JPH06509086A - 新規な２−アミノナフチリジン誘導体、それの製造および使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規な２−アミノナフチリジン誘導体、それの製造および使用本発明は、式 て表される新規な２−アミノナフチリジン誘導体、それの製造、並びに式 て表される生成物の光学異性体の製造におけるそれの使用（こ関する。

顕著な抗不安（ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ）　、催眠、抗痙彎、抗てんかんおよび筋 弛緩特性を示す式（Ｉ　＋）で表される生成物および類似生成物は、米国特許１ １ｓ　４．９６０．７７９の主題である。式（Ｔ　Ｉ）て表される生成物の場合 、その活性単位またはエウトマー（ｅｕｔｏｍｅｒ）は右旋性（＋）異性体であ ることが示されている。

米国特許第４．９６０．７７９号に従い、式（Ｉ　Ｉ）で表される生成物の光学 異性体の分離は、キラル相クロマトグラフィーを用いて実施され得る。

ない。

本うル塩基との塩を生じさせたｉｆ、式（Ｉ）で表される生成物の右旋性異性体 を環化させることで、式（Ｉ　Ｉ）で表される生成物の右旋性異性体を生じさせ ることによる、式（Ｉ　Ｉ）で表される生成物の右旋性異性体の製造にとって、 不斉炭素原子と共に酸性および塩基性官能基を有する式（Ｉ）で表される生成物 が特に有利であることをここに見い出し、そしてこれが本発明の主題である。

本発明に従い、式（Ｉ　Ｉ）で表されるラセミ生成物が有するピロリノン環を塩 基性媒体中で開環することにより、式（１）で表される生成物を得ることができ る。

一般に、このピロリノン環の開環は、無機塩基を用い、０から５０°Ｃ１好適に はＯから３０°Ｃの温度で実施される。

一般に、この方法は、アルカリもしくはアルカリ土類金属の水酸化物および炭酸 塩もしくは重炭酸塩から選択される無機塩基を過剰量で存在させ、式（Ｉ　Ｉ） で表される生成物の水系−有機溶液を撹拌することによって実施される。無機塩 基として水酸化ナトリウムを用いそして水−ピリジン混合物の中で処理するのが 特に有利である。溶媒として水−ジオキサン混合物を用いてこの反応を実施する ことも可能である。

本発明に従い、式 表される新規な生成物を得ることができる。

一般に、好適には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭 酸カリウムから選択される無機塩基を少なくとも２当量用いると同時に、０から ５０℃、好適にはＯから３０℃の温度の水中もしくは水系有機媒体中で処理を行 う。水系有機媒体として好適にはピリジン−水混合物を用いる。

一般式 Ｒは、直鎖もしくは分枝鎖中に１から１０個の炭素原子を有するアルキル基を表 す］ で表される生成物を酸性媒体中で加水分解することによって、式（Ｉｌｌ）で表 される生成物を得ることができる。

一般に、この加水分解は、濃硫酸の如き強無機酸を用いると同時：こ、０から５ ０°Ｃ１好適には約２０°Ｃの温度で処理することによって実施される。

式（ｌ　Ｉ　Ｉ）および（ＩＶ）で表される生成物は、米国特許第４．９６０゜ ７７９号に記述されている条件下で入手可能である。

式（１）で表される新規な生成物は、酸性媒体そして塩基性媒体中で酸、しゅう 酸、マレイン酸、フマル酸）との付加塩に変換され得るか、或は証機（水酸化ナ トリウム、水酸化カリウム）または有機塩基との塩に変換され得る。

式（Ｉ　Ｉ）で表される生成物のエウトマーを製造するには、以下に示す操作を 連続して実施するのが特に有利である。

１）キラル塩基またはキラル酸を用いて塩を生じさせ、２）光学異性体の１種を 沈澱させ、 ３）その沈澱させた塩からか、或は任意に適当なキラル塩基または適当なキラル 酸を用いて別の塩を生じさせた後の、その沈澱させた塩を含んでいる濾過母液か ら、式（１）で表される生成物の右旋性光学異性体を放出させ、そして次に、 ４）非ラセミ化条件下で、式（１）で表される生成物の右旋性光学異性体を環化 させて式（Ｉ　Ｉ）で表される生成物の右旋性異性体を生じさせる。

このように、エタノールの如き適当な有機溶媒中で処理するのと同時に、式（１ ）で表されるラセミ生成物と（＋）−エフェドリンとの塩を生じさせることも可 能である。この式（１）で表される右旋性生成物と（＋）−エフェドリンとの塩 が沈澱して来る。強酸を用いてその塩から追い出した式（１）で表される右旋性 異性体を、塩化メチレンの如き有機溶媒中、任意にイミダゾールまたはピリジン の如き縮合剤の存在下で処理すると同時に、塩化チオニルを用いて環化させるこ とにより、式（Ｔ　Ｉ）で表される生成物のエウトマーを生じさせる。

環化を行って式（Ｉ　Ｉ）で表される右旋性生成物を生じさせるに先立つニンと の塩を調製することも可能である。式（１）で表される左旋性生成物とシンコニ ンとの塩が沈澱して来る。この左旋性塩の濾過母液の中に主に見いだされる式（ １）で表される生成物の右旋性異性体をそのシンコニジンから追い出した後、こ れを、シンコニジンとの不溶塩に変化させる。そのシンコニジン塩から追い出し た式（１）で表される生成物の右旋性異性体を、前に記述した条件下で環化させ ることにより、式（ＩＩ）で表される生成物のエウトマーを生じさせる。

以下に示す実施例は本発明を説明するものである。

置型１上 撹拌している２リノｔ〜ルの反応槽の中に、約２０８Ｃの温度で、１４００ｃｍ ３のジオキサンおよび２０ｇの２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２− イル）−：３−　（５−メチル−２−オキソヘキシル）−１−イソインドリノン を入れる。５分間かけてＩＮの水酸化すトリウム水溶液を２４４ｃｍ３加える。

この混合物を３０°Ｃ未満の温度で４日間放置することで反応させる。

減圧（４０ｍｍの水銀；５．３ｋＰａ）下３０°Ｃ未満の温度で蒸留することに よって、ジオキサンを除去する。この蒸留を行っている間に蒸留水を１００ｃｍ ３加える。

２０°Ｃて＃過することにより、不溶生成物を除去する。この生成物を５０ｃｍ ３の蒸留水で３回洗浄した後、除去する。水相を一緒にし、２０℃の温度で４８ ０ｍ３の５Ｎ塩酸を３時間かけて添加することによつ洗浄し、そして次に、減圧 （１，５ｍｍの水銀；２．０ｋＰａ）下６０℃で１６時間乾燥する。

このようにして１（１−［（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ア ミノ］−６−メチルー３−オキソヘプチル）安息香酸が白色生成物の形態で１４ ３ｇ得られ、これを、固定相として［Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ　Ｏ，Ｄ、３．　 ５１ｍＪが入っている長さが２５ｃｍで直径が０．４６ｃｍのカラムを用いそし て可動相として２００ｃｍ３の２５ｍＭ燐酸塩緩衝液（ｐ　Ｈ３）と５６０ｃｍ ３のアセトニトリルと２４０ｃｍ３のメタノールから成る混合物を０．８ｃｍ３ ／分の流量で用いた、高性能液クロにかけた結果、その保持時間は４．８分であ る。

２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−（５−メチル−２ −オキソヘキシル）−１−イソインドリノンは、米国特許第４、９６０．７７９ 号に記述される方法に従って製造され得る。

実施例２ 撹拌している１リツトルの反応槽の中に、約２０℃の温度で、２０ｇの２−（７ −クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−（５−メチル−２−オキソ ヘキシル）−１−イソインドリノン、４００ｃｍ３のピリジンおよび６０ｃｍ３ の２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を入れる。

この混合物を２３時間放置することで反応させた後、減圧（１５ｍｍの水銀；２ ，０ｋＰａ）下２０°Ｃ未満の温度で、ピリジンを留出させる。

蒸留水を５００Ｃｍ３加える。不溶材料を濾過で分離する。この水相に４０ｃｍ ３の４Ｎ塩酸を添加することによって酸性にし、ｐＨを３．８にする。この懸濁 液を濾過し、その沈澱物を１４０ｃｍ３の蒸留水で５このようにして２−　＋１ −［（７−クロロ−１，８−ナフチリジンー２−イル）アミノコ−６−メチル− ３−オキソヘプチル）安息香酸が白色生成物の形態で１９．２ｇ得られ、これを 、実施例１に記述した条件下で高性能液クロにかけた結果、その保持時間は４． ８分である。

実施例３ ４．７ｃｍ３の蒸留水の中に３０ｍｇの２−　［１（７−クロロ−１゜８−ナフ チリジン−２−イル）−３−オキソ−１−イソインドリニル］＝６−メチル−３ −オキソヘプタン酸が入っている懸濁液と１．　３２ｃｍ３の０．ＩＮ水酸化ナ トリウム水溶液とを、約２０℃の温度で７２時間撹拌する。不溶生成物を濾過で 除去した後、その濾液に０．ＩＮ塩酸水溶液を添加することによって酸性にし、 ｐＨを２にする。この得られる沈澱物を濾過で分離し、水で洗浄した後、空気中 で乾燥する。このようにして２−　＋１−　［（７−クロロ−１，８−ナフチリ ジン−２−イル）アミノコ−６−メチル−３−オキソヘプチル）安息香酸が１０ ｍｇ得られ、これの特徴は、実施例１の生成物のそれと同じである。

２−　［２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−オキソ− １−イソインドリニル］−６−メチル−３−オキソヘプタン酸は下記のようにし て製造され得る。

２３５ｃｍ３の９８％硫酸の中に２３ｇの２−　［２−（７−クロロ−１，８− ナフチリジン−２−イル）−３−オキソ−１−イソインドリニル］−６−メチル −３−オキソヘプタン酸エチルが入っている溶液を約２０℃の温度で２０時間撹 拌した後、１．５ｋｇの水の中に注ぎ込む。

８０ｃｍ３の０．ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液の中に取り上げる。この不溶生成 物を濾過で分離した後、その濾液に０、ＩＮ塩酸水溶液を添加することによって 酸性にし、ｐＨを３にする。この得られる沈澱物を濾過で分離し、蒸留水そして 次にイソプロピルエーテルで洗浄した後、減圧（０，０７ｋＰａ）下２０℃で乾 燥する。このようにして１７６℃で溶融する２−［２−（７−クロロ−１，８− ナフチリジン−２−イル）−３−オキソ−１−イソインドリニル］−６−メチル −３−オキソヘプタン酸が９．２ｇ得られる。

２−　［２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−オキソ− １−イソインドリニル］−６−メチル−３−オキソヘプタン酸エチルは、米国特 許第４．９６０．７７９号に記述されている方法を用いることで入手可能である 。

実施例４ １）撹拌している２リツトルの反応槽の中に、１４５０ｃｍ’の９５％（ｖ　／ 　ｖ　）エタノール、１００ｇのシンコニンおよび１４５ｇの２−＋１−　［（ ７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）アミノコ−６−メチル−３−オ キソヘプチル）安息香酸を入れる。この懸濁液を４０℃に加熱した後、３時間３ ０分かけて１０℃にまで冷却する。得られる懸濁液を濾過する。１０℃のエタノ ールを５０ｃｍ３用いてその沈澱物を２回洗浄した後、減圧（１５ｍｍの水銀： ２．０ｋＰａ）下６０℃で１６時間乾燥する。このようにしてシンコニンと２− 　＋１−　［（７−られ、これの特徴は下記の通りである・−旋光：　［σ］　 ”ｏ＝＋１９２．６°　（ｃ＝１　：塩化メチレン）−エナンチオマー純度：９ ８．５％。

上で得られた塩の５０ｇおよびＮ−メチルピロリドンの２５０ｃｍ’を、撹拌し ている２リツトルの反応槽の中に入れる。温度を２０℃に維持しながら、３０分 かけてＩＮの塩酸を９００ｍ３加える。この混合物をこの温度で１時間放置した 後、６６０ｃｍ３の蒸留水を１時間かけて加える。この得られる懸濁液を濾過す る。この沈澱物を、１００ｃｍ３の水で５回洗浄した後、減圧（１５ｍｍの水銀 ：２．ＱｋＰａ）下６０°Ｃで１６時間乾燥する。

このようにして（−）−２−＋１−　［（７−クロロ−１，８−ナフチリジン− ２−イル）アミノコ−６−メチル−３−オキソヘプチル）安息香酸が白色生成物 の形態で２８．６ｇ得られ、これの特徴は下記の通りであるニ ー　旋光：　［ａ］　”。＝−２２７，４６（ｃ＝１　；塩化メチレン）−エナ ンチオマー純度　９９．６％。

撹拌している１リツトルの反応槽の中に、２０℃の温度で、塩化メチレンを４０ ０ｃｍ３、上で得られる生成物を２０ｇそしてイミダゾールを２１．８ｇ入れる 。ンリンジを用い１０分間かけて７ｃｍ３の塩化チオニルを加える。この懸濁液 を還流下で３０分間加熱した後、２０℃に冷却し、そして次に、２００ｃｍ３の 蒸留水て２回洗浄する。この洗浄した溶液を濃縮して半分の体積にした後、４５ ０ｃｍ３の無水エタノ−る。この懸濁液を濾過する。５０ｃｍ３のエタノールを 用い、その沈澱物を７５℃で洗浄する。この濾液と洗浄液を一緒にする。２時間 かけて１５℃にまで冷却した後、この懸濁液を濾過する。３５ｃｍ’のエタノー ルを用い、その沈澱物を３回洗浄した後、減圧（１５ｍｍの水銀；２゜ＱｋＰａ ）下６０℃で１６時間乾燥する。

このようにして（−）−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−イル）−３ −（５−メチル−２−オキソヘキシル）−１−イソインドリノンが綿毛状の白色 生成物形態で１６．７ｇ得られ、これの特徴は下記の通りであるニ ー　旋光：　［１１］　２０Ｄ＝−１３２°　（ｃ＝１；塩化メチレン）−エナ ンチオマー純度：１００％。

２）２リツトルの反応槽の中に、エタノール液（上で得られるシンコニン塩の濾 液にエタノール洗浄液を加えたものに相当している）を１２７４．３ｇ入れる。

２０℃で、２６０ｃｍ’のＩＮ塩酸水溶液を加える。

１５分間撹拌した後、６５０ｃｍ３の蒸留水を加える。このエタノールを除去す る目的で、この溶液を減圧（２５ｍｍの水銀：３．３ｋＰａ）下３０℃未満の温 度てａ縮する。次に、この懸濁液を濾過する。その沈澱物を１００ｃｍ’の水で ６回洗浄した後、減圧（１５ｍｍの水銀：２゜０ｋＰａ）下６０℃で１６時間乾 燥する。

このようにして主に２−　ｔｌ−［（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２− イル）アミノコ−６−メチル−３−オキソヘプチル）安息香酸−旋光：　［ｄ］ 　２°［＋＝＋１．６０°　（ｃ＝１　；塩化メチレン）−エナンチオマー純度 ・７３２％。

１リツトルの反応槽の中に、上で得られる生成物を７８．５ｇ、ンンコニジンを ５４．３ｇ、そして９５％（ｖ／ｖ）エタノールを７０００ｍ３入れる。この溶 液を還流まで加熱した後、３時間かけて１０℃の温度まで冷却する。生成物が結 晶して来る。この懸濁液を濾過する。その沈澱物を５０ｃｍ３の９５％エタノー ルで２回洗浄した後、減圧（１５ｍｍの水銀：２．ＱｋＰａ）下６０℃で１６時 間乾燥する。

このようにして（＋）−２−＋１−　［（７−クロロ−１，８−ナフチリジン− ２−イル）アミノコ−６−メチル−３−オキソヘプチル）安息香酸のシンコニジ ン塩が白色生成物の形態で９２．８ｇ得られ、これの特徴は下記の通りである・ −旋光：　［ａ］　”Ｄ＝−１３７，７°　（ｃ＝１　：塩化メチレン）−エナ ンチオマー純度：１００％。

１リツトルの反応槽の中に入っている２５０ｃｍ３のＮ−メチルピロリドンの中 に、上で得られるシンコニジン塩を５０ｇ溶解させる。この温度を２０℃未満に 維持しながら３０分かけて、９０ｃｍ３のＩＮ塩酸を加える。２０℃で１５分間 撹拌した後、６００ｃｍ３の蒸留水を１時間かけて加える。この得られる懸濁液 を濾過する。この得られる沈澱物を１００ｃｍ３の蒸留水で５回洗浄した後、減 圧（１５ｍｍの水銀：２゜ＱｋＰａ）下６０℃で１６時間乾燥する。

このようにして（＋）−２−Ｈ−［（７−クロロ−１，８−ナフチ−旋光：　［ ｆｆ］　”ロー２２２．　８°　（ｃ＝１　：塩化メチレン）−エナンチオマー 純度　１００％。

１リツトルの反応槽の中に入っている４００ｃｍ’の塩化メチレンの中に、上で 得られた右旋性酸を２０ｇそしてイミダゾールを２１．　８ｇ溶解させる。シリ ンジを用い２０℃の温度で、７ｃｍ”の塩化チオニルを導入する。この懸濁液を 還流下で３０分間加熱した後、２０℃に冷却し、そして次に、２００ｃｍ’の蒸 留水で２回洗浄する。この溶液を大気圧下で濃縮して体積を半分にした後、４５ ０ｃｍ”の無水エタノールを加える。蒸気の温度が７８℃に到達するまで、塩化 メチレンの蒸留を継続する。次に、脱色用炭を１ｇ加えた後、この混合物を７８ ℃に１時間放置する。この懸濁液を濾過する。５０ｃｍ３の無水エタノールを用 い、その沈澱物を７５℃で洗浄する。この濾液と洗浄液を一緒にして、２時間か けて１５°Ｃにまで冷却する。この懸濁液を濾過する。３５ｃｍ３の無水エタノ ールを用い、その沈澱物を１５℃で３回洗浄した後、減圧（１５ｍｍの水銀：２ ．０ｋＰａ）下６０℃で１６時間乾燥する。このようにして（＋）−２−（７− クロロ−１，８−ナフチリジン−イル）＝３−　（５−メチル−２−オキソヘキ シル）−１−イソインドリノンが綿毛状の白色生成物形態で１６．８ｇ得られ、 これの特徴は下記の通りであるニ ー　旋光：　［ｆｆ］　”ｏ＝＋　１３２°　（ｃ＝１　；塩化メチレン）−　 エナンチ第１強度・９８．８％。

実施例５ ２リツトルの反応槽の中に、約２０°Ｃの温度で、２５０ｇの２−（１−［（７ −クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）アミ刈−６−メチルー３−オキソ ヘプチル）安息香酸、９７ｇの（＋）−エフェドリンおよび８７５ｃｍ’の９５ ％（Ｖ／Ｖ）エタノールを入れる。この懸濁液を４０℃で溶解させた後、この反 応混合物を約２℃にまで冷却する。

得られる沈澱物を濾過で分離し、９５％（ｖ／ｖ）のエタノールを１２５ｃｍ３ 用い２℃で２回洗浄した後、減圧（１’５　ｍｍの水銀；２．０ｋＰａ）下６０ ℃で１６時間乾燥する。

このようにして（＋）−エフェドリンと２−　［１−［（，７−クロロ−１，８ −ナフチリジン−２−イル）アミノコ−６−メチル−３−オキソヘプチル）安息 香酸との塩が白色生成物の形態で１５６．６ｇ得られ、これの特徴は下記の通り であるニ ー　旋光：　［ｆｆ１２°、＝−６４°　（ｃ＝１　＋塩化メチレン）−エナン チオマー純度・１００％。

上で得られた塩の２．７５ｇおよびＮ−メチルピロリドンの５ｃｍ３を、５０ｃ ｍ３の丸底フラスコの中に入れる。温度を２０℃に維持しながら、１．２ｃｍ３ の濃塩酸を加えた後、１５ｃｍ’の蒸留水を１０分間かけて加える。この得られ る懸濁液を濾過する。この沈澱物を、１０ｃｍ３の蒸留水で５回洗浄した後、減 圧（１５ｍｍの水銀、２．０ｋＰａ）下６０℃で１６時間乾燥する。

このようにして２−　＋１−：　［（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２− イル）アミノコ−６−メチル−３−オキソヘプチル）安息香酸が白−エナンチオ マー純度　１００％。

このようにして得られる生成物を、上の実施例４の中で記述した条件下で環化さ せることにより、（＋）−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジンーイル’） −３−（５−メチル−２−オキソヘキシル）−１−イソインドリノンを生じさせ る。

実施例６ ２．５リツトルの反応槽の中に、（＋）−エフェドリンと２−　（１−［（７− クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）アミノコ−６−メチル−３−オキソ ヘプチル）安息香酸との塩を１１８．３ｇそして塩化メチレンを１７００ｃｍ’ 入れる。この有機溶液を２０℃で、４０００ｍ３の０．５Ｎ塩酸水溶液そして４ ００ｃｍ３の蒸留水で洗浄する。減圧（２５０ｍｍの水銀；３３．３ｋＰａ）下 ２０℃で共沸蒸留することによって、その有機相の脱水を行う。この有機相に乾 燥塩化メチレンを加えることによってその体積を１７００ｃｍ”に調整した後、 ９５．２ｇのイミダゾールに続いて、１０分かけて２５ｃｍ”の塩化チオニルを 加える。この懸濁液を４０℃で３０分間加熱した後、２０℃にまで冷却し、そし て７００ｃｍ３の蒸留水で２回洗浄する。２５００ｃｍ３の無水エタノールを添 加することでその体積を一定に保ちながら大気圧下で蒸留することにより、塩化 メチレンを除去する。この蒸気温度が７８℃に到達した時点で、この蒸留を止め 、そして２Ｑｃｍ３の無水エタノール中の懸濁液として脱色用炭を４ｇ加える。

この混合物を７８℃に３０分間放置した後、熱濾過する。７７℃のエタノールを ２００ｃｍ’用いての無水エタノールを１４０ｃｍ３用いてこの沈澱物を３回洗 浄した後、減圧（１５ｍｍの水銀＋２．０ｋＰａ）下６００Ｃで１６時間乾燥す る。

この得られる若干黄色がかった生成物（６８，９ｇ）を還流下のエタノール１４ ００ｃｍ３から再結晶する。１０℃に冷却した後、この懸濁液を濾過する。１０ ℃の無水エタノールを１００ｃｍ３用いてこの沈澱物を３回洗浄した後、減圧（ １５ｍｍの水銀；２；０ｋＰａ）下６０°Ｃで１６時間乾燥する。このようにし て（＋）−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−（５− メチル−２−オキソヘキシル）−１−イソインドリノンが綿毛状白色生成物の形 態で６５．１ｇ得られ、これの特徴は下記の通りであるニ ー　旋光・　［σ］　２０ｏ＝　＋　１３２°　（ｃ＝１；塩化メチレン）−エ ナンチオマー純度、１００％。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される新規な２−アミノナフチリジン誘導体、それの光学異性体およびそれ の塩類。
2. ２．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される生成物と塩基とを反応させた後、この得られる生成物を単離し、任意 にそれの光学異性体に分離させそして／または任意に塩に変化させることを特徴 とする請求の範囲１記載生成物の製造方法。
3. ３．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される生成物と無機塩基とを反応させた後、この得られる生成物を単離し、 任意にそれの光学異性体に分離させそして／または任意に塩に変化させることを 特徴とする請求の範囲１記載生成物の製造方法。
4. ４．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される生成物のエウトマーを製造するための、請求の範囲１記載生成物の使 用。