JPH06510056A

JPH06510056A - 新規なイサチンオキシム誘導体類、その製造および使用

Info

Publication number: JPH06510056A
Application number: JP5504933A
Authority: JP
Inventors: ウァトジェン、フランク; ダール、ブジャルン　ヒューゴ; ドレジャア　ヨーゲン; ジェンセン、レイフ　ヘルス
Original assignee: ニューロサーチ　アクティーゼ　ルスカブ
Priority date: 1991-08-28
Filing date: 1992-08-27
Publication date: 1994-11-10
Anticipated expiration: 2016-05-28
Also published as: DE69229461D1; NO940676D0; ATE181552T1; CA2076948C; EP0529636A1; PL170920B1; RU2114827C1; WO1993005043A1; FI940889A7; CA2076948A1; HUT70753A; AU655672B2; FI940889A0; SK280578B6; NO301117B1; NO940676L; CZ282759B6; CZ39594A3; HU211632A9; AU2482092A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】新規なイサチンオキシム誘導体類、その製造および使用本発明は新規な環融合インドールー２，３−ジオン　オキシム誘導体類、これらを用いた治療方法、該化合物を含有する薬剤組成物、および本発明のこの新規な化合物群を製造する方法に関するものである。

発明の目的本発明の目的は、ヒトを含む哺乳類における疾患の治療において、特にこのような哺乳類の興奮性アミノ酸［ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ　ａｍｉｎｏ　ａｃｉｄコを拮抗化することによって治療できる疾患の治療に有用な新規なイサチン誘導体を提供することである。

本発明の別の目的は、グルタミンおよびアスパラギン酸レセプター類の遮断に敏感な、ヒトを含む哺乳類における疾患を治療する方法であって、本発明の化合物を哺乳類にその必要とされる量投与することよりなる方法を提供することである。

本発明の第三の目的は、グルタミンおよびアスパラギン酸レセプター類の遮断に敏感な、ヒトを含む哺乳類における疾患の治療のための新規な薬剤組成物を提供することで神経伝達物質による過剰な興奮は、ニューロン（神経単位）の変性および壊死を引起し得る。この変性は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート［Ｎ−［ｌ１ｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅｌ　（Ｎ　ＭＤＡ）　、α−アミノ− ３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾール　プロピオン酸［ａ−ａｍｉｎｏ−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｎｅｔｈｙｌ−４−ｉｓｏｘａｚｏｌｅ　ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ　ａｃｉｄコ　（ＡＭＰＡ）　レセプター、およびカイニン酸塩［ｋａｉｎａｔｅ］　レセプターでの興奮性アミノ酸（ＦＡＡ）類であるグルタミン酸およびアスパラギン酸の興奮毒性作用［：ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃ　ａｃｔｉｏｎ］によって一部仲介されるものと考えられている。この興奮毒性作用は、血栓塞栓性あるいは出血性の発作、脳血管痙牽、低血糖、心拍停止、癲痴重積持続状態、周産期仮死、例えば溺れ、肺手術などによる無酸素症、および脳損傷といった状態に起因する、ならびにラチリスム（イタチササゲ中毒）、アルツハイマー病およびハンチングトン舞踏病に起因する、例えば大脳虚血あるいは脳梗塞といった脳血管性疾患における、ニューロンの損失に対して責任を負うべきものである。

本発明の化合物群はまた、精神分裂病、癲痛、不安、疼痛および薬物嗜癖の治療においてもまた有用である。

１９９１年６月１９日に刊行されたＥＰＡ　４Ｂ２６２８は、いくつかのイサチンオキシム誘導体が開示している。

発明の概要本発明は、なかんずく、以下に示すものの単独あるいは組合せから構成されるものである：次の構造式を有する化合物ケン、ＣＦ　、ＣＮ５Ｎｏ　または５０２ＮＲＲであす［ここでＲ１は水素、または直鎖、分岐もしくは環状の炭素数１〜６のアルキル、Ｒ２は水素、または直鎖、分岐もしく環状の炭素数１〜６のアルキルである、あるいは、Ｒ１とＲ２とがいっしょになって、−（ＣＨ±−−Ａ−→ＣＨ２±７ −であるｎにこでＡはＯ，Ｓ、ＣＨ２またはＮＲ’である（ここでＲ１は水素、または直鎖、分岐もしくは環状の炭素数１〜６のアルキルであり、ｎは０．１．２．３．４．５であり、またｍは０．１．２．３．４．５である。）。）。］、Ｑは、ＮＯＨまたは０であり、また、次の構造式を有する上記の化合物〈式中Ｒ，Ｒ”およびＲ［ｌは上記した意味を有する。〉、また、次の構造式を有する上記の化合物〈式中Ｒ４、Ｒ５およびＲ“は上記した意味を有する。〉、また、次の構造式を有する上記の化合物また、次の構造式を有する上記の化合物く式中Ｒ４およびＲは上記した意味を有する。〉、また、次の構造式を有する上記の化合物また、ヒトを含む哺乳類の、グルタミンおよびアスノくラギン酸しセプター類の遮断に敏感な、疾患の治療方法であって、上記した第１の化合物の有効量を単位投与形態においてこれを必要とする患者に投与することからなる治療方法、また、脳血管性疾患あるいは精神病性疾患が治療される上記の方法、さらにまた、薬学的に許容された担体とともに上記した第１の化合物の治療学的に有効な量を含有してなる薬剤組成物、また、次の構造式を有する化合物〈式中、ＲおよびＲ５は、それぞれ独立に、水素、ハロケン、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２または５ｏ２ＮＲＩＲ２であり［ここてＲ１は水素、または直鎖、分岐もしくは環状の炭素数１〜６のアルキル、Ｒ２は水素、または直鎖、分岐もしく環状の炭素数１〜６のアルキルである、あるいは、Ｒ１とＲ２とがいっしょになって、−六ＣＨ２２ＶＡ−云ＣＨ２モｉ −である（ここでＡは０．５１ＣＨ２またはＮＲＩである（ここでＲ１は水素、または直鎖、分岐もしくは環状の炭素数１〜６のアルキルであり、ｎはｏｌｌ、２．３．４．５であり、またｍは０．１．２．３．４．５である。）。）。］、Ｑは、ＮＯＨ去−に＝に＝ｅであり、Ｚは、０、Ｓ、Ｎ−Ｒ”　、’−Ｃ−ＮＲ”−β、−ＮＲＩＶ−Ｃ−ＮＲＶ−１ ’−ｏ　−ｃ−βであり［ここでＲｆｉ、Ｒ１、ＲＩＶおよびＲｖは、ツレツレ独立に水素、ベンジル、炭素数１〜６のアシル、分岐もしくは環状の炭素数１〜６のアルコキシ、直鎖、分岐もしくは環状の炭素数１〜６のアルキル、またはＣＨＣｏ　Ｒゝ１であり（ここでＲ′″は水素、または直鎖もしくは分岐の炭素数１〜６のアルキルである。）。コ、Ｘは、七ＣＨ２÷丁−でありにこてＯは０，１，２または３である。１、Ｙは、六ＣＨ２す］−であり［ここでｐは０．１．２または３である。］、また αおよびβは結合位置を示す。〉を製造する方法であって、上記構造式におけるＱが酸素である化合物をヒドロキシルアミンまたはその反応性誘導体と反応させる工程を有する方法。

生物学的活性本発明の化合物群は、ＡＭＰＡ　（（Ｒ３）−α−アミノ−３−ヒドロキシ−５ −メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸［（Ｒ８）−α−ａｍｉｎｏ−３− ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｙｌ−４−ｉｓｏｘａｚｏｌｅｐｒｏｐｉｏｎｊｅ　ａｃｌｄｌ）結合部位での、強い興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）拮抗特性ゆえに、有用な生物学的特性を示す。

例えば、７−メチル−１，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［２，１−ｂ　：３．４−ｃ’　］　−］ジビロールー２，３−ジオンー３オキシム［７−ｍｅｔｙｌ−１、６、７、８−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏ　［２，１−ｂ：３，４ −ｃ’コーｄｉｐｙｒｒｏ１ｅ−２，３−ｄｉｏｎｅ−３−ｏｘｉｍｅコ　は、ティー　ホノーレら、ニューロサイエンス　レターズ　５４、第２７〜３２頁（１９８５年）　［Ｔ、　Ｈｏｎｏｒｅ　ｅｔ　ａｔ、。

Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　５４．２７−３２　（１９８５）］に述べられるようなＡＭＰＡ結合検定法［ＡＭＰＡ　ｂｉｎｄｊｎｇ　ａｓｓａｙコにおいて１μＭの■Ｃ５ｏを示す。同じ検定法において、１．　２．　３゜６．７．８−へキサヒトＣＦ−３−（ヒドロキシイミノ）−Ｎ、Ｎ、７−ドリメチルー２−オキソベンゾ［２，１−ｂ：３．４−ｃ’］ジビロール−５−スルホンアミド［１，２，３゜６　、７　、８−ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−３−（ｈｙｄｒｏｘｙｉ　ｍｌ　ｎｏ）−Ｎ　、　Ｎ　、　７−ｔ　ｒｉ　ｍｅｔｈｙ　１− ２−。

ｘｏｂｅｎｚｏ［２，１−ｂ：３．４−ｃ’コｄｉｐｙｒｒｏｌｅ−５−ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅコ　は、　０゜３μＭの■Ｃ５ｏを有する。

化合物５−ニトロ−ＩＨ，６Ｈ−２，３，７，ｓ、９゜１０−へキサヒドロ−２，３，７−ドリオキソーアゼピノ［２，３−ｇコインドール−３−オキシム［５ −ｎｉｔｒｏ−ＩＨ，６Ｈ−２，３，７，８，９，１Ｏ−ｈｅｘａｈｙｄｒｏ− ２，３，７−ｔｒｌｏｘｏ−ａｚｅｐｌ　ｎｏ［２，３−ｇコｉｎｄｏｌｅ−３ −ｏｘｉｍｅｌは、同じ検定法において４　ｔｔ’ＭのＩＣ５゜を示す。

化合物７−メチル−１，６，７，８−テトラヒドロヘンゾ［２，１−ｂ　：　３．４−ｃ’　］−］ジピロールー２．３−ジオンー３オキシムは、以下に述べるようなＡ　ＭＰ　Ａ発作試験において、静脈内［ｉ、ｖ、］投与された際に３　ｍ　ｇ　／　ｋ［ＡＭＰＡ−ｉｎｄｕｃｅｄ　ｃｌｏｎｉｅ　５ｅｉｚｕｒｅｓコＮＭＲＩマウスに対し１ｃｖ（大脳室内［１ｎｔｒａｃｃｒｅｂｒ。

ｖｃｎｔｒｉｅｕｌａｒ］）的に（１５ｇｇ／ｋｇ）与えたＡＭＰＡは、非ＮＭＤＡレセプター興奮性アミノ酸拮抗剤［ｎｏｎ−ＮＭＤＡ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ　ａｍｉｎｏ　ａｃｉｄ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ］群（こよって阻止されるべき間代性発作を誘発する。

々迭供試化合物が、１投与量当り１０匹の雌性ＮＩｖＩＲＩマウス（体重２４〜２６ｇ）に対して、Ａ〜ＩＰＡの０．３μｇのｉｃｖ投与の前に、静脈内的に５ｍ１ｎ（あるいは経口的［ｐ、ｏ、］に３３０ｍ１ｎ与えられた。次の５分以内に間代性発作を起したマウスの数が記録された。ＥＤ５ｏ値は、間代性発作を有することから５０％のマウスを抑制する投与量として算出された。

薬剤組成物本発明の化合物群は、周知のアジュノくント、担体ある０は希釈剤と組合わされて、薬剤組成物およびその単位投与の形態へとなされ得る。そしてこのような形態における本発明の化合物群は、経口的使用のための、錠剤もしくは充填カプセル剤のような固体、または溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシルもしくはこれらを充填したカプセル剤のような液体の形態として用いられ得、あるいは、非経口的（皮下的を含む）使用のための無菌の注射可能な溶液の形態として用いられ得る。このような薬剤組成物およびその単位投与形態は、周知の割合における周知の成分を、付加的な活性化合物ないし要素と共にあるいはこれらなしで、食前し得、またこのような単位投与形態は、用いられるべき意図された日用量範囲にふされしい、有効量の好ましい任意の該活性成分を含み得る。錠剤１つ当り、１０ミリグラム、あるいは、より広くは０．１〜１００ミリグラムの活性成分を含む錠剤は、それゆえ、好ましい代表的な単位投与形態である。

経口的投与のための薬剤組成物の固形形態および注射可能な溶液は、好ましいものである。

治療の方法本発明の化合物群は、これらの生物学的活性に関連する中枢神経系疾患の治療において非常に有用である。それゆえ、本発明の化合物群は、該化合物群の生物学的活性と関連する適応症［１ｎｄｉｃａｔｉｏｎｌの治療、軽減あるいは除去を必要とする、ヒトを含む被検体に対し投与され得る。これは特に、興奮性アミノ酸依存性精神病、興奮性アミノ酸依存性無酸素症、興奮性アミノ酸依存性虚血、興奮性アミノ酸依存性痙彎および興奮性アミノ酸依存性片頭痛を含むものである。好ましい投与曾範囲は、１日０．１〜１０００ミリグラム、１日１０〜５００ミリグラム、特に１日３０〜１００ミリグラムであり、投与の正確なモード、投与される形態、投与が目的とする適応症、被験体の種類および被験体の体重、およびさらに担当の内科医あるいは獣医の裁量および経験に、通常左右される。

［５−ｎｉｔｒｏ−α−ｔｅｔｒａｌｏｎｅ１１０ｍｌ　（７５ｍｍｏ　１）の α−テトラロンが、濃硫酸７５ｍ１中に溶解された硝酸カリウム７．６ｇ　（７５ｍｍｏ１）へと滴下的に添加された（−１０°Ｃ条件下）。得られた混合物は、氷上へと注がれ、沈殿物がエーテル中：こ懸濁された。この沈殿物（７ニトロ異性体）が濾取され、エーテル溶液が蒸発された。残清かシリカゲル上にてカラムクロマトクラフィーによって純化された。収曾：表記化合物４．７ｇ　融点９４〜９６℃。

ｂ）　６−ニト０−２−オキソ−１−ベンサセピン［６−ｎｉｔｏｒｏ−２−ｏｘｏ−１−ｂｅｎｚａｚｅｐｉｎｅコ上記実施例１ａ）の生成物、ヒドロキシルアミン塩酸塩２．４３ｇ　（３５ｍｍｏ　１）および炭酸ナトリウム３．７ｇ（３５ｍｍｏｌ）がメタノール１００ｍ１に添加され、そしてその混合物が９０分間還流され、その後冷却され、酢酸水溶液で中和された。得られる沈殿したオキシムが単離された（４．３ｇ）、融点１３９〜１４１°Ｃ０この生成物はポリリン酸（５０ｇ）中で１１０°Ｃにて攪拌しながら３０分間加熱された。反応混合物は破砕氷上へと注がれた。

これにより、表記生成物の固形沈殿物が得られ、これは濾過により単離され、水およびエーテルで洗浄することにより純化された。融点１５０〜１５５℃。

ｃ）　６−アミノ−２−オキソ−１−ベンザゼピン［６−ａｍｉｎｏ−２−ｏｘｏ−Ｌ−ｂｅｎｚａｚｅｐｊｎｅ］実施例１ｂ）の生成物が、エタノール中においてＰｄ／Ｃを触媒としてｌａｔｍ下に常法に基づき水素添加された。

表記化合物の収量２．Ｏｇ、融点１７５〜１７８°Ｃ０［ＬＨ，６Ｈ−２、３，７，８，９、１Ｏ−ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−２、３、７−ｔｒｉｏｘｏ−ａｚｅｐｉｎｏ［２，３−ｇ］１ｎｄｏｌｅ］実施例１ｃ）の生成物、および氷酢酸２Ｑｍｌ中のケトマロン酸ジエチル２ｍｌ　（１３ｍｍｏｌ）が４時間還流され、その後この混合物か冷却され、そして蒸発により濃縮された。そして、残渣が、空気に曝されながら、５％ＮａＯＨ２５ｍ１中にて２時間加熱された（約６０〜８０°Ｃ）。

混合物は、その後冷却され、そして濃塩酸がｐＨ約Ｏとなるまで添加された。生成した沈殿物が濾過により単離された。収量：０．５５ｇ、融点〉３００℃。

［１１１，６ｔｌ−２、３、７、８、９、１Ｏ−ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−２、３、７−ｔｒｉｏｘｏ−ａｚｅｐｉ　ｎｏ［２，３−ｇコｉｎｄｏｌｅ−３−ｏｘｉｍｅ］実施例１ｄ）の生成物０．２３ｇ、ヒドロキシアミン塩酸塩０．Ｉｇ　ＣＬ　３ｍｍｏｌ）　、および炭酸ナトリウム０．１４ｇ　（１，３ｍｍｏｌ）がメタノール１０ｍ１中で６時間攪拌され、その後、水が添加された（’２０ｍ１）。

沈殿生成物が瀘取された。表記化合物の収ｆｆ１０．２ｇ、融点２５６〜２５８ ℃。

上記と同様の手法により、以下のオキシム類が相当するケト同族体から製造された。

６．７．９．１０−テトラヒドロ−５−二トローピロロ［２，３−ｇコ　［２，４］ベンゾジアゼピン−２，３，８（ＬＨ））リオンー３−オキシム［６，７，９，１Ｏ−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−５−ｎｉｔ　ｒｏ−ｐｙｒｒｏｌｏ［２，３ −ｇ］　［２，４コｂｅｎｚｏｄｉａｚｃｐｌ　ｎｅ−２，３，８（Ｌｔｌ）ｔｒｉｏｎｅ−３−ｏｘｉｍｃコ、融点〉３００℃。

６．７．９．１０−テトラヒドロピロロ［２，３−ｇ］［２，４コベンゾジアゼビンー２．３．８　（ＩＨ）　トリオン−３−オキシム［８，７，９，１Ｏ−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｒｏｌｏ［：２．３−ｇ］［２，４］ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ−２，３，８（ＬＨ）ｔｒｉｏｎｅ−３−ｏｘｉｌＩｌｅ］　、融点〉３００°Ｃ０６，８−ジヒドロ−ＩＨ−チェノ［３，４−ｇ］コインドール２，３−ジオン− ３−オキシム［６，８−ｄｉｈｙｄｒｏ−ＬＨ−ｔｈｉｅｎｏ［３，４−ｇ］ｆｎｄｏ１ｅ−２，３−ｄｉｏｎｅ−３−ｏｘｉｍｅコ、融点１９２〜１９５℃。

６．８−ジヒドロ−ＩＨ−フロ［３，４−ｇコインドール−２，３−ジオン−３ −オキシム［６，８−ｄｉｈｙｄｒｏ−１１ｔ−ｆｕｒｏ［３，４−ｇコ１ｎｄｏ１ｅ−２，３−ｄｉｏｎｃ−３−ｏｘｉｍｅ］　、融点＞　３００　’ＣＯ３ −アセチルー１．６．　７．８−テトラヒドロベンゾ［２゜１−ｂ　：　３．４ −ｂ’　コシピロール−２，３−ジオン−３＝オキシム［８−ａｃｅｔｙｌ−１，６，７，８−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏ［２，１−ｂ：３、４−ｂ　’ コｄｌｐｙｒｒｏｌｅ−２　、３−ｄｉｏｎｅ−３−ｏｘｉｍｅ］、融点２２４〜２４５°Ｃ０ａ）　５−、＝、ドローＩＨ−６Ｈ−２，３，７，８，９，１０−へキサヒドロ −２，３，７−ドロオキソーアゼピノ［２，３−ｇ］コインドール５−ｎｉ　ｔ　ｒｏ−１１１−６１１−２、３、７、８、９、１Ｏ−ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−２、３、７−ｔｒｉｏｘ。

−ａｚｃｐｉｎｏ［２，３−ｇ］１ｎｄｏｌｃｌ実施例１ａ）の生成物０．２５ｇが、濃硫酸（１０ｍｌ）中の硝酸カリウム０．１２ｇへと一５°Ｃにて添加され、十分量攪拌の後、反応混合物が破砕氷−ヒへと注がれた。得られた混合物は、酢酸エチルで抽出され、そして該有機溶媒は蒸発された。これにより、表記化合物が黄色結晶として残された。収ｆｆｌ：０．１ｇ、融点２７７−２７８℃。

同様の手法において、ニトロ化によって、６．　７．　９゜１０−テトラヒドロ −６−ニトロ−ピロロ［２，３−ｇコ［２，４コベンゾジアセビン−２，３，８（ＩＨ）　トリオン　［８，７，９，１Ｏ−Ｌｅｔｒａｈｙｄｒｏ−６−ｎｉｔｒｏ−ｐｙｒｒｏｌｏ［２，３−ｇ］　［２，４コｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ−２，３，８（ＬＨ）ｔｒｉｏｎｅ］、融点〉３００℃が製造された。

ｂ）　５−ニトロ−ＩＨ−６Ｈ−２，３，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−２，３，７−ドロオキソーアゼピノ［２，３−ｇ］コインドール３−オキシム［５ −ｎｉ　ｔｒｏ−ＩＩ［−６１１−２、３、７、８、９、１Ｏ−ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−２、３、７−ｔｒｉｏｘ。

−ａｚｃｐｉ　ｎｏ［２，３−ｇコｉｎｄｏｌｅ−３−ｏｘｉｍｅコ実施例２ａ）の生成物、およびヒドロキシルアミン塩酸塩３５ｍｇ　（０，５ｍｍｏ　１）　、およびメタノール６ｍｌ中の炭酸ナトリウム５３ｍｇ　（０，５ｍｍｏ　１）の混合物が、２時間攪拌され、その後、水および酢酸が反応を中和反応へと添加された。沈殿物が濾過により単離された。表記化合物の収ｆｆ１０−１ｇ、融点２３２〜２３４℃。

［２，３−ｄｉ　（ｂｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌ）−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ］Ｎ −プロモーサクシンイミド（ＮＢＳ）が、２．３−ジメチル−ニトロベンゼン９ｇ、および四塩化炭素１００ｍ１中の過安息香酸ｔ−ブチル０．２５ｍ１へと滴下的に添加され、そして該混合物が２４時間還流された。その後、反応混合物が冷却され、エーテルが添加された。該サクシンイミドが瀘取され、そして、エタノールから結晶化され得る油状物として表記化合物（１８ｇ）、融点６８〜７０ °Ｃを与えるために濾液を蒸発させた。

［Ｎ−［ｌ１ｅｔｈｙｌ−４−ｎｉ　ｔ　ｒｏ−２Ｈ−１，３−ｄｉｈｙｄｒｏ −ｐｙｒｒｏｌ　ｏ［３，４コｂｅｎｚｅｎｅｌ実施例３ａ）の生成物２０ｇが１０℃にて塩化メチレン３００ｍ１に溶解された。該溶液中に残る出発物質の量がほんのわずかであることをＴＬＣが示すようになるまで、メチルアミンが該溶液へと通された。反応混合物は、水を用いて抽出され、その後４Ｎ塩酸（１５０ｍｌ）を用いて抽出された。水相のｐＨが、４Ｎ　ＮａＯＨを用いて１０に調整された。この処理は、青白色結晶として表記化合物を残し、これは濾過により単離された。塩酸塩としての表記化合物の収！２．５ｇ、融点〉３００℃。

同様の手法により、以下の化合物群、すなわち、ｔ−ブチルアミンとの反応から、Ｎ−ｔ−ブチル−４−ニトロ−２Ｈ−１，３−ジヒドローピｏｏ　［３，４］ベンゼン［Ｎ−ｔ−ｂｕｔｙｌ−４−ｎｉｔｒｏ−２１１−１，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−ｐｙｒｒｏｌｏ［３，４コｂｅｎｚｅｎｅ］　、融点２３３〜２３５℃（塩酸塩）が、エチルアミンとの反応から、Ｎ−エチル−４−ニドａ−２Ｈ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４］ベンセン［Ｎ−ｅｔｈｙ　］　−４−ｎｉ　ｔ　ｒｏ−２８−１、３−ｄｌ　ｈｙｄｒ。

−ｐｙｒｒｏｌｏ［３，４］ｂｅｎｚｅｎｅ］　、融点２５０℃　（分解）が、ペンシルアミンとの反応から、Ｎ−ヘンシル−４−二トロー２Ｈ−１，３−ジヒドローピＤ口［３，４］ベンゼン［Ｎ−ｂｅｎｚｙｌ−４−ｎｉ　ｔｒｏ−２Ｈ−１、３−ｄｊｈｙｄｒｏ−ｐｙｒｒｏｌｏ［３，４コｂｅｎｚｅｎｅコ、融点２３８〜２３９°Ｃ（塩酸塩）が、０−メチルヒドロキシル−アミン　ハイドロクロリド　オイル［ｏ−ｍｅｔｈｙｌｈｙｄｒｏｘｙｌ−ａｍｉｎｅ−ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ　ｎｉｔコとの反応から、Ｎ−メトキシ−４−ニトロ−２Ｈ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４コベンゼン　ハイドロクロリド［Ｎ−ｍｅｔｈｏｘｙ−４−ｎｉｔｒｏ−２１ｆ−１，３ −ｄｉｈｙｄｒｏ−ｐｙｒｒｏｌｏ［３，４コｂｅｎｚｅｎｅ　ｈｙｄｒｏｃｈｌ。

製造された。

ｃ）　１，２，４．５−テトラヒドロ−５−二トロー３−オキソ［２，４３ベンゾシアセビンＥｌ　、　２　、４　、５−ｔｅｔ　ｒａｈｙｄ　ｒｏ−５−ｎｉｔ　ｒｏ−３ −ｏｘｏ［２、４］ｂｅｎｚｏｄｌ　ａｚｐｉｎｅ］２．３−ジ−アミノメチル−ニトロベンゼン、融点９３〜９５°Ｃフタルイミドカリウム（１１ｍｍｏ　１）および２，３−ジブロモメチル−ニトロベンゼン（５ｍｍｏ　１）が、ＴＨＦ　（３０ｍｌ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）中において還流温度で２時間攪拌された。

生成した沈殿物は濾取され、そしてメタノール（５０ｍ１）中のヒドラジン水和物（０，７５ｍ１）で処理された。

この混合物は３時間還流され、室温まで冷却され、そして濾過された。濾液が蒸発され、そして残渣がＣＨ２Ｃρ２において攪拌された。次いで、濾過されたＣＨ０ｇ２溶液は蒸発され、淡挑色結晶として表記化合物、融点９３〜９５°Ｃを与えた。

上記に述べた生成物１０ｍｍｏｌが乾燥ＤＭＦ　（５０ｍｌ）中に溶解された。

Ｎ、Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１５ｍｍｏ　１）が添加され、その後、該溶液が２時間還流された。冷却後、沈殿した生成物が白色結晶として濾取された。融点２６０〜２６５°Ｃ０［２−ｍｅｔｈｙ　Ｉ−４−ａｍｉｎｏｌ−４−ａ　、３−ｄｉｈｙｄｒｏ−ｐｙｒｒｏｔｏＣ３，４コｂｅｎｚｅｎｅ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒ４ｄｅコ実施例３ｂ）の生成物４，２ｇがエタノール中においてＰｄ／Ｃを触媒として常法に基つき水素添加された。表記化合物の収量３．２ｇ、融点１４７〜１５０℃。

以下のアミン類が、相応するニトロ同族体から水素添加によって同様に得られた。

２−　ｔ−ブチル−４−アミノ−２Ｈ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４］ベンゼン　ハイドロクロリド　オイル［２−ｔ−ｂｕｔｙｌ−４−ａｍｉ　ｎｏ− ２１−１，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−ｐｙｒｒｏｌｏ［３，４］ｂｅｎｚｅｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ　ｏｆｆ］２−ベンジル−４−アミノ−２Ｈ−１，３− ジヒドロ−ピロロ［３，４］ベンゼン　ハイドロクロリド　オイル［２−ｂｅｎｚｙｌ−４−ａｍｉｎｏ−２８−１，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−ｐｙｒｒｏｌｏ［３，４］ｂｅｎｚｅｎｅ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ　ｏｉｌ］２−メトキシ−４−アミノ−２Ｈ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４］ベンゼン　ハイドロクロリド　オイル［２−ｍｅｔｈｏｘｙ−４−ａｍｉｎｏ−２Ｈ− １，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−ｐｙｒｒｏｌｏ［３，４］ｂｅｎｚｅｎｅ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ　ｏｉｌコ１−アセチル−５−ブロモ−７−二トロ　インドリン［１−ａｅｅｔｙｌ−５− ｂｒｏｍｏ−７−ｎｉｔｒｏ　１ｎｄｏｌｉｎｅｌの水素添加から、１−アセチル−７−アミノ　インドリン［：ｌ−ａｅｅｔｙｌ−７−ａｍｉｎｏ　１ｎｄｏ１ｉｎｅコ、融点１５６〜１５８°Ｃ３−アミノ−ベンゾ３．４］ブチロ　ラクトン　ハイドロクロライドＥ３−ａＩＩｌｉｎｏ−ｂｅｎｚｏＥ３．４コｂｕｔｙｒｏ　Ｉａｃｔｏｎｅ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅコ、融点２２７〜２３０ ℃ ４−アミノ−１，３−ジヒドロ　ベンゾ［Ｃ］フラン　ハイドロクロライド［４ −ａｍｉｎｏ−１，３−ｄｉｈｙｄｒｏ　ｂｅｎｚｏ［ｃｌｆｕｒａｎｈｙｄｒｏｃｈ１ｏｒｉｄｅコ、融点２３８〜２４１℃１．２，４．５−テトラヒドロ− ５−アミノ−３−オキソ−２，４−ベンゾジアゼピン［１，２，４，５−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−５−ａｍｌｎｏ−３−ｏｘｏ−２、４−ｂｅｎｚｏｄ　ｉ　ａｚｅｐｉ　ｎｅ］、融点２２２〜２２４°Ｃ４−アミノ−１，３〜ジヒドロ　ベンゾ［Ｃ］チオフェンオイル、触媒としてラネー・ニッケル［Ｒａｎｅｙ　Ｎｉ］を使用した。

５−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン口５−ａｍｉｎｏ−２−ｍｅｔｈｙｌ−１，２，３，４−ｔｅｔｒａｈｙｄｒ。

１ｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ］　、触媒としてのＰｔＯ２を用いての２−メチル− ５−ニトロ　イソキノリニウム　メチル　スルフニー　ト　［２−ｍｅｔｈｙｌ −５−ｎｉｔｒｏ　ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｉｕｍ　ｍｅｔｈｙｌ　５ｕｌｐｈａｔｅコの水素添加からのオイル。

［７−ｍｅｔｈｙＩ−１，６，７，８−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｒ２，１−ｂ：　３．４−ｃ　’］ｄｆｐｙｒｒｏ　ｌ　ｅ−２，３−ｄｔｏｎｅコ実施例３ｄ）の生成物２，２ｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩３．０ｇ、水７０ｍ１中のクロラール１．９３ｍ１、および硫酸ナトリウム１６ｇが１００°Ｃへと３０分間加熱された。溶液は冷却され、モしてＮ　ａ　２　Ｃ０３を用いてｐＨを８に調整した。この処理は結晶性沈澱物をもたらし、この結晶は濾取されそして水で洗浄された。乾燥の後、該結晶は濃塩酸２０ｍ１中に溶解され、そして攪拌しながら１００°Ｃに１５〜２０分間加熱された。該混合物は冷却され、破砕氷１００ｇが添加され、その後３０％水酸化ナトリウム１５ｍ１が添加された。次に、炭酸ナトリウム飽和水溶液がｐＨが９となるまで添加された。生成した沈澱物が単離され、その後エタノールがら再結晶化された。表記化合物の収量１．６ｇ、融点１６３〜１６５℃。

同様な手法において、７−（１，１−ジメチルエチル）−１，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［２，１−ｂ　：　３．４−Ｃ’コシピロール−２，３−ジオン［７−（１，１−ｄｉｍｅｔｈｙｌｃｔｈｙｌ）−１，６，７，８−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏ［２、１−ｂ　：　３　、４−ｅ　’　］ｌｄｉ　ｐｙｒｒｏ　ｌ　ｅ−２、３ −ｄｉｏｎｅコ、融点１７８〜１８０℃、７−ニチルー１．　６．　７．８−テトラヒドロベンゾ［２゜１−ｂ　：　３．４−ｃ’コシピロール−２，３−ジオン［７−ｅｔｈｙｌ−１，６，７，８−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏ［２，１−ｂ：３，４−ｃ’コｄｆｐｙｒｒｏｌｅ−２，３−ｄｉｏｎｅｌ　、融点１６８〜１７０℃、１．６，７．８−テトラヒドロ−７−メトキシベンゾ［２゜１−ｂ　：　３．４−ｃ’　コシピロール− ２，３−ジオン［１゜６　、７　、８−ｔｅｔ　ｒａｈｙｄｒｏ−７−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏ　［２、Ｌ−ｂ　：　３　、４−ｃ　’　ｌｄ　ｉ　ｐｙｒｒ。

Ｉｅ−２，３−ｄｉｏｎｅコ、融点１７４〜１７６°Ｃ１１，６，７，８−テトラヒドロ−７−（フェニルメチル）ベンゾ［２，１−ｂ　：　３．４−ｃ’コシピロール−２，３−ジオン［１、６、７、８−ｔｃｔ　ｒａｈｙｄｒｏ−７−（ｐｈｃｎｙ　１ｍｅｔｈｙ　Ｉ　）ｂｅｎｚｏ［２、ｌ−ｂ：３．４−ｅ’ｌｄｉｐｙｒｒｏ１ｃｍ２．３−ｄｉｏｎｃコ、融点〉３００℃、６．８−ジヒドロ −ＩＨ−チェノ　［３，，４−ｇ］コインドール２，３−ジオン［６、８−ｄ　１ｈｙｄ　ｒｏ−ＬＨ−ｔｈ　１ｅｎｏ［３、４−ｇコｉｎｄ。

Ｉｅ−２，３−ｄｉｏｎｅｌ　、融点〉３００°Ｃ５６，８−ジヒドロ−ＩＨ− フロ［３，４−ｇコインドール−２，３−ジオン［６、８−ｃｌｉｈｙｄｒｏ− ＩＨ−ｆｕｒｏ［３、４−ｇコ１ｎｄｏｌｅ−２，３−ｄｉｏｎｅｌ　、融点〉３００℃、ａｃｅｔｙ　ｌ−１，６，７，８−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏ［２、Ｌ−ｂ：　３．４−ｃ　’コｄｉｐｙｒｒｏｌｅ−２　、３−ｄ　１ｏｎｅ］、融点〉３００℃、６．７，９．１０−テトラヒドロピロロ［２，３−ｇ］ＩＨ−フロ［３，４−ｇ］コインドール２．３．６　（８Ｈ）−トリオン［１１１−ｆｕｒｏ［３，４−ｇコ１ｎｄｏ１ｅ−２，３，６（８１［）−ｔｒｉｏｎｅｌ、融点〉３００°Ｃ１６，７，８，９−テトラヒトｏ−７−メチル−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｆコイソキノリン−２，３−ジオン［６，７，８゜９−ｔｅｔ　ｒａｈｙｄ　ｒｏ−７− ｍｅｔｈｙ　Ｉ　−ＬＨ−ｐｙｒｒｏ　Ｉ　ｏ　［２、３−ｆ　］　ｉ　５ｏｑｕｉ　ｎｏ　ｌ　ｉ　獅■| ２、３−ｄ　ｔｏｎｅ］、融点＞３００℃、６．７，８．９−テトラヒドロ−７ −エトキシカルポニルメチルーＩＨ−ピロロ［２，３−ｆコイソキノリン−２゜３−ジオン［６、７、８、９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−７−ｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｙｌ−ＬＨ−ｐｙｒｒｏｌｏ［２，３−ｆコ１ｓｏｑｕｉｎｏ１ｉｎｅ−２，３−ｄｉｏｎｅコ、融点１８０〜１８３℃、６．７，８．９−テトラヒドロ−７−トリフルオロアセチル−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−２，３−ジオン［６、７、８、９−ｔｅｔ　ｒａｈｙｄｒｏ−７−ｔｒｉ　ｆ　Ｉ　ｕｏｒｏａｃｅｔｙ　Ｉ　−１１１−ｐｙｒｒｏｌｏ［：２．３−ｆコ１ｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−２，３−ｄｉｏｎｅｌ　、融点２１６〜２１９°Ｃ１６，７，８，９−テトラヒドロ−７−アセチル−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−２，３−ジオン［６，７゜８．９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−７−ａｃｅｔｙｌ−ＩＨ−ｐｙｒｒｏｌｏ［２，３−ｆコｊｓｏｑｕｊｎｏｌｉｎｅ− ２，３−ｄｉｏｎｅコ、融点２４８〜２５０’Ｃ１が製造された。

実施例４７−アセチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−二トローＩＨ−ピロロ［２，３−ｆコイソキノリン−２，３−ジオン［７−ａｃｃｔｙ　ｌ−６、７、８、９−ｔｅｔ　ｒａｈｙｄ　ｒｏ−５−ｎｉ　ｔ　ｒｏ−ＬＨ−ｐｙｒｒｏｌｏ［２，３−ｆｌｌｓｏｑｕｉｎｏｌｌｎｅ−２，３−ｄｉｏｎｅ］、融点〉３００ ℃が、９８％硫酸およびＫＮＯ３中の７−アセチル−６，７，８゜９−テトラヒドロ−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−２，３−ジオン［７−ａｃｅｔｙ　ｌ−８、７、８、９−ｔｅｔ　ｒａｈｙｄ　ｒｏ−ＬＨ−ｐｙｒｒｏｌｏ［：２，３−ｆ］１ｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−２，３−ｄｉｏｎｅコのニトロ化により得られた。

実施例５５−ブロモ−１，６，７，８−テトラヒドロ−７−メチルベンゾ［２，１−ｂ　：　３．４−ｃ’　］］ジクロール−２，３−シオン５−ｂｒｏｍｏ−１、６、７、８−ｔｅｔ　ｒａｈｙｄｒｏ−７−ｍｅｔｙ　ｌ　ｂｅｎｚｏ［２。

Ｌ−ｂ：３，４−ｃ’コｄｉｐｙｒｒｏｌｅ−２，３−ｄｆｏｎｅ］水（２０ｍｌ）中の１．６．７．８−テトラヒドロ−７−メチルベンゾ［２，１−ｂ　：　３．４−ｃ’　］］ジビロールー２，３−ジオン０．５ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に対し、エタノール（５ｍｌ）中の臭素（０，７ｍ１）溶液か添加された。室温にて５時間攪拌後、反応が完了され、飽和Ｎａ２ＣＯ３を用いてｐＨが８に調整された。

沈殿した生成物が瀘取され、そして水で洗浄された。融点〉３００°Ｃ０実施例６６．７，８．９−テトラヒドロ−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−２，３−ジオン［６，７，８，９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒ。

−ＬＨ−ｐｙｒｒｏｌｏ［２，３−ｒコ１ｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−２，３−ｄ１ｏｎｅコ１．２−ジクロロエタン（１０ｍ　ｌ　）中の６．７，８゜９−テトラヒドロ−７−メチル−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｆコイソキノリン−２，３−ジオン（５００ｍｌ）の水冷攪拌懸濁液に対して、クロル蟻酸α−クロロエチル（０゜２５ｍ１）が添加された。混合物は１時間の還流にかけられ、その後室温まで冷却されそして濾過された。濾液が蒸発され、そして残渣がメタノール（１０ｍｌ）中に溶解されて、１０分間還流された。溶媒の蒸発は、固体として粗製の表記化合物を残した。融点２７０℃。

実施例７７−（１，１−ジメチルエチル）　−１，２，３，６，７゜８−へキサヒドロ− ３−（ヒドロキシイミノ）　−Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−オキソベンゾ［２，１− ｂ　：　３．４−ｃ’コシビロール−５−スルホンアミド［７−（１，１−ｄｉｍｅｔｈｙｌｅｔｈｙｌ）−１、２、３、６、７、８−ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−３ −（ｈｙｄｒｏｘｙｉｍｉ　ｎｏ）　−Ｎ　、　Ｎ−ｄｉｍｅｔｙ　ｌ−２−ｏｘｏｂｅｎｚｏ［２、ｌ−ｂ　：　３．４−ｃ　’　］ｄｉ　ｐｙｒｒｏｌ　ｅ −５−ｓｕ　ｌｐｈｏｎａｍｉｄｅコ１．６．７．８−テトラヒドロ−７−（ジメチルエチル）ベンゾ［２，１−ｂ　：　３．４−ｃ’　］］ジビロールー２，３−ジオン０．５ｇ）が、クロロスルホン酸（２ｍｌ）に溶解された。この溶液は８０℃に１０〜２０分間加熱され、その後冷却され、そして過剰なりロロスルホン酸が、精製ＮａＣΩの添加によって無効とされ、その後２ｍｌの水が添加された。しばらくして、７−（ジメチルエチル）−１゜２．３，６，７．８−ヘキサヒドロ−３，３−ジクロロ−２−オキソベンゾ［２，１−ｂ　：　３．４−Ｃ ’　］］ジピロールー５−スルホニルクロリド塩酸塩［７−（ｄｌｍｅｔｈｙｌｅｔｈｙｌ）−１、２、３、６、７、８−ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−３、３−ｄ　ｉｃｈ　１ｏｒｏ−２−ｏｘｏｂｅｎｚｏ［２、１−ｂ　：　３　、４−ｃ　’コｄｉｐｙｒｒｏ１ｅ−５−ｓｕｌｐｈｏｎｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ、　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｃ３の沈殿が形成された。この沈澱物が瀘取され、４Ｎ　ＨＣΩ で洗浄され、乾燥された。その後この沈澱物は、乾燥ＴＨＦ　（２０ｍ　ｌ）の溶液とされ、溶解しなかった無機物質か濾過により除去された。このＴＨＦ溶液に、ジメチルアミンが、反応が完了するまで添加された（その後ＴＬＣか行なわれた。）。反応混合物は濾過にかけられ、そして溶媒が蒸発により除去された。

この操作は、油状残渣として、粗製の７−　（１，１−ジメチルエチル）−１，２，３゜６．７．８−ヘキサヒドロ−３，３−ジクロロ−Ｎ、Ｎ−ジメチル−２ −オキソベンゾ［２，１−ｂ　：　３．４−ｃ’　］］ジピロールー５−スルホンアミを残し、そしてこれは、還流メタノール（５ｍ　ｌ）中において、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１００ｍｇ）と反応させられた。

１時間還流の後、反応混合物が雰囲気温度まで冷却され、そして生成物（表記化合物）が、モノヒドロクロリドとして瀘取された。融点（遊離塩基）２４２〜２４４°ｃ０同様な手法において、７−エチル−１，２，３，６，フ、８−ヘキサヒドロ−３−（ヒドロキシイミノ）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−オキソベンゾ［２，１−ｂ　：　３．４−ｃ’　］］ジピロールー５−スルホンアミドモノヒドロクロリド［７−ｅｔｈｙｌ−１，２，３，６，７゜８−ｈａｘａｈｙｄｒｏ−８−（ｈｙｄ　ｒｏｘｙｆ　ｍ　ｉ　ｎｏ）　−Ｎ　、　Ｎ−ｄ　１　ｍｅｔｙ　ｌ−２−ｏｘｏｂｅｎｚｏ　Ｃ２、Ｌ−ｂ　：　３　、４−ｃ　’　ｌｄ　１ｐｙｒｒｏ　Ｉ　ｅ−５−ｓｕ　Ｉ　ｐｈｏｎａｍｉｄｅ　ｍｏｎｏｈｙｄ　ｒｏｃｈ　ｆｏ■ ｉｄｃ］、融点〉３００℃、１．２，３，６，７．８−ヘキサヒドロ−３−（ヒドロキシイミノ）−Ｎ、Ｎ、７−ドリメチルー２−オキソベンゾ［２，１−ｂ　：　３．４−ｃ’コシピロール−５−スルホンアミド［１、２、３、６、７、８−ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−３− （ｈｙｄｒｏｘｙｉｍｉ　ｎｏ）−Ｎ、　Ｎ　、　７−ｔｒｉｍｅｔｙｌ−２− ｏｘｏｂｅｎｚｏ［２，１−ｂ：　３．４−ｃ　’　１ｄｉｐｙｒｒｏｌｅ−５ −ｓｕｌ　ｐｈ。

ｎａｍｉｄｅｌ　、融点〉３００°Ｃ１１，２，３，６，７，８−へキサヒドロ −３−（ヒドロキシイミノ）−Ｎ、Ｎ、７−ドリメチルー２−オキソベンゾ［２，１−ｂ　：　３．４−ｃ’　］］ジビロールー５−スルホンアミドモノヒドロクロリド［１，２，３，６，７，８−ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−３−（ｈｙｄｒｏｘｙｉ　ｍｉ　ｎｏ）−Ｎ　、　Ｎ　、　７−ｔ　ｒｉｍｅｔｙ　ｌ−２−ｏｘｏｂｅｎｚｏ［２、ｌ−ｂ　：　３　、４−ｃ°コｄｉｐｙｒｒｏｌｅ−５−ｓｕｌｐｈｏｎａｍｉｄｅ　ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｅｈｌｏｒｉｄｅｌ　、融点〉３００°Ｃ１１，２，３，６，７，８−へキサヒドロ−３−（ヒドロキシイミノ）−Ｎ、７− シメチルー２−オキソベンゾ［２゜１−ｂ　：　３．４−ｃ’　］］ジピロールー５−スルホンアミドモノヒドロクロリド１　、２　、３　、６　、７　、８− ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−３−（ｈｙｄｒ。

ｘｙｉｍｉｎｏ）−Ｎ、７−ｄｉｍｅｔｙｌ−２−ｏｘｏｂｅｎｚｏ［２，１− ｂ：３，４−ｃ　’コｄｉｐｙｒｒ。

ｌｅ−５−ｓｕｌｐｈｏｎａｍｉｄｅ　ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅｌ、融点〉３００°Ｃ１１−［［１，２，３，６，７，８−へキサヒドロ−３−（ヒドロキシイミノ）−７−メチル−２−オキソベンゾ［２，１−ｂ　：　３．４ −ｃ’　］　］ジピロールー５−イル］スルホニル］ピロリジンモノヒドロクロリドＥｌ−［［１，２，３゜６．７．８−ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−３−（ｈｙｄｒｏｘｙｉｍｉｎｏ）−７−ｍｅｔｙＩ−２−ｏｘｏｂｅｎｚｏ［２，１−ｂ：３．４−ｃ’　コｄｉｐｙｒｒｏ１ｅ−５−ｙｌ］５ｕｌｆｏｎｙｌ］ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ　ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅｌ　、融点〉３００℃、１．２，３．６，７．８−へキサヒドロ−３−（ヒドロキシイミノ）−７−メチル −２−オキソベンゾ［２，１−ｂ：３．４−ｃ’］　ジピロールー５−スルホンアミド　モノヒドロクロリド０．２．３，６，７．８−ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−３ −（ｈｙｄｒｏｘｙｌｍｉｎｏ）−７−ｍｅｔｙ　ｌ　−２−ｏｘｏｂｅｎｚｏ　［２、ｌ−ｂ　：　３　、４−ｃ　’　］ｄ　ｉ　ｐｙｒｒｏ　Ｉ　ｅ−５− ｓｕ　ｌｐｈ盾■ ａｍｉｄｅ　ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅコ、融点〉３００℃１２．３，６，７，８．９−ヘキサヒドロ−３−（ヒドロキシイミノ）−Ｎ、Ｎ、７−ドリメチルー２−オキソ−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−５−スルホンアミド　モノヒドロクロリド［：２　、３　、６　、７　、８　、９−ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−３−（ｈｙｄｒｏｘ　ｙｉｍｉ　ｎｏ）−Ｎ　、　Ｎ　、　７− ｔ　ｒｉ　ｍｅｔ　ｙ　ｌ−２−ｏｘｏ−１ｔ（−ｐｙｒｒｏｌ　ｏ［２、３− ｆｌ　ｉ刀B ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−５−ｓｕｌｐｈｏｎａｍｉｄｅ　ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅｌ　、融点２６８°Ｃ１７−アセチル−５−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルホアモイル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−２，３−ジオン−３− オキシム［７−ａｃｅｔｙ　ｌ−５−（Ｎ　、　Ｎ−ｄｅｍｅｔｙｌ　ｓｕ　Ｉ　ｐｈａｍｏｙｌ　）−６、７、８、９−ｔｅｔ　ｒａｈｙｄｒｏ−Ｌｌｌ−ｐｙｒｒｏｌｏ［２，３イコ１ｓｏｑｕｆｎｏ１ｂ＋ｅ−２，３−ｄｉｏｎｅ−３ −ｏｘｉｍｅｌ、　融点２６０〜２６０℃ が製造された。

実施例８７−メチル−１，６，７，８−テトラヒドロベンゾし２゜１−ｂ　：　３．４− ｃ’　］　］ジピロールー２．３〜ジオンー３オキシム［７−ｍｅｔｈｙｌ−１，６，７，８−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏ［２，１−ｂ：３、４−ｅ　’ コｄｉｐｙｒｒｏｌｅ−２．３−ｄｉｏｎｅ−３−ｏｘｉｍｅ］実施例３ｅ）の生成物２００ｍｇ、炭酸ナトリウム１５０　ｍ　ｇ　、およびメタノール２０ｍ１中のヒドロキシルアミン塩酸塩１００ｍｇが、乾留温度にて３時間攪拌された。

その後、水および酢酸が反応混合物に添加され、続いてｐＨが約８となるまで炭酸水素ナトリウムが添加された。結晶沈澱物か濾過により単離された。表記化合物の収量２００ｍｇ、融点〉３００℃。

同様の手法において、７−　（１，１−ジメチルエチル）　−１，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［２，１−ｂ　：　３．４−ｃ’　］　］ジピロールー２．３−ジオンー３オキシム［７−（１，１−ｄｉｍｅｔｈｙｌｅｔｈｙｌ）−１，８，７，８−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏ［２，１−ｂ：３，４−ｃ’コｄｉｐｙｒｒｏｌｅ−２，３−ｃＪｊｏｎｅ−３−ｏｘｉｍｅｌ　、　Ｒ主点　２４２　〜２４４　°Ｃ１７−ニチルー１．６．　７．８−テトラヒドロベンゾ［２゜１−ｂ　：　３．４−Ｃ’　］　］ジピロールー２，３−ジオンー３−オキシムハイドロクロリド［７−ｅｔｈｙｌ−１，６，７，８−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｂｃｎｚｏ　［２、ｌ−ｂ　：　３　、４−ｃ　’　］　ｄ　ｉｐｙ　ｒｒｏ　Ｉｅ−２、３−ｄｉｏｎｅ−３−ｏｘ　ｉｍｅ。

ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅｌ、融点〉３００°Ｃ１１，６，７，８−テトラヒドロ−７−メトキシベンゾ［２゜１−ｂ　：　３．　４−ｃ’　コシビロール− ２，３−ジオン−３−オキシム［１，６，７，８−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−７− ＵＪｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏ［：２．１−ｂ：３　、４−ｃ　’コｄｉｐｙｒｒｏ１ｅ−２．３−ｄｉｏｎｅ−３−ｏｘｉｍｅｌ　、融点〉３００°Ｃ１１，６，７，８−テトラヒドロ−７−（フェニルメチル）ベンゾ［２，１−ｂ　：　３．４−ｃ’クコシロール−２，３−ジオン−３−オキシム［１，６，７，８−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−７−（ｐｈｅｎｙｌｍｅｔｙｌ　）ｂｅｎｚｏ［２、１− ｂ　：　３　、４−ｃ　’　］ｄｉｐｙｒｒｏｌ　ｅ−２、３−ｄｉｏｎｅ−３ −ｏｘｉｍｅｌ、融点〉３００℃、６．７，８．９−テトラヒドロ−７−メチル−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシム［８、７、８、９−ｔｅｔ　ｒａｈＹｄｒｏ−７−ｍｅｔＹ　１−ＬＨ−ｐｙｒｒｏ　ｌｏ［２、３−ｆｌｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−２，３−ｄｉｏｎｅ−３−ｏｘｉｍｅｌ　、融点１９３〜１９５℃、６．７．８．９−テトラヒドロ−ＩＨ−ピロロＣ２，３−ｆ］イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシム、ハイドロクロリド［６，７，８，９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−ＬＨ−ｐ＋ｙｒｒｏ１ｏ［２，３−ｆｌｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ −２，３−ｄｉｏｎｅ−３−ｏｘｉｍｅ、　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅｌ、融点〉３００°Ｃ１７−アセチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシム［ニア−ａｃｅｔｙ　ｌ−６、７、８、９−ｔｅｔ　ｒａｈｙｄ　ｒｏ−ＬＨ−ｐｙｒｒｏ　Ｉｏ［２、３−ｆｌｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−２，３−ｄｉｏｎｅ−３−ｏｘｉｍｅｌ、融点　１９０〜１９３℃、７−アセチル−５−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシム［７−ａｃｅｔｙｌ− ５−ｎｉｔｒｏ−６，７，８，９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−ＬＨ−ｐｙｒｒｏｌｏ［２，３−ｆコ１ｓｏｑｕｆｏ１１ｎｅ−２，３−ｄｉｏｎｅ−３−ｏｘｌｓＣコ、融点　２１７〜２１９℃、６．７，８．９−テトラヒドロ−７−トリフルオロアセチル−ＩＨ〜ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−２，３−シオンー３−オキシム［６、７、８、９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−７−ｔｒｆｆ　Ｉｕｏｒ。

ａｃｅｔｙ　１−ＬＨ−ｐｙｒ　ｒｏ　ｌｏ［２、３−ｆ　］　１ｓｏｑｕｉ　ｎｏ　Ｉ　１ｎｅ−２、３−ｄ　１ｏｎｅ−３−ｏｘ　１ＩＩＩｅ］、融点　２５１〜２５３℃、７−エトキシカルボニルメチルー６、　７．８．　９−テトラヒドロ−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｆコイソキノリン−２゜３−ジオン−３−オキシム［７−ｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｙｌ−６，７゜８．９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−１１１−ｐｙｒｒｏｌｏ［２，３−ｆコ１ｓｏｑｕｉｎｏｌ　１ｎｅ−２，３−ｄｉ。

ｎｅ−３−ｏｘｉ田ｅコ、融点　２１２〜２１４℃が製造された。

補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）平成　６年　２月２８日１、特許出願の表示ＰＣＴ／ＥＰ９２１０１９９９２、発明の名称新規なイサチンオキシム誘導体類、その製造および使用３、特許出願人住　所　デンマーク、グロストルブ　ディーケー−２６００、スメデランド名　称　ニューロリサーチ　アクテイーゼ　ルスカブ代表者　ベーター　ウアルッフ国　籍　デンマーク４、代理人住　所　東京都千代田区二番町１１番地９ダイアパレス二番町明細書新規なイサチンオキシム誘導体類、その製造および使用本発明は新規な環融合インドールー２．３−ジオン　オキシム誘導体類、これらを用いた治療方法、該化合物を含有する薬剤組成物、および本発明のこの新規な化合物群を製造する方法に関するものである。

神経伝達物質による過剰な興奮は、ニューロン（神経単位）の変性および壊死を引起し得る。この変性は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート［Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ −Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅコ（ＮＭＤＡ）　、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５ −メチル−４−イソキサゾール　プロピオン酸Ｅ　ａ−ａｍｉｎｏ−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｔｎｃｔｈｙｌ−４−ｉｓｏｘａｚｏｌｅ　ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ　ａｃｉｄ］　（ＡＭＰＡ）　レセプター、およびカイニン酸塩［ｋａｉｎａｔｅ］　レセプターでの興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）類であるグルタミン酸およびアスパラキン酸の興奮毒性作用［ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃ　ａｃｔｉｏｎ］によって一部仲介されるものと考えられている。この興奮毒性作用は、血栓塞栓性あるいは出血性の発作、脳血管痙寧、低血糖、心拍停止、癲廃重積持続状態、周産期仮死、例えば溺れ、肺手術などによる無酸素症、および脳損傷といった状態に起因する、ならびにラチリスム（イタチササゲ中毒）、アルツハイマー病およびハンチングトン舞踏病に起因する、例えば大脳虚血あるいは脳梗塞といった脳血管性疾患における、ニューロンの損失に対して責任を負うべきものである。

１９９１年６月１９日に刊行されたＥＰＡ　４３２６２８は、イサチン　３−オキシム誘導体類は、例えばＡＭＰＡ結合部位での、ＦＡＡ拮抗特性を示すことを開示している。これらの誘導体類における六員環は、四ないし上置炭素環と置換および／または縮合され得るものである。このような縮合炭素環を含む代表的な化合物は、ＩＨ−ベンズ［ｇ］インドール−２，３，ジオン−３−オキシム；５−ニトロ−ＩＨ−ベンズ［ｇｌインドール−２，３，ジオン−３−オキシム；および・・・・・・・・・・・・５−ニトロ−ＩＨ−６，７，８，９−テトラヒドロベンズ［ｇ］インドール−２，３，ジオン−３−オキシムを包含し、このような化合物はティー　ホノーレら、ニューロサイエンス　レターズ　５４、第２７〜３２頁（１９８５年）　［Ｔ、ｌ１ｏｎｏｒδ　ｅｔ　ａｌ、、Ｎｅｕｒｏｓｅｉｅｎｃｅ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　５４．　２７−３２　（１９８５）］に述べられるようなＡＭＰＡ結合検定［ＡＭＰＡｂｉｎｄｉｎｇ　ａｓｓａｙｌ法において１０〜１００μｍの範囲のＩＣ５ｏを示す。

本発明の活性で新規な化合物群は、環縮合インドール−２，３−ジオン　オキシム誘導体であり、インドール核に縮合した環が、以下に定義するように、酸素、窒素または硫黄異種元素を含むものである。このような化合物群は、ヒトを含む哺乳類の疾患の治療において、そして特にこのような哺乳類の興奮性アミノ酸を拮抗することにより治療できる疾患の治療において有用であることが見い出され、そして、以下により詳しく述べるように、その代表的な化合物群は、上記した標準Ａ　Ｍ　Ｐ　Ａ結合検定法において０゜３〜４μＭの範囲のＩＣ５ｏを示す。

これゆえ、本発明は、以下のものを提供する：次の構造式を何する化合物〈式中、ＲおよびＲ５は、それぞれ独立に、水素、ハロケン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｎｏ２または５ｏ２ＮＲＩＲ２であり［ここでＲ１は水素、または直鎖、分岐もしくは環状の炭素数１〜６のアルキル・・・・旧・・・・・・・・これらの生物学的活性に関連する中枢神経系疾患の治療において非常に有用である。それゆえ、本発明の化合物群は、該化合物群の生物学的活性と関連する適応症［１ｎｄｉｃａｔｉｏｎｌの治療、軽減あるいは除去を必要とする、ヒトを含む被検体に対し投与され得る。これは特に、興奮性アミノ酸依存性精神病、興奮性アミノ酸依存性無酸素症、興奮性アミノ酸依存性虚血、興奮性アミノ酸依存性痙翠および興奮性アミノ酸依存性片頭痛を含むものである。好ましい投与量範囲は、１日０．１〜１０００ミリグラム、１日１０〜５００ミリグラム、特に１日３０〜１００ミリグラムであり、投与の正確なモード、投与される形態、投与が目的とする適応症、被験体の種類および被験体の体重、およびさらに担当の内科医あるいは獣医の裁量および経験に、通常左右される。

本発明の化合物群はまた、精神分裂病、癲痴、不安、疼痛および薬物嗜癖の治療においてもまた有用である。

１２、次の構造式を有する化合物〈式中、Ｒ４およびＲ”　、Ｘ、Ｙ、Ｚ、αおよびβは請求の範囲第１項において定義したとおりであり、そしてＱはＮＯＨである。〉を製造する方法であって、上記構造式におけるＱが酸素である化合物をヒドロキシルアミンまたはその反応性誘導体と反応させる工程を有することを特徴とする特許フロントページの続き、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤＩンドロップス　アレ　１０

Claims

【特許請求の範囲】

１．次の構造式を有する化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ２であり［ここでＲ１は水素、または直鎖、分岐もしくは環状の炭素数１〜６のアルキル、Ｒ２は水素、または直鎖、分岐もしく環状の炭素数１〜６のアルキルである、あるいは、Ｒ１とＲ２とがいっしょになって、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（ＣＨ２）ｍ−である｛ここでＡはＯ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲ１である（ここでＲ１は水素、または直鎖、分岐もしくは環状の炭素数１〜６のアルキルであり、ｎはＯ、１、２、３、４、５であり、またｍは０、１、２、３、４、５である。）。｝。］、Ｑは、ＮＯＨまたはＯであり、Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＲＩＩ、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼であり［ここでＲＩＩ、ＲＩＩＩ、ＲＩＶおよびＲＶは、それぞれ独立に水素、ベンジル、炭素数１〜６のアシル、分岐もしくは環状の炭素数１〜６のアルコキシ、直鎖、分岐もしくは環状の炭素数１〜６のアルキル、またはＣＨ２ＣＯ２ＲＶＩであり｛ここでＲＶＩは水素、または直鎖もしくは分岐の炭素数１〜６のアルキルである。｝。］、Ｘは、−（ＣＨ２）−ｏであり［ここでｏは０、１、２または３である。］、Ｙは、−（ＣＨ２）−ｐであり［ここでｐは０、１、２または３である。］、また αおよびβは結合位置を示す。＞。
２．次の構造式を有する請求の範囲第１項に記載の化合物▲数式、化学式、表等があります▼ ＜式中Ｒ４、Ｒ５およびＲＩＩは上記した意味を有する。＞。
３．次の構造式を有する請求の範囲第１項に記載の化合物▲数式、化学式、表等があります▼ ＜式中Ｒ４、Ｒ５およびＲＩＩは上記した意味を有する。＞。
４．次の構造式を有する請求の範囲第１項に記載の化合物▲数式、化学式、表等があります▼ ＜式中Ｒ４、Ｒ５およびＲＩＩは上記した意味を有する。＞。
５．次の構造式を有する請求の範囲第１項に記載の化合物▲数式、化学式、表等があります▼ ＜式中Ｒ４およびＲ５は上記した意味を有する。＞。
６．次の構造式を有する請求の範囲第１項に記載の化合物▲数式、化学式、表等があります▼ ＜式中Ｒ４およびＲ５は上記した意味を有する。＞。
７．薬学的に許容された担体とともに、請求の範囲第１項に記載の化合物の治療学的に有効な量を含有してなる薬剤組成物。
８．ヒトを含む哺乳類の、グルタミンおよびアスパラギン酸レセプター類の遮断に敏感な、疾患の治療方法であって、請求の範囲第１項に記載の化合物の有効量を単位投与形態において、これを必要とする患者に投与することからなる治療方法。
９．脳血管性疾患あるいは精神病性疾患が治療される請求の範囲第８項に記載の方法。
１０．グルタミンおよびアスバラギン酸レセプター類の遮断に敏感な、ヒトを含む哺乳類における疾患の治療に有効な医薬の製造のための請求の範囲第１項に記載の化合物の使用。
１１．脳血管性疾患あるいは精神病性疾患の治療に有効な医薬の製造のための請求の範囲第１項に記載の化合物の使用。
１２．次の構造式を有する化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ ＜式中、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ２であり［ここでＲ１は水素、または直鎖、分岐もしくは環状の炭素数１〜６のアルキル、Ｒ２は水素、または直鎖、分岐もしく環状の炭素数１〜６のアルキルである、あるいは、Ｒ１とＲ２とがいっしょになって、−（ＣＨ２）−ｎ−Ａ−（ＣＨ２）−ｍである｛ここでＡはＯ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲ１である（ここでＲ１は水素、または直鎖、分岐もしくは環状の炭素数１〜６のアルキルであり、ｎは０、１、２、３、４、５であり、またｍは０、１、２、３、４、５である。）。｝。］、Ｑは、ＮＯＨであり、Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＲＩＩ、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼であり［ここでＲＩＩ、ＲＩＩＩ、ＲＩＶおよびＲＶは、それぞれ独立に水素、ベンジル、炭素数１〜６のアシル、分岐もしくは環状の炭素数１〜６のアルコキシ、直鎖、分岐もしくは環状の炭素数１〜６のアルキル、またはＣＨ２ＣＯ２ＲＶＩであり｛ここでＲＶＩは水素、または直鎖もしくは分岐の炭素数１〜６のアルキルである。｝。］、Ｘは、−（ＣＨ２）−ｏであり［ここでｏは０、１、２または３である。］、Ｙは、−（ＣＨ２）−ｐであり［ここでｐは０、１、２または３である。］、また αおよびβは結合位置を示す。＞を製造する方法であって、上記構造式におけるＱが酸素である化合物をヒドロキシルアミンまたはその反応性誘導体と反応させる工程を有することを特徴とする方法。