λａ＋ａｘ＝２３２ｎｍ（１９０００）λｍａｘ＝２７
６ｎｍ（９９０） λＩｌｌａｘ−２８３ｎｍ（８１０） 赤外スペクトル： 特性吸収帯、３４２０．１７６５．１７３０および１７
２０ｃｃ’ プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤ Ｃｌ ）、４０
０ＭＨｚ、シフト、ｐｐｍ）：１．１２（ｓ、３Ｈ）：
１．１６（ｓ、３Ｈ）； １．８５ （ｓ、３Ｈ）；２
゜１６ （ｓ、 ３Ｈ） ；２．３９（＋、 ２Ｈ）
；２．０５および２．６５（２ｍ、２Ｈ）；４．００
（ｄ、Ｊ＝７、ＩＨ）；４．１８および４．３５ （２
ｄ、Ｊ＝９．２Ｈ）；４．６３および４．９２ （２ｄ
、Ｊ＝１２．２Ｈ）；４．７６および４．８０ （２ｄ
、 Ｊ＝１２．２Ｈ）：２４．９２ （ｔ、Ｊ＝９、Ｉ
Ｈ）；５．００ （ｃｌ、Ｊ＝９、Ｌ Ｈ）：５．６１
（１１＋、ＩＨ）；５．６６ （ｄ、Ｊ＝７、Ｉ Ｈ
）；６．３０ （ｓ、ＩＨ）；７．５０．７．６４およ
び８．１３（２ｔおよび１ｄ、Ｊ＝７．５Ｈ）。
６ｎｍ（９９０） λＩｌｌａｘ−２８３ｎｍ（８１０） 赤外スペクトル： 特性吸収帯、３４２０．１７６５．１７３０および１７
２０ｃｃ’ プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤ Ｃｌ ）、４０
０ＭＨｚ、シフト、ｐｐｍ）：１．１２（ｓ、３Ｈ）：
１．１６（ｓ、３Ｈ）； １．８５ （ｓ、３Ｈ）；２
゜１６ （ｓ、 ３Ｈ） ；２．３９（＋、 ２Ｈ）
；２．０５および２．６５（２ｍ、２Ｈ）；４．００
（ｄ、Ｊ＝７、ＩＨ）；４．１８および４．３５ （２
ｄ、Ｊ＝９．２Ｈ）；４．６３および４．９２ （２ｄ
、Ｊ＝１２．２Ｈ）；４．７６および４．８０ （２ｄ
、 Ｊ＝１２．２Ｈ）：２４．９２ （ｔ、Ｊ＝９、Ｉ
Ｈ）；５．００ （ｃｌ、Ｊ＝９、Ｌ Ｈ）：５．６１
（１１＋、ＩＨ）；５．６６ （ｄ、Ｊ＝７、Ｉ Ｈ
）；６．３０ （ｓ、ＩＨ）；７．５０．７．６４およ
び８．１３（２ｔおよび１ｄ、Ｊ＝７．５Ｈ）。
質量スペクトル（ＦＡＢ）艶／ｚ：
８９３ （ＭＨ”）、８７５．７０１．６８３．５７９
．３８７．３２７．３０９および１２３゜１０−デアセ
チルバラ力チンＩＩＩは次のようにして得ることができ
る： 乾燥しないイチイ（Ｔａｘｕｓ ｂａｃｃａｔａ）
Ｌの葉の粉砕物（１００ｋｇ）を、回転装置内で９５°
のアルコール（その真のアルコール分は、葉の中に水が
含有されているため、８０〜８５°に変化する）を加速
したパーコレーションに付す、最初の冷浸をアルコール
（３００リツトル）で実施し、引続く冷浸（４Ｘ２００
リツトル）を蒸留により回収したアルコールで実施し、
そのアルコールのレベルは８５°に維持する。各パーコ
レーションは１０時間続け、そして２０℃付近の温度に
おいて実施する。ポンプで溶剤を循環させることによっ
て、混合を確実にする。
．３８７．３２７．３０９および１２３゜１０−デアセ
チルバラ力チンＩＩＩは次のようにして得ることができ
る： 乾燥しないイチイ（Ｔａｘｕｓ ｂａｃｃａｔａ）
Ｌの葉の粉砕物（１００ｋｇ）を、回転装置内で９５°
のアルコール（その真のアルコール分は、葉の中に水が
含有されているため、８０〜８５°に変化する）を加速
したパーコレーションに付す、最初の冷浸をアルコール
（３００リツトル）で実施し、引続く冷浸（４Ｘ２００
リツトル）を蒸留により回収したアルコールで実施し、
そのアルコールのレベルは８５°に維持する。各パーコ
レーションは１０時間続け、そして２０℃付近の温度に
おいて実施する。ポンプで溶剤を循環させることによっ
て、混合を確実にする。
各エタノール相を減圧（５０６０ｍｍＨｇ；５．４ｋＰ
ａ）濃縮する。水分が高し各操作がらの濃縮物（はぼ７
０リツトル）を−緒に、そして再び濃縮して２０リツト
ルにして残留アルコールを除去する。
ａ）濃縮する。水分が高し各操作がらの濃縮物（はぼ７
０リツトル）を−緒に、そして再び濃縮して２０リツト
ルにして残留アルコールを除去する。
抽出物は、蒸発乾固せず、水性媒質（２０リツトル）中
に固体の懸濁物の形態で残る。それを塩化メチレンで取
るく合計１００リツトルの塩化メチレンで９回抽出）。
に固体の懸濁物の形態で残る。それを塩化メチレンで取
るく合計１００リツトルの塩化メチレンで９回抽出）。
このようにして得られた塩化メチレン中の溶液（８７リ
ツトル）は、乾燥抽出物（２ｋｇ）を含有し、５リツト
ルの体積に濃縮する。
ツトル）は、乾燥抽出物（２ｋｇ）を含有し、５リツト
ルの体積に濃縮する。
シリカ（１０，３ｋｇ）［ゼオシル（Ｚｅｏｓｉｌ）
：８ｋｇ、セライト：２．３ｋｇコを含有する直径２４
ｃＩ１１のカラム中で、クロマトグラフィーを実施する
。
：８ｋｇ、セライト：２．３ｋｇコを含有する直径２４
ｃＩ１１のカラム中で、クロマトグラフィーを実施する
。
順次の溶離は、８〜９リットル／時間の流速で、次の溶
離剤を使用して実施する： 塩化メチレン（１５０リツトル）（分画１）；塩化メチ
レン：メタノール（９９，５： ０．５容量）、混合物
（１５０リツトル） （分画２）；塩化メチレン：メタ
ノール（９９：１容量）混合物（１７０リツトル）（分
画３）および塩化メチレン：メタノール（９８：２容量
）混合物（１３０リツトル） （分画４）。
離剤を使用して実施する： 塩化メチレン（１５０リツトル）（分画１）；塩化メチ
レン：メタノール（９９，５： ０．５容量）、混合物
（１５０リツトル） （分画２）；塩化メチレン：メタ
ノール（９９：１容量）混合物（１７０リツトル）（分
画３）および塩化メチレン：メタノール（９８：２容量
）混合物（１３０リツトル） （分画４）。
最初の２つの分画を一緒にして、１．７４ｋｇの乾燥抽
出物を得る。第３の分画は３９０ｇの乾燥抽出物を与え
る。第４の分画は２０ｇの乾燥抽出物を与える。
出物を得る。第３の分画は３９０ｇの乾燥抽出物を与え
る。第４の分画は２０ｇの乾燥抽出物を与える。
第３分画（３９０ｇ）は、本質的に１０−デアセチルバ
ラ力チンＩＩＩを含有し、シリカのクロマトグラフィー
にかけ、塩化メチレン：メタノール（９９：１容量）混
合物で４リットル／時間の流速において溶離する。これ
により４つの分画が得られ、それらのうちで最も有用な
もの（１５４ｇ）は、濃縮および塩化メチレン中の消化
後に、純粋な１０−デアセチルバラ力チンＩＩＩ（２２
ｇ）を与える。
ラ力チンＩＩＩを含有し、シリカのクロマトグラフィー
にかけ、塩化メチレン：メタノール（９９：１容量）混
合物で４リットル／時間の流速において溶離する。これ
により４つの分画が得られ、それらのうちで最も有用な
もの（１５４ｇ）は、濃縮および塩化メチレン中の消化
後に、純粋な１０−デアセチルバラ力チンＩＩＩ（２２
ｇ）を与える。
母液（１３２ｇ＞は、シリカのクロマトグラフィーによ
り精製すると、１０−デアセチルバラ力チンＩＩＩ（８
ｇ）を与える。
り精製すると、１０−デアセチルバラ力チンＩＩＩ（８
ｇ）を与える。
１０−デアセチルバラ力チンＩＩＩの合計の収量は、葉
の１ｋｇにつき３００ｍｇである。
の１ｋｇにつき３００ｍｇである。
実施例２
実施例１におけるように操作するが、Ｒｏが２．２．２
−トリクロロエトキシカルボニル基を表わし、Ｒ１がヒ
ドロキシ基を表わし、そしてＲ２がｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ基を表わす一般式（ＩＶ）の生成物（
２°Ｓ、３°Ｒ）を使用して出発すると、Ｒが水素原子
を表わし、Ｒ３がヒドロキシ基を表わし、そしてＲ２が
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基を表わす一般式
（Ｉ）の生成物（２″Ｓ、３’ Ｒ）が得られ、その特
性は次の通りである： 比旋光度： ［α コ ！’＝−２９。
−トリクロロエトキシカルボニル基を表わし、Ｒ１がヒ
ドロキシ基を表わし、そしてＲ２がｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ基を表わす一般式（ＩＶ）の生成物（
２°Ｓ、３°Ｒ）を使用して出発すると、Ｒが水素原子
を表わし、Ｒ３がヒドロキシ基を表わし、そしてＲ２が
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基を表わす一般式
（Ｉ）の生成物（２″Ｓ、３’ Ｒ）が得られ、その特
性は次の通りである： 比旋光度： ［α コ ！’＝−２９。
（ｃ＝０．６９、エタノール）
紫外線スペクトル：
λｍａｘ＝ ２２９ ｎｒａ （１４７００）λｍａｘ
＝２７５ｎａ＋（２３５０） λ＋５ａｘ＝ ２８２ ｒｖ （２２８０＞赤外スペク
トルニ 特性吸収帯、３５８０．３４４０．１７４０および１７
００ｃｍ−’ プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤ ＣＩ ３．４０
０ＭＨｚ、シフト、ｐｐｍ）：１．１４（ｓ、３Ｈ）；
１．２０（ｓ、３Ｈ）； １．４０ （ｓ、９Ｈ）
；１゜７５ （Ｓ、３Ｈ）； １．９７ （ｓ、３
Ｈ）；２．２７（Ｓ、３Ｈ）； ２．５３ （＋ａ、
ＩＨ）； ３．９０ （ｄ、Ｊ＝７、ＩＨ）；４．２
２および４．３１ （２ｄ、Ｊ＝９．２Ｈ）；４．２４
＜ｔａ、ＩＨ）；４．５０（ｄ、Ｊ＝２、ＬＨ）；
５．０１ （ｄ、Ｊ＝９、ＩＨ）； ５．１９
（ｄ、Ｊ＝２、ＩＨ）； ５．３２ （！３、ＬＨ）
； ５．６７ （ｄ、Ｊ＝７、ＩＨ）；６．１７（
ｔ、Ｊ＝９、ＩＨ）；７．２６−７．４５（５Ｈ）；７
．４８．７．６２および８．０７ （５Ｈ）。
＝２７５ｎａ＋（２３５０） λ＋５ａｘ＝ ２８２ ｒｖ （２２８０＞赤外スペク
トルニ 特性吸収帯、３５８０．３４４０．１７４０および１７
００ｃｍ−’ プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤ ＣＩ ３．４０
０ＭＨｚ、シフト、ｐｐｍ）：１．１４（ｓ、３Ｈ）；
１．２０（ｓ、３Ｈ）； １．４０ （ｓ、９Ｈ）
；１゜７５ （Ｓ、３Ｈ）； １．９７ （ｓ、３
Ｈ）；２．２７（Ｓ、３Ｈ）； ２．５３ （＋ａ、
ＩＨ）； ３．９０ （ｄ、Ｊ＝７、ＩＨ）；４．２
２および４．３１ （２ｄ、Ｊ＝９．２Ｈ）；４．２４
＜ｔａ、ＩＨ）；４．５０（ｄ、Ｊ＝２、ＬＨ）；
５．０１ （ｄ、Ｊ＝９、ＩＨ）； ５．１９
（ｄ、Ｊ＝２、ＩＨ）； ５．３２ （！３、ＬＨ）
； ５．６７ （ｄ、Ｊ＝７、ＩＨ）；６．１７（
ｔ、Ｊ＝９、ＩＨ）；７．２６−７．４５（５Ｈ）；７
．４８．７．６２および８．０７ （５Ｈ）。
質量スペクトル（ＦＡＢ）情／ｚ：
８０８ （ＭＨ”）＋ ７５２．７３４．６９０．５２
７．５０９．４４９．４０５．３８７．３４５、３２７
．２９９および１８５゜ 実施例３ 実施例１におけるように操作するが、Ｒｏが２゜２．２
−トリクロロエトキシカルボニル基を表わし、Ｒ８がｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基を表わし、そして
Ｒ２がヒドロキシ基を表わす一般式（ＩＶ）の生成物（
２’Ｒ，３’ Ｓ）を使用して出発すると、Ｒが水素原
子を表わし、Ｒ２がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ基を表わし、そしてＲ２がヒドロキシ基を表わす一般
式（１）の生成物（２’Ｒ，３°Ｓ）が得られ、その特
性は次の通りである： 比旋光度： ［α］冒＝−２９゜ （ｅ＝０．４７、エタノール） 紫外線スペクトル： ＾曽ａｘ＝２２９ｎ優（１６３００） λ慣ａｘ＝ ’：！、 ７４ ｎｍ （２５７０＞λｍ
ａｘ＝ ２８２ ｒｖ＋ （２３８０）赤外スペクトル
： 特性吸収帯、３５９０．３４４０．２９９０．１７４０
１７００ｃｍ−’ プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１，，４００Ｍ
Ｈｚ、シフト、ｐｐｍ）： １ 、１２ （ｓ、３Ｈ）
；１．２２（ｓ、３Ｈ）； １．３５ （ｓ、９Ｈ）；
１゜７７（ｓ、３Ｈ）：１．９１ （ｓ、３Ｈ）； ２
．２７（＋＊、２’Ｈ） ； ２．３８ （ｓ、３Ｈ）
； ２．５９ （＋＋＋、ＩＨ）７３．９６ （ｄ、
Ｊ＝７、ＩＨ）；４．１９および４．３１ （２ｄ、Ｊ
＝９．２Ｈ）；４．２５（＋＊、ＩＨ）；４．５８ （
ｄｄ、Ｊ＝９およびＪ＝２、ＩＨ）；４．９７ （ｄ、
Ｊ＝９、ＩＨ）；５．２２（Ｓ、ＬＨ）： ５．３５
（ｄ、Ｊ＝２、ＩＨ）；５．４８ （ｄ、Ｊ＝９、Ｉ
Ｈ）： ５．６７ （ｄ、Ｊ＝７、ＩＨ）； ６．２
６ （Ｌ、Ｊ＝９、ＩＨ）；７゜３５．７．４０およ
び７．４６ （５Ｈ）； ７．４９．７．６２および８
．０７ （５Ｈ）。
７．５０９．４４９．４０５．３８７．３４５、３２７
．２９９および１８５゜ 実施例３ 実施例１におけるように操作するが、Ｒｏが２゜２．２
−トリクロロエトキシカルボニル基を表わし、Ｒ８がｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基を表わし、そして
Ｒ２がヒドロキシ基を表わす一般式（ＩＶ）の生成物（
２’Ｒ，３’ Ｓ）を使用して出発すると、Ｒが水素原
子を表わし、Ｒ２がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ基を表わし、そしてＲ２がヒドロキシ基を表わす一般
式（１）の生成物（２’Ｒ，３°Ｓ）が得られ、その特
性は次の通りである： 比旋光度： ［α］冒＝−２９゜ （ｅ＝０．４７、エタノール） 紫外線スペクトル： ＾曽ａｘ＝２２９ｎ優（１６３００） λ慣ａｘ＝ ’：！、 ７４ ｎｍ （２５７０＞λｍ
ａｘ＝ ２８２ ｒｖ＋ （２３８０）赤外スペクトル
： 特性吸収帯、３５９０．３４４０．２９９０．１７４０
１７００ｃｍ−’ プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１，，４００Ｍ
Ｈｚ、シフト、ｐｐｍ）： １ 、１２ （ｓ、３Ｈ）
；１．２２（ｓ、３Ｈ）； １．３５ （ｓ、９Ｈ）；
１゜７７（ｓ、３Ｈ）：１．９１ （ｓ、３Ｈ）； ２
．２７（＋＊、２’Ｈ） ； ２．３８ （ｓ、３Ｈ）
； ２．５９ （＋＋＋、ＩＨ）７３．９６ （ｄ、
Ｊ＝７、ＩＨ）；４．１９および４．３１ （２ｄ、Ｊ
＝９．２Ｈ）；４．２５（＋＊、ＩＨ）；４．５８ （
ｄｄ、Ｊ＝９およびＪ＝２、ＩＨ）；４．９７ （ｄ、
Ｊ＝９、ＩＨ）；５．２２（Ｓ、ＬＨ）： ５．３５
（ｄ、Ｊ＝２、ＩＨ）；５．４８ （ｄ、Ｊ＝９、Ｉ
Ｈ）： ５．６７ （ｄ、Ｊ＝７、ＩＨ）； ６．２
６ （Ｌ、Ｊ＝９、ＩＨ）；７゜３５．７．４０およ
び７．４６ （５Ｈ）； ７．４９．７．６２および８
．０７ （５Ｈ）。
質量スペクトル（ＦＡＢ）＋ａ／ｚ：
８０８ （ＭＨ”″）、７９０．７５２．７３４．７０
８．５２７．５０９．４４９．４０５．３８７．３４５
．３２７．２８２．２２６および１８５゜実施例４ 実施例１におけるように操作するが、Ｒ′が２．２．２
−トリクロロエトキシカルボニル基を表わし、Ｒ＋がｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基を表わし、そして
Ｒ２がヒドロキシ基を表わす一般式（ＩＶ）の生成物（
２°５．３’ Ｒ）を使用して出発すると、Ｒが水素原
子を表わし、Ｒ。
８．５２７．５０９．４４９．４０５．３８７．３４５
．３２７．２８２．２２６および１８５゜実施例４ 実施例１におけるように操作するが、Ｒ′が２．２．２
−トリクロロエトキシカルボニル基を表わし、Ｒ＋がｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基を表わし、そして
Ｒ２がヒドロキシ基を表わす一般式（ＩＶ）の生成物（
２°５．３’ Ｒ）を使用して出発すると、Ｒが水素原
子を表わし、Ｒ。
がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基を表わし、そ
してＲ２がヒドロキシ基を表わす一般式（１）の生成物
（２°Ｓ、３’ Ｒ）が得られ、その特性は次の通りで
ある： 比旋光度： ［α コ ９＝−３３。
してＲ２がヒドロキシ基を表わす一般式（１）の生成物
（２°Ｓ、３’ Ｒ）が得られ、その特性は次の通りで
ある： 比旋光度： ［α コ ９＝−３３。
（ｃ＝０．８１．エタノール）
紫外線スペクトル：
λｍａｘ＝ ２３０ ｎｔｍ （１４２５０）λｍａｘ
＝ ２７５ ｎ＋＊ （１３８０）λ＊ａｘ＝２８２ｎ
ｍ（１２７０） 赤外スペクトル： 特性吸収帯、３５９０．３４４０．２９００．１７４０
−１７００ｃｍ−’ プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ、、４００Ｍ
Ｈｚ、シフト、Ｉ）ｐ＋１）：１．１２ （ｓ、３Ｈ）
；１．２２（ｓ、３Ｈ）； １．３６ （ｓ、９Ｈ）；
１゜７２（ｓ、３Ｈ）； １．９４ （ｓ、３Ｈ）；２
．３２（３，３Ｈ）；２．５１ （ｍ、ＬＨ）； ３．
８５ （ｄ、Ｊ＝７、ＩＨ）；４．２０および４．２９
（２ｄ、Ｊ＝９．２Ｈ）；４．２２ （ｍ、ＩＨ）：
４．５８（ｄｄ、Ｊ＝９およびＪ＝２、ＩＨ）：４．９
７ （ｄ、Ｊ＝９、ＬＨ）； ５．１４ （ｄ、Ｊ＝２
、ＩＨ）；５．２２（ｓ、ＩＨ）；５．６５ （ｄ、Ｊ
＝７、ＩＨ）；５．８１ （ｄ、Ｊ＝９、ＩＨ）；６
．１７ （ｔ、Ｊ＝９、ＩＨ）；７．３７ （５Ｈ）ニ
ア、５０．７．６３および８．０７ （５Ｈ）。
＝ ２７５ ｎ＋＊ （１３８０）λ＊ａｘ＝２８２ｎ
ｍ（１２７０） 赤外スペクトル： 特性吸収帯、３５９０．３４４０．２９００．１７４０
−１７００ｃｍ−’ プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ、、４００Ｍ
Ｈｚ、シフト、Ｉ）ｐ＋１）：１．１２ （ｓ、３Ｈ）
；１．２２（ｓ、３Ｈ）； １．３６ （ｓ、９Ｈ）；
１゜７２（ｓ、３Ｈ）； １．９４ （ｓ、３Ｈ）；２
．３２（３，３Ｈ）；２．５１ （ｍ、ＬＨ）； ３．
８５ （ｄ、Ｊ＝７、ＩＨ）；４．２０および４．２９
（２ｄ、Ｊ＝９．２Ｈ）；４．２２ （ｍ、ＩＨ）：
４．５８（ｄｄ、Ｊ＝９およびＪ＝２、ＩＨ）：４．９
７ （ｄ、Ｊ＝９、ＬＨ）； ５．１４ （ｄ、Ｊ＝２
、ＩＨ）；５．２２（ｓ、ＩＨ）；５．６５ （ｄ、Ｊ
＝７、ＩＨ）；５．８１ （ｄ、Ｊ＝９、ＩＨ）；６
．１７ （ｔ、Ｊ＝９、ＩＨ）；７．３７ （５Ｈ）ニ
ア、５０．７．６３および８．０７ （５Ｈ）。
質量スペクトル（ＦＡＢ）論／ｚ：
８０８ （ＭＨゝ＞、７５２．７４０．７０８．６９０
．５４９．５２７．５０９．４４９．４０５．３８７．
３４５．３２７．２９９．２２６および１８５゜ 本発明は、また、式＜Ｉ）の生成物と１種または２種以
上の製薬学的に許容されうる不活性のまたは薬理学的に
活性な希釈剤またはアジュバントとを含んでなる製薬学
的組成物を提供する。
．５４９．５２７．５０９．４４９．４０５．３８７．
３４５．３２７．２９９．２２６および１８５゜ 本発明は、また、式＜Ｉ）の生成物と１種または２種以
上の製薬学的に許容されうる不活性のまたは薬理学的に
活性な希釈剤またはアジュバントとを含んでなる製薬学
的組成物を提供する。
これらの組成物は、考える投与の経路のために適当な任
意の形態で提供することができる。非経口的経路、およ
びことに静脈内の経路は投与のために好ましい経路であ
る。
意の形態で提供することができる。非経口的経路、およ
びことに静脈内の経路は投与のために好ましい経路であ
る。
本発明による非経口的投与のための組成物は、水性また
は非水性の無菌の溶液、懸濁液または乳濁液であること
ができる。プロピレングリコール、植物性油、ことのオ
リーブ油、および注射可能な有機エステル、例えば、オ
レイン酸エチルを溶媒またはアジュバントとして使用で
きる。これらの組成物は、また、アジュバント、ことの
湿潤剤、乳化剤または分散剤を含有できる。滅菌はいく
つかの方法で、例えば、細菌学的フィルターを使用して
、滅菌剤を組成物中に混入することにより、照射により
、あるいは加熱によって実施することができる。それら
は、また、無菌のウェルまたは他の注射可能な無菌の媒
質中に溶解または分散させることのできる、無菌の固体
組成物の形態であることができる。
は非水性の無菌の溶液、懸濁液または乳濁液であること
ができる。プロピレングリコール、植物性油、ことのオ
リーブ油、および注射可能な有機エステル、例えば、オ
レイン酸エチルを溶媒またはアジュバントとして使用で
きる。これらの組成物は、また、アジュバント、ことの
湿潤剤、乳化剤または分散剤を含有できる。滅菌はいく
つかの方法で、例えば、細菌学的フィルターを使用して
、滅菌剤を組成物中に混入することにより、照射により
、あるいは加熱によって実施することができる。それら
は、また、無菌のウェルまたは他の注射可能な無菌の媒
質中に溶解または分散させることのできる、無菌の固体
組成物の形態であることができる。
一般式（Ｉ）の生成物は、急性白血病および充実性腫瘍
の処置において、大人に対して静脈内（還流）の経路に
よって一般に１〜２＋ｎｇ／ｋＨの毎日の投与量で、と
くに使用される。
の処置において、大人に対して静脈内（還流）の経路に
よって一般に１〜２＋ｎｇ／ｋＨの毎日の投与量で、と
くに使用される。
次の実施例は、本発明による組成物を例示する。
組成物の実施例
実施例１において得られた式（Ｉ）の生成物（４０＋Ｉ
Ｉｇ）をエマルフォー （Ｅｍｕｌｐｈｏｒ） Ｅ Ｌ
６２０（Ｉｃｃ＞およびエタノール（ｌｅｅ）中に溶
解し、次いでこの溶液を生理的食塩水＜１８ｃｃ）の添
加により希釈する。
Ｉｇ）をエマルフォー （Ｅｍｕｌｐｈｏｒ） Ｅ Ｌ
６２０（Ｉｃｃ＞およびエタノール（ｌｅｅ）中に溶
解し、次いでこの溶液を生理的食塩水＜１８ｃｃ）の添
加により希釈する。
この組成物は、１時間の期間にわたって与えられる生理
的食塩水の静脈内還流中の導入によって投与できる。
的食塩水の静脈内還流中の導入によって投与できる。
式（Ｉ）の生成物の活性は、次の試験において立証され
た。
た。
Ｐ３３８白血病細胞に対する生体内活性雄８６０２Ｆ１
マウスに、１０６のＰ３３８白血病の細胞を第０日に、
各投与レベルにおいて７匹のマウスを使用して腹腔的注
射によて接種した。
マウスに、１０６のＰ３３８白血病の細胞を第０日に、
各投与レベルにおいて７匹のマウスを使用して腹腔的注
射によて接種した。
動物は、実施例１に記載する式（Ｉ）の生成物で、接種
後第１．２．３および４日に異なる投与量において腹腔
的処置した６生成物はエタノール（１部）およびエマル
フｔ −（Ｅ＠ｕｌｐｈｏｒ） （１部）中に溶解し
、生理的食塩水（１８部）で希釈し、そして２５ｃｃ／
ｋｇの最終本積で投与した。マウスの死亡率を毎日記録
した。所定の投与量の活性を表現Ｔ／ＣＸ１００で記載
し、ここでＴは処置したマウスの平均の生存時間であり
、そしてＣは対照マウスについての平均の生存時間であ
る。
後第１．２．３および４日に異なる投与量において腹腔
的処置した６生成物はエタノール（１部）およびエマル
フｔ −（Ｅ＠ｕｌｐｈｏｒ） （１部）中に溶解し
、生理的食塩水（１８部）で希釈し、そして２５ｃｃ／
ｋｇの最終本積で投与した。マウスの死亡率を毎日記録
した。所定の投与量の活性を表現Ｔ／ＣＸ１００で記載
し、ここでＴは処置したマウスの平均の生存時間であり
、そしてＣは対照マウスについての平均の生存時間であ
る。
次の結果が得られた。
Ｐ１２１０白血病細胞に対する生体内活性この試験はち
ょうど上に記載した試験と同一の方法で実施したが、た
だしマウスに１０５のし１２１０白血病細胞を接種した
。
ょうど上に記載した試験と同一の方法で実施したが、た
だしマウスに１０５のし１２１０白血病細胞を接種した
。
次の結果が得られた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、 Ｒは水素またはアセチルを表わし、そしてＲ＿１および
Ｒ＿２の一方はヒドロキシを表わし、そして他方はｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルアミノを表わす、 のタキソール誘導体、その立体異性体類およびそれらの
混合物。 ２、Ｒは水素であり、Ｒ＿１はヒドロキシを表わし、そ
してＲ＿２はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノを表
わし、そして２’Ｒ，３’Ｓの立体配置を有する特許請
求の範囲第１項記載のタキソール誘導体。 ３、Ｒは水素であり、Ｒ＿１はヒドロキシを表わし、そ
してＲ＿２はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノを表
わし、そして２’Ｓ，３’Ｒの立体配置を有する特許請
求の範囲第１項記載のタキソール誘導体。 ４、Ｒは水素であり、Ｒ＿１はｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノを表わし、そしてＲ＿２はヒドロキシを表
わし、そして２’Ｒ，３’Ｓの立体配置を有する特許請
求の範囲第１項記載のタキソール誘導体。 ５、Ｒは水素であり、Ｒ＿１はｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノを表わし、そしてＲ＿２はヒドロキシを表
わし、そして２’Ｓ，３’Ｒの立体配置を有する特許請
求の範囲第１項記載のタキソール誘導体。 ６、特許請求の範囲第１項記載のタキソール誘導体を製
造する方法であつて、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−クロロカル
バメートのナトリウム塩を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼III 式中、 Ｒ’はアセチルまたは２，２，２−トリクロロエトキシ
カルボニルを表わす、 の化合物と、有機溶媒中で硝酸銀および四酸化オスミウ
ムの存在下に０〜４０℃の温度において反応させ、そし
て式： ▲数式、化学式、表等があります▼IV 式中、 Ｒ’は上に定義した通りであり、そしてＲ＿１およびＲ
＿２は特許請求の範囲第１項において定義した通りであ
る、 の生成物中の２，２，２−トリクロロエトキシカルボニ
ル基の少なくとも１つを、酢酸の存在下に３０〜６０℃
の温度において亜鉛を使用して、水素で置換し、そして
得られたタキソール誘導体を単離することを特徴とする
方法。 ７、前記有機溶媒はアセトニトリルであり、そして四酸
化オスミウムをｔｅｒｔ−ブタノール中の溶液の形態で
使用する特許請求の範囲第６項記載の方法。 ８、式： ▲数式、化学式、表等があります▼III 式中、 Ｒ’はアセチルまたは２，２，２−トリクロロエトキシ
カルボニルを表わす、 の化合物を製造する方法であって、桂皮酸を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ 式中、Ｒ’は上に定義した通りである、 の化合物と反応させることを特徴とする方法。 ９、反応を縮合剤、例えば、カーボジイミド、または反
応性カーボネートと活性化剤の存在下に、芳香族炭化水
素中で６０〜９０℃において操作して実施する特許請求
の範囲第８項記載の方法。 １０、特許請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載のタ
キソール誘導体を１種または２種以上の製薬学的に許容
されうる不活性のあるいは薬理学的に活性な希釈剤また
はアジュバントと一緒に含んでなることを特徴とする製
薬学的組成物。
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