JPH06510764A - ５−ｈｔ４レセプター・アンタゴニスト用のアザ二環式化合物 - Google Patents

５−ｈｔ４レセプター・アンタゴニスト用のアザ二環式化合物

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JPH06510764A
JPH06510764A JP5505050A JP50505093A JPH06510764A JP H06510764 A JPH06510764 A JP H06510764A JP 5505050 A JP5505050 A JP 5505050A JP 50505093 A JP50505093 A JP 50505093A JP H06510764 A JPH06510764 A JP H06510764A
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キング，フランシス・デイビッド
ガスター，ララミー・メアリー
ワイマン，ポール・エイドリアン
サンガー，ガレス・ジョン
ウォードル，ケイ・アリソン
カウマン，アルベルト・ジュリオ
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スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ５−ＨＴ４レセプター・アンタゴニスト用のアザニ環式化合物本発明は薬理活性 を有する新規化合物、それらの化合物の製法および医薬としてのそれらの化合物 の使用に関する。
ＧＢ２１２５３９８Ａ　（サンド・リミテッド（Ｓａｎｄｏｚ　Ｌｉｍｉｔｅｄ ）　）は、５−ＨＴ３レセプター・アンタゴニスト活性を有する一群の架橋ピペ リジニルエステルおよびアミド誘導体を記載している。ＧＢ１５９３１４６およ びＥＰ−Ａ−３６２６９　（ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・ カンパニー（Ｂｅｅｃｈａｍ　ｇｒｏｕｐ　ｐ．　１．　ｃ．　）　）は胃運動 性強化活性を有する一群の縮合アザニ環式アミド誘導体を記載する。
縮合アザニ環式エステル誘導体であり、新規な構造的に異なる化合物が見いださ れている。これらの化合物は５−ＨＴ．レセプター・アンタゴニスト活性を有す る。
ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロンー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏ ｕｒｎａｌ　ｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇＹ）　１４６　（１９８８）、１８７ 　１８８およびナウニンーンユミーデベルグス・アーカイブス・オブ・ファーマ コロノー（Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈ■ｉｅｄｅｂｅｒｇ’　ｓ＾ｒｃｈ．Ｐｈａｒ ｍａｃｏｌ．）　（１．９８９）　３４０　：　４０３−４　１０は、５　ＨＴ ４レセプターと称される、非伝統的な５−ヒドロキシトリプタミンレセプターで あって、さらに５−ＨＴ３レセプター・アンタゴニストであるＩＣＳ２０５−９ ３０がこのレセプターで拮抗作用を示すと記載している。
ＰＣＴ／ＧＢ９１１００６５０　（スミスクライン・アンド・フレンチ・ラボラ ドリース・リミテッド（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ　ａｎｄ　Ｆｒｅｎｃｈ　Ｌａｂ ｏｒｉ＋ｔｏｒｉｅｓ　Ｌｉｍｉｔｅｄ）は心房性不整脈および発作の治療にお ける心臓性５−ＨＴ．レセプター・アンタゴニストの使用を記載している。
したがって、本発明は、式（１） Ｘは下位式（ａ）または（ｂ） （ａ） （式中、 ＬはＮまたはｃＲｃ（ここで、Ｒｃｌ；！水素、ＣＩ−ａフルコ＋’／、ハロ、 ｃ＋−ａ７ＪＬｒキルまたは／アノ。
ＱはＮＲ，、ＣＨ２、ＯまたはＳ。
Ｒａは水素、ハロ、ｃ、−６アルキル、アミノ、ニトロまたはＣＩ−ａアルコキ ン：Ｒｂは水素、ハロ、ＣＩ−Ｓアルキルまたはｃｌ、６アルコキン。
Ｒ１は水素、ｃｌ−ｔｏＳアルキルＣ２−６アルケニル、アラルキル、Ｃ２−＠ アルカノイルまたはＣ２−６アルカノイルＣ１−３アルキル。
Ｒ２はＣｌ−６アルコキノ。
Ｒ３は水素、クロロまたはフルオロ。
Ｒ４は水素、ＣＨ，アルキル、所望によりｃ、−６アルキル基により置換されて いてもよいアミン、ハロ、ヒドロキシまたはｃｌ−６アルコキノ。
Ｒ５は水素、ハロ、ｃ＋−Ｓアルキル、Ｃｌ−６アルコキシ、ニトロ、アミ！ま たはＣ１６アルキルチオ； Ｒ６は水素、ハロ、ＣＩ−Ｓアルキル、Ｃ３，６アルコキシまたはアミノを意味 する）で示される基であり、 ｎは０．１．２．３または４゜ ｐおよびｍは、独立して、ｏ、、ｌまたは２：およびＲｑは水素またはＣ１，６ アルキルを意味するコで示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供す る。
アルキル基またはアルキル含有基の例は、適宜、Ｃ，、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ４、Ｃ６ 、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ８またはＣ３゜の分枝状、直鎖状または環状アルキルを 包含する。
Ｃ１−４アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−および１ｓｏ−プロピル、ｎ−１ ｉｓｏ−１ＳｅＣ−およびｔｅｒｔ−ブチルを包含する。環状アルキルは、ンク ロプロピル、ツクロブチル、ンクロペンチル、ンクロヘキシル、ノ知へブチルお よびン知オクチルを包含する。アルケニルは、ＥおよびＺ形を含むあらゆる適当 な基を包含する。
アリールは、ハロ、Ｃ１−６アルコキンおよびＣＩ−Ｓアルキルから選択される １または２個の置換基によって所望により置換されていてもよいフェニルおよび ナフチルを包含する。
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
式（ａ）　中のＬは、好マシ＜ハ、ＣＨ，、Ｃ−ＣＨ３、Ｃ−Ｃ１ｔたはｃＯｃ Ｈｌである。
式（ａ）中のＱは、好ましくは、ＮＲ，であり、Ｒ１は、好ましくは、水素また はメチルあるいはエチル基である。
Ｒａは、多くの場合、水素であり、Ｒｂは、多くの場合、水素またはヨウ素であ る。
Ｒ２は、好ましくは、メトキンである。
Ｒ４は、好ましくは、アミノである。
ハロがフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される場合、Ｒ６は、好ましく は、塩素である。
ｐおよびｍについての適当な数は、ｐ＝ｍ＝ｌ　：　ｐ＝０、ｍ＝１：ｐ＝１、 ｍ＝２　：　ｐ＝２、ｍ＝ｌを包含する。
ＲＱは、多くの場合、水素である。
好ましくは、Ｘ−Ｃｏｏ　（ＣＨりｎ−は、エステル結合とアザニ環式窒素原子 の間の炭素原子の数が炭素原子２〜４個であるように結合している。
特に有用なアザサイクルの個々の基は以下のとおりである：（ｉ） （ｉｉ） 有用な他のアザサイクルは、実施例について記載されているとおりである。
式（１）の化合物の医薬上許容される塩は、塩酸、臭化水素酸、ホウ酸、リン酸 、硫酸および医薬上許容される有機酸、例えば、酢酸、酒石酸、マレイン酸、ク エン酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、α−ケトグ ルタル酸、α−グリセロリン酸およびグルコース−１−リン酸のような通常の酸 との酸付加塩を包含する。
医薬上許容される塩の例は、化合物Ｒｘ−Ｔ（ここで、ＲｘはＣ１−６アルキル 、フェニル−０１−６アルキルまたはＣ５−７７クロアルキルであり、Ｔは酸の アニオンに対応する基である）により四級化された化合物のような式（１）の化 合物の第四級誘導体を包含する。Ｒｘの適当な例はメチル、エチルならびにｎ− およびｉｓ。
−プロピル：ならびにベンジルおよびフェネチルを包含する。Ｔの適当な例はク ロリド、プロミドおよびヨーダイトのようなハライドを包含する。
医薬上許容される塩の例はさらにＮ−オキシドのような内部塩を包含する。
式（１）の化合物、その医薬上許容される塩（第四級誘導体およびＮ−オキシド を包含する）はまた水和物のような医薬上許容される溶媒和物を形成し、本明細 書中で式（Ｉ）の化合物またはその塩に言及している場合はいずれもそれらを包 含するものである。
式（１）の化合物のうちい（っかは、少なくとも１個の不斉中心を有し、１以上 の立体異性体形として存在する。
式（１）の化合物中のＸ　Ｃｏｏ　（ＣＨｚ）ｎ−はまた、縮合アザニ環式基に 関してαまたはβ配置を採択してもよいことがゎがるであろう。
式（１）の化合物は、ｘ−ＣＯ２Ｈまたはその反応誘導体を、（アザニ環式側鎖 ）（ＣＨ２）ｎ−基と、通常、サンド・リミテッド（Ｓａｎｄｏｚ　Ｌｉｍ１ｔ ｅｄ）の名称の下にて前記特許公報に記載されているような、−（ＣＨ２）ｎ　 Ｑ）（誘導体と慣用的エステル結合により連結することによって製造される。
アザニ環式側鎖（ＣＨｚ）ｎ−ＯＨ中間体は公知化合物であるが、または常法、 例えば以下の記載例に記載されている方法に従って、式（■）。
σＤ で示されるケトンから製造できる。
式（ＩＩ）のケトンは公知であるかまたは構造的に関連する公知化合物を製造す るのに用いる方法に類似する方法により製造される。
本発明の化合物は５−ＨＴ、レセプター・アンタゴニストであり、かくして、一 般に、胃腸障害、心臓血管障害およびＣＮＳ障害の治療および予防に用いること ができると考えられる。
該化合物は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、特にＩＢＳの下＠態様の治療に有用で あり、すなわち、これらの化合物は腸内ニューロンの活性化を介して腸運動性を 刺激する５−ＨＴの能力を遮断する。ＩＢＳの動物実験において、このことは、 都合よくは排便の回数の減少として測定できる。該化合物はまた、しばしばＩＢ Ｓに付随する尿失禁の治療において有用である。
該化合物はまた他の胃腸障害、例えば上部腸運動性に付随する障害において、制 吐薬としての有用性を有する。特に、吐気ならびに胃食道逆流疾患および消化不 良の胃疾患の治療において有用である。制吐作用活性は細胞毒性剤／照射で誘発 した嘔吐症状の公知動物実験にて測定される。
心房性細動および５−ＨＴに関連する他の心房性不整脈を予防する個々の心臓性 ５−ＨＴ４レセプター・アンタゴニストはまた、発作の発生を減少させると考え られる（適当な動物実験法について、エイ・ジェイ・カラマン（＾、　Ｊ、　Ｋ ａｕ■ａｎｎ）１９９０、ナウニンーンユミーデベルグス・アーカイブス・オブ ・ファーマコロノー（Ｎａｕｍｙｎ−８ｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’　ｓ　Ａｒｃ ｈ、　Ｐｈａｒｉ＋ａｃｏ１．　）　３４２．６１９　６２２参照）。
血小板由来の５−ＨＴが心房性細動を促進する心房性不整脈を誘発し、心房性疾 患が症候性脳および全身性塞栓症に付随すると考えられる。脳塞栓症は虚血性発 作の最も一般的な原因であり、心臓が塞栓物質の最も一般的な供給源である。
心房性細動に付随する塞栓症の頻度が特に関心のあることである。
不安緩解作用活性は海鳥を介してなされるようである（デュマイス（Ｄｕｍｕｉ ｓ）ら、１９８８．　モｖキュラー・ファー７：）Ｏジー（ｉｌｏｌ　Ｐｈａｒ ■ａｃｏ１．）　、３４．　８８０−８８７）。活性は、標準動物実験、社会的 相互作用試験およびＸ−迷路試験にて測定できる。
片頭痛患者は、しばしば、頭痛の発生の前に起こる不安および情動性ストレスの 状繋を経験する（サックス（Ｓａｃｈｓ）　、　１９８５．　ミグライン（Ｍｉ ｇｒａｉｎｅ）　。
パン・ブックス（Ｐａｎ　Ｂｏｏｋｓ）　、　ロンドン）。片頭痛攻撃の間およ び４８時間以内で、脳を髄流体中、サイクリックＡＭＰレベルがかなり増加する ことが観察されている（ウェルチ（ｌｅｌｃｈ）ら、１９７６、ヘツデイク（ｈ ｅａｄａｃｈｅ）　１６．　１６０−１６７）。前駆症状期およびサイクリック ＡＭＰの関連するレベル増加を包含する片頭痛は５−ＨＴ４レセプターの刺激に 関連しており、かくして５−ＨＴ、アンタゴニストの投与が片頭痛攻撃の軽減に おいて有効であると考えられる。
本発明はまた、式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容 される担体とからなる医薬組成物を提供する。
このような組成物は混合により製造され、通常、経口、経鼻または直腸のような 腸内用に、または非経口投与用に適用され、そのものが錠剤、カプセル、経口用 液体調製物、粉末、顆粒、ロゼンジ、復元可能な粉末、経鼻用スプレー、坐剤、 注射および注入可能な溶液または懸濁液の形態のものであってもよい。舌下また は経皮的投与もまた想定される。一般使用では経口投与可能な組成物がより都合 がよいため、そのような組成物が好ましい。
経口投与用の錠剤およびカプセルは、通常、単位用量にて提供され、結合剤、充 填剤、希釈剤、錠剤形成剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、フレーバー剤および湿潤 剤のような慣用的賦形剤を含有する。錠剤はその分野における周知方法に従って 、例えば腸溶コーティング剤で被覆してもよい。
使用するための適当な充填剤はセルロース、マンニトール、ラクトースおよび他 の類似物質を包含する。適当な崩壊剤は澱粉、ポリビニルポリピロリドンおよび ナトリウム澱粉グリコラートのような澱粉誘導体を包含する。適当な滑沢剤は、 例えば、ステアリン酸マグネシウムを包含する。
適当な医薬上許容される湿潤剤はラウリル硫酸ナトリウムを包含する。経口用液 体調製物は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップま たはエリキシルの形態のものであってもよく、または使用前に水または他の適当 なビヒクルで復元する乾燥生成物として提供してもよい。そのような液体調製物 は沈殿防止剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、 ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アル ミニウムゲルまたは硬化食用脂、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレ エートまたはアカシア：非水性ビヒクル（食用油を有していてもよい）、例えば 扁桃油、分別ココヤシ油、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアル コールのエステルのような油性エステル；保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香 酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸、および所望により通常のフレーバー 剤または着色剤のような慣用的添加剤を含有してもよい。
経口用液体調製物は、通常、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロ ップまたはエリキシルの形態のものであるか、または使用前に水または他の適当 なビヒクルで復元される乾燥生成物として提供される。かかる液体調製物は沈殿 防止剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を有していてもよい）、保存剤および フレーバー剤または着色剤のような慣用的添加剤を含有していてもよい。
経口用組成物は、混合、充填または錠剤形成を行う常套手段により製造できる。
繰り返し混合操作を用いて有効成分を多量の充填剤を用いる組成物全体に分配し てもよい。このような操作は、もちろん、その分野にて慣用的なものである。
非経口投与の場合、本発明の化合物および滅菌ビヒクルを含有する流体単位投与 形を製造する。該化合物は、ビヒクルおよび濃度に依存し、懸濁させるかまたは 溶解させることができる。非経口用溶液は、通常、化合物をビヒクルに溶かし、 適当なバイアルまたはアンプル中に充填する前に滅菌濾過し、ンールすることに より製造する。有利には、アジュバント、例えば局所麻酔剤、保存剤および緩衝 剤をまたビヒクルに溶かす。安定性を強化するのに、バイアルに充填し、真空下 で水を除去した後、該組成物を凍結させることができる。
化合物を溶かす代わりにビヒクルに懸濁させ、滅菌ビヒクルに懸濁させる前に酸 化エチレンを照射して滅菌する以外、実質的に同一方法にて非経口用懸濁液を製 造する。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に配合し、本発明の化合物 が均一に分配することを容易にする。
さらには、本発明は、有効量の式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩 を投与することからなる、哺乳動物、例えばヒトにおける過敏性腸症候群、胃食 道逆流疾患、消化不良、心房性不整脈および発作、不安および／または片頭痛の 治療方法を提供する。
前記の障害を治療するのに有効な量は、本発明の化合物の相対的効能、治療する 障害の特性および重篤度、哺乳動物の体重に依存する。しかし、７０ｋｇの大人 の場合、単位用量は、通常、本発明の化合物を００５〜１０００ｍｇ、例えば０ ．５〜５００ｍｇ含有する。単位用量を、−日に１回またはそれ以上、例えば− 日に２．３または４回、さらには−日に１〜３回、すなわち、約ｏ、ｏｏ。
１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、さらには０．　ＯＯ０２〜２５ｍｇ／ｋ　ｇ／日ノ範 囲にて投与してもよい。
前記の投与量の範囲内で、毒理学的副作用は示唆されない。
本発明はまた、活性治療物質として用いるための、特に過敏性腸症候群、胃食道 逆流疾患、消化不良、心房性不整脈および発作、不安および／または片頭痛、特 にＩＢＳまたは心房性不整脈および発作の治療に用いるための式（１）の化合物 またはその医薬上許容される塩を提供するものである。
本発明はまた、過敏性腸症候群、胃食道逆流疾患、消化不良、心房性不整脈およ び発作、不安および／または片頭痛、特にＩＢＳまたは心房性不整脈および発作 の治療において、５−ＨＴ４レセプター・アンタゴニストとして用いるための医 薬の製造における式（１）の化合物の使用を提供する。
次の実施例は式（Ｔ）の化合物の製造を示し９次の記載例は中間体の製造を示す 。
実　施　例 実施例　Ｘ　ｎｐ　結合　異性体（複数）Ｅｌａ’（Ｈ）　１１　３　α、β Ｅ２ａ’（Ｈ）　２　１　３　ａ、β Ｅ３ａ’（Ｈ）　０　１　３　ａ、β Ｅ４ａ’（Ｈ）　０１　４　ａ、　β Ｅ５ａ’（Ｈ）　１０　３　ａ、β Ｅ６ａ’（Ｈ）　２０　３　ａ、β Ｅ７ａ”　１　１　３　ａ、β Ｅ８ｂ’　１１３　α、β Ｅ９ａ’（Ｈ）　１１　４　α、β ＥＩＯａ’（Ｈ）　２　１　４　β Ｅｌｌ　ａ’（Ｈ）　Ｏ１５ａ、　β Ｅ１２　ａ’（Ｈ）　１　１　５　ａ、βＥ１３　ａ’（Ｈ）　ＯＯ４ａ、β Ｅ１４　ａ’（Ｈ）　１　０　４　ａ、βＥ１５　ａ’（Ｍｅ）　１　１　４　 βＥ１６　ａ’（Ｅｔ）　１　１　４　β実　施　例（つづき） 実施例　ｘ　ｎｐ　結合　真性体（複数）Ｅｌ７　ａＪ”Ｐｒ）　１　１　４　 βＥ１８　ａ’（’Ｐｒ）　１　１　４　βＥ１９　ａ’（７リル）　１　１　 ４　βＥ２０　ａ’（’Ｂｕ）　１　１　４　βＥ２１　ａ’（Ｍｅ）　１　０ 　３　ａ、βＥ２２　ａ’（Ｅｔ）　１　０　３　ａ、βＥ２３　ａ’（”Ｐｒ ）　１　０　３　ａ、βＥ２４　ａ’（Ｈ）　１　２　４　ａ、βＥ２５　ａ’ （Ｈ）　１　２　５　ａ、βＥ２６　ａ’（Ｈ）　１　１　４　β （Ｒｃ＝ＯＣＨｓ） Ｅ２７　ａ’（’Ｐｒ）　１　１　４　β（Ｒｈ＝１） Ｅ２８　ａ’（ｃｐｍ）　１　１　４　βＥ２９　ａ’（ｃｈｍ）　１　１　４ 　／３Ｅ３０　ａ’（ＣＯＣＨｓ）１　１　４　／３Ｅ３１　ａ’（ＣＨ，Ａｃ ）　１　１　４　βＥ３２　ａ’（Ｐｒ）　１　０　３　ａ、β＊ｃｐｍ＝シク ロプロピルメチル ｃｂｍ＝シクロヘキシルメチル ＊＝Ｎ−メチルヨーダイト第四級塩 実施例１ ３−ａｘ−および３−ｅｑ−キノリノジン−３−イルメチルインドール−３−カ ルボキシレート（ＥｌａおよびＥｌｂ）インドール−３−カルボン酸（４００ｍ ｇ０．００２５モル）のジクロロメタ：ｚ（２５ｍｌ）中懸濁液を、ＤＭＦ２滴 を加えた塩化オキサリル（０，２４ｍ　ｌ、０．００２８モル）で処理し、室温 で２時間撹拌し、ついで真空下で濃縮して、黄色固体の酸塩化物を得た。５℃、 窒素下で３−ヒドロキシメチルキノリノジン（工・ソチ・ルイスおよびシー・シ ョッピー（Ｈ，Ｌｅ曹ＩＳおよびＣ，５ｈｏｐｐｅｅ）　、ジャーナル・オブ・ ケミカル・ソサイエティ０．Ｃ，Ｓ、）、１９５６．３１３）（異性体混合物） （４３５ｍｇ、０．００２５モル）のＴＨＦ　（１０ｍｌ）中溶液を、１６Ｍｎ −ブチルリチウム／ヘキサン（１，５６ｍＬ　０．００２５ｍ１）で処理し、１ ０分間撹拌し、ついで前記の酸塩化物のＴＨＦ　（５ｍｌ）中溶液で処理した。
室温で２時間後、混合物をＮａＨＣＯｓ飽和溶液（２０ｍｌ）で処理し、酢酸エ チル（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合した抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ，）させ、 真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。酢酸エチ ルで溶出することにより高速流成分を得、白色固体としてアキシアル異性体（Ｅ ｌａ）を得た。融点１５７−１５８℃。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ６１．２０−２．２８　（ｍ、１４Ｈ）　、２．６８−２．７９　（ｍ、ＬＨ） 　、２．８５−２．９６　（ｍ、ＩＨ）　、４．４５−４．６０　（ｍ、２Ｈ） 　、７．２１−７．３０　（ｍ。
２Ｈ）　、７．３７−７．４５　（ｍ、ＩＨ）　、７．９１　（ｄ、ＬＨ）　、 ８．１３−８．２０　（ｍ、ＬＨ）、９．４０　（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）ＭＳ　（Ｅ ｌ）Ｍ”　３１２ 酢酸エチル、メタノール（９１）で溶出し、白色固体としてエフアトリアル異性 体（Ｅ　１　ｂ）を得た。融点１８７−１８８℃。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） δ：１．０７−１．５０　（ｍ、４Ｈ）　、１．５３−２．１５　（ｍ、９Ｈ） 　、２．１５−２．３７　（ｍ、ＬＨ）　、２．８２−２．９３　（ｍ、ＩＨ） 　、３．０７−３．１７　（ｍ、ＩＨ）　、４．１８　（ｄ、２Ｈ）　、７．２ ２−７．３０　（ｍ、２Ｈ）　、７．４０−７．５０（ｍ、ＩＨ）　、７．９０ 　（ｄ、ＩＨ）　、８．１５−８．２３　（ｍ、ＬＨ）　、９．６５実施例２ ３−ａｘ−および３−ｅｑ−キノリノジン−３−イルエチルインドール−３−カ ルボキシレート（Ｅ２ａおよびＥ２ｂ）実施例１の方法を用いて、３−（２−ヒ ドロキシエチル）キノリノジン（Ｄｌ）（異性体混合物）およびインドール−３ −カルボン酸塩化物より標記化合物を製造した。酢酸エチルで溶出するシリカゲ ル上のクロマトグラフィーに付して異性体を分離した。高速流成分含有のフラク ションをプールし、無色油としてアキシアル異性体（Ｅ２ａ）を得、該化合物を その塩酸塩に変えた。融点２０７〜２０９℃（アセトン）。
遊離塩基：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：　１．１５−１．８０　（ｍ、１１Ｈ）　、１．８５−２．２５　（ｍ、５ Ｈ）　、２．６５−２．８０　（ｍ、２Ｈ）　、４．３６　（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７ Ｈｚ）　、７．２０−７．３０　（ｍ。
２Ｈ）　、７．３５−７．４５　（ｍ、ＬＨ）　、７．８７　（ｄ、ＩＨ）　、 ８．１０−８．１８　（ｍ、ＩＨ）、９．３０　（ｂｒ、ｓ、ＬＨ）ＭＳ　（Ｃ Ｉ）ＭＨ”　３２７ 低速流成分含有のフラクションより無色油としてのエフアトリアル異性体（Ｅ２ ｂ）を得、該化合物をその塩酸塩に変えた。融点２２４−２２５℃（アセトン） 。
遊離塩基：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ） ６：０．９０−１．４５　（ｍ、５Ｈ）、１．４５−２．１２　（ｍ、ＩＩＨ） 、２．７８−２．９８　（ｍ、２Ｈ）　、４．３５　（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ） 　、７．１５−７．２５　（ｍ。
２Ｈ）　、７．３２−７．４２　（ｍ、ＬＨ）　、７．６８　（ｄ、ＬＨ）　、 ８．１０−８．１８（ｍ、ＬＨ）および１０．０　（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）。
ＭＳ　（ＣＩ）ＭＨ”　３２７゜ 実施例３ ３−ａｘ−および３−ｅｑ−キノサジジン−３−イルインドール−３−カルボキ ンレート（Ｅ３ａおよびＥ３ｂ） 実施例１の方法を用いて、３−ヒドロキシキノリジジン（シー・レイダー（Ｃ。
Ｒａｄｅｒ）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒ ｇ、　Ｃｈｅ園）。
１９６４．２旦、２２５２）（異性体混合物）をインドール−３−カルボン酸塩 化物と反応させた。生成物をエーテルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィ ーに付した。白色固体として得られた、高速流成分はアキシアル異性体（Ｅ３ａ ）であることがわかった。融点２０２−２０４℃。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） ６１．２０−２．６０　（ｍ、　１３Ｈ）　、２．８６−３．００　（ｍ、　Ｉ Ｈ）　、３．３３−３．４５　（ｍ、ＩＨ）　、５．２１　（ｂｒ、ｓ、ＬＨ） 　、６．９４−７．１０　（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．２５　（ｍ、ＬＨ）　 、７．５２　（ｄ、ＩＨ）　、７．８２−７．９０　（ｍ、ＬＨ）および１１． ３５　（ｂｒ、ｓ、ＬＨ）ＭＳ　（ＣＩ）ＭＨ”２９９ 灰白色固体として得られた低速流成分はエフアトリアル異性体（Ｅ３ｂ）であっ た。融点１９９−２０２℃（酢酸エチル／ベトロール）。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩり ６１．１９−１．４０　（ｍ、２Ｈ）　、１．４０−２．３３　（ｍ、１１Ｈ） 　、２．８２−２．９３　（ｍ、ＩＨ）　、３．１６−３．２７　（ｍ、ＩＨ） 　、５．１０−５．２４　（ｍ。
ＩＨ）　、７．２０−７．３０　（ｍ、２Ｈ）　、７．３８−７．４６　（ｍ、 ＬＨ）　、７．９３　（ｄ、ＩＨ）　、８．１０−８．１８　（ｍ、ＩＨ）　、 ８．９５　（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）　。
ＭＳ　（ＣＩ）ＭＨ”　２９９ 実施例４ ２−　ａ　ｘ−および２−ｅｑ−キノリンジン−２−イルインドール−３−カル ボキンレート（Ｅ４ａおよびＥ４ｂ） 実施例１の方法を用いて、２−ヒドロキシキノリジジン（シー・レイダー（Ｃ。
Ｒａｄｅｒ）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒ ｇ、　Ｃｈ鴎、）。
１９６４、λ９．２２５２）（異性体混合物）をインドール−３−カルボン酸塩 化物と反応させた。得られた黄色油をエーテルで処理し、エフアトリアル異性体 （Ｅ４ｂ）が白色固体として析出した。融点２１５−２１６℃（酢酸エチル／ベ トロール）。
ＩＨＮＭＲ（ｄ＠ＤＭＳＯ） ６１．１８−２．２３　（ｍ、１３Ｈ）　、２．８０−２．９５　（ｍ、２Ｈ） 　、４．８４−５．００　（ｍ、ＬＨ）　、７．２２−７．３５　（ｍ、２Ｈ） 　、７．５３−７．６０　（ｍ。
ＩＨ）　、８．０４−８．１０　（ｍ、ＬＨ）　、８．１５　（ｓ、ＩＨ）　、 １２．０　（ｂｒ、ｓ。
ＩＨ） ＭＳ　（Ｅ　Ｉ）Ｍ’　２９８ 濾液中に含まれる物質を酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィ ーに付し、低速流生成物含有のフラクションより白色固体としてのアキシアル異 性体（Ｅ４ａ）を得た。融点６７−７２℃。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ） ６１．２０−１．４３　（ｍ、２Ｈ）　、１．４８−１．８５　（ｍ、５Ｈ）　 、１．９０−２．４０　（ｍ、５Ｈ）　、２．５２−２．６７　（ｍ、　ＩＨ） 　、２．７１−２．８３　（ｍ、ＩＨ）　、２．８７−２．９８　（ｍ、ＬＨ） 　、５．３５−５．４３　（ｍ、ＬＨ）　、７．２３−７．３７　（ｍ、２Ｈ） 　、７．３９−７．４８　（ｍ、ＩＨ）　、７．９６　（ｄ、ＩＨ）、８．１８ −８．２７　（ｍ、ＩＨ）　、８．９７　（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）　。
ＭＳ　（Ｅｌ）Ｍ４２９８゜ 実施例５ ノスー２．９−Ｈ−およびトランス−２，９−Ｈ−イントリジジン−２−イルメ チルインドール−３−カルボキンレート（Ｅ５ａおよびＥ５ｂ）実施例１の方法 を用いて、２−ヒドロキシメチルイントリジジン（ケイ・ウィンターフイールド （Ｋ、　ｆｉｎｔｅｒｆｉｅｌｄ）ら、アーチブ・ディア・ファーマシ−（＾ｒ ｃｈ、ｐｈａｒ＋＊、）　、１９５８．　２旦１．４８５）（異性体混合物）を インドール−３−カルボン酸塩化物と反応させた。該異性体を酢酸エチル、メタ ノール（９８２）で溶出する／リカゲル上のクロマトグラフィーに付して分離し た。高速流成分より無色油としてのノス異性体Ｅ５ａを得、その塩酸塩に変えた 。融点１９１−１９４℃（アセトン）。
ＨＣｌ塩　ＩＨＮＭＲ（ｄＢ　ＤＭＳ○）６１．３０−２．１０　（ｍ、　７Ｈ ）　、２．２８−２．４５　（ｍ、　ＩＨ）　、２．７４−２．９６　（ｍ、２ Ｈ）　、３．０４−３．２５　（ｍ、２Ｈ）　、３．３５−３．５６　（ｍ、２ Ｈ）　、４．３４　（ｄ、２Ｈ）　、７．１４−７．２６　（ｍ、２Ｈ）　、７ ．４５−７．５５（ｍ、ＩＨ）　、７．９０−８．００　（ｍ、ＩＨ）　、８． １８　（ｄ、ＩＨ）　、１０．９５（ｂ　ｒ、　ｓ、　ＬＨ）および１２．１０ 　（ｂｒ、ｓ、ＬＨ）。
ＭＳ　（Ｅ　Ｉ）Ｍ”　２９８ 低速流成分より無色油としてのトランス異性体Ｅ５ｂを得、その塩酸塩に変えた 。融屯１９９−２０１℃（アセトン）。
ＨＣＩＩ　ＩＨＮＭＲ（ｄ’　ＤＬｉＳＯ）６１．３２−１．５０　（ｍ、ＩＨ ）　、１．５５−２．１５　（ｍ、８Ｈ）　、２．７５−２．９５　（ｍ、２Ｈ ）　、３．１０−３．２７　（ｍ、ＩＨ）　、３．４５−３．５４　（ｍ、１Ｈ ）　、３．６０−３．７０　（ｍ、ＬＨ）　、４．１８−４．３７　（ｍ、２Ｈ ）　、７．１７−７．２４　（ｍ、２Ｈ）　、７．４７−７．５４　（ｍ、ＩＨ ）　、７．９２−７．９９　（ｍ。
ＬＨ）　、８．１４　（ｄ、ＬＨ）　、１０．９５　（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）および １２．１５実施例６ ンスー２．９−Ｈ−およびトランス−２，９−Ｈ−イントリジジン−２−イルエ チルインドール−３−カルボキシレート（Ｅ６）実施例１の方法を用いて、２− （２−ヒドロキシエチル）イントリジジン（ケイ・ウィンターフイールド（Ｋ、 　Ｗｉｎｔｅｒｆｉｅｌｄ）ら、アーチブ・ディア・ファーマシ−（＾ｒｃｈ、 ｐｈａｒｍ、）　、１９５８．　２９１．　４８５）　（異性体混合物）および インドール−３−カルボン酸塩化物より標記化合物の混合物を製造した。その物 質を酢酸エチル　メタノール（１９：１）で溶出するシリカゲル上のクロマトグ ラフィーに付したが、異性体は分離しなかった。無色油をその塩酸塩に変え、そ れは吸湿性白色固体であることが判明した。融点４５−５０’Ｃ０ＩＨＮＭＲは ３：２の異性体混合物を示した。
遊離塩基　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ） ６１．１０−１．３５および１．４５−２．４５　（各々ｍ、−緒になって１４ Ｈ）、２．８５−２．９５　（ｄｄ、主異性体のＩＨ）　、３．０２−３．１７ 　（ｍ、　ＬＨ）　、３゜２６−３．３５　（ｍ、副翼検体）ｌＨ）　、４．３ ３　（ｔ、２Ｈ）　、７．２０−７．３０（ｍ、２Ｈ）　、７．３７−７．４５ 　（ｍ、ＩＨ）　、７．８７　（ｄ、副翼検体のＩＨ）、７．９０（ｃｌ、主異 性体のＬＨ）　、８．１２−８．２３　（＋’ｎ、ＩＨ）および９．６０実施例 ７ ３−ａｘ−および３−ｅｑ−キノリジノン−３−イルメチル−１−メチルインダ ゾール−３−カルボキンレート（Ｅ７ａおよびＥ７ｂ）実施例１の方法を用いて 、３−ヒドロキシメチルキノリジノン（エッチ・ルイスおよびシー・ショツパー （Ｌ　ＬｅｖｉｓおよびＣ，５ｈｏｐｐｅｅ）　、ジャーナル・オブ・ケミカル ・ソサイエティ（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）　、１９５６．　３１３）　（異性 体混合物）および１−メチルインダゾール−３−カルボン酸塩化物より、標記化 合物を製造した。該異性体を酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラ フィーにより分離した。高速流成分含有のフラクションより無色油としてのアキ シアル異性体（Ｅ７ａ）を得、それをその塩酸塩に変えた。融点２３８−２３９ ℃（アセトン）。
遊離塩基：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｍ） ６１．１９−１．３５　（ｍ、２Ｈ）　、１．３８−２．０３　（ｍ、１０Ｈ） 　、２．１６−２．３２　（ｍ、２Ｈ）　、２．６５−２．７５　（ｍ、ＩＨ） 　、２．８０−２．９０　（ｍ。
ＩＨ）、４．１８　（ｓ、３Ｈ）　、４．６２−４．７５　（ｍ、２Ｈ）　、７ ．２９−７．３７　（ｍ、ＬＨ）　、７．４３−７．４９　（ｍ、２Ｈ）　、８ ．１９　（ｄ、ＬＨ）　。
ＭＳ　（ＣＩ）ＭＨ’　３２８ 低速流成分含有のフラクションより無色油としてのエフアトリアル異性体（Ｅ７ ｂ）を得、それをその塩酸塩に変えた。融点１９９−２０１℃（アセトン）。
ＨＣｌ塩　１）（ＮＭＲ（ｄａ　ＤＭＳＯ）６１．３０−１．９５　（ｍ、１１ ）り　、２．７３−３．０５　（ｍ、３Ｈ）　、３．２５−３．４２　（ｍ、２ Ｈ）　、４．１８　（ｓ、３Ｈ）　、４．２２−４．３５　（ｍ、２Ｈ）、７． ３３−７．４２　（ｍ、ＬＨ）　、７．４８−７．５７　（ｍ’、ＩＨ）　、７ ．８０　（ｄ、ＩＨ）　、８．０６　（ｃｌ、ＩＨ）　、１０．９　（ｂｒ、ｓ 、ＩＨ）ＭＳ　（ＣＩ）　ＭＨ”　３２８ 実施例８ ３−ａｘ−および３−ｅｑ−キノリジノン−３−イルメチル−４−アミノ−５− クロロ−２−メトキシベンゾエート（Ｅ８ａおよびＥ８ｂ）４−アミノ−５−ク ロロ−２−メトキシ安息香酸（５００ｍｇ、０．００２５モル）のアセトニトリ ル（３０ｍｌ）中溶液をＮ、　Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（４００ｍｇ、 ０．００２５モノりて処理し、窒素下、室温で３時間撹拌し、ついで真空下で濃 縮してイミダゾリドを含有する黄色油を得た。５℃、窒素下での３−ヒドロキシ メチルキノリジノン（エッチ・ルイスおよびシー・ショツパー、ジャーナル・オ ブ・ケミカル・ソサイエティ、１９５６．３１３）（異性体混合物）（４２５ｍ ｇ、０．００２５モル）のＴＨＦ　（２０ｍｌ）中溶液を１．６Ｍｎ−ブチルリ チウム／ヘキサン（１，６ｍＬ　０．００２５モル）で処理し、１０分間撹拌し 、ついで前記のイミダゾリドと反応させた。室温で１６時間後、該混合物をＮａ ２　Ｃ０３１０％溶液（２０ｍｌ）Ｔ処理し、酢酸エチル（２ｘ３０ｍｌ）で抽 出した。合した抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ２）させて真空下で濃縮し、残渣を酢 酸エチル、エーテル（１・１）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに 付した。高速流成分含有のフラクションより白色固体としてのアキシアル異性体 （Ｅ８ａ）を得た。融点１５８−１６１℃。
’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１ｓ　＋　Ｄ　２０　）δ：１．１８−２．００　 （ｍ、１２Ｈ）　、２．０５−２．２２　（ｍ、２Ｈ）　、２．６５−２．８５ 　（ｍ、２Ｈ）　、３．８４　（ｓ、３Ｈ）　、４．３８−４゜５０（ｍ、２Ｈ ）、４．８０　（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）、６．３０　（ｓ、ＩＨ）、７．８３　（ｓ 、ＩＨ）。
ＭＳ　（ＣＩ）ＭＨ“３５３ 低速流成分含有のフラクションより白色固体としてのエフアトリアル異性体（Ｅ ８ｂ）を得た。融点９２−９６℃。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ６１．１０−１．５５　（ｍ、４Ｈ）　、１．６５−２．３５　（ｍ、１０Ｈ） 　、２．９０−３．００　（ｍ、　ＩＨ）　、３．０５−３．１５　（ｍ、　Ｉ Ｈ）　、３．９４　（ｓ、３Ｈ）、４．０５−４．２８　（ｍ、２Ｈ）　、’　 ４．５５　（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）　、６．３８　（ｓ、ＩＨ）、７．９０　（ｓ、 ＬＨ） 実施例９ ａ）ａＸ−キノリジノン−２−イルメチルインドール−３−カルボキシレート（ Ｅ９ａ） 実施例１の方法を用いて、ａｘ−２−ヒドロキシメチルキハジジン（Ｄ４）およ びインドール−３−カルボン酸塩化物より標記化合物を製造した。生成物を酢酸 エチルで溶出する中性アルミナ上のクロマトグラフィ一に付して精製し、つづい てエーテル／ペンタンから結晶化して白色固体として標記化合物（Ｅ９ａ）を得 た。融点１５６−１５７℃。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３） ６９．４０　（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）　、８．１０−８．２０　（ｍ、ＩＨ）　、７ ．９３　（ｄ、ＩＨ）、７．３７−７．４５　（ｍ、ＬＨ）、７．２２−７．３ ３　（ｍ、２Ｈ）、４．３５−４．５０（ｍ、２Ｈ）　、２．７７−２．９３　 （ｍ、ＩＨ）　、２．６３．−２．７５　（ｍ。
ＩＨ）　、２．２３−２．４３　（ｍ、２Ｈ）　、１．４３−２．２０　（ｍ、 １０Ｈ）　、１゜１７−１．４０　（ｍ、　２Ｈ） ＭＳ　（Ｅ　Ｉ）　Ｌｉ”　３１２ ｂ）ｅｑ−キノリジノン−２−イルメチルインドール−３−カルボキシレート（ Ｅ９ｂ） 実施例１の方法を用いて、ｅｑ−２−ヒドロキシメチルキノリジジン（エヌ・ノ エイ・レオナルト（Ｎ、　Ｊ、　Ｌｅｏｎａｒｄ）ら、ジャーナル・オブ・オー ガニ・ツク・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）　、１９５７．　λ２． １４４５）およびインドール−３−カルボン酸塩化物より標記化合物を製造した 。得られた黄色油をエーテルより結晶化させ、灰白色固体として標記化合物（Ｅ ９ｂ）を得た。融点１５４−１５７℃。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：　９．４０　（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）　、８．１０−８．２０　（ｍ、ＩＨ）　 、７．８７　（ｄ、ＩＨ）　、７．３５−７．４５　（ｍ、ＩＨ）　、７．２０ −７．３０　（ｍ、２Ｈ）　、４．２０（ｄ、２Ｈ）　、２．８０−２．９７　 （ｍ、２Ｈ）　、１．４３−２．２０　（ｍ、１１Ｈ）、１．１０−１．４０　 （ｍ、３Ｈ）。
ＭＳ（Ｅｌ）Ｍ”　３１２゜ 実施例１０ ｅｑ−キノリジノン−２−イルエチルインドール−３−カルボキシレート（ＥＩ Ｏ） ｅｑ−２−（２−ヒドロキシエチル）キノリジノン（Ｄ５）を、実施例１の方法 を用いてインドール−３−カルボン酸塩化物と反応させた。生成物を酢酸エチル ／メタノール（９５：５）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し た。得られた灰白色固体を酢酸エチル／ベトロール（６０−８０）から再結晶し 、白色固体として標記化合物（Ｅ　１０）を得た。融点１７０−１７２℃。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） ６９．１５　（ｂｒ、ｓ、ＬＨ）　、８．１２−８．２２　（ｍ、ＬＨ）　、７ ．９１　（ｄ、ＩＨ）　、　７．３６−７．４５　（ｍ、ＩＨ）　、７．２０− ７．３０　（ｍ、２Ｈ）　、４．３８（ｔ、２Ｈ）　、２．８０−２．９２　（ ｍ、２Ｈ）　、１．９３−２．１７　（ｍ、３Ｈ）、１．２０−１．８３　（ｍ 、１２Ｈ）　、１．００−１．１８　（ｍ、ＬＨ）ＭＳ　（Ｅ　Ｉ）Ｍ゛３２６ ゜ 実施例１１ ａ）ｅｑ−キノリジノン−１−イルインドール−３−カルボキンレート（Ｅｌｌ ａ） ｅｑ−１−ヒドロキシキノリジノン（エッチ・ニス・アアロン（ｎ、　ｓ、＾ａ ｒｏｎ）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、１９６４．２９ ．２２４８）を、実施例１の方法を用いてインドール−３−カルボン酸塩化物と 反応させた。生成物をエーテルで溶出するンリカゲル上のクロマトグラフィーに 付し、白色固体として標記化合物（Ｅｌｌａ）を得た。融点２３０−２３２℃。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩＩ） δ：８．８８　（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）　、８．１１−８．２０　（ｍ、ＩＨ）　、 　７．９３　（ｄ、ＬＨ）　、７．３８−７．４６　（ｍ、ＩＨ）　、７．２２ −７．３２　（ｍ、２Ｈ）　、４．８０−４．９４　（ｍ、ＩＨ）　、２．７５ −２．９８　（ｍ、２Ｈ）　、１．９２−２．３２　（ｍ。
５Ｈ）　、１．’３８−１．８８　（ｍ、６Ｈ）　、１．１５−１．３５　（ｍ 、２Ｈ）　。
ＭＳ（ＣＩ）ＭＨ′″２９９ ｂ）ａｘ−キノリリジン−１−イルインドール−３−カルボキシレート（Ｅ　１ １　ｂ） ａｘ−１−ヒドロキシキノリジノン（エッチ・ニス・アアロン（ＩＩｌ、　Ｓ、 ＾ａｒｏｎ）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、１９６４． ２９．２２４８）を、実施例１の方法を用いてインドール−３−カルボン酸塩化 物と反応させた。生成物をエーテルで溶出するノリ力ゲル上のクロマトグラフィ ーに付し、つづいてエーテルでトリチュレートし、白色固体として標記化合物（ Ｅ　１１　ｂ）を得た。融点８０−８５℃。
’ＨＮＭＲ，（ＣＤＣ１３） ６９．７５　（ｂｒ、ｓ、ＬＨ）　、８．２７−８．３６　（ｍ、ＩＨ）　、７ ．８３　（ｄ、ＩＨ）　、７．１７−７．４５　（ｍ、３Ｈ）　、５．２０　（ ｓ、ＩＨ）　、２．９０−３．０５（ｍ、２Ｈ）　、１．１５−２．３０　（ｍ 、１３Ｈ）。
ＭＳ　（Ｅｓ＞　ＭＨ４２９９ 実施例１２ ａＸ＝およびｅｑ−キノリノジン−１−イルメチルインドール−３−カルボキシ レート（Ｅ１２ａおよびＥ１２ｂ） １−ヒドロキシメチルキノリジノン（ジー・アール・クレモ（Ｇ、　Ｒ，Ｃ１ｅ −〇）ら、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ 、）　、１９３７．　９６５および１９３８．１５７４）（異性体混合物）を、 実施例１の方法を用いてインドール−３−カルボン酸塩化物と反応させた。該異 性体を酢酸エチル／メタノール（９７：　３）で溶出するシリカゲル上のクロマ トグラフィーにより分離した。
高速流成分含有のフラクションより白色固体としてアキシアル異性体（Ｅ　１２ 　ａ）を得た。融点１７３−１７７℃。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ） δ：９．７５　（ｂｒ、ｓ、ＬＨ）　、８．１２−８．２３　（ｍ、ＩＨ）　、 ７．９２　（ｓ、ＩＨ）　、７．３６−７．４７　（ｍ、　ＩＨ）　、７．２０ −７．３２　（ｍ、２Ｈ）　、４．６０−４．７２　（ｍ、ＩＨ）　、４．４０ −４．５３　（ｍ、ＩＨ）　、２．８０−２．９５　（ｍ。
２Ｈ）、１．１５−２．２５　（ｍ、１４Ｈ）ＭＳ　（Ｅｌ）Ｍ’　３１２ 低速流成分含有のフラクションを合し、白色固体としてエフアトリアル異性体（ Ｅ　１２　ｂ）を得た。融点５５−６０℃。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ） ６１０．３５　（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）　、８．１５−８．２５　（ｍ、ＩＨ）　、 　７．９４　（ｄ。
ＬＨ）　、７．３７−７．４７　（ｍ、ＬＨ）　、７．２２−７．３２　（ｍ、 ２Ｈ）　、４．２２−４．４３　（ｍ、２Ｈ）　、２．８３−２．９７　（ｍ、 ２Ｈ）　、１．５０−２．２０（ｍ、１１Ｈ）　、１．２０−１．４６　（ｍ、 ３Ｈ）ＭＳ　（ＣＩ）ＭＨ”　３１３ 実施例１３ ノスー１．９−Ｈ−およびトランス−１，９−Ｈ−インドリンジン−１−イルイ ンドール−３−カルボキンレート（Ｅ１３ａおよびＥ１３ｂ）１−ヒドロキシイ ンドリノジン（エッチ・ニス・アアロン（Ｈ，Ｓ、Ａ訂ｏｎ）ら、（異性体混合 物）を、実施例１の方法を用いてインドール−３−カルボン酸塩化物と反応させ た。該異性体をエーテルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して 分離した。高速流成分を白色固体として得た。融点１６９−１７０℃。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ） δ：　８．８５　（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）　、８．１０−８．２０　（ｍ、ＩＨ）　 、７．９５　（ｄ、ＩＨ）　、７．３９−７．５０　（ｍ、ＬＨ）　、７．２０ −７．３５　（ｍ、２Ｈ）　、５．０５−５．２０　（ｍ、ＬＨ）　、３．００ −３．２０　（ｍ、２Ｈ）　、１．２０−２．６５　（ｍ。
１１Ｈ） ＭＳ　（Ｃ１）ＭＨ’　２８５ 低速流成分を白色固体として得た。融点１７９−１８１℃。
’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１ｓ　） ６１０．７０　（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）　、８．２０−８．３５　（ｍ、ＩＨ）　、 ８．１０（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）　、７．３５−７．４５　（ｍ、ＩＨ）　、７．２ ０−７．３３　（ｍ、２Ｈ）、５．６３−５．７５　（ｍ、　ＩＨ）　、３．２ ５−３．５０　（ｍ、２Ｈ）　、２．３５−２．５０　（ｍ、ＩＨ）　、１．５ ０−２．３０　（ｍ、９Ｈ）　、１．２０−１．４５　（ｍ、ＩＨ）ＭＳ　（Ｃ Ｉ）ＭＨ”　２８５ 実施例１４ シス−１，９−Ｈ−イントリジジン−１−イルメチルインドール−３−カルボキ シレート（Ｅ　１４　ａ） シス−１，９−Ｈ−１−ヒドロキシメチルイントリジジン（Ｄ６ａ）を、実施例 １の方法を用いてインドール−３−カルボン酸塩化物と反応させた。生成物を酢 酸エチル／メタノール（１９：　１）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフ ィーに付して無色油を得、それをエーテルから結晶化させ、白色固体のＥ１４ａ を得た。融点１４０−１４１℃。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ） δ　９．００　（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）　、８．１５−８．２５　（ｍ、　ＩＨ）　 、７．９０　（ｄ、　ＩＨ）　、７．３７−７．４５　（ｍ、　ＬＨ）　、７． ２０−７．３０　（ｍ、２Ｈ）　、４．４０−４．５０　（ｄｄ、ＩＨ）、４． ０８−４．２０　（ｄｄ、ＬＨ）、３．００−３．２０（ｍ、２Ｈ）　、２．５ ０−２．６８　（ｍ、ＩＨ）　、１．３５−２．１５　（ｍ、ｌ０Ｈ）、１、１ ０−１．３０　（ｍ、　ＩＨ） ＭＳ　（ＥＩ）Ｍ’″２９８ トランス−１，９−Ｈ−イントリジジン−１−イルメチルインドール−３−カル ボキンレート（Ｅ　１４　ｂ） トランス−１，９−Ｈ−１−ヒドロキシメチルイントリジジン（Ｄ６ｂ）を、実 施例１の方法を用いてインドール−３−カルボン酸塩化物と反応させた。生成物 を酢酸エチル／メタノール（１９：１）で溶出するノリ力ゲル上のクロマトグラ フィーに付し、つづいてエーテルから結晶化させて白色固体として標記化合物（ Ｅ　１４　ｂ）を得た。融点１１６−１１８℃。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ　９．３０　（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）　、８．１２−８．２３　（ｍ、ＩＨ）　、 ７．９０　（ｄ、ＩＨ）　、７．３７−７．４７　（ｍ、ＩＨ）　、７．２２− ７．’３３　（ｍ、２Ｈ）　、４．２８−４．４０　（ｍ、２Ｈ）　、３．０５ −３．１８　（ｍ、２Ｈ）　、１．９５−２．３５　（ｍ。
５Ｈ）　、１．４７−１．８５　（ｍ、５Ｈ）　、１．１３−１．４３　（ｍ、 ２Ｈ）　。
ＭＳ　（Ｅｌ）Ｍ’　２９８゜ 実施例１５ ｅｑ−キノサジジン−２−イルメチル−１−メチルインドール−３−カルボキシ レート（Ｅｌ５） ｅｑ−２−ヒドロキシメチルキノリジジン（エヌ・ジエイ・レオナルト（Ｎ、　 Ｊ。
ン酸の酸塩化物と反応させた。該生成物を酢酸エチルで溶出するシリカゲル上の クロマトグラフィーに付した。得られた淡黄色油をｎ−ペンタンから結晶化させ 、白色結晶固体として標記化合物（Ｅ　１５）を得た。融点１１５−１１６℃。
’ＨＮＭＲ，（ＣＤＣＩｓ） ６８．１２−８．２０　（ｍ、ＩＨ）　、７．８０　（ｓ、ＩＨ）　、７．２３ −７．３８（ｍ、３Ｈ）　、４．１８　（ｄ、２Ｈ）　、３．８４　（ｓ、３Ｈ ）　、２．８０−２．９３（ｍ、２Ｈ）　、１．４２−２．１５　（ｍ、　１１ Ｈ）　、１．０８−１．３５　（ｍ、３Ｈ）。
ＭＳ　（Ｅｌ）Ｍ”　３２６ 実施例１６ ｅｑ−キノリノジン−２−イルメチル−１−エチルインドール−３−カルボキシ レート（Ｅｌ６） ｅｑ−２−ヒドロキシメチルキノリノジン（エヌ・ジェイ・レオナルトら、ジャ ーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、１９５７．２２．１４４５）を、 実施例１の方法を用いて１−エチルインドール−３−カルボン酸の酸塩化物と反 応させた。該生成物を酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィー に付し、淡黄色油として標記化合物（Ｅ　１６）を得た。これをその塩酸塩に変 えた。融点１６８−１７２°Ｃ０ ’ＨＮＭＲ（ＨＣｌ塩）（ＣＤＣＩｓ）６１２．１０　（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）、８ ．１４　（ｓ、ＩＨ）、８．０７−８．１８　（ｍ。
ＬＨ）　、７．３５−７．４３　（ｍ、ＩＨ）　、７．２３−７．３２　（ｍ、 ２Ｈ）　、４．１８−４．２８　（ｄ、２Ｈおよびｑ、２Ｈ）　、３．３８−３ ．５５　（ｍ、２Ｈ）　、２．３０−２．８３　（ｍ、５Ｈ）　、２．００−２ ．２２　（ｍ、３Ｈ）　、１．７５−２．００（ｍ、５Ｈ）　、１．５５　（ｔ 、３Ｈ）　、１．３５−１．６０　（ｍ、　ＩＨ）　。
ＭＳ　（ＥＴ）Ｍ’　３４０゜ 実施例１７ ｅｑ−キノサジジン−２−イルメチル−１−ｎ−プロピルインドール−３−カル ボキシレート（Ｅｌ７） ｅｑ−２−ヒドロキシメチルキノリジジン（エヌ・ジェイ・レオナルトら、ジャ ーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、１９５７．２２．１４４５）を、 実施例１の方法を用いて１−ｎ−プロピルインドール−３−カルボン酸の酸塩化 物と反応させた。該生成物を酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラ フィーに付した。得られた黄色油をｎ−ペンタンから結晶化させ、白色固体とし て標記化合物（Ｅｌ７）を得た。融点７５−７６℃。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） δ：８．１２−８．２０　（ｍ、ＩＨ）　、７．８４　（ｓ、ＩＨ）　、７．３ ３−７．４２（ｍ、　ＬＨ）　、７，２３　７．３２　（ｍ、２Ｈ）、４．１８ 　（ｄ、２Ｈ）、４．１０（ｔ、２Ｈ）　、２．８０−２．９５　（ｍ、２Ｈ） 　、１．４２−２．１５　（ｍ、１３Ｈ）、１．０６−１．３６　（ｍ、３Ｈ） 　、０．９５　（ｔ、３Ｈ）ＭＳ　（Ｅｌ）Ｍ”　３５４ 実施例１８ ｅｑ−キノリジノン−２−イルメチル−１−イソプロピルインドール−３−カル ボキシレート（Ｅｌ８） 窒素下、室温でｅｑ−キノサジジン−２−イルメチルインドール−３−カルボキ ンレート（Ｅ９ｂ）（３２０ｍｇ、１．０８ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ ）中溶液をカリウムｔ−ブトキシド（１２５ｍｇ、１．１ミリモル）で処理し、 ２０分間撹拌した。ついで、該溶液を２−ヨードプロパン（０，１１ｍ１゜１． １ミリモル）で処理し、１８時間撹拌した。反応混合物をＮａｔＣＯ３１０％溶 液（２５ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合した抽出 液を乾燥（Ｎａｇ　Ｓ　Ｏ４）させ、真空下で濃縮し、残渣を最初エーテルで、 次に酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、無色油と して標記化合物（Ｅｌ８）（２４０ｍｇ、６３％）を得た。これを塩酸塩に変え た。融点２３５−２３８℃（アセトン）。
’ＨＮＭＲ（ＨＣｌ塩）（ｄ’　ＤＭＳＯ）６１０．６０　（ｂｒ、　ｓ、　Ｉ Ｈ）　、８．３２　（ｓ、ＩＨ）　、８．００−８．０５　（ｍ。
ＩＨ）　、７．６２７７．６７　（ｍ、ＬＨ）　、７．２０−７．３０　（ｍ、 ２Ｈ）　、４．８４（七重項、ＩＨ）　、４．１５　（ｄ、２Ｈ）　、３．２５ −３．４０　（ｍ、２Ｈ）　、２７７−３．１２　（ｍ、３Ｈ）　、２．０５− ２．１８　（ｍ、ＩＨ）　、１．７０−１．９５（ｍ、７Ｈ）　、１．５５−１ ．７０　（ｍ、２Ｈ）　、１．５３　（ｄ、６Ｈ）　、１．４０−１．５２　（ ｍ、　ＩＨ）　。
ＭＳ　（ＥＴ）＋　３５４゜ 実施例１９ ｅｑ−キノサジジン−２−イルメチル−１−アリルインドール−３−カルボキシ レート（Ｅ　１９） ｅｑ−キノリンノン−２−イルメチルインドール−３−カルボキシレート（Ｅ９ ｂ）を、実施例１８の方法を用いてヨウ化アリルでアルキル化した。その生成物 を最初エーテルで、次に酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィ ーに付し、無色油として標記化合物（Ｅ　１９）を得た。これを塩酸塩に変えた 。融点１９０−１９２°Ｃ（アセトン）。
’ＨＮＭＲ（ＨＣｌ塩）（ｄ６　ＤＭＳＯ）６１０．４５　（ｂｒ、ｓ、ＬＨ） 　、８．２６　（ｓ、ＬＨ）　、７．９８−８．０５　（ｍ。
ＩＨ）　、７．５２−７．５７　（ｍｉ、Ｈ）　、　７．２０−７．２８　（ｍ 、２Ｈ）　、５．９８−６．１０　（ｍ、ＩＨ）　、５．２０　（ｄ、ＩＨ，Ｊ ＝１０Ｈｚ）　、５．１０　（ｄ、ＩＨ。
Ｊ＝１６Ｈｚ）　、４．９３　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）　、４．１４　（ｄ、 ２Ｈ）　、３．２５−３．３８　（ｍ、２Ｈ）　、２．７７−３．１３　（ｍ、 ３Ｈ）　、２．０４−２．１７　（ｍ。
ＩＨ）　、１．７０−１．９５　（ｍ、７Ｈ）　、１．３７−１．６８（ｍ、３ Ｈ）。
ＭＳ　（Ｅｌ）Ｍ”　３５２ 実施例２０ ｅｑ−キノサジジン−２−イルメチル−１−イソブチルインドール−３−カルボ キンレート（Ｅ２０） ｅｑ−キノサジジン−２−イルメチルインドール−３−カルボキシレート（Ｅ９ ｂ）を、実施例１８の方法を用いて１−ブロモ−２−メチルプロパンでアルキル 化した。その生成物を最初エーテルで、次に酢酸エチルで溶出するシリカゲル上 のクロマトグラフィーに付し、無色油として標記化合物（Ｅ２０）を得た。
これを塩酸塩に変えた。融点１７４−１７５℃（アセトン／エーテル）。
ＩＨＮＭＲ（ＨＣｌ塩）（ｄ’　ＤＭＳＯ）δ：１０．５５　（ｂｒ、ｓ、ＬＨ ）、８．２８　（ｓ、ＩＨ）、７．９８−８．０４　（ｍ。
ＬＨ）　、７．５８−７．６３　（ｍ、ＩＨ）　、７．２０−７．２８　（ｍ、 ２Ｈ）　、４．１３　（ｄ、２Ｈ）、４．０８　（ｄ、２Ｈ）、３．２５−３． ４０　（ｍ、２Ｈ）　、２．７８−３．１３　（ｍ、３Ｈ）　、２．０５−２． ２３　（ｍ、２Ｈ）　、１．７０−１．９５　（ｍ。
７Ｈ）　、１．５２−１．７０　（ｍ、２Ｈ）　、１．３８−１．５０　（ｍ、 　ＩＨ）　、０．８５　（ｄ、６Ｈ） ＭＳ（Ｅｌ）Ｍ２３Ｃ６ 実施例２１ ノスー２．９−Ｈ−およびトランス−２，９−Ｈ−イントリジジン−２−イルメ チル−１−メチルインドール−３−カルボキンレート（Ｅ２１ａおよびＥ２１ｂ ）２−ヒドロキシメチルイントリジジン（エッチ・カトウ（Ｈ，Ｋａｔｏ）ら、 ケム・栓体温合物）を、実施例１の方法を用いて１−メチルインドール−３−カ ルボン酸の酸塩化物と反応させた。該異性体を酢酸エチルで溶出するシリカゲル 上のクロマトグラフィーに付して分離した。高速流異性体をエーテル／ペンタン から結晶化させて白色固体としてシス異性体（Ｅ２１ａ）を得た。融点１０９− １１０℃。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩり δ：　８．１３−８．２０　（ｍ、ＩＨ）　、７．７８　（ｓ、ＩＨ）　、７． ２５−７．３６（ｍ、３Ｈ）　、４．２１−４．３３　（ｍ、２Ｈ）　、３．８ ２　（ｓ、３Ｈ）　、３．００−３．０８　（ｍ、２Ｈ）　、２．４８−２．６ ０　（ｍ、　ＩＨ）　、２．３１　（ｔ、　ＩＨ）　、２゜０４−２．１２　（ ｍ、ＬＨ）、１．９２”２．ＯＯ（ｍ、ＩＨ）、１．７２−１．９０（ｍ、３Ｈ ）　、１．５２−１．６７　（ｍ、２Ｈ）　、１．１７−１．２５　（ｍ、３Ｈ ）。
ＭＳ　（ＥＴ）Ｍ”　３１２ 低速流成分より、エーテル／ペンタンから白色固体としてトランス異性体（Ｅ２ １ｂ）を得た。融点９４−９６℃。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ６８．１０−８．１８　（ｍ、ＩＨ）　、７．７８　（ｓ、ＩＨ）　、７．２５ −７．３８（ｍ、３Ｈ）　、４．１８−４．３１　（ｍ、２Ｈ）　、３．８４　 （ｓ、３Ｈ）　、３．３２ｃｔ、　ＬＨ）　、３．０５−３．１３　（ｍ、　Ｉ Ｈ）　、２．６５−２．７８　（ｍ、　ＩＨ）、１．５０−２．０６　（ｍ、９ Ｈ）　、１．１７−１．３０　（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ（Ｅｌ）Ｍ“３１２ 実施例２２ ンスー２．９−Ｈ−およびトランス−２，９−Ｈ−イントリジジン−２−イルメ チル−１−エチルインドール−３−カルボキシレート（Ｅ２２ａおよびＥ２２ｂ ）２−ヒドロキシメチルイントリジジン（エッチ・カトウ（Ｈ，Ｋａｔｏ）ら、 ケム・検体混合物）を、実施例１の方法を用いて１−エチルインドール−３−カ ルボン酸の酸塩化物と反応させた。該異性体を酢酸エチルで溶出するシリカゲル 上のクロマトグラフィーに付して分離した。高速流成分から無色油としてのシス 異性体（Ｅ２２ａ）を得、その塩酸塩に変えた。融点１６８−１６９℃。
’ＨＮＭＲ（ＨＣｌ塩）（ｄ’ＤＭｓｏ）δ：１０．９０　（ｂｒ、ｓ、ＩＨ） 　、８．２９　（ｓ、ＩＨ）　、７．９２−８．０２　（ｍ。
ＩＨ）　、７．５６−７．６６　（ｍ、ＬＨ）　、７．２０−７．３２　（ｍ、 ２Ｈ）　、４．２２−４．３８　（ｍ、４Ｈ）　、３．３２−３．５７　（ｍ、 ２Ｈ）　、３．０５−３．２３（ｍ、２Ｈ）　、２．７３−２．９６　（ｍ、２ Ｈ）　、２．３０−２．４４　（ｍ、　ＩＨ）、１．４０　（ｔ、３Ｈ）　、１ ．２５−２．０５　（ｍ、　７Ｈ）　。
ＭＳ　（ＥＩ）Ｍ”３２６゜ 低速流成分からトランス異性体（Ｅ２２ｂ）を得た。塩酸塩の融点１４６−１４ ８℃。
’ＨＮＭＲ（ＨＣｌ塩）（ｄ’　ＤＭＳＯ）δ：　１０．９０　（ｂｒ、ｓ、Ｌ Ｈ）　、８．２０　（ｓ、ＩＨ）　、７．９３−８．０３　（ｍ。
ＩＨ）　、７．５５−７．６５　（ｍ、ＩＨ）　、７．１５−７．３３　（ｍ、 ２Ｈ）　、４．１５−４．４０　（ｍ、４Ｈ）　、３．４０−３．７５　（ｍ、 ２Ｈ）　、２．７０−３．３０（ｍ、４Ｈ）　、１．３８　（ｔ、３Ｈ）　、１ ．１５−２．１０　（ｍ、８Ｈ）　。
ＭＳ　（Ｅｌ）Ｍ’　３２６゜ 実施例２３ ンスー２．９−Ｈ−およびトランス−２，９−Ｈ−イントリジジン−２−イルメ チル−１−ｎ−プロピルインドール−３−カルボキンレート（Ｅ２３ａおよびＥ ２３ｂ） ２−ヒドロキシメチルインドリンノン（エッチ・カトウら、ケム・ファーム・を 用いて１−ｎ−プロピルインドール−３−カルボン酸の酸塩化物と反応させた。
該異性体を酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して分 離した。高速流成分からシス異性体（Ｅ　２３　ａ）を得、それをペンタンから 結晶化させた。融点５４−５５℃。ＨＣｌ塩の融点１７２−１７３℃（アセトン ／エーテル）。
ＩＨＮＭＲ（ＨＣｌｍ）（ｄ’　ＤＭＳＯ）６１０．９０　（ｂ　ｒ、　ｓ、　 ＩＨ）　、８．２８　（ｓ、　ＩＨ）　、７．９１−８．０１　（ｍ。
ＩＨ）　、７．５６−７．６６　（ｍ、ＬＨ）　、７．１８−７．３１　（ｍ、 ２Ｈ）　、４．３１　（ｄ、２Ｈ）　、４．２４　（ｔ、２Ｈ）　、３．３４− ３．５４　（ｍ、２Ｈ）　、３．０４−３．２４　（ｍ、２Ｈ）　、２．７２− ２．９４　（ｍ、２Ｈ）　、２．２８−２．４３　（ｍ。
ＩＨ）　、１．９４−２．０６　（ｍ、　ＩＨ）　、１．３０−１．９０　（ｍ 、８Ｈ）　、領８低速流成分よりトランス異性体（Ｅ　２３　ｂ）を得、それを またペンタンから結晶化させた。融点８ｌ−８２８Ｃ０ ’ＨＮＭＲ（遊離塩基）（ＣＤＣ１３）６８．１０−８．２０　（ｍ、ＩＨ）、 ７．８３　（ｓ、ＩＨ）、７．３４−７．４２（ｍ、ＬＨ）　、７．２３−７． ３３　（ｍ、２Ｈ）　、４．１８−４．３２　（ｍ、２Ｈ）、４．１２　（ｔ、 ２Ｈ）　、３．２８−３．３８　（ｔ、ＩＨ）　、３．０４−３．１５　（ｍ、 ＬＨ）　、２．６４−２．８１　（ｍ、ＩＨ）　、１．４７−２．０７　（ｍ、 １１Ｈ）　、１．１３−４．３５　（ｍ、２Ｈ）　、０．９５　（ｔ、３Ｈ）Ｍ Ｓ　（Ｅ　Ｉ）　Ｎｉ”　３４０ 実施例２４ ノスー４．７−Ｈ−およびトランス−４，７−Ｈ−１−アザピノクロ［５，４， ０］ウンデカン−４−イルメチルインドール−３−カルボキンレート（Ｅ２４ａ およびＥ２４ｂ） ２つの標記化合物（Ｅ２４ａおよびＥ２４ｂ）は、実施例１の方法を用い、イン ドール−３−カルボン酸塩化物を、各々、シス−４，７−Ｈ−４−ヒドロキシメ チル−１−アザビシクロ［５，４，０１ウンデカン（Ｄ２ａ）およびトランス− ４゜７−Ｈ−４−ヒドロキシメチル−１−アザビシクロ［５，４，Ｏ］ラウンカ ン（Ｄ２ｂ）と反応させることにより製造した。各生成物をクロロホルム／メタ ノール（１９・１）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し て無色油を得た。２つの異性体は異なるＲｆ値を有した。
高速流異性体　ＨＣｌ塩の融点１３０−１３５℃。
’ＨＮＭＲ（ＨＣｌ塩）（ＣＤＣ１３）６１１．３０　（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）　、 １０．１０　（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）　、８．０３−８．１５　（ｍ、２Ｈ）　、７ ．４８−７．５８　（ｍ、ＩＨ）　、７．２０−７．３０　（ｍ、２Ｈ）、４、 １２　（ｄ、２Ｈ）　、３．３０−３．５５　（ｍ、２Ｈ）　、２．５０−２． ９３　（ｍ、３Ｈ）、１．６０−２．５０　（ｍ、１２Ｈ）、１．３０−１．５ ０　（ｍ、ＬＨ）。
ＭＳ　（ＣＩ）ＭＨ’　３２７ 低Ｒｆ異性体　ＨＣｌ塩の融点１６０−１６２℃（アセトン）蔦ＨＮＭＲ（ＨＣ ｌ塩）（ｄ’ＤＭＳＯ）６１２．０５　（ｓ、ＩＨ）　、１０．３０　（ｂｒ、 ｓ、ＩＨ）　、８．１０　（ｄ、ＬＨ）、７．９４−８．０２　（ｍ、ＬＨ）、 ７．４５−７．５４　（ｍ、ＩＨ）、７．１４−７．２５　（ｍ、２Ｈ）　、４ ．０８　（ｄ、２Ｈ）　、２．８５−３．６０　（ｍ、５Ｈ）　、１．３０−２ ．６５　（ｍ、　１３Ｈ） ＭＳ　（ＦＡＢ）ＭＨ”　３２７ 実施例２５ ンスー５．７−Ｈ−およびトランス−５，７−Ｈ−１−アザビシクロ［５，４， ０］ウンデカン−５−イルメチルインドール−３−カルボキシレー）（Ｅ２５ａ およびＥ２５ｂ） インドール−３−カルボン酸塩化物を、実施例１の方法を用いて、別々にシス− ５，７−Ｈ−５−ヒドロキシメチル−１−アザビシクロ［５，４，０］ウンデカ ン（Ｄ３ａ）およびトランス−５，７−Ｈ−５−ヒドロキシメチル−１−アザビ シクロ［５，４，０］ウンデカン（Ｄ３ｂ）と反応させた。各生成物を酢酸エチ ル、ついで酢酸エチル・メタノール（９５：　５）で溶出するシリカゲル上のク ロマトグラフィーにより精製した。２つの異性体は異なるＲｆ値を有した。
高Ｒｆ異検体、灰白色固体の融点１０９−１１０℃。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ） ６９．０５　（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）　、８．１５−８．２３　（ｍ、ＬＨ）　、７ ．９２　（ｄ、ＩＨ）　、７．３５−７．４５　（ｍ、ＩＨ）　、７．２０−７ ．３０　（ｍ、２Ｈ）　、４．１５（６，２Ｈ）　、２．８０−２．９０　（ｍ 、ＬＨ）　、２．４５−２．７２　（ｍ、２Ｈ）、２．１８−２．４２　（ｍ、 ３Ｈ）　、１．９０−２．０５　（ｍ、ＩＨ）　、１．３５−１．８７　（ｍ、 ９Ｈ）　、１．１０−１．３５　（ｍ、２Ｈ）ＭＳ　（ＣＩ）ＭＨ”　３２７ 低Ｒｆ異性体　白色固体の融点１３８−１４０℃’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ　９．３０　（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）　、８．１１−８．２１　（ｍ、ＩＨ）　、 ７．９２　（ｓ、ＬＨ）　、７．３８−７．４７　（ｍ、ＩＨ）　、７．２２− ７．３２　（ｍ、２Ｈ）　、４．０７−４．２６　（ｍ、２Ｈ）　、２．８３− ２．９８　（ｍ、２Ｈ）　、２．０５−２．６０　（ｍ。
５Ｈ）、１．１５−１．９８　（ｍ、１１Ｈ）。
ＭＳ　（ＣＩ）ＭＨ−３２７ 実施例２６ ｅｑ−キノリジノン−２−イルメチル−２−メトキノインドール−３−カルボキ ンレート（Ｅ　２６） 窒素下、室温でＮ−クロロスクシンイミド（２２０ｍｇ、　０．００１６％／ｌ ／）のクロロホルム（６ｍｌ）中撹拌溶液を、ｅｑ−キノクジジン−２−イルメ チルインＦ−ルー３−ｈルポキシレ−ト（Ｅ９ｂ）（３３０ｍｇ、０．００１１ ％Ａ）のクロロホルム（６ｍｌ）中溶液で処理し、２時間撹拌した。ついで、該 溶液をメタノール（０，７１ｍ１．領０２２モル）で処理し、撹拌を続けた。３ 時間後、灰白色沈殿物が形威し始め、さらに１時間後、この沈殿物を濾過し、ク ロロホルムで洗浄して乾燥させ、その塩酸塩として標記化合物（Ｅ　２６）を得 た。融点２１２−２１３℃。
ＩＨＮＭＲ（ＨＣｌ塩）（ｄ’　ＤＭＳＯ）δ：　１２．１０　（ｓ、ＬＨ）　 、１０．２０　（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）　、　７．８０　（ｄ、ＩＨ）、７．３０　 （ｄ、ＬＨ）　、７．０１−７．１７　（ｍ、２Ｈ）　、４．１０　（ｓ、３Ｈ ）　、４゜０７　（ｄ、２Ｈ）　、３．２３−３．４３　（ｍ、２Ｈ）　、２． ７３−３．１５（ｍ、３Ｈ）、２．００−２．１５　（ｍ、ＬＨ）　、１．３５ −１．９５　（ｍ、１０Ｈ）　。
ＭＳ　（Ｅｌ）ＭＨ”　３４３゜ 実施例２７ ４−ヨード−３−（ｅＱ−キノリジノン−２−イル）メチル−１−イソプロピル インドールカルボキンレート（Ｅ２７） ｅｑ−キノリノジン−２−イルメチル−１−イソプロピル−インドール−３−カ ルボキンレート（ＥＩ８）（１２２ｍｇ）のＴＦＡ　（５ｍｌ）中溶液に、トリ フルオロ酢酸タリウム（１７０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌 し、ついで溶媒を真空下で除去した。残渣をＥｔ！Ｑで処理して灰色固体を得、 濾過により収集した。これをＨ２Ｏ（５ｍｌ）中に懸濁させ、Ｋｌ　（５００ｍ ｇ）のＨ２Ｏ（２ｍｌ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌し、ＣＨ Ｃｌ。
（ｐＨ９）で十分に抽出した。該ＣＨＣｌ、抽出液を乾燥させ、真空下で濃縮し て黄色ガムを得、それをＳｉｎ、上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣ１ｇ９ ５％。
ＭｅＯ８５％）により精製した。生成物をＨＣｌ塩として単離した。
’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）（ＣＤＣＩｇ）（ａＭａ基）６７．７９　（ｓ、ｌ Ｈ）　、７．８　（ｄｄ、ＩＨ）　、７．４　（ｄｄ、ＩＨ）　、６．９５（ｔ 、ＩＨ）　、４．６−４．７７　（ｍ、ＩＨ）　、４．２　（ｄ、２Ｈ）　、２ ．９８−３．１５　（ｍ、２Ｈ）　、１．２−２．３５　（ｄ、６Ｈを組み入れ たｍ、２０Ｈ）。
実施例２８ ｅｑ−キノリリジン−２−イルメチル１−シクロプロピルメチルインドール−３ −カルボキンレート（Ｅ２８） ｅｑ−キノクジジン−２−イルメチルインドール−３−カルボキシレート（Ｅ９ ｂ３を、実施例１８の方法を用いて臭化ンクロプロピルメチルでアルキル化した 。該生成物を最初エーテルで、次に酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマ トグラフィーに付し、無色油として標記化合物（Ｅ２８）を得た。これをその塩 酸塩に変えた。融点１６７−１６９℃（アセトン／エーテル）。
ＩＨＮＭＲ（ＨＣｌ［）（ｄ＠ＤＭＳＯ）６１０．５５　（ｂｒ、　ｓ、ＩＨ） 　、　８．３５　（ｓ、ＩＨ）　、　７．９７−８．０５　（ｍ。
ＩＨ）　、７．６０−７．７０　（ｍ、ＩＨ）　、７．２０−７．３０　（ｍ、 ２Ｈ）、４．１３（ｄ、２Ｈおよびｄ、２Ｈ）　、３．２２−３．４０　（ｍ、 ２Ｈ）　、２．７４−３．１５　（ｍ、３Ｈ）　、２．０２−２．２０　（ｍ、 ＬＨ）　、１．２５−１．９８　（ｍ、１１Ｈ）、０．４０−０．６０　（ｍ、 ４Ｈ） ＭＳ　（Ｅ　Ｉ）　Ｍ”　３６６ 実施例２９ ｅｑ−キノリジノン−２−イルメチル１−７りロヘキシルメチルインドールー３ −カルボキンレート（Ｅ　２９） ｅｑ−キノリジンシー２−イルメチルインドール−３−カルボキンレート（Ｅ９ ｂ）を、実施例１８の方法を用いて臭化／クロヘキ／ルメチルでアルキル化した 。該生成物を最初エーテルで、次に酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマ トグラフィーに付して無色油を得、それをｎ−ペンタンから結晶化させ、白色固 体として標記化合物（Ｅ２９）を得た。融点９８−１００℃。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ） δ：　８．１３−８．２０　（ｍ、ＬＨ）　、７．７９　（ｓ、ＩＨ）　、７． ２０−７．４０（ｍ、３Ｈ）　、４．１８　（ｄ、２Ｈ）　、３．９６　（ｄ、 ２Ｈ）　、２．８０−２．９５（ｍ、２Ｈ）　、１．４２−２．１８　（ｍ、１ ７Ｈ）　、０．９３−１．３８　（ｍ、８Ｈ）。
ＭＳ　（ＥＩ）Ｍ’　４０８゜ 実施例３０ ｅｑ−キノリジノン−２−イルメチル１−アセチルインドール−３−カルボキン レート（Ｈ３Ｏ） ｅｑ−キノクジジン−２−イルメチルインドール−３−カルボキシレート（Ｅ９ ｂ）を、実施例１８の方法を用いて塩化アセチルでアノル化した。該生成物を酢 酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して淡黄急曲を得、 それをエーテルから結晶化させ、白色固体として標記化合物（Ｈ３Ｏ）を得た。
融点１２７−１２９℃。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：８．４２−８．４７　（ｍ、ＩＨ）　、８．１０−８．２０　（ｍ、２Ｈ） 　、　７．３５−７．４５　（ｍ、２Ｈ）　、４．２３　（ｄ、２Ｈ）　、２． ８５−３．００　（ｍ、２Ｈ）　、２゜７２　（ｓ、３Ｈ）　、１．５５−２． ２０　（ｍ、１１Ｈ）　、１．１５−１．４５　（ｍ、３Ｈ） λｊｓ　（Ｅｌ）Ｍ”　３５４ 実施例３１ ｅｑ−キノリジノン−２−イルメチル１−アセチルメチルインドール−３−カル ボキンレート（Ｅ３１） ｅｑ−キノリノノン−２−イルメチルインドール−３−カルボキンレート（Ｅ９ ｂ）（３００ｍｇ、０．９６ミリモル）のアセトン（１０ｍｌ）中撹拌溶液を無 水炭酸カリウム（２７０ｍｇ、２ミリモル）およびブロモアセトン（１５０ｍｇ 、１．１ミ’Ｊモル）で処理し、３日間室温で維持した。混合物をＮａ２ＣＯｓ １０％溶液（１０ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍｌ）で抽出した。合 した抽出液を乾燥（ＮａｔＳＯ４）させ、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル／ メタノール（９５・５）で溶出するンリカゲル上のクロマトグラフィーに付した 。
得られた淡黄色油をエーテルから結晶化させて灰白色固体として標記化合物（Ｅ ３１）（１４ｍｇ）を得た。融点１３９−１４２℃。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ） ６８．１７−８．２５　（ｍ、ＬＨ）　、７．８１　（ｓ、ＩＨ）　、７．２６ −７．３５（ｍ、　２Ｈ）　、７．１４−７．２２　（ｍ、ＬＨ）　、４．８８ 　（ｓ、３Ｈ）　、４．１９（ｄ、２Ｈ）　、２．８２−２．９７　（ｍ、２Ｈ ）　、２．１４　（ｓ、３Ｈ）　、１．４５−２．２０　（ｍ、１１Ｈ）　、１ ．１０−１．４０　（ｍ、３Ｈ）。
ＭＳ　（ＥＩ）Ｍ”　３６８ 実施例３２ シス−２，９−Ｈ−Ｎ−メチルイントリジジン−２−イルメチル１−ｎ−プロピ ルインドール−３−カルポキル−ト・ヨーダイト（Ｅ３２）ノスー２．９−Ｈ− インドリジノン−２−イルメチルインドール−３−カルポキル−ト（Ｅ２３）（ １００ｍｇ、０．３０ミリモル）のアセト：ｚ（１０ｍｌ）中撹拌溶液をヨード メタン（０，０９５ｍ１．１５ミリモル）で処理し、４時間加熱還流した。つい で。該溶液を真空下で濃縮し、残りの固体をアセトンから再結晶し、白色固体と して標記化合物（６０ｍｇ、４２％）を得た。融点１９５−記載例１（実施例２ の中間体） ３−（２−ヒドロキシエチル）キノリジノン（Ｄｌ）ａ）窒素下、−５０℃でジ イソプロピルアミン（２，２５ｍ１０．０１６モル）の乾燥ＴＨＦ　（２０ｍｌ ）中撹拌溶液を、１．６Ｍ　ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン（９，４ｍｌ、００ １５モル）で処理した。１０分後、該溶液を一６５℃に冷却し、キノクジジン− ４−オン（アイ・ムラコシ（Ｉ」ｕｒａｋｏｓｈｉ）　、薬学雑誌（Ｙａｋｕｇ ａｋｕ　Ｚａｓｓｈｉ）　、１９５８．　７旦、５９４）（２，０ｇ、０．０１ ３モル）のエーテル（２０ｍｌ）中溶液で処理し、さらに１０分間撹拌し、つい で酸化エチレン（１，２３ｇ、０．０２８モル）を該溶液に通気し、その溶液を １時間にわたって室温に加温し、ついで１５時間加熱還流した。反応混合物を製 炭酸カリウム溶液（３０ｍ　ｌ　）で処理し、酢酸エチル（２ｘ６０ｍｌ）で抽 出した。合した抽出液を乾燥（ＮａｚＳＯ４）させ、真空下で濃縮し、残渣をク ロロホルム／メタノール（９８１２）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフ ィーに付し、淡黄色油として３−（２−ヒドロキシエチル）キノクジジン−４− オン（１，４ｇ。
５５％）を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｇ） δ：１．１６−２．１０　（ｍ、１２Ｈ）、２．３０−２．５８　（ｍ、２Ｈ） 、３．１８−３．３６　（ｍ、　ＩＨ）　、３．６２−３．８５　（ｍ、２Ｈ） 　、４．２０−５．２０（ｖ、　ｂ　ｒ、　ｓ、　Ｉ　Ｈ，ＯＨ）および４．７ ０−４．８５　（ｍ、ＩＨ）。
ｂ）３−（２−ヒドロキシエチル）キノクジジン−４−オン（１，４ｇ、　０． ００７１モル）のＴＨＦ　（４０ｍｌ）中溶液を、窒素下、水素化アルミニウム リチウムのＴＨＦ　（５０ｍｌ）中撹拌呼濁液に加え、該混合物を２．５時間加 熱還流し、ついで水浴温度に冷却し、水（０，５ｍ１）、水酸化ナトリウム１０ ％溶液（０゜５ｍ１）および水（１，５ｍ１）で滴下処理した。該混合物をキー ゼルガーを介して濾過し、濾液を真空下で濃縮しこ。残渣をクゲルレール（Ｋｕ ｇｅｌｒＱｈｒ）装置にて蒸留しく２ｍｍＨｇで沸点約１４０℃）、無色油とし て標記化合物（０９７ｇ、７５％）を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ） ６０．８８−１．０７および１．１５−２．２５　（各々ｍ、−緒になって１７ Ｈ）、２．６５−２．８６　（ｍ、２Ｈ）　、３．５９−３．８５　（ｍ、２Ｈ ）記載例２（実施例２４の中間体） ａ）ジエチルピペリジン−１，２−ジプロピオネートピペリジニル−２−プロピ オン酸エチル（アイ・ムラコシ（１，Ｍｕｒａｋｏｓｈｉ）、薬学雑誌、１９５ ８．ヱ旦、５９８）（０，１２モル）のエタノール（３５０ｍｌ）中撹拌溶液を アクリル酸エチル（２６ｍｌ、領２４モル）で処理し、４時間加熱還流した。溶 液を真空下で濃縮し、残渣をエーテルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフ ィーに付し、黄急曲として標記化合物（９，６ｇ、２８％）を得た。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ６４．１４　（ｑ、４Ｈ）　、２．９３−３．１７　（ｍ、ＬＨ）　、２．７０ −２．８８（ｍ、２Ｈ）　、２．４６　（ｔ、２Ｈ）　、２．１８−２．４０　 （ｍ、４Ｈ）　、１．４０−２．００　（ｍ、６Ｈ）　、１．２５　（ｔ、６Ｈ ）　、１．１５−１．３８　（ｍ、２Ｈ）　。
ｂ）１−アザビンクロ［５，４，Ｏ］ラウンカン−４−オンピペリジン−１，２ −７ブロビオン酸ジエチル（９，６０ｇ、０．０３４−１１−ル）のキルン（１ ００ｍｌ）中溶液を、４時間にわたって、キシレン２５０ｍ１を含有するフラス コ中に滴下し、窒素下、連続抽出装厘を介して、水素化ナトリウム（８０％を４ ．２ｇ、０１４モル）のエタノール（０，５ｍ１）含有のキシレン（１００ｍｌ ）中撹拌還流懸濁液に供給した。反応混合物を合計４０時間加熱還流し、ついで 水浴にて冷却し、５ＭＨＣｌ　（２５０ｍｌ）て処理した。水層を分離し、！Ｈ ＣＩ　（３０ｍｌ）で処理し、１８時間加熱還流した。該溶液を冷却し、炭酸カ リウムで塩基性化し、エーテル（３ｘｌＯＯｍｌ）で抽出した。合した抽出液を 乾燥（Ｎａ＋Ｃ０３）させ、真空下で濃縮し、残渣をクゲルレール装置で蒸留さ せて無色油の標記化合物（４６ｇ、８４％）を得た。０．２５ｍｍＨｇで沸へ約 １１０℃。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩり ６２．７５−３．０５　（ｍ、４Ｈ）　、２．４４−２．７０　（ｍ、４Ｈ）　 、２．１５−２．３０　（ｍ、ＩＨ）　、２．００−２．１５　（ｍ、ＬＨ）　 、１．１５−１．．９０　（ｍ、７Ｈ） Ｃ）シス−４，７−Ｈ−およびトランス−４，７−Ｈ−４−シアノ−１−アザビ シクロ［５，４，０］ウンデカン 窒素下、５℃にある１−アザビシクロ［５，４，０］ウンデカン−４−オン（４ ゜６０ｇ、０．０２８モル）およびイソシアン化４−トルエンスルホニルメチル （６７３ｇ、０．０３５モル）のエタノール（３，２ｍＬ　０．０５５モル）を 加えたジメトキシエタン（１２５ｍｌ）中撹拌溶液を、１５℃以下の温度に維持 しながら１５分間にわたってカリウムｔ−ブトキシド（６，１７ｇ、０．０５５ モル）で少しずつ処理した。該混合物を２時間にわたって室温に加温し、ついで ４５℃で０．７５時間、つづいて室温で１８時間加温した。溶液を真空下で濃縮 し、ＮａｚＣ０３１０％溶液で塩基性化し、ついで酢酸エチル（３ｘｌＯＯｍｌ ）で抽出した。合した抽出液を乾燥（ＮａｚＳＯ４）させ、真空下で濃縮し、残 渣を酢酸エチルで溶出する中性アルミナ短カラム上のクロマトグラフィーに付し 、淡黄色油として標記化合物の混合物（４，１８ｇ、８４％）を得た。これをさ らに精製することなく用いた。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：　２．６０−２．９５　（ｍ、４Ｈ）　、１．１５−２．５５　（ｍ、１４ Ｈ）　。
ｄ）エチルンス−４，７−Ｈ−およびトランス−４，７−Ｈ−１−アザビシクロ ［５，４，０］ウンデカン−４−イルカルボキシレートノスー４．７−Ｈ−およ びトランス−４，７−Ｈ−４−シアノ−１−アザビシク１：Ｉ［５，４，０］ウ ンデカン（Ｄ２ａおよびＤ２ｂ）（３，１８ｇ、０．０１８モル）の濃ＨＣＩ（ ８０ｍｌ）中混合物を１２時間加熱還流し、ついで真空下で濃縮した。残渣をエ タノール（８０ｍｌ）および濃ＨＣＩ（２’ｍｌ）で処理し、６時間加熱還流し 、ついで真空下で濃縮した。該残渣をＮａｚＣＯｓｌＯ％溶液（１００ｍｌ）で 塩基性化し、酢酸エチル（２ｘｌＯＯｍｌ）で抽出した。合した抽出液を乾燥（ Ｎ　ａ　２　ＳＣ２）させ、真空下で濃縮して褐色部を得、それを最初エーテル で、次に酢酸エチルで溶出するンリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、各々 の標記化合物を黄色部として単離した。
高Ｒｆ真検体コ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩりδ：４．１０　（ｑ、２Ｈ）　、２．６ ２−２．９０　（ｍ、２Ｈ）　、２．３５−２．６０（ｍ、２Ｈ）　、１．２５ 　（ｔ、３Ｈ）　、１．１５−２．３０　（ｍ、１４Ｈ）。
低Ｒｆ興検体：ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：　４．１２　（ｑ、２Ｈ）　、２ ．５３−２．９３　（ｍ、４Ｈ）　、２．１８−２．３６（ｍ、ＩＨ）　、１． ９２−２．１５　（ｍ、４Ｈ）　、１．２５　（ｔ、３Ｈ）　、１．１５−１． ９０　（ｍ、　９Ｈ）　。
ｅ）シス−４，７−Ｈ−およびトランス−４，７−Ｈ−４−１＝ドロキシメチル −１−アザビシクｏｔｓ、４．０］ウンデカン（Ｄ２ａおよびＤ２ｂ）窒素下、 室温での水素化アルミニウムリチウム（２３２ｍｇ、０．００６１モル）のＴＨ Ｆ　（２０ｍｌ）中撹拌懸濁液を、エチル１−アザビシクＯ［５，４，０］ウン デカン−４−イルカルボキンレートの一方の異性体（１，１０ｇ、０．００４９ モル）のＴＨＦ　（２０ｍｌ）中溶液で処理した。該混合物を１時間撹拌し、つ いで水（０，２ｍ１）　、ＮａＯＨ１０％溶液（０，２ｍ１）および水（０，６ ｍ１）で処理した。該混合物をキーゼルガーを介して濾過し、濾液を真空下で濃 縮し、残渣をクゲルレール装置で蒸留させ、無色油として一方の標記化合物を得 た。他方の標記化合物を、同一方法を用い、エチル１−アザビンクロ［５，４， ０］ウンデカン−４−イルカルボキシレートの別の異性体から無色油として製造 した。２つの異性体は異なるＲｆ値を有した。
高Ｒｆ異性体　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）６３．５０　（ｄ、２Ｈ）　、２．８ ２−２．９５　（ｍ、ＩＨ）　、２．６８−２．８０（ｍ、ＬＨ）　、２．４１ −２．５５　（ｍ、ＬＨ）　、２．１４−２．３０　（ｍ、ＬＨ）、１．９５− ２．１０　（ｍ、ＩＨ）　、１．７８−１．９５　（ｍ、２Ｈ）　、１．２０− １．７７　（ｍ、　１２Ｈ）　。
低Ｒｆ異性体：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩりδ　３．４５　（ｄ、２Ｈ）　、２．６ ５−２．９０　（ｍ、２Ｈ）　、２．４８−２．６２（ｍ、ＩＨ）　、２．２０ −２．３５　（ｍ、ＬＨ）　、１．１５−２．０５　（ｍ、１５Ｈ）。
記載例３（実施例２５の中間体） ａ）エチル−１−（３−エトキシカルボニルプロピル）ピペリジン−２−イノげ セテート エチルピペリジン−２−イルアセテート（８，０ｇ５Ｏ，０４７モル）およびエ チル４−ブロモブチレート（６，７ｍｌ、０．０４７モル）のアセトン（１００ ｍ１）中撹拌溶液を炭酸カリウム（１３ｇ、０．０９４モル）で処理し、３２時 間加熱還流した。さらにエチル４−プロモブチレー）１．５ｍｌおよび炭酸力「 功ム３ｇを加え、還流を１６時間続けた。混合物を真空下で濃縮し、残渣を水（ １００ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合した抽出 液を乾燥（Ｎａ２ＳＯａ）させ、真空下で濃縮し、残渣をエーテル／ベトロール （６０−８０）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、淡黄色部 として標記化合物（１１，５ｇ、８６％）を得た。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） δ：４．１３　（ｑ、４Ｈ）、２．８７−３．０２　（ｍ、　ＬＨ）　、２．２ ５−２．７５（ｍ。
８Ｈ）　、１．２５　（ｔ、６Ｈ）　、１．１５−１．８７　（ｍ、８Ｈ）。
ｂ）１−アザビンクロ［５，４，０］ウンデカン−５−オン標記化合物を、記載 例２ｂ）の方法を用いてエチル−１−（３−エトキシカルボニルプロピル）ピペ リジン−２−イルアセテートから製造した。粗生成物をクゲルレール装置で蒸留 させて精製しく０．５ｍｍＨｇで沸点約１０５℃）、無色油を得た。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） δ：　２．８０−３．２０　（ｍ、３Ｈ）　、１．５５−２．６５　（ｍ、１２ Ｈ）　、１．１８−１．５０　（ｍ、２Ｈ）　。
Ｃ）シス−５，７−Ｈ−およびトランス−５，７−Ｈ−５−ノアノー１−アザビ シクロ［５，４，０１ウンデ力ン 標記化合物を記載例２ｃ）の方法を用いて１−アザビシクロ［５，４，０３ウン デカン−５〜オンから製造した。該粗生成物を酢酸エチルで溶出する中性アルミ ナ上のクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物の混合物を含有する黄色 部を得た。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ６２．９７−３．１０　（ｍ）、２．７５−２．９０　（ｍ）、２．５５−２． ６８　（ｍ）、２．２３−２．４５　（ｍ）　、１．２０−２．１５　（ｍ）Ｉ Ｒ（フィルム）　Ｃ＝Ｎ　２２４０ｃｍ−’。
ｄ）エチルノスー５．７−Ｈ−およびトランス−５，７−Ｈ〜１−アザビシクロ ［５，４，ＯＦラウンカン−５−イルカルボキシレート　標記化合物を記載例２ ｄ）の方法を用いてシス−５，フーＨ−５−ンアノー１−アザピノクロ［５，４ ，０］ウンデカンとトランス−５，７−Ｈ〜５−シアノ−１−アザピノクロ［５ ，４，０］ウンデカンの混合物（記載例３ｃ）からの混合物）から製造した。
該混合物を最初エーテルで、次に酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマト グラフィーに付し、黄色部として各異性体を得た。
高Ｒｆ異性体　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）６４．１２　（ｑ、　２Ｈ）　、２． ７５−２゜８６　（ｍ、２Ｈ）　、２．５９−２．７１　（ｍ、ＩＨ）　、２． ４２−２．５５　（ｍ、ＬＨ）、２、１５−＝２．３２　（ｍ、２Ｈ）　、１． ８０−２．０５　（ｍ、３Ｈ）　、１．２５　（ｔ、３Ｈ）　、１．１５−１． ７８　（ｍ、９Ｈ）低Ｒｆ異性体　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｈ）６４．１２　（ｑ、 ２Ｈ）　、２．９５−３１０　（ｍ、ＬＨ）　、２．７８−２．９０　（ｍ、Ｉ Ｈ）　、２．’５９−２．７３　（ｍ、ＩＨ）、２．３７−２．４９　（ｍ、Ｌ Ｈ）　、２．１．５−２．２８　（ｍ、ＬＨ）　、１．２５　（ｔ、３Ｈ）、１ ．２０−２．１０　（ｍ、１３Ｈ）ｅ）ノスー５．７−Ｈ−およびトランス−５ ，７−Ｈ−ヒドロキシメチル−１−アザビシクロ［５，４，０］ウンデ力ン標記 化合物（Ｄ３ａおよびＤ３ｂ）を、記載例２ｅ）の方法を用い、各々、エチルシ ス−５，７−Ｈ−１−アザビシクロ［５，４，０］ウンデカン−５−イルカルボ キシレートとエチル−トランス−５，７−Ｈ−１−アザビシクロ［５，４，０］ ウンデカン−５−イルカルボキシレートから製造した。各異性体をクゲルレール 装置で蒸留させて無色油の標記化合物を得た。
異性体は異なるＲｆ値を有した。
１ｉＲｆ異性体：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｊ）δ：　３．４５−３．６０　（ｍ、 ２Ｈ）　、２．７８−２．９２　（ｍ、ＩＨ）　、２．６３−２．７４　（ｍ、 ＬＨ）　、２．３５−２．５６　（ｍ、３Ｈ）　、１．９２−２．０８　（ｍ、 ＩＨ）　、１．２０−１．８５　（ｍ、１３Ｈ）低Ｒｆ異性体 ６３．４０−３．６０　（ｍ、２Ｈ）　、２．９３−３．１０　（ｍ、ＩＨ）　 、２．６８−２．９０　（２Ｈ，ｍ）　、２．３８−２．５２　（ｍ、ＩＨ）　 、２．１５−２．３０　（ｍ、ＩＨ）、１．１５−２．１０　（ｍ、１４Ｈ）。
記載例４（実施例９の中間体） ａｘ−２−ヒドロキシメチルキノリジジンエチルａＸ−キノリレジン−２−イル カルポキル−ト（イー・コシナヵ（Ｅ。
Ｋｏｓｈｉｎａｋａ）ら、薬学雑誌、１９８０．Ｚｏｏ　（１）、８８）を、記 載例２ｅ）の方法を用いて水素化アルミニウムリチウムで還元した。粗生成物を クゲルレール装置で蒸留させ（０，２ｍｍＨｇで沸点約１４０℃）、無色油とし て標記化合物（Ｄ４）を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ６３．７０　（ｄ、２Ｈ）　、２．７５−２．８６　（ｍ、ＬＨ）　、２．５５ −２．６６（ｍ、ＬＨ）　、１．４０−２．２４　（ｍ、１３Ｈ）　、１．１５ −１．３７　（ｍ、２Ｈ）記載例５（実施例１０の中間体） ｅｑ−２−（２−ヒドロキシエチル）キノリジジンエチルーｅｑ−キノリジジン −２−イルアセテート（米国特許第３６９２７９１号）を記載例２ｅ）の方法を 用いて水素化アルミニウムリチウムで還元した。
該生成物をクゲルレール装置で蒸留させて（０，１５ｍｍＨｇで沸点的１２０℃ ）精製し、無色油として標記化合物（Ｄ５）を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ） ６３．６３−３．７５　（ｍ、２Ｈ）　、２．８４　（ｄｔ、２Ｈ）　、１．９ ０−２．１３（ｍ、２Ｈ）　、１．１５−１．８０　（ｍ、１４Ｈ）　、０．９ ０−１．１０　（ｍ、ＩＨ）記載例６（実施例１４の中間体） ノスー１．９−Ｈ−およびトランス−１，９−Ｈ−１−ヒドロキシメチルインド リンジン（Ｄ６ａおよびＤ６ｂ） 標記化合物（Ｄ６ａおよびＤ５ｂ）を、記載例２ｅ）の方法を用いて、各々、エ チルノスー１．９−Ｈ−およびトランス−１，９−Ｈ−イントリジジン−１−イ ルカルボキルレート（エッチ・カトウ（Ｈ，Ｋａｔｏ）ら、ケム・ファーム・プ ル（ＣｈｅＩＩＰｈａｒｍ　Ｂｕｌｌ、）　、１９８０．　２８．　２１９４） から製造した。各異性体を無色油として得た。
ノス異性体　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６４．５０　（ｂｒ、ｓ、ＬＨ）　、３ ．８６　（ｄｄ、ＩＨ）　、３．４６　（ｄｄ、ＬＨ）、３．０３−３．１８　 （ｍ、２Ｈ）　、１．３８−２．１７　（ｍ、１１Ｈ）　、１．１５−１゜３２ （ｍ、ＬＨ） トランス異性体：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）６３．５７−３．７２　（ｍ、２Ｈ ）　、２．９７−３．１３　（ｍ、２Ｈ）　、１．７４−２．２０　（ｍ、７Ｈ ）　、１．４０−１．７０　（ｍ、４Ｈ）　、１．１２−１．３５　（ｍ、２Ｈ ） ５−ＨＴ４レセプター・アンタゴニスト活性１）モルモットの結腸 体重２５０〜４００ｇの雄のモルモットを用いる。約３ｃｍ長の縦長の筋肉−石 層間神経叢調製物を末端結腸領域から得る。これらの調製物を、５％Ｃｏ、１０ 、で通気し、３７℃に維持したクレブス溶液含有の単離組織の洛中、０．５ｇの 負荷をかけて吊るす。すべての実験中、該クレブス溶液はまた、メチオセピン（ ＩＩｅｔｈｉｏｔｈｅｐｉｎ）　１０−’Ｍおよびグラニセトロン（ｇｒａｎｉ ｓｅｔｒｏｎ）　１０−’Ｍを含有しており、５−ＨＴ、、５−ＨＴ２および５ −ＨＴ＄レセプターでの作用を遮断する。
３０秒間の接触時間および１５分間の投与サイクルを用い、５−ＨＴでの簡単な 濃度一応答曲線を作成した後、最大値（約１０−’Ｍ）の約４０〜７０％の筋収 縮が得られるように、５−ＨＴの濃度を選択する。ついで、組織をこの濃度の５ −ＨＴで、ついで略同様の有効濃度のニコチンレセプター興奮薬、ジメチルフェ ニルピペラジニウム（ＤＭＰＰ）で交互に１５分ごとに処理する。５−ＨＴおよ びＤＭＰＰの両方に対して一貫した応答が得られた後、増大する濃度の推定５− ＨＴ、レセプター・アンタゴニストを浴溶液に加える。ついで、この化合物の効 果を５−ＨＴによりまたはＤＭＰＰにより誘発される収縮の％減少として測定す る。このデータから、収縮を５０％まで減少させるアンタゴニストの一１ｏｇ濃 度として定義されるｐｌｃ、。値を測定する。５−ＨＴに対する応答を減少させ るが、ＤＭＰＰに対する応答を減少させない化合物は、５−ＨＴ４レセプターア ンタゴニストとして作用すると考えられる。
化合物は、一般に、ｐｌｃ、。＝６またはそれ以上の次数の濃度範囲にて活性で あり、Ｅ２２ａおよびＥ２６は特に有効な活性を示した。
２）子ブタの心房 化合物を子ブタ自発的収縮心房スクリーンにて試験した（ナウニシーシュミーデ ベルグス・アーカイブス・オブ・）７−マコロノー（Ｎａｕｎｙｎ−３ｃｈ■ｉ ｅｄｅｂｅｒｇ’　５Ａｒｃｈ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）　３４２．　６１９−６ ２２）　ｏ化合物のｐＫｍ　（−１ｏｇ＋ｅＫＪ値は一般に６またはそれ以上で あり、Ｅ５ａ、Ｅ９ｂＳＥ１６、Ｅ１８、Ｅ２１ａ％Ｅ２２ａ、Ｅ２４ａ、Ｅ２ ４ｂ、Ｅ２６、Ｅ２７およびＥ３０は特に有効な活性を示した。
３）ラットの食道 ラットの食道石層粘膜を、バクスター（Ｂａｘｔｅｒ）ら、ナウニシーシュミー デベルグス・アーカイブス・オブ・ファーｖ：ｔｏジー（Ｎａｕｎｙｎ−３ｃｈ ｍｉｅｄｅｂｅｒｇ”　ｓ　Ａｒｃｈ。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）　、３４３．　４３９−４４６　（１９９１）に従って セットアツプする。
該石層粘膜の内部平滑筋を単離し、酸素処理（９５％ｏ、１５％Ｃｏｗ）チロデ ス溶液（Ｔｙｒｏｄｅｓ　５ｏｌｕｔｉｏｎ）中、３７℃で等張を記録するため に固定する。すべての実験は、パルキリン前処理調製物（１００ｕＭで１５分間 、ついで洗い流す）にておよびコカイン（３０ＨＭ）の存在下で行う。食道組織 をカルバコール（３μＭ）で前収縮させた後、５−ＨＴに対する弛緩応答を得る 。
４）イヌ背嚢における５−ＨＴ誘発運動性化合物を、バミューデス（Ｂｅｒ■ｕ ｄｅｚ）ら、ジャーナル・オブ・ガストロインテステイナル°モテイリテイー（ Ｊ、Ｇａ５ｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　Ｍｏｔｉｌｉｔｙ）　、１９９０．　 ２（４）、２８１−２８６により、「新規な胃プロキネティック剤、ＢＲＬ２４ ９２４によるイヌ運動性の刺激」に記載されているｉｎ　ｖｉｖｏ法にてその抑 制について試験する。
フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ４７１１０４　 １０２　７６０２−４Ｃ１２１７６０２−４Ｃ ４８７１０４１３７７０１９−４Ｃ １５０７０１９−４Ｃ （３１）優先権主張番号　９２０１４１３．３（３２）優先日　１９９２年１月 ２３日（３３）優先権主張国　イギリス（ＧＢ）（３１）優先権主張番号　９２ ０６０７５．５（３２）優先日　１９９２年３月２０日（３３）優先権主張国　 イギリス（ＧＢ）（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。
ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＳＥ）、　 ＡＵ、　ＣＡ、ＪＰ、　ＫＲ，ＵＳ（７２）発明者　ガスター、ララミー・メア リーイギリス国エセックス・シーエム１９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ビナ クルズ、コールドハーバ−・ロード、　（番地の表示なし）　スミスクライン・ ビーチャム・ファーマシューティカルズ Ｉ （７２）発明者　ワイマン、ボール・エイトリアンイギリス国エセックス・シー エム１９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバ−・ロー ド、　（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティ カルズ （７２）発明者　サンガー、ガレス・ジョンイギリス国エセックス・シーエム１ ９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバ−・ロード、　 （番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファ一マシューティカルズ フロントベージの続き （７２）発明者　ウォードル、ケイ・アリソンイギリス国エセックス・シーエム １９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ビナクルズ、コールドハーバ−・ロード、 　（番地の表示ない　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ （７２）発明者　カウマン、アルベルト・ジュリオー　イギリス国ハートフォー ドシャー・エイエ１　ル６・９エイアール、ウニリン、ザ・フリ口　ス　（番地 の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティヵルズ

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｘは下位式（ａ）または（ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ ｂ）（式中、 ＬはＮまたはＣＲｃ（ここで、Ｒｃは水素、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、Ｃ１− ６アルキルまたはシアノ； ＱはＮＲ１、ＣＨ２、ＯまたはＳ： Ｒａは水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、ニトロまたはＣ１−６アルコキ シ；Ｒｂは水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ；Ｒ１は水 素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アラルキル、Ｃ２−６アルカノ イルまたはＣ２−６アルカノイルＣ１−３アルキル；Ｒ２はＣ１−６アルコキシ ； Ｒ３は水素、クロロまたはフルオロ； Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキル、所望により１−６アルキル基により置換されて いてもよいアミノ、ハロ、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシ；Ｒ５は水素、 ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、アミノまたはＣ１−６ アルキルチオ； Ｒ６は水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはアミノを意味 する）で示される基であり、 ｎは０、１、２、３または４； ｐおよびｍは、独立して、０、１または２；およびＲｑは水素またはＣ１−６ア ルキルを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. ２．Ｘが下位式（ａ）で示される基であり、しがＣＨ、Ｃ−ＣＨ２、Ｃ−Ｃ１ま たはＣＯＣＨ３である請求項１記載の化合物。
  3. ３．Ｘが下位式（ａ）で示される基であり、ＱがＮＲ１であって、ここでＲ１が 水素またはメチルあるいはエチル基である請求項１または２記載の化合物。
  4. ４．Ｘが下位式（ａ）で示される基であり、Ｒａが水素であり、Ｒｂが水素また はヨウ素である請求項１、２または３記載のいずれか１つの化合物。
  5. ５．Ｘが下位式（ｂ）で示される基であり、Ｒ２がメトキシであり、Ｒ４がアミ ノであって、Ｒ５がハロである請求項１記載の化合物。
  6. ６．ｐ２ｍ＝１；ｐ＝０、ｍ＝１；ｐ＝１、ｍ＝２またはｐ＝２、ｍ＝１である 請求項１〜５記載のいずれか１つの化合物。
  7. ７．Ｒｑが水素である請求項１〜６記載のいずれか１つの化合物。
  8. ８．Ｘ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−が、エステル結合とアザ二環式窒素原子の間の 炭素原子の数が炭素原子２〜４個であるように結合している請求項１〜７記載の いずれか１つの化合物。
  9. ９．その医薬上許容される塩を包含する前記の化合物Ｅ１〜Ｅ３２より選択され る請求項１記載の化合物。
  10. １０．Ｘ−ＣＯ２Ｈまたはその反応誘導体を、（アザ二環式側鎖）−（ＣＨ２） ｎ−部と、その−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ勝導体との慣用的エステル結合により連結 することを特徴とする請求項１に記載の化合物の製法。
  11. １１．請求項１〜９のいずれか１つに記載の化合物と、医薬上許容される担体と からなる医薬組成物。
  12. １２．活性治療物質として用いるための請求項１記載の化合物。
  13. １３．５−ＨＴ４レセプター・アンタゴニスト用の医薬の製造における請求項１ 記載の化合物の使用。
  14. １４．胃腸障害、心臓血管障害およびＣＮＳ障害の治療または予防において、５ −ＨＴ４アンタゴニストとして用いるための請求項１３記載の使用。
  15. １５．ＩＢＳの治療において用いるための請求項１４記載の使用。
  16. １６．心房性不整脈および発作の治療において用いるための請求項１４記載の使 用。
  17. １７．有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを特徴とする哺乳動物に おけるＩＢＳの治療法。
  18. １８．有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを特徴とする哺乳動物に おける心房性不整脈および発作の治療法。
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