JPH06511235A - クロロフルオロカーボン不含エアゾール製剤 - Google Patents

クロロフルオロカーボン不含エアゾール製剤

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JPH06511235A JP5500907A JP50090793A JPH06511235A JP H06511235 A JPH06511235 A JP H06511235A JP 5500907 A JP5500907 A JP 5500907A JP 50090793 A JP50090793 A JP 50090793A JP H06511235 A JPH06511235 A JP H06511235A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 クロロフルオロカーボン不合エアゾール製剤本発明の序論 本発明は、実買上クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）を含まないエアゾール製剤 に関する。もっと厳密に言えば、本発明は実質上クロロフルオロカーボン（ＣＦ Ｃ）を含まず、医学的用途、特に計量用量加圧吸入器　ｍｅｔｅｒｅｄ　ｄ。
ｓｅ　ｐｒｅｓｓｕｒｉｚｅｄ　１ｎｈａｌａｔｏｒｓ　（ＭＤＩ）において有 用な製剤に関する。
計量用量吸入器は、薬剤を経口あるいは鼻腔内投与するのに適した方法として知 られてきた。これは、喘息に対する気管支拡張性およびステロイド化合物の投与 に多用されており、またペンタミジンや非気管支拡張性抗炎症剤のような他の化 合物の投与にも有用なことがある。この方法で投与された化合物は活性が迅速に 現れ、また重大な副作用がないため、多数の化合物がこの投与経路用に調剤され てきた。一般にこの薬剤は、適当な蒸気圧を備え、経口あるいは鼻腔内投与に適 した一つあるいは複数の噴射剤を含む噴射剤系によって患者に送達される。さら に好ましい噴射剤系は、一般に噴射剤１１、噴射剤１２．噴射剤１１４あるいは これらの混合物を含む。多くの場合、この噴射剤系の蒸気圧は、液体賦形剤をこ の噴射剤に混ぜることで調整される。
しかし、噴射剤１１，１２．そして１１４はクロロフルオロカーボンとして知ら れる化合物の仲間に属しており、これは大気中のオゾンの枯渇と関連付けられて いる。オゾンはいくらかの有害な紫外線を遮断し、大気中のオゾン含有量の減少 が皮膚癌の発病率増加を招くと仮定されている。１９７０年代には、エアゾール からのＣＦＣ放出を縮小させるために相当の手段がとられた。炭化水素の様な他 の噴射剤が使われたり、薬剤を他の方法で投与したりした。しかしその時、医薬 的用途におけるＣＦＣの使用量は比較的少なく、全ＣＦＣ流出量の１％以下であ るため、また計量用量吸入器に関する健康上の利点のため、計量用量吸入器にお けるＣＦＣ噴射剤の使用を制限する手段は取られなかった。
しかし、引き続いてのさらに精密なオゾン計測により、初期のＣＦＣ使用量の制 限は不十分であり、徹底的にＣＦＣ流出を制限するための特別のかなりな手段を 取るべきであることが示された。近年、ＣＦＣの生産を今世紀末までに事実上中 止すべきとの勧告がなされている。その結果、中長期的なＣＦＣ噴射剤の使用は 不可能といって差し支えない、非加圧の計量用量吸入器を用いる努力もされてき たが、それらの方法の多くは完全に成功しているわけではない。多くは、均一の 薬量を送達できなかったり、機械的に複雑であったり、流通しているエアゾール 容器の単位当たり１００〜２００用量を提供できなかったり、個人の使用には難 かし過ぎたりする。また特に緊急に投薬する必要がある時、患者が使うには嵩が あり、および／まｔ二は煩わしかつＩニリする。
結果として、実質上ＣＦＣを含まないエアゾール製剤が必要である。ＣＦＣ不含 噴射剤系は計量用量加圧吸入器のいくつかの基準に適合しなければならない。
それは毒性がなく、安定で、バルブあるいは作動機の中で薬剤や他の主成分と化 学反応を起こさないものでなくてはならない。適している事が分かった一つの噴 射剤はＣＦｓ　ＣＨ２Ｆ　ＣＦｓで、Ｆｒｅｏｎ２２７．ＨＦＡ２２７、ＨＦＣ ２２７、または１，１，１，２，３，３．３へブタフルオロプロパンとしても知 られる。しがしＨＦＣ２２７の、ある物理的性質、例えば極性や溶解度は、よく 用いられるＣＦＣ噴射剤のそれと異なる。一般に使われる界面活性剤はおそら＜ ＨＦＡ２２７の中では溶けない。さらに、液剤として準備された薬剤は、おそら くこの噴射剤の中では溶けない。ＨＦＣ２２７と以前用いられたＣＦＣ噴射剤と の極性の違いは、ＨＦＣ２２７がＣＦＣ噴射剤に置き変わった場合の薬剤送達の 違いとなり得る。ＣＦＣ不含噴射剤中で薬剤は、ＣＦＣ噴射剤中では起こらなか ったとしても、クリーム状になったり、沈澱したり、塊状になったりしてもよい 。
ＨＦＡ２２７の使用は、医薬吸入器における使用がすでに開示されている。ヨー ロッパ特許出願公開第０，３８４．３７１号は、噴射剤２２７とプロパン、ブタ ン、イソブタン、Ｍｅ２Ｏおよび／またはＦ、ＣＨＭｅの組合せに関する。
研究成果開示（Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ）第３０１６１号（Ｍ ａｙ、１９８９）は、フルオロハイドロカーボンの様なＣ，Ｆ　Ｃ不含噴射剤が 、例えは気管支拡張剤といった加圧薬剤を肺へ直接送達させるのに用いられ得る と開示している。
ＨＦＣ１３４ａの様な他のフルオロハイドロカーボンをエアゾール噴射剤に用い る事に関する出願公開もある。ヨーロッパ特許出願公開第０，３７２．７７７号 は、ＨＦＣ１３４ａとこの噴射剤よりも高い極性を持つアジュバントを混合した 医薬エアゾール製剤に関する。この出願公開には、噴射剤と薬剤を組み合わせて 用いるのに可能ないくつかのアジュバントと界面活性剤が挙げられている。
国際特許出願第Ｗ０９１１０４０１１号では、ＨＦＣ１３４ａと非過フッ素化界 面活性剤で予めコーティングした粉末薬剤との組合せを、薬剤の粉末を噴射剤中 に分散させることに先がけて開示している。この出願公開の６〜７頁には噴射剤 として用いるのに適した界面活性剤が挙げられている。過フッ素化されたアジュ バントが随時加えられる。しかし、予めコーティングされた薬剤は、製造過程で 特別の複雑な過程が加わるので有利ではない。
米国特許第４，１７４．２９５号はＨＦＣ１３４ａと様々なりロロフルオロカー ボンや随時の飽和炭化水素との組合せを開示している。米国特許第２．８８５． ４２７号はＨＦＣ１３４ａをエアゾール噴射剤として用いることを開示している 。米国特許第３．２６１．７４８号はＨＦＣ１３４ａを麻酔として用いることを 開示している。米国特許第４．１２９．６０３号、４．３１１．８６３号、４． ８５１．５９５号とヨーＯｙパ公報第３７９．７９３号もまたＨＦＣ１３４ａを エアゾール噴射剤として用いることを開示している。
しかし、上に記した特定の組合せでは、望ましい溶解度、安定性、低毒性、正確 な薬剤量、（懸濁液なら）適当な粒子の大きさ、または通常用いられる計量用量 吸入器のバルブとの融和性は得られないといって差し支えない。
本発明の概要 よっ−Ｃ本発明は、実質的にＣＦＣを含まず、改良された安定性と薬剤との融和 性を持ち、比較的容易に製造できる非毒性製剤に関する。
本発明はまた、現在のエアゾール充填設備において比較的小規模の改修で利用で き、予めコーティングした薬剤は用いない製剤に関する。
本発明の一つの態様は、以下のものを含有する製剤に関する：Ａ、噴射剤１．１ ，１，２，３，３．３ヘプタフルオロプロパン；Ｂ、以下の群から選択される任 意の賦形剤：アルコール、Ｍ　ｉ　ｇ　Ｉ　ｙ　ｏ　１８１２、Ｍｉｇｌｙｏ１ ８４０、ＰＥＧ−４００，メントール、ラウログリコール、Ｖｅｒｔｒｅ１２４ ５、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、Ｌａｂｒａｆａｃ　Ｈｙｄｒｏ　ＷＬ　１２１９、 ペルフルオロシクロブタン、ユーカリ油、短鎖脂肪酸、およびこれらの組合せ； Ｃ０薬剤；および り、以下の群から選択される任意の界面活性剤ニオレイン酸、ソルビタントリオ レート、塩化セチルピリジニウム、ソーヤレシチン、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅ ｎ６０、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ　Ｌ−１２１とＰｌｕｒｏｎｉｃＬ −９２、ヒマシ油エトキシレート、ｐｌｕｒｏｎｉｃ　Ｆ１ａ、Ｔｅｔｒｏｎｉ ｃ　１５０Ｒ１、およびこれらの組合せ。
本発明には以下のものを含むエアゾール製剤もまた含む：Ａ、有効量の薬剤； Ｂ、　１．１．ｌ、２，３，３．３へブタフルオロプロパン；およびＣ９以下の 群から選択される賦形剤： 中鎖脂肪酸のプロピレングリコールジエステル；中鎖脂肪酸のトリグリセリドエ ステル：ベルフルオロジメチルシクロブタン； ベルフルオロンクロブタン； ポリエチレングリコール： ジエチレングリコールモノエチルエーテル；中鎖脂肪酸のポリグリコール化グリ セリド；脂肪酸； 短鎖脂肪酸； およびこれらの組合せ。
本製剤にはさらに、界面活性剤が随時含まれてもよい。その界面活性剤は好まし くは以下の群から選択されるニ オレイン酸； ソルビタントリオレエート： 塩化セチルピリジニウム； ソーヤレシチン； ポリオキシエチレン（２０’）ソルビタンモノラウレート；ポリオキシエチレン （１０）ステアリルエーテル：ポリオキシエチレン（２）オレイルエーテルポリ オキシプロビレンーポリオキシエチレンーエチレンジアミンブロック共重合体； ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート；ポリオキシエチレン （２０）ソルビタンモノオレエート；ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレ ンブロック共重合体； ヒマン油エトキンレート； およびそれらの組合せ。
好ましい液体賦形剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、中鎖脂肪酸 のプロピレングリコールジエステル、ベルフルオルジメチルシクロブタン、およ びポリエチレングリフールである。
好ましい界面活性剤は、オレイン酸；ソルビタントリオレエート；塩化セチルピ リジニウム；ポリオキシエチレン（２０）ンルビタンモノラウレート；ポリオキ ／ブロビレンーポリオキシエチレンブロソク共重合体；ソーヤレシチン；および ポリオキシブロビレンーポリオキシエチレンーエチレンジアミンブロ・ツク共重 合体でありニオレイン酸が特に好ましい。
本発明は薬剤がアルブチノール、モメタゾン７０エート、またはベクロメタゾン ジプロビオネート、そしてその塩と包接体である時に特に有用である。
有用な製剤の含有範囲は： Ａ、　１，１，１，２，３，３．３へブタフルオロプロパン　２５−９９．９９ ｖＬ％Ｂ４薬剤　０．０ｌ−１ｖＬ％ Ｃ６賦形剤　０−７５ｖｆ％ Ｄ、界面活性剤　０−３ｖＬ％ を含む。
本発明はまた、処置を、としている哺乳動物に、次のものを有効量含有するエア ゾール製剤を投与することを含む、哺乳動物の喘息の治療方法に関する。
Ａ、以下の群から選択される薬剤：アルブチノール、モメタゾンフロエート、ベ クロメタゾンジプロピオネート、およびその塩と包接体Ｂ、　１，１，１，２， ３，３．３へブタフルオロプロパンＣ１以下の群から選択される任意の賦形剤： 中鎖脂肪酸のプロピレングリコールジエステル；中鎖脂肪酸のトリグリセリドエ ステル；ペルフルオロジメチルシクロブタン： ペルフルオロシクロブタン； ポリエチレングリコール； ジエチレングリコールモノエチルエーテル；中鎖脂肪酸のポリグリコール化グリ セリド；脂肪酸： アルコール； 短鎖脂肪酸； ユーカリ油： およびこれらの組合せ。
場合により界面活性剤が存在する。その界面活性剤は好ましくは以下の群から選 択されるニ オレイン酸； ソルビタントリオレエート； 塩化セチルピリジニウム； ソーヤレシチン； ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート：ポリオキシエチレン（ １０）ステアリルエーテル；ポリオキシエチレン（２）オレイルエーテルポリオ キ／プロピレンーポリオキシエチレンーエチレンジアミンブロノク共重合体； ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート；ポリオキシエチレン （２０）ソルビタンモノオレエート；ポリオキラプロピレン−ポリオキシエチレ ンブロック共重合体： ヒマシ油エトキシレート； およびそれらの組合せ。
発明の詳細な説明 本発明の製剤は、噴射剤２２７を薬剤と組み合わせて、液体賦形剤や界面活性剤 も随時組み合わせて利用した物である。賦形剤は薬剤の噴射剤に対する融和性を 促進し、また、噴霧圧を許容できる範囲、例えば２．７６−５．５２Ｘ１０’ニ ユ一トン／メートル２絶対（４Ｇ　−ｇｏ　ｐｓｉｉ）、好ましくは３．４５− ４．８３Ｘ１０’ニユ一トン／メートル２絶対（５Ｇ　−７０ｐｓｉａ）に低下 させる。選択する賦形剤は、薬剤と反応せず、相対的に毒性が無く、またその蒸 気圧が大体３．４ＳＸ１０’ニユ一トン／メートル２絶対（ＳＯｐｓｉｉ）より 低いことが必要である。下車に用いる”中鎖脂肪酸゛′という語は、末端が−Ｃ ＯＯＨ群で終わり、６＠から１２個の炭素原子、好ましくは８個から１０個の炭 素原子を持つアルキル群鎖を指す。”短鎖脂肪酸パという語は、末端が−ＣＯＯ Ｈ群で終わり、４個から８個の炭素原子を持一つアルキル群鎖を指す。′アルコ ール”という語は、メタノールやエタノール、インプロパツールの様なＣ＋　− Ｃｓアルコールヲ含む。
好ましい賦形剤には、次のものがある：中鎖脂肪酸のプロピレングリコールジエ ステルで、Ｍｉｇｌｙｏｌ　８４０（Ｈｉｔ　Ｉｓ　Ａｍｅｒｉｃａ、Ｉｎｃ、 Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、Ｎ、Ｊ、）という商品名で入手できるもの； 中鎖脂肪酸のトリグリセリドエステルで、Ｍｉｇｌｙｏｌ　８１２　（Ｉ（Ｉ　 ＩＳ）という商品名で入手できるもの； ペルフルオロジメチルシクロブタンで、Ｖｅｒｔｒｅｌ　２４５　（Ｅ、ＩＤｕ Ｐｏｎｔ　ｄｅ　Ｎｅｍｏｕｒｓ　ａｎｄ　Ｃｏ、Ｉｎｃ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏ ｎ、Ｄｅｌａｗａｒｅ）という商品名で入手できるもの；ペルフルオロシクロブ タンで、ｏｃｔａｆ　１ｕｏｒｏｃｙｃｌｏｂｕｔａｎｅ（ＰＣＲＧａ１ｎｓｖ ｉｌｌｅ、Ｆｌｏｒｉｄａ）という商品名で入手できるもの； ポリエチレングリコールで、ＰＥＧ４００　（ＢＡＳＦ　Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ 、Ｎ、Ｊ、）という商品名で入手できるもの：メントール（Ｐｌｕｅｓｓ−５ｔ ａｕｆｆｅｒ　ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａＩ　５ｔａｎｆｏｒｄ、Ｃｏｎｎｅｃ ｔｉｃｕｔ）；モノラウリン酸プロピレングリコールで、Ｉａｕｒｏｇｌｙｃｏ ｌ　（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ　Ｅｌｍｓｆｏｒｄ、Ｎ、Ｙ、）という商品名で入 手できるものジエチレングリコールモノエチルエーテルｔｔｅｆｏｓｓｅ）とい う商品名で入手できるもの；中鎖脂肪酸のポリグリコール化グリセリドで、Ｌａ ｂｒａｆａｃ　Ｈｙｄｒｏ　ＷＬ　１２１９（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）という商 品名で入手できるもの；エタノールやメタノール、イソプロパツールの様なアル コール；ユーカリ油（Ｐｌｕｅｓｓ−Ｓｔａｆｆｅｒ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎ ａＩ社から入手できるもの）： および以上の物の混合物。
薬剤と噴射剤との間に働く表面や界面の張力を低下させるために界面活性剤を随 時加えてもよい。薬剤と噴射剤、賦形剤が懸濁状態を形成するときには、界面活 性剤は必要である場合も必要でない場合もある。薬剤と噴射剤、賦形剤が液体状 態を形成するときには、個々の薬剤と賦形剤の融和性によって界面活性剤が必要 である場合も必要でない場合もある。界面活性剤は、薬剤と反応性がなく、薬剤 と賦形剤、噴射剤の間の張力を実質的に低下させ、またはバルブの潤滑油として 働く化合物で毒性の無い適当なもののいずれでもよい。好ましい界面活性剤には 、次のものがあるニ オレイン酸で、オレイン酸ＮＦ６３２１（Ｈｅｎｋｅｌ　Ｃｏｒｐ．Ｅｍｅｒｙ 　Ｇｒｏｕｐ、Ｃ％ｎｃｊｎｎａｔｉ、０ｈｉｏ）という商品名で入手できるも の； 塩化セチルピリジニウム（Ａｒｒｏｗ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｉｎｃ、Ｗｅｓｔｗ ａｏｄ、Ｎ、Ｊ・）； ソーヤレシチンで、Ｅｐｉｋｕｒｏｎ　２００　（Ｌｕｃａｓ　Ｍｅｙｅｒｏｅ ｃａｔｕｒ、夏１１ｉｎｏｉｓ）という商品名で入手できるもの：ポリオキシエ チレン（２Ｑ）ソルビタンモノラウレートで、Ｔｗｅｅｎ２０（ＩＣＩ　５ｐｅ ｃｉａｌｔｙ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ。
Ｄｅ　ｌ　ａｗａ　ｒ　ｅ）という商品名で入手できるもの；ポリオキシエチレ ン（２０）ソルビタンモノステアレートで、Ｔｗｅｅｎ６０（ＩＣＩ）という商 品名で入手できるもの：ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート で、Ｔｗｅｅｎ８０（ＩＣＩ）という商品名で入手できるもの；ポリオキシエチ レン（ｌＯ）ステアリルエーテルで、Ｂｒ　ｉ　ｊ７６　（ＩＣＩ）という商品 名で入手でさるもの； ポリオキシエチレン（２）オレイルエーテルで、Ｂｒ　ｉ　３９２　（ＩＣＥ） という商品名で入手できるもの： ポリオキシエチレンーポリオギンプロビレンーエチレンジアミンブロック共重合 体で、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ　１５０　Ｒ１（ＢＡＳＦ）という商品名で入手できる もの： ポリオキンプロピレン−ポリオキンエチレンブロック共重合体で、ｐｌｕｒｏｎ ｔｃ　Ｌ−９２，Ｐｌｕｒｏｎｉｃ　Ｌ−１２１，Ｐｌｕｒｏｎｉｃ　Ｆ１ａ（ ＢＡＳＦ）という商品名で入手できるもの；ヒマ・ン油エトキンレートで、Ａｌ ｋａｓｕｒｆ　Ｃｏ−４０（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ　Ｍｉｓｓｉｓｓａｕ ｇａ　０ｎｔａｒｉｏ、Ｃａｎａｄａ）という商品名で入手できるもの： および以上の物の混合物。
本発明の薬剤は、経口または鼻腔内からの吸入で投与され、薬剤上活性のある化 合物のいずれをも含む。化合物の典型的なりラスには、気管支拡張剤、抗炎症化 合物、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、鎮痛薬、鎮咳薬、抗狭心症薬、ステロ イド、コルチコステロイド、血管収縮剤、抗生物質が含まれる。これらのクラス の特定の化合物には、アルブチロール、モメタゾン７０エート、ベクロメタゾン ジプロピオ不一ト、イソプロテレノール、ヘパリン、テルブタリン、リミテロー ル、ベルブチロール、クロモグリン酸二ナトリウム、イソプレナリン、アドレナ リン、ペンタミジン、そして臭化イプラトロピウムがある。これらの化合物は、 遊離塩基として、塩として、包接体として、特定の製剤における活性化合物の安 定性と溶解性によって、いずれでも有用である。有用な包接体としては、Ｐ−１ １とヘキサンの包接体が特に好ましい。
活性化合物が懸濁液を形成するとき、粒子の大きさが比較的同一でなくてはなら ない。実質的に、全ての粒子が大体０．１−２５ミクロンの範囲内がよく、好ま しくは０．５−１０ミクロンの範囲内、さらに好ましくは１−５ミクロンの範囲 内がよい。２５ミクロンよりも大きい粒子は、口腔咽頭腔でさえぎられる可能性 があり、約０．５ミクロンよりも小さな粒子は消散しやすく、よって患者の肺に 到達しにくいため用いない方が好ましい。
本発明の製剤は、慣用的な充填器具を用いてエアゾール容器に充填できる。噴射 剤２２７は、現在エアゾールのバルブ集合体において使われている全てのゴム状 化合物に対し影響が無いわけではないので、白ブナゴムの様な他の物質で代用し たり、バルブ成分に対する噴射剤２２７の有害な影響を軽減する様な賦形剤、そ して随時に界面活性剤を用いｔ；りする必要がある。
活性な成分の均一な分数を確実にするため、本製剤は典型的には以下の成分を含 む： 薬剤　０．０１−１　０．０３−０．７　０．０５−０．５噴射剤　２５−９９ ．９９　５０−９９．９７　５０−９９．９５賦形剤　０−７５　０−５０　０ −５０界面活性剤　０−３　０−２　０−１ 特別な使用によっては、容器に単一あるいは繰り返し投与に対する予め予定され た量の製剤が充填される。一般的に、容器は繰り返し投与用の大きさなので、供 給される製剤が投与毎に完全に同じであることがとても重要である。例えば、気 管支拡張のための製剤の場合、容器には一般的に２００充填量に充分な量の製剤 が充填される。
製剤のいくつかの物理的性質、例えば粒子の凝集率、凝集の大きさや粒子のクリ ーニングや沈澱の率等を観察したり、これらを許容基準と比較したりすることに より、適当な懸濁液を選択できる。決められた貯蔵温度の範囲内での薬剤の溶解 性を観察することにより、適当な溶液を選択できる。
本発明の懸濁液は、好ましくは業界でよく知られている圧力充填法や冷充填法に よって調剤される。
計量用量吸入法については、効果や安定性を考慮すると懸濁液が特に好ましい当 業者は製剤の特徴に応じて、一つあるいは複数の保存剤、バッファー、酸化防止 剤、甘味量または香料または風味マスキング剤等を加えてもよい。
下記の実施例ｒ−ｘｘｘｚｔは本発明をさらに詳述している。いくつかの実施例 においては、代替的な製剤がＡ％Ｂと記して提示されている。
成分　ｗｔ％ 実施例■ Ａ　Ｂ アルブチロール　０．５　０．　１ Ｍ１ｇ１ｙｏｌ　８１２　１０．０　１．０ＲＦＣ−２２７８９，５９８，９ 実施例ＩＩ アルブチロール　０．Ｉ Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ　２５．０ ＨＦＣ−２２７７４，９ 実施例ＩＩＩ Ｍｉｇｌｙｏｌ　８４０　１０．０　１．０ＨＦＣ−２２７８９，５９８，９ 実施例ＩＶ アルブチロール　０．１ ＰＥ０４００　１．０ ＲＦＣ−２２７９８，９ 実施例Ｖ 実施例Ｖｌ ラウログリコール　０．１　０．５ ＨＦＣ−２２７９９，８９９，４ 実施例ＶＩＩ Ｖｅｒｔｒｅｌ　２４５　１０．０　４９．６ＨＦＣ−２２７８９，９４９，９ 実施例ＶＩＩＩ アルブチロール　０．Ｉ Ｌａｂｒａｆａｃ　Ｈｙｄｒｏ　ＷＬ１２１９　０．５ＲＦＣ−２２７９９，４ 実施例ＩＸ ペルフルオロシクロブタン　１０．０　４９．６ＨＦＣ−２２７８９，９４９， ９ 実施例Ｘ ＨＦＣ−２２７９８，８９６９，８ 実施例ＸＩ アルブチロール硫酸塩　０．１０　０．１エタノール　１．００　３１０ ＨＦＣ−２２７９８，８９６９，８ 実施例Ｘｌｌ アルブチロール　０．１０　０．１ エタノール　１．００　２５．０ ＨＦＣ−２２７９８，８９７４，８ 実施例Ｘ１ｌｌ Ａ　Ｂ オレイン酸　０．００ｔ　ｏ、ｏｔ アルブチロール　０．１　０、Ｉ Ｍｉｇｌｙｏｌ　Ｂ１２　１．０　１０．０ＨＦＣ−２２７９８，８８９，８ 実施例ＸＩＶ Ｔｅｔｒｏｎｉｃ　１５０　ＲＩ　Ｏ−１アルブチロール　０．Ｉ Ｍｔｇｌｙｏｌ　８１２　９．８ ＨＦＣ−２２７９０ 実施例ＸＶ Ａ　Ｂ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ　Ｌ　１２１　０．１　０．１アルブチロール　Ｏ，ｌ　０． 　Ｉ Ｍｉｇｌｙｏｌ　８１２　１．０　１０．０ＨＦＣ−２２７９８，８８９，８ 実施例ＸＶｔ Ｔｗｅｅｎ　２０　０．１ アルブチロール　０．１ Ｍ１ｇ１ｙｏｌ　８１２　１０．０ Ｖｅｒｔｒｅｌ　２４５　１０．０ ＨＦＣ−２２７７９，８ 実施例ＸＶＩＩ Ａ　Ｂ オレイン＠　０．０１　０．１ アルブチロール硫酸塩　０−１０　０．１エタノール　１．００　２５．０ ＨＦＣ−２２７９８，８９７４，８ 実施例ＸＶＩＩＩ Ａ　Ｂ オレイン酸　０．０１　０．１ アルブチロール硫酸塩　０．１０　０．ＩＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ　１．００　２ ５．０ＨＦＣ−２２７９８，８９７４，８ 実施例ＸＩＸ Ａ　Ｂ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ　Ｌ　１２１　０．１　０．１モメタゾン７０エート　０．　 １　０．　１Ｍ１ｇ１ｙｏ＋　８１２　１．０　１０．０ＨＦＣ−２２７９８， ８８９，８ 実施例ＸＸ Ｔｅｔｒｏｎｉｃ　１５０　ＲＩ　Ｏ，１モメタゾンフロエート　０．１ Ｍ１ｇ１ｙｏｌ　８１２　９．８ ＨＦＣ−２２７９０ 実施例ｘｘ■ モメタゾン７０エート０．１ ＨＦＣ−２２７９９，９ 実施例ＸＸＩＩ ベクロメタゾンジプロビオネート　０．ｌＨＦＣ−２２７９９，９ 実施例ＸＸＩＩＩ モメタゾンフロエート　０．Ｉ Ｔｗｅｅｎ　２０　０．０１ ＨＦＣ−２２７９９，８９ 実施例ＸＸＩＶ ベクロメタゾンジプロピオ不一ト　０．ＩＴｗｅｅｎ　２０　０．０１ ＨＦＣ−２２７９９，８９ 寅施例ｘＸｖ モメタゾンフロエート　０．Ｉ Ｔｗｅｅｎ　２０　０．０１ オレイン酸　ｏ、ｏｏｏｓ ＨＦＣ−２２７９９，８８９５ 実施例ＸＸＶ　Ｉ ベクロメタゾンジプロピオネート　０．ＩＴｗｅｅｎ　２０　０．０１ オレイン酸　ｏ、ｏｏｏｓ ＨＦＣ−２２７９９，８８９５ 実施例ｘｘｖｉｔ モメタゾン７０エート　０．１ Ｍｉｇｌｙｏｌ　８１２　９ オレイン９　０．００５ ＴｅＬｒｏｎｉｃ　１５０　Ｒ１Ｏ，０１ＨＦＣ−２２７９０，８８５ 実施例ＸＸＶＩＩＩ ベクロメタゾンジブロピオネート　０．１Ｍｊｇｌｙｏｌ　８４０　９ オレイン酸　０．００５ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ　Ｌ１２１　０．０１ＲＦＣ−２２７９０，８８５ 実施例ＸＸＩＸ Ａ　Ｂ オレイン酸　０．００１　０．０１ モメタゾンフロエート　０．　１　０．　１Ｍ１ｇ１ｙｏ＋　８１２　１．０　 １０．０ＨＦＣ−２２７９８，８８９，８ 実施例ｘＸｘ Ａ　Ｂ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ　Ｌ　１２１　０．１　０．１ベクロメタゾンジプロピオネー ト　０．　１　０．　１Ｍ１ｇ１ｙｏｌ　８１２　１．０　１０．０ＨＦＣ−２ ２７９８，８８９，８ 実施例ＸＸＸ　Ｉ Ａ　Ｂ ベクロメタゾンジプロビオネート　０．　１　０．　ＩＭｉｇｌｙｏｌ　８１２ 　１．０　１０．ＱＲＦＣ−２２７９８，９８９，９ 実施例ＸＸＸＩＩ Ａ　Ｂ ベクロメタゾンジプロピオ不一ト　０．　Ｉ　Ｏ，ＩＰＥＧ　４００　１．０　 １０．０ ＨＦＣ−２２７９８，９８９，９ 実施例ＸＸＸＩＩ夏 ベクロメタゾンジプロピオ不−ト　０．１以上の例は、アルブチロール、アルブ チロール硫酸塩、モメタゾンフロエート、ベクロメタゾンジプロピオネート、そ してベクロメタゾンジプロビオネートの包接体に関するが、他の経口または鼻腔 内から投与される薬剤も利用できることは予期される。同様に、例示したもの以 外の賦形剤と界面活性剤も利用できることも予期される。
本発明の前述の態様の記載は例示及び説明の目的で提示された。それらは本発明 を開示された明確な形式に徹底しまたは制限するためのものではなく、前記の内 容に照らして多数の修正及び変更が可能であることは明らかである。本発明の原 理を最もよく説明し、それによって当業者が考えられる特定の使用に適当である ような様々な態様でおよび種々の変法を用いて最もよく用いることが可能である ように態様を選択しかつ記載した。それは、本発明の範囲が本文書に添付される 請求の範囲によって定義されることを意味する。
補正帯の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成　５年１２月１０日

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. １．本質的に次の成分から成るエアゾール製剤：Ａ．有効量の薬剤； Ｂ．１，１，１，２，３，３−ヘプタフルオロプロパン；そして任意に、以下の 一つあるいは複数から選択される一つあるいは複数の成分：賦形剤； 界面活性剤；および 添加剤である：保存剤； バツファー； 酸化防止剤； 甘味料；および 風味マスキング剤。
  2. ２．賦形剤が、 中鎖脂肪酸のプロピレングリコールジエステル；中鎖脂肪酸のトリグリセリドエ ステル；ペルフルオロジメチルシクロブタン； ペルフルオロシクロブタン； ポリエチレングリコール； メントール； ラウログリコール； ジエチルグリコールモノエチルエーテル；中鎖脂肪酸のポリグリコール化グリセ リド；アルコール； 短鎖脂肪酸； ユーカリ油；およびこれらの組合せ からなる群より選択される請求項１に記載の製剤。
  3. ３．界面活性剤が、 オレイン酸； ソルビタントリオレエート； 塩化セチルピリジニウム； ソーヤレシチン； ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；ポリオキシエチレン（ ２０）ソルビタンモノステアレート；ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモ ノオレエート；ポリオキシエチレン（１０）ステアリルエーテル；ポリオキシエ チレン（２）オレイルエーテル；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン− エチレンジアミンブロック共重合体； ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロック共重合体；ヒマシ油エトキ シレート；およびこれらの組合せからなる群より選択される請求項１に記載の製 剤。
  4. ４．薬剤が、アルブテロール、モメタゾンフロエート、ベクロメタゾンジプロピ オネート、イソプロテレノール、ヘパリン、テルブタリン、リミテロール、ペル ブテロール、クロモグリン酸二ナトリウム、イソプレナリン、アドレナリン、ペ ンタミジン、臭化イプラトロピウム、およびこれらの塩および包接体からなる群 より選択される請求項１に記載の製剤。
  5. ５．薬剤が、アルブテロール；アルブテロール硫酸塩、ベクロメタゾンジプロピ オネート；ベクロメタゾンジプロピオネート包接体、およびモメタゾンフロエー トからなる群より選択される請求項１に記載の製剤。
  6. ６．実質上クロロフルオロカーボンを含まない請求項５の製剤。
  7. ７．ジエチレングリコールモノエチルエーテル、中鎖脂肪酸のプロピレングリコ ールジエステル、ペルフルオロジメチルシクロブタンおよびポリエチレングリコ ールからなる群より選択される賦形剤を含む請求項５に記載の製剤。
  8. ８．オレイン酸、ソルビタントリオレエート、塩化セチルピリジニウムおよびソ ーヤレシチンからなる群より選択される請求項７に記載の製剤。
  9. ９．次の成分、 薬剤匡斉刃０．０１−１ｗｔ％ １，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン２５−９９．９９ｗｔ％ 賦形剤０−７５ｗｔ％ 界面活性剤０−３ｗｔ％ を提示した範囲で含む請求項１に記載のの製剤。
  10. １０．次の成分， 薬剤０．０３−０．７ｗｔ％ １，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン５０−９９．９７ｗｔ％ 賦形剤４０−５０ｗｔ％ 界面活性剤０−２ｗｔ％ を提示した範囲で含む請求項９に記載の製剤。
  11. １１．次の成分、 薬剤０．０５−０．５ｗｔ％ １，１，１，２，３，３−ヘプタフルオロプロパン５０−９９．９５ｗｔ％賦形 剤０−５０ｗｔ％ 界面活性剤０−１ｗｔ％ を提示した範囲で含む請求項１０に記載の製剤。
  12. １２．薬剤が、平均粒子サイズが約１〜５ミクロンのパウダーである請求項９の 記載の製剤。
  13. １３．哺乳動物に請求項１のエアゾール製剤の有効量を投与することを含む、哺 乳動物の治療法。
  14. １４．そのような治療を必要としている哺乳動物に、本質的に次の成分から成る エアゾール製剤の有効量を投与することを含む、哺乳動物の喘息の治療法：Ａ． アルブテロール、モメタゾンフロエート、ベクロメタゾンジプロピオネート、お よびそれらの塩および包接体；Ｂ．１，１，１，２，３，３ヘプタフルオロプロ パン；Ｃ．随意に、次の群から選択される賦形剤：中鎖脂肪酸のプロピレングリ コールジエステル；中鎖脂肪酸のトリグリセリドエステル；ペルフルオロジメチ ルシクロブタン； ペルフルオロシクロブタン； ポリエチレングリコール； メントール； ラウログリコール； ジエチルグリコールモノエチルエーテル；中鎖脂肪酸のポリグリコール化グリセ リド；脂肪酸； アルコール； 短鎖脂肪酸； ユーカリ油；およびこれらの組合せ； Ｄ．随意に、次の群から選択される界面活性剤：オレイン酸； ソルビタントリオレエート； 塩化セチルピリジニウム； ソーヤレシチン； ソルビタンポリオキシエチレン（２０）モノラウレート；ソルビタンポリオキシ エチレン（２０）モノステアレート；ソルビタンポリオキシエチレン（２０）モ ノオレエート；ポリオキシエチレン（１０）ステアリルエーテル；ポリオキシエ チレン（２）オレイルエーテル；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン− エチレンジアミンブロック共重合体； ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロック共重合体；ヒマシ油エトキ シレート；およびこれらの組合せ；Ｅ．随意に、次の部類の少なくとも一つから 選択される一つあるいは複数の添加剤： 保存剤； バッファー； 酸化防止剤； 甘味料； 風味マスキング剤。
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