JPH06509802A - 磁気共鳴スペクトルおよび磁気共鳴イメージング用のフレレン組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 磁気共鳴スペクトルおよび磁気共鳴 イメージング用のフレレン組成物 発明の背景 本発明は、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）、磁気共鳴スペクトル（ＭＲ３）お よび磁気共鳴スペクトルイメージング（ＭＲ３Ｉ）の質を改善するための組成物 に関する。より詳しくは、本発明は、低濃度のｌａＦを含む上記ＭＲｉＭＲ３お よびＭＲＳＩ用造影剤に関する。

ＭＲＩによれば、磁場と高周波電流の放射を利用して、特定の原子核（磁気双極 子モーメントを有するもの）を検出できる。このＭＲＩは、軟組織について優れ た解像度をもって体器官の解剖学的な断層像を与えるため、いくつかの点におい てはＸ線コンピュータ断層撮影（ＣＴ）に類するものであるが、ＮｉＲ１はＣＴ と違ってイオン化した放射線を使用しないため、無信襲という利点を有する。

単一の不対陽子からなる原子核を有する水素原子は、すべての原子核の中で最も 強い磁気双極子モーメントを有する。水素は水にも脂質にも存在するため、人体 には潤沢にあることになる。したがって、ＭＲＩは、通常器官や組織におけるプ ロトン（水素の原子核）の分布密度および／またはプロトンの緩和時間に基づい て画像を形成するのに用いられる。

実質的に磁気双極子モーメントを有する他の原子核も、ＭＲＩ、ＭＲ８およびＭ Ｒ８Ｉに適用可能な核磁気共鳴現象を示す。このような原子核ニハ、”Ｃ（１’ ＪＪＴ−６個と中性子７個）、　”Ｆ　（陽子９個と中性子１０個）、２３Ｎａ （陽子１１個と中性子１２個）および３１Ｐ（陽子１５個と中性子１６個）があ る。

ＭＲＩ現象は１９４５年に発見されたが、ラウターバ−（Ｌａｕｔｅｒｂｕｒ） の最初の示唆の結果（ｒＮａｔｕｒｅｊ、第２４２巻、第１９０〜１９１頁（１ ９７３年））として身体の内部構造を画像化する手段としての用途が見出された のは比較的最近のことである。ＭＲＩは、そこで用いる磁場と高周波電場のレベ ルにおいては特に危険性がないため、弱い人体にも繰り返し走査を行なうことが 可能である。また、走査面は、横断面、コロナル面およびサジタル面を含めて容 易に選択することができる。

ＭＲＩの走査においては、制御された傾斜磁場において、試料中の対象とする原 子核（例えばプロトン、１Ｆ等）に適当なエネルギーの高周波を照射する。これ らの原子核は、この高周波によって励起された復元の状態に復帰する際、鋭い共 鳴周波数のＲＦ（高周波）エネルギーを放出する。原子核の共鳴周波数は、磁場 の強度に依存する。

すでに知られている原理によれば、適当なスピンをもつ原子核は、磁場の中に置 かれると（この場合磁束密度の単位としては、通常ガウスまたはテスラ（１０４ ガウス）を用いる）、そのスピンが磁場の方向に整列する。プロトンの場合は、 １テスラの磁場強度下においては４２．６ＭＨｚの周波数で歳差運動を起こす。

この周波数の高周波パルスは、照射されるとプロトンを励起し、そのスピンを磁 場の方向から所定の角度だけ傾かせるが、この傾き角（回転の程度）はパルス強 度、照射時間およびエネルギーによって定まる。ＲＦパルスの印加後、原子核は 、共鳴周波数の放射を行ないながら「緩和」ないし元の磁場との平衡状態に復帰 する。放射されるエネルギーの減衰は、二つの緩和時間Ｔ＋とＴ２によって特徴 づけられる。Ｔ１はスピン−格子緩和時間または縦緩和時間、すなわち原子核が 外部磁場の方向に一致する平衡状態に復帰するのに要する時間である。一方、Ｔ ２は、各プロトンのスピンに係る初期の固有の歳差運動における位相のずれに関 係するスピン−スピン緩和時間である。これらの緩和時間は、様々な哺乳動物に おける種々の体液、器官および組織についてめられている。

ＭＲＩにおいては、走査面と走査範囲（厚さ）は自由に設定できる。

このため、高画質の横断面、コロナル面およびサジタル面の画像を直接得ること ができる。また、ＭＲＩの装置においては移動する部材がないことから、信頼性 も向−Ｌする。ＭＲＩは、組織の特性を選別して調べる場合にはＣＴよりも役立 つ可能性があると考えられている。その理由は、ＣＴにおいてはＸ線の減衰と吸 収に係る係数の二つが画像のコントラストを決定するのに対して、ＭＲＩにおい ては少なくとも４個の変数（ＴＩ、Ｔｙ、プロトンの密度および移動速度）が信 号に寄与する。例えば、Ｄａｍａｄｉａｎ、ｒＳｃｉｅｎｃｅ　Ｊ　、第１７１ 巻、第１１５１頁（１９７１年）によれば、組織におけるＴ１と１゛、の緩和時 間は、腫瘍性の組織においては、通常宿主組織より約２倍長い。

ＭＲＩは器官および／または組織の間のわずかな生理化学的な差異に感応するた め、ＭＲＩは、異なる組織の型を識別し、組織の電子密度のＡｕに感応するだけ のＸ線やＣＴでは検出されない生理化学的変化を誘発する病気を検出することも できると考えられている。

−１−に記したように、ＭＲＩにおける主要なパラメータは、二つの緩和時間Ｔ １とＴ２であるが、プロトンその他の原子核においては、これらの緩和時間は原 子核を取り巻く環境（粘度、温度等）に影響される。これら二つの緩和の現象は 、最初に与えられた高周波エネルギーが原子核周囲の環境に散逸していくメカニ ズムに池ならない。このエネルギー損失あるいは緩和の速度は、特定の常磁性原 子核によって影響される。これらの常磁性原ｆ−ｆｆを有する化合物は、磁気双 楊子モーメントを有する近接原子核のＴＩ　とＴ２を変化させる。所与の化合物 におけるこの常磁性効果は、その化合物を取り巻く環境の関数である。

一般に、原子番号２１〜２９．４２〜４４および５８〜７０の元素の常磁性イオ ンがＭＲＩ用の造影剤として有効なことが知られている。そのような好適なイオ ンとしては、クロム（■）、マンガン（■）、マンガン（■）、鉄（■）、鉄（ ■）、コバルト（■）、ニッケル（ＩＩ）、銅（■）、プラセオジム（■）、ネ オジム（■）、サマリウム＜ｍ）、イツトリウム（ＩＩＩ）がある。なかでも、 その磁気モーメントの増太さから、ガドリニウム（■）、テルビウム（■）、ジ スプロシウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）およびエルビウム（Ｉ［Ｉ）が 好ましい。ＭＲＩ造影剤として特に好ましいのはガドリニウム（Ｉ［）である。

ところで、ときには、測定すべき原子核の濃度が、検出可能なＭＲ（磁気共鳴） 信号を発生するのに十分なほど高くないことがある。例えば、ＩｇＦは体内には 非常な低濃度でしか存在しないため、測定可能なＭＲ倍信号得るためには、フッ 素源を被検者に投与しなければならない。

信号の感度は、より高濃度のフッ素を投与するかまたはフッ素を、関心のある体 組織に濃縮する適当な「プローブ」と結合すれば増加する。フン素の高濃度化は 、毒性との関連でバランスをとらなければならない。

また現在では、明瞭で強いＭＲ倍信号得るため、フッ素系の造影剤には磁気的に 等価なフッ素原子を含ませるのがよいと考えられている。

以上説明したように、体器官や組織の画質向上のためには、低濃度の投与で明瞭 かつ強いＭＲ倍信号与えるフッ素系のＭＲＩ造影剤を投与するのがよい。よって 磁気共鳴の強度を増す。常磁性金属を含む新規なＭＲ１造影剤が開発されれば業 界にとっては大きな利点となる。本発明はそのようなＭＲＩ造影剤を開発したも ので、これを以下に記述する。

発明の概要 本発明は、１９Ｆ系のＭＲＩ造影剤を含む、磁気共鳴イメージングおよび磁気共 鳴スペクトルの感度を向上させる方法および組成物に関する。

ＭＲＩ造影剤は、偶数個の炭素を含むフレレン（Ｆｕｌｌｅｒｅｎｅ　）と呼ば れる一群の化合物から誘導される。フレレンにおける炭素数は３０〜１００個で あるが、理論的にはこれ以上の数のものも予測されている。この安定な閉鎖系炭 素数をもつフレレンは、気化したグラファイトの煤から抽出される。中でも高度 に安定なＣｇｏ化合物は、サッカーボールに代表される二十面体の鳥籠構造によ って特徴づけられる。図１には、このフレレンの一般的な構造を数例示した。

Ｃ６゜化合物は芳香性が強く、また増感剤として知られてきたが、これから生体 内で使用する組成物を調製する場合は、このＣ８゜化合物を化学的に修飾しなけ ればならない。本発明においては、水素化、フ・ソ素化、複素環化、その他の官 能基を導入した誘導体を調製する。重要なことは、この炭素の鳥籠状構造体は、 金属を導入することもできるということである。常磁性の金属に浸漬したグラフ ァイトを気化すると、常磁性の金属を含むフレレン鳥籠状構造体を調製すること ができる。このフレレンはついでフッ素化あるいは水素化して安定な非毒性組成 物に変えることができる。常磁性金属が存在すると、ｌａＦとプロトンが緩和さ れにくくなり、ＭＲＬ　ＭＲ３，ＭＲ３Ｉの感度が向上する。

ＣｇｏＦｓｏの過フッ化構造体は、同量のフッ素原子に比べてモル数が大きいた め、Ｃ６ｏＦｓｏは低濃度＋１１ｐ系ＭＲＩ造影剤には有利である。フレレンは 不活性なポリフッ化炭化水素であるため、この過フ・ソ化フレレンは血液の代替 物として使用したり、あるいは血流および潅流のＭＲ画像を得るのにも使用でき ると考えられる。

本明細書では他に、ＭＲ用の診断組成物および、温血動物に上記フレレン誘導体 を診断量投与し、ついでこの温血動物にＭＲ処装を施す診断方法も開示する。

図面の簡単な説明 図１はよく見られるＣ２１１、Ｃ−ｔ、Ｃｓ。、Ｃ６゜およびＣ７゜のフレレン 構造体を示す。

図２はＣ６゜Ｆ６゜のＮＭＲスペクトルを示す。

発明の詳細な説明 本発明は、フッ素糸ＭＲＩ造影剤を含む新規なＭＲＩ造影剤を提供する。このＭ ＲＩ造影剤は、３０〜１００個の偶数の炭素を含む一群の化合物から誘導される 。これらの安定な閉鎖型の炭素数は、最近では気化させたグラファイトから単離 している。なかでも高度に安定なＣ６゜化合物は、６０個の等価な頂点をもつ多 角形である二十面体鳥籠構造（１２個の五角形と２０個の六角形からなる３２面 を有する）によって特徴づけられる。このような二十面体構造の典型はサッカー ポールである。また、Ｃ６゜構造体は、その修道院を堂のふくれた丸屋根に似た ところから「バラフミンスフ−（ｂｕｃｋｍｉｎｓｔｅｒ　）フレレンＪと命名 されている。そして、この閉鎖型の鳥籠構造をした炭素化合物は「フレレン」と 呼ばれている。フレレンの種々の構造は、図１に示した。

なかでも、Ｃ６ｏ構造はフレレンの原型である。Ｃ６゜構造体の生成法および精 製法は、多くのものが開発され、業界で知られている。その中で一般的なものは 、純粋のグラファイト炭素を不活性雰囲気中で気化し、蒸着した煤からベンゼン 、トルエン、二硫化炭素あるいは四塩化炭素でＣｇｏ化合物を抽出する方法であ る。抽出物は主にＣ８゜とＣｏｏからなる。

Ｃ２いＣ０、Ｃ３２およびＣ６゜のような他の安定で低分子量のフレレンも確認 されている。Ｃ２４ｏやＣｓａ。のような高分子量フレレンも理論的には予測さ れている。

Ｃ６ｏ化合物は芳香性が強く、また増感剤として知られてきたが、これから生体 内で使用する組成物を調製する場合は、二〇Ｃ６゜化合物を化学的に修飾しなけ ればならない。フレレンの水素化は、触媒による水素添加や溶解性の金属による 還元など公知の方法によって行うことができる。

Ｃ６゜ＨｓｓやＣ５ｏＨ＋ａなど部分的に水素化した化合物も容易に調製できる 。

触媒を用いたＣａｏＨｓｏへの全炭素の水素添加は、高圧の水素ガスと種々の触 媒を用いて行うことができる。

過フッ化誘導体たるＣｓｏＦ　ｓｏ化合物は、７０℃でフッ素ガスによりＣ６゜ 化合物を直接フッ素化することにより調製できる（Ｈｏｌｌｏｗａｙ、　Ｊ、ら ｒＦｌｕｏｒｉｎａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｂｕｃｋｍｉｎｓｔｅｒｆｕｌｌｅｒｅｎ ｅＪ　、化学学会誌、化学コミュニケーション、第９６６〜９６９頁（１９９１ 年）あるいはＳｅ１１ｇ。

ＨｌらｒＦｌｕｏｒｉｎａｔｅｄ　Ｆｕｌｌｅｒｅｎｅｓ」、米国化学会ジャー ナル、第１１３巻。

第５４７５〜５４７６頁参照）。Ｃ６゜Ｆｓａ化合物においては、二十面体の対 称性のため、すべての炭素とフン素が化学的・磁気的に当量である。

この事実は、１９ＦのＮＭＲスペクトルにはδ値が−１５３，９の地点にただ一 個の共鳴線しか見られないことによって確認される。図２はＩＩＦのＮＭＲスペ クトルを示すグラフである。Ｃ６゜Ｆ６゜の過フ・ソ化構造体は、同量のフッ素 原子に比べてモル数が大きいため、Ｃ６゜Ｆ６゜は低濃度の１９Ｆ系ＭＲ１造影 剤には有利である。

過フン化フレレンは高モルのフッ素を含むため、多量の酸素を保持および放出す ることができ、理想的な血液代替物として使用できる。過フン化フレレンはまた 、血流プールの造影剤として、血流および潅流のＭＲ画像を得るのにも使用でき ると考えられる。

常磁性の金属に浸漬したグラファイトを気化すると、その常磁性の金属を含むフ レレン鳥籠状構造体を調製することができる。ここで、「常磁性金属」という場 合は、その金属の原子とイオンの両方を含むものとする。このフレレンはついで 上述のようにフン素化あるいは水素化される。常磁性金属が存在すると、ｌｉＦ とプロトンが緩和されに（くなり、ＭＲＩ、ＭＲ８，ＭＲ３Ｉの感度が向上する 。

また、フレレンの鳥籠構造の中心に常磁性金属を組み入れると鳥籠構造全体の双 極子モーメントが増加すると考えられる。さらに、こうするとフレレン化合物が 水溶性となり、生体内における毒性も減少する。

本発明のフレレン誘導体は、好ましくは経口もしくは非経口投与の診断組成物の 形にする。フレレン誘導体は、１９Ｆのイメージングのためフッ素化され、また 所望の投与形態に合わせて従来の薬剤用担体および賦形剤とともに、診断量の常 磁性金属を含有させることもできる。例えば、１９Ｆのイメージング用の非経口 配合剤の場合は、本発明による過フッ化炭素Ｃ，Ｆ、を殺菌した水溶液もしくは 懸濁液の形で含むのがよい。この場合の薬剤溶液あるいは懸濁液を調製する種々 の方法は、当業者にはよく知られている。常磁性金属をフレレンに組み入れる場 合は、非経口配合剤は典型的には過フッ化炭素Ｃ−Ｆ　ｍ　Ｍ　”　＋（ｎは約 ３０〜約１００の整数、ｍ≦ｎ、Ｍは常磁性金属イオン、２は約ｌ〜５の価数） の形をとる。上述の溶液には、薬理学的に受容可能な量の緩衝液、そして場合に より塩化ナトリウム等の電解質を含ませることができる。

さらに、上述の診断組成物は、生理学的に受容可能な非毒性のカチオンを、クル コン酸塩、塩化物あるいは他の有機もしくは無機塩（安全性を増すため配位子と 一緒にした水溶性の錯体を含む）の形で含むこともできる。カチオンと配位子か らなる錯体は、好ましくは金属と配位子からなる錯体より約０．００１〜約１５ モル過剰に含ませるのがよい。このような生理学的に受容可能な非毒性カチオン の例としては、ナトリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、銅 イオン、亜鉛イオン等とこれらの混合物がある。好ましいのはカルシウムイオン である。

非経口投与用の組成物は、直接注射されるか、または全身投与用に多量の非経口 投与用組成物と混合される。

経口投与用の配合物は、業界でよ（知られているように、非常に多岐にわたる。

このような配合物は通常、常磁性金属を包み込んだり、水溶液もしくは懸濁液の 形で過フッ化した診断量の誘導体を含む。またこの種の経口投与用組成物は、緩 衝液、海面活性剤、チキソトロープ剤などを含むこともできる。経［１投与用組 成物はまた、その味覚を向上させるため、調味料その他の成分を含むこともでき る。

本発明による診断組成物は、ＮＭＲ画像を所望の強度にするために有効な量だけ 投与される。この投与量は、フッ素化の程度、組み入れた常磁性金属の種類、画 像化の対象となる器官・組織、ＮＭＲ画像装置の種類等によって種々に異なる。

本発明の診断組成物は、ＭＲ診断のための通常の方法で使用される。

すなわち、組成物は、その適当な画像化のため、温血動物に対し、全身投与ある いは対象とする器官・組織に局所的に十分な量だけ投与される。

そして、組成物を投与された動物は、ＭＲＩのための処置に付される。

本発明の組成物はＭＲ両画像より鮮明なものにする。このように、本発明の組成 物はＭＲＩにおいて有用なものであるが、この組成物はまた、Ｒ１（放射性核種 ）や重金属をフレレンの鳥籠構造の中に組み入れ、Ｘ線造影剤として用いられる 放射性薬品や重金属を体内に運ぶ役割を担わせることもできる。

以下の実施例は本発明をより詳しく説明するためのもので、本発明をこの実施例 に限定する意図で記載したのではない。

実施例１ Ｃ６゜バックミンスクーフレレンの調製実質的に純粋のグラファイトを、ヘリウ ム雰囲気下で抵抗加熱により気化させた。そして、蒸着した煤は沸騰したベンゼ ンまたはトルエンで抽出し、赤褐色の溶液を得た。ついでこの溶液を窒素雰囲気 下で蒸発させ、黒色の結晶性物質を１４％の収率で得た。この物質は主としてＣ ６゜とＣ７゜からなっていた。その後の分析によると、この物質はＣ６゜が約８ ５％、Ｃｏｏが約１５％であった。ついで、このＣ６ｏとＣ７゜を、中性のアル ミナを詰め、ヘキサンを流すカラムクロマトグラフィーにより完全に分離した。

Ｃ６０分画は純度９９．８５％、またＣ　７０分画は純度９９％であった。

実施例２ 実施例１で調製した固体のＣｓｏを、７０℃の高圧のフッ素ガスに暴露してフッ 素化した。その結果、約１２日間フン素ガスに暴露した後は、はぼ完全なフッ素 化が達成された。得られたフッ素化化合物Ｃ６゜ｐｅａは、テトラヒドロフラン （ＴＨＦ）とアセトンには溶解するが、クロロホルムには不溶であった。１９Ｆ のＮＭＲスペクトルはδ値が−１５３，９の地点に鋭い一重線が見られるだけで あったため、フッ素が当量存在することを示唆している。このスペクトルを図２ に示す。

実施例３ 実施例２て調製した固体のＣｏｏを、バーチ（Ｂｉｒｃｈ）の還元法により水素 化した。バーチの還元法は、溶解性金属を用いる（アンモニア中でＬ１＋、Ｎａ ＋、Ｋ＋を用いる）公知の還元法である。この還元反応によって、暗色のＣ１０ 化合物はやや白味がかった物質に変わった。その後分析したところ、Ｃ６ｏＨ３ ｓとＣ６ｏＨ１ｓの二つの成分が存在することが分った。バーチの還元法は、還 元生成物を２，３−ジクロロ−５，６−ジンアツヘンゾキノン（ＤＤＱ）のよう な高度に選択的な酸化剤で処理することにより、容易に可逆的なものにすること ができる。公知の触媒と方法を用いる触媒水素添加によってもＣ６゜を水素化す ることができる。

実施例４ 常磁性金属を組み入れたフレレン誘導体の調製常磁性金属に浸漬したクラファイ トをレーザによって気化させ、常磁性金属をフレレンに組み入れた。ガドリニウ ムを含む化合物を調製するため、まずクラファイトをガドリニウムに浸漬し、つ いでレーザエネルギーによって気化させた。蒸着した・煤を収集し、ガドリニウ ムを含むフレレン化合物を抽出した。抽出した化合物は、ついで本発明のＭＲＩ 造影剤を調製するため、実施例２と３の方法によりそれぞれフッ素化および水素 化することができる。

以］−説明したように、本発明は、体器官および組織の鮮明な画像を得るための フッ素糸ＭＲＩ造影剤を提供する。この造影剤は、比較的低濃度の投与でも明瞭 で強い信号を与える。本発明はまた、磁気共鳴を増大させる常磁性金属を含む新 規なＭＲＩ造影剤も提供する。

本発明は、その本質を逸脱しない範囲で、ここに示した以外の態様をとることも てきる。本明細書に記載した態様は、あらゆる意味において説明のためのもので あり、本発明をこれに限定するためのものではない。

本発明の範囲はこれまでの記載よりも、以下の請求の範囲に記されている、この 請求の範囲内における等節約な変更は、みな本発明の範囲に包含される、 ＩＧ　１ δ ＦＩＧ　２ 国際調査報告

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. １．１９Ｆによる体器官および組織のＭＲ画像を得るための方法であって、 （ａ）器官と組織をもつ哺乳動物に対して、ＣｎＦｍの化学式（ｎは約３０ない し約１００の整数、ｍ≦ｎ）を有する診断量の過フッ化炭素化合物を薬理学上受 容可能な担体とともに投与する工程と、（ｂ）前記器官と組織を画像化する工程 を含む方法。
2. ２．前記ｎは約５０ないし約７０の整数である請求の範囲第１項記載の方法。
3. ３．前記過フッ化炭素化合物はＣ６０Ｆ６０の化学式を有する請求の範囲第１項 記載の方法。
4. ４．体器官および組織のＭＲ画像を得るための方法であって、（ａ）器官と組織 をもつ哺乳動物に対して、ＣｎＦｍの化学式（ｎは約３０ないし約１００の整数 、ｍ≦ｎ）を有する過フッ化炭素化合物であって、常磁性金属を含み、少なくと も一部が水素化された過フッ化炭素化合物を診断量だけ、薬理学上受容可能な担 体とともに投与する工程と、 （ｂ）前記器官と組織を画像化する工程を含む方法。
5. ５．前記常磁性金属は、原子番号２１〜２５，４２〜４４および５８〜７０であ り、価数が０〜３＋の元素から選択される請求の範囲第４項記載の方法。
6. ６．前記常磁性金属はクロム（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、マンガン（ＩＩＩ ）、鉄（ＩＩＩ）、プラセオジム（ＩＩＩ）、ネオジム（ＩＩＩ）、サマリウム （ＩＩＩ）、イットリウム（ＩＩＩ）、ガドリニウム（ＩＩＩ）、テルビウム（ ＩＩＩ）、ジスプロシウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）またはエルビウム （ＩＩＩ）である請求の範囲第４項記載の方法。
7. ７．１９Ｆによる体器官および組織のＭＲ画像を得るための方法であって、 （ａ）器官と組織をもつ哺乳動物に対して、ＣｎＦｍの化学式（ｎは約３０ない し約１００の整数、ｍ≦ｎ）を有し、常磁性金属を含む過フッ化炭素化合物を診 断量だけ、薬理学上受容可能な担体とともに投与する工程と、 （ｂ）前記器官と組織を画像化する工程を含む方法。
8. ８．前記ｎは約５０ないし約７０の整数である請求の範囲第７項記載の方法。
9. ９．前記過フッ化炭素化合物は、Ｃ６０Ｆ６０の化学式を有する請求の範囲第７ 項記載の方法。
10. １０．前記常磁性金属は、原子番号が２１〜２５、４２〜４４および５８〜７０ であり、価数が０〜３＋の元素から選択される請求の範囲第４項記載の方法。
11. １１．前記常磁性金属はクロム（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、マンガン（ＩＩ Ｉ）、鉄（ＩＩＩ）、プラセオジム（ＩＩＩ）、ネオジム（ＩＩＩ）、サマリウ ム（ＩＩＩ）、イットリウム（ＩＩＩ）、ガドリニウム（ＩＩＩ）、テルビウム （ＩＩＩ）、ジスプロシウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）またはエルビウ ム（ＩＩＩ）である請求の範囲第４項記載の方法。
12. １２．温血動物に経口または非経口投与するのに適した診断組成物であって、 ＣｎＦｍの化学式（ｎは約３０ないし約１００の整数、ｍ≦ｎ）を有する診断量 の過フッ化炭素化合物と、 薬理学上受容可能な担体を含む組成物。
13. １３．前記ｎは約５０ないし約７０の整数である請求の範囲第１２項記載の組成 物。
14. １４．温血動物に経口または非経口投与するのに適した診断組成物であって、 ＣｎＦｍの化学式（ｎは約３０ないし約１００の整数、ｍ≦ｎ）を有する過フッ 化炭素化合物であって、常磁性金属を含み、少なくとも一部が水素化された診断 量の過フッ化炭素化合物と、薬理学上受容可能な担体を含む組成物。
15. １５．前記ｎは約５０ないし約７０の整数である請求の範囲第１４項記載の組成 物。
16. １６．前記常磁性金属は、原子番号が２１〜２５、４２〜４４および５８〜７０ であり、価数が０〜３＋の元素から選択される請求の範囲第１４項記載の組成物 。
17. １７．前記常磁性金属はクロム（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、マンガン（ＩＩ Ｉ）、鉄（ＩＩＩ）、プラセオジム（ＩＩＩ）、ネオジム（ＩＩＩ）、サマリウ ム（ＩＩＩ）、イットリウム（ＩＩＩ）、ガドリニウム（ＩＩＩ）、テルビウム （ＩＩＩ）、ジスプロシウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）またはエルビウ ム（ＩＩＩ）である請求の範囲第１４項記載の組成物。
18. １８．温血動物に経口または非経口投与するのに適した診断組成物であって、 ＣｎＦｍの化学式（ｎは約３０ないし約１００の整数、ｍ≦ｎ）を有し、常磁性 金属を含む診断量の過フッ化炭素化合物と、薬理学上受容可能な担体を含む組成 物。
19. １９．前記ｎは約５０ないし約７０の整数である請求の範囲第１８項記載の組成 物。
20. ２０．前記過フッ化炭素化合物はＣ６０Ｆ６０の化学式を有する請求の範囲第１ ８項記載の組成物。
21. ２１．前記常磁性金属は、原子番号が２１〜２５、４２〜４４および５８〜７０ であり、価数が０〜３＋の元素から選択される請求の範囲第１８項記載の組成物 。
22. ２２．前記常磁性金属はクロム（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、マンガン（ＩＩ Ｉ）、鉄（ＩＩＩ）、プラセオジム（ＩＩＩ）、ネオジム（ＩＩＩ）、サマリウ ム（ＩＩＩ）、イットリウム（ＩＩＩ）、ガドリニウム（ＩＩＩ）、テルビウム （ＩＩＩ）、ジスプロシウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）またはエルビウ ム（ＩＩＩ）である請求の範囲第１８項記載の組成物。