PT656206E - Formulacoes de aerossois sem clorofluorocarbonetos - Google Patents

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PT656206E
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Joel A Sequeira
Imtiaz A Chaudry
Michael Kopcha
Julianne Berry
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Description

-i-
DESCRIÇÃO "FORMULAÇÕES DE AEROSSÓIS SEM CLOROFLUOROCARBONETOS"
INTRODUÇÃO À INVENÇÃO A invenção presente diz respeito a formulações de aerossóis que sejam substancialmente livres de clorofluorocarbonetos (CFCs). Mais especifica-mente, a invenção presente diz respeito a formulações substancialmente livres de CFCs e tendo uma utilidade particular em aplicações medicinais, especialmente em inaladores pressurizados com medição de dosagem (MDIs).
Os inaladores pressurizados com medição de dosagem provaram constituir um método eficaz para a administração oral e nasal de medicamentos. Têm-se utilizado extensivamente para a administração de compostos bronco-dilatadores e compostos esteroidais a asmáticos e podem também ser úteis para a administração de outros compostos tais como a pentamidina e outros medicamentos anti-inflamatórios não-bronco-dilatadores. O rápido despoletar da actividade dos compostos deste modo administrados e a ausência de quaisquer efeitos secundários significativos têm resultado na formulação de uma grande quantidade de compostos para administração por esta via. Este medicamento administra-se tipicamente ao paciente utilizando um sistema propulsor que inclui geralmente um ou mais propulsores que têm a pressão de vapor apropriada e que são adequados para administração oral ou nasal. Os sistemas propulsores mais preferidos incluem tipicamente os propulsor 11, propulsor 12, propulsor 114 ou suas misturas. Muitas vezes ajusta-se a pressão de vapor dos sistemas propulsores misturando um excipiente líquido com o propulsor. -2-
Contudo, os propulsores 11, 12 e 114 pertencem a uma categoria de compostos conhecidos por clorofluorocarbonetos, que têm sido relacionados com a eliminação de ozono na atmosfera. Tem-se postulado que o ozono bloqueia certos raios UV nocivos e que uma diminuição do conteúdo de ozono atmosférico resultará num aumento da incidência do cancro da pele. Na década de 70 tomaram-se algumas medidas para se reduzirem as emissões de CFC a partir de aerossóis. Utilizaram-se outros propulsores, tais como os hidrocarbonetos, ou disponibilizou-se o produto de um modo diferente. Sendo a utilização de CFC em aplicações medicinais relativamente reduzida, i.e., menos de 1% das emissões de CFC totais, e dados os benefícios para a saúde associados aos inaladores com medição de dosagem, não se tomaram medidas nessa altura para se restringir a utilização de CFC como propulsores em inaladores com medição de dosagem.
No entanto, as medições continuadas e cada vez mais sofisticadas do ozono indicaram que as anteriores restrições sobre o emprego de CFC eram insuficientes, e que se deveriam tomar medidas adicionais e significativas por forma a reduzirem-se drasticamente as emissões de CFC. Recentemente, emitiram-se recomendações para que até ao final deste século se interrompesse virtualmente a produção de CFC. Assim sendo, não será possível continuar com a utilização de propulsores de CFC a médio e longo prazo. Embora se tenham feito alguns esforços para se utilizarem inaladores não-pressurizados com medição de dosagem, muitos destes aparelhos não têm sido totalmente bem sucedidos. Muitos destes não emitem dosagens com uniformidade, são mecanicamente complicados, não conseguem proporcionar as 100-200 dosagens por unidade dos recipientes aerossóis actuais, são de utilização difícil para os indivíduos, e são volumosos e/ou incómodos para utilização pelos pacientes, particularmente quando estes tenham necessidade urgente da medicação. 3-
I Λ. 1
Assim resulta que haja uma necessidade de formulações de aerossóis que se encontrem substancialmente livres de CFCs. Os sistemas propulsores sem CFC deverão respeitar diversos critérios para aplicação em inaladores com medição de dosagem. Deverão ser não-tóxicos, estáveis e não-reactivos em relação ao medicamento e aos outros componentes principais presentes na válvula/actuador. Um propulsor que se descobriu ser adequado é CF3-CH2F-CF3, também designado por Freon 227, HFA 227, HFC 227 ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Contudo, certas propriedades físicas, i.e., polaridade e solubilidade, de HFC 227 diferem daquelas dos propulsores de CFC habitualmente utilizados. Os tensoactivos habitualmente empregues poderão ser insolúveis em HFA 227. Além do mais, onde se pretenda aplicar o medicamento sob a forma de uma solução, não se conseguirá dissolver prontamente o medicamento neste propulsor. As diferenças em polaridade entre HFC 227 e os propulsores de CFC anteriormente utilizados poderão resultar numa libertação diferente do medicamento quando HFC 227 substitua um propulsor de CFC. O medicamento poderá tomar-se cremoso, assentar ou aglomerar-se no propulsor sem CFC embora tal não sucedesse com o propulsor de CFC. A utilização de HFA 227 já foi revelada previamente para aplicação em inaladores medicinais. A Publicação da Patente Europeia N° 0 384 371 dedica-se à combinação do propulsor 227 com propano, butano, isobutano, Μβ2θ e/ou F2CHMe. A Comunicação de Pesquisa N° 30161, Maio, 1989, revela que os propulsores sem CFC, tais como os fluorohidrocarbonetos, poderão ser utilizados em medicamentos pressurizados de administração directa aos pulmões, e.g., bronco-dilatadores.
Outras publicações têm sido dedicadas à utilização de outros -4-fluorohidrocarbonetos, tais como HFC 134a, para propulsores de aerossóis. A Publicação da Patente Europeia N° 0 372 777 diz respeito a formulações aerossóis medicinais incorporando HFC 134a e um adjuvante com uma polaridade mais elevada que a do propulsor. Esta publicação apresenta uma listagem de uma variedade de adjuvantes e de tensoactivos capazes de serem utilizados em combinação com o propulsor e o medicamento. A aplicação a Patente Internacional N° WO 91/04011 revela a combinação de HFC 134a com um medicamento em pó pré-coberto com um sufactante não perfluorado num momento anterior à sua dispersão do medicamento em pó no propulsor. As páginas 6-7 da publicação apresentam uma listagem dos tensoactivos adequados para utilização com o propulsor. Opcionalmente, poder-se-ia adicionar um adjuvante perfluorado. No entanto, o pré-revestimento do medicamento poderá não ser vantajoso, já que comporta um passo adicional e complexo no processo de fabrico. A Patente E.U.A. N° 4.174.295 revela a combinação de HFC 134a com vários clorofluorocarbonetos e, opcionalmente, com um hidrocarboneto saturado. A Patente E.U.A. N° 2.885.427 revela a utilização de HFC-134a sob a forma de um propulsor de aerossol. A Patente E.U.A. N° 3.261.748 revela a utilização de HFC-134a para anestesia. As Patente E.U.A. 4.129.603, 4.311.863, 4.851.595 e Publicação da Patente Europeia N° 379.793 também revelam a utilização de HFC-134a sob a forma de um propulsor de aerossol.
No entanto, as combinações específicas acima assinaladas poderão não proporcionar as solubilidade, estabilidade, baixa toxicidade, dosagem exacta, dimensão correcta das partículas (no caso das suspensões) e/ou compatibilidade desejadas com as válvulas normalmente aplicadas em inaladores com medição de dosagem. ι -5- A ΕΡ-Α-0384371 descreve a utilização do propulsor 227 num aerossol de perfume contendo álcool, embora a formulação não seja para utilização farmacêutica. Nas DE-A-3246081 e EP-A-0240484 descrevem-se os triésteres de glicerol de ácidos gordos C8-Ci2 em conjunto com clorofluorocarbonetos para a administração sublingual de nitroglicerina. Nestes aerossóis os triésteres de glicerol são utilizados para substituir ou diminuir a quantidade de álcool que de outra forma é necessária.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em conformidade, a invenção presente diz respeito a uma formulação não tóxica substancialmente livre de CFCs apresentando uma estabilidade e compatibilidade melhoradas com o medicamento e que se fabrica com relativa facilidade. A invenção presente também diz respeito a formulações que se poderão utilizar com os equipamentos actuais de enchimento de aerossóis com modificações relativamente diminutas e sem pré-revestimento do medicamento.
Uma concretização da invenção presente diz respeito a uma formulação que contempla: A. Um propulsor, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano; B. um excipiente seleccionado de entre o grupo que consiste em Miglyol 812 e Miglyol 840; C. um medicamento; e D. opcionalmente, um tensoactivo seleccionado de entre o grupo que consiste em ácido oleico, trioleato de sorbitano, cloreto de cetil- piridínio, lecitina de soja, Tween 20, Tween 60, Tween 80, Pluronic L-121 e Pluronic L-92, etoxilato de óleo de rícino, Pluronic F 68, Tetronic 150 Rl, e suas -6-combinações.
Também se inclui no contexto da invenção uma formulação de aerossol que contempla: A. uma quantidade eficaz de medicamento; B. 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano; e C. um excipiente seleccionado de entre o grupo que consiste em: diésteres de propilenoglicol de ácidos gordos de cadeia média; e ésteres triglicéridos de ácidos gordos de cadeia média.
Opcionalmente, a formulação poderá ainda incluir um tensoactivo. Selecciona-se preferencialmente o tensoactivo de entre o grupo que consiste em: ácido oleico; trioleato de sorbitano; cloreto de cetil-piridínio; lecitina de soja; monolaurato de polioxietileno(20)-sorbitano; éter estearílico de polioxietileno (10); éter oleílico de polioxietileno (2); copolímeros em bloco de diamina de polioxipropileno-polioxietileno; monoestearato de polioxietileno(20)-sorbitano; mono-oleato de polioxietileno(20)-sorbitano; copolímeros em bloco de polioxipropileno-polioxietileno; etoxilato de óleo rícino; e suas combinações.
Os excipientes líquidos preferidos são diésteres de propilenoglicol de ácidos gordos de cadeia média.
-7-
Os tensoactivos preferidos são ácido oleico; trioleato de sorbitano; cloreto de cetil-piridínio; monolaurato de polioxietileno(20)-sorbitano; copolí-meros em bloco de polioxipropileno-polioxietileno; lecitina de soja; e copolímeros em bloco de polioxipropileno-polioxietileno-etilenodiamina; sendo o ácido oleico de particularmente preferido. A invenção apresenta particular utilidade quando o medicamento seja albuterol, furoato de mometasona ou dipropionato de beclometasona, e seus sais e clatratos.
Uma útil amplitude de formulação contempla: A. 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano 25 - 99,99 % por peso B. medicamento 0,01 -1 % por peso C. excipiente até 75 % por peso D. tensoactivo 0 - 3 % por peso A invenção presente também diz respeito a um método para o tratamento da asma em mamíferos que inclua a administração a um mamífero necessitado de tal tratamento de uma quantidade eficaz de uma formulação de aerossol que inclua: A. um medicamento seleccionado de entre o grupo que consiste em albuterol, furoato de mometasona, dipropionato de beclometasona, e seus sais e clatratos furoato de mometasona; B. 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano; e C. um excipiente seleccionado de entre o grupo que consiste em: diésteres de propilenoglicol de ácidos gordos de cadeia média; e ésteres triglicéridos de ácidos gordos de cadeia -8- Af. média.
Opcionalmente, poderá estar presente um tensoactivo. Selecciona-se preferencialmente o tensoactivo de entre o grupo que consiste em: ácido oleico; trioleato de sorbitano; cloreto de cetil-piridínio; lecitina de soja; monolaurato de polioxietileno(20)-sorbitano; éter estearílico de polioxietileno (10); éter oleílico de polioxietileno (2); copolímeros em bloco de diamina de polioxipropileno-polioxietileno; monoestearato de polioxietileno(20)-sorbitano; copolímeros em bloco de polioxipropileno-polioxietileno; etoxilato de óleo de rícino; e suas combinações.
DESCRICÀO DETALHADA DA INVENÇÃO
As formulações da invenção presente também utilizam propulsor 227 em combinação com o medicamento e o excipiente, e opcionalmente um tensoactivo. O excipiente facilita a compatibilidade do medicamento com o propulsor e também reduz a pressão de descarga para um intervalo aceitável, i.e. cerca de 2,76 - 5,52 x 105 newton/m2 absolutos (40 a 80 psia), de preferência 3,45 - 4,83 x 10 5 newton/m2 absolutos (50 a 70 psia). O excipiente seleccionado -9-deverá ser não reactivo com o medicamento, relativamente não-tóxico, e deverá apresentar uma pressão de vapor abaixo dos cerca de 3,45 x 105 newton/m2 absolutos (50 psia). Tal como daqui em diante se aplica a expressão "ácidos gordos de cadeia média" refere-se a cadeias de grupos alquilo terminando num grupo -COOH e tendo 6-12 átomos de carbono, preferencialmente 8-10 átomos de carbono. A expressão "ácidos gordos de cadeia curta" refere-se a cadeias de grupos alquilo que terminam num grupo -COOH e tendo 4-8 átomos de carbono. A expressão "álcool" inclui alcoóis C1-C3, tais como metanol, etanol e isopropanol. Entre os excipientes preferidos encontram-se: diésteres de propilenoglicol de ácidos gordos de cadeia média disponível sob a denominação comercial de Miglyol 840 (da Huls America, Inc., Piscataway, N.J.); e ésteres triglicéridos de ácidos gordos de cadeia média disponível sob a denominação comercial de Miglyol 812 (da Huls).
Poderá adicionar-se opcionalmente um tensoactivo para se reduzir as tensões superficial e interfacial entre o medicamento e o propulsor. Quando se pretenda formar uma suspensão com os medicamento, propulsor e excipiente, poderá ou não ser necessário um tensoactivo, dependendo em parte, da solubilidade dos medicamento e excipiente específicos. O tensoactivo poderá ser um qualquer composto adequado, não tóxico que seja não reactivo com o medicamento e que reduza substancialmente a tensão superficial entre o medicamento, o excipiente e o propulsor e/ou agir sob a forma de lubrificante de válvulas. Entre os tensoactivos preferidos encontram-se: ácido oleico disponível sob a denominação comercial de ácido oleico NF6321 (da Henkel Corp. Emery Group, Cincinnati, Ohio); -10- cloreto de cetil-piridínio (da Arrow Chemical, Inc., Westwood, lecitina de soja sob a denominação comercial de Epikuron 200 (da Lucas Meyer Decatur, Illinois); monolaurato de polioxietileno(20)-sorbitano disponível sob a denominação comercial de Tween 20 (da ICI Specialty Chemicals, Wilmington, Delaware); monoestearato de polioxietileno(20)-sorbitano disponível sob a denominação comercial de Tween 60 (da ICI); mono-oleato de polioxietileno(20)-sorbitano disponível sob a denominação comercial de Tween 80 (da ICI); éter estearílico de polioxietileno (10) disponível sob a denominação comercial de Brij 76 (da ICI); éter oleilíco de polioxietileno (2) disponível sob a denominação comercial de Brij 92 (da ICI); copolímeros em bloco de polioxietileno-polioxipropileno-etilenodiamina disponível sob a denominação comercial de Tetronic 150 RI (da BASF); copolímeros em bloco de polioxipropileno-polioxietileno disponível sob as denominações comerciais de Pluronic L-92, Pluronic L-121 e Pluronic F 68 (da BASF); -11 - etoxilato de óleo de rícino disponível sob a denominação comercial de Alkasurf CO-40 (da Rhone-Poulenc Mississauga, Ontario, Canada); e as suas misturas.
Os medicamentos da invenção presente poderão incluir quaisquer compostos farmaceuticamente activos que se pretendam para administração po inalação oral ou nasal. As classes típicas de compostos incluem brono-dilatadores, compostos anti-inflamatórios, anti-histamínicos, antialérgicos, analgésicos, antitússicos, medicações anti-anginais, esteróides, corticoesteróides, vasoconstritores e antibióticos. Os compostos específicos que compõem estas classes são albuterol, furoato de mometasona, dipropionato de beclometasona, isioproterenol, heparina, terbutalina, rimiterol, perbuterol, cromoglicato de disódio, isoprenalina, adrenalina, pentamidina e brometo de ipratrópio. Estes compostos poderão utilizar-se quer como a base livre, como um sal, ou como um clatrato, dependendo da estabilidade e da solubilidade do composto activo na formulação específica. Quando se utilizam clatratos, preferem-se particularmente clatratos P-l 1 e de hexano.
Sempre que o composto activo formar uma suspensão, a dimensão das partículas deverá ser relativamente uniforme, em que substancialmente todas as partículas tenham preferencialmente entre cerca de 0,1-25 microns, 0,5-10 microns de preferência, 1-5 microns em maior preferência. As partículas de dimensão superior a 25 microns poderão ficar retidas na cavidade orofaringéica, enquanto as partículas de dimensão inferior a cerca de 0,5 micron não se utilizam de preferência, já que teriam maior propensidade a serem exaladas e, portanto, nunca chegarem aos pulmões do paciente.
As formulações da invenção presente poderão ser colocadas em - 12-
At h^rh C.— —c( recipientes para aerossóis utilizando equipamento de enchimento convencional. Sendo que o propulsor 227 poderá não ser compatível com a todos os compostos elastoméricos actualmente empregues na montagem actual de válvulas de aerossóis, poderá tomar-se necessária a substituição de outro materiais, tais como borracha butílica branca, ou a utilização de excipientes e, opcionalmente, tensoactivos que mitiguem os efeitos adversos do propulsor 227 sobre os componentes das válvulas.
Para se assegurar a dispersão uniforme do ingrediente activo, as formulações incluirão tipicamente os seguintes componentes:
Intervalo Intervalo Mais IntervaloC% dd) Preferido (% pp) Preferido (% pp) Medicamento 0,01 -1 0,03 - 0,7 0,05 - 0,5 Propulsor 25 - 99,99 50 - 99,97 50 - 99,95 Excipiente(s) até 75 até 50 até 50 Tensoactivo(s) 0-3 0-2 0-1
Dependendo da aplicação específica, o recipiente poderá carregar-se com uma quantidade predeterminada de formulação para dosagem única ou múltipla. Tipicamente, o recipiente dimensiona-se para dosagem múltipla, e, portanto, toma-se muito importante que a formulação seja administrada de modo substancialmente uniforme para cada dosagem. Por exemplo, onde a formulação seja para bronco-dilatação, carrega-se tipicamente o contentor com uma quantidade suficiente da formulação para 200 descargas.
Poderão analisar-se as suspensões adequadas em parte pela observação de certas propriedades físicas da formulação, i.e. a velocidade de aglomeração de partículas, a dimensão dos aglomerados e a velocidade com que - 13-as partículas formam um creme, a velocidade do assentar de partículas, e comparando estas com um padrão aceitável. Poderão analisar-se soluções adequadas pela observação da solubilidade do medicamento cobrindo todo o intervalo recomendado para temperatura de armazenamento.
De preferência, as suspensões da invenção presente poderão preparar-se quer por procedimentos de enchimento por pressão ou de enchimento a frio bem conhecidos pelos entendidos na matéria.
Para os inaladores com medição de dosagem, poderão preferir-se particularmente as suspensões por considerações de eficácia e estabilidade.
Os entendidos na matéria poderão optar pela adição de um ou mais conservantes, tampões, antioxidantes, adoçantes e/ou aromas e outros aromatizantes dependendo das características da formulação.
Os Exemplos abaixo acrescem à descrição da invenção presente. Para muitos dos exemplos, apresentam-se formulações alternativas sob as designações A e B.
Componente % por Peso
EXEMPLO I A B Albuterol 0,5 0,1 Miglyol 812 10,0 1,0 HFC-227 89,5 98,9 - 14- C-'— EXEMPLO II A B Albuterol 0,5 0,1 Miglyol 840 10,0 1,0 HFC-227 EXEMPLO III 89,5 98,9 A B Ácido Oleico 0,001 0,01 Albuterol 0,1 0,1 Miglyol 812 1,0 10,0 HFC-227 EXEMPLO IV 98,8 89,8 Tetronic 150 RI 0,1 Albuterol 0,1 Miglyol 812 9,8 HFC-227 90 EXEMPLO V A B Pluronic L121 0,1 0,1 Albuterol 0,1 0,1 Miglyol 812 1,0 10,0 HFC-227 98,8 89,8 - 15-
EXEMPLO VI
Tween 20 0,1 Albuterol 0,1 Miglyol 812 10,0 Vertrel 245 10,0 HFC-227 79,8 EXEMPLO VII A B Pluronic L121 0,1 0,1 Fluoreto de Mometasona 0,1 0,1 Miglyol 812 1,0 10,0 HFC-227 98,8 89,8
EXEMPLO VIII 0,1 0,1 9,8 90
Tetronic 150 RI Furoato de Mometasona Miglyol 812 HFC-227
EXEMPLO IX
Furoato de Mometasona 0,1 Miglyol 812 9 Acido Oleico 0,005 Tetronic 150 RI 0,01 HFC-227 90,885 - 16-
EXEMPLO X
Dipropionato de Beclometasona 0,1 Miglyol 840 9 Acido Oleico 0,005 Pluronic L121 0,01 HFC-227 90,885 EXEMPLO XI A B Ácido Oleico 0,001 0,01 Furoato de Mometasona 0,1 0,1 Miglyol 812 1,0 10,0 HFC-227 98,8 89,8 EXEMPLO XII A B Pluronic LI21 0,1 0,1 Dipropionato de Beclometasona 0,1 0,1 Miglyol 812 1,0 10,0 HFC-227 98,8 89,8 EXEMPLO XIII A B Dipropionato de Beclometasona 0,1 0,1 Miglyol 812 1,0 10,0 HFC-227 98,9 89,9 - 17-
Embora os exemplos acima se tenham referido a albuterol, furoato de mometasona e dipropionato de beclometasona, contempla-se a possível utilização de outros medicamentos de administração oral ou nasal. De modo similar, contempla-se a possível utilização de outros excipientes e tensoactivos além dos exemplificados.
Lisboa, 7 de Setembro de 2001 k <—* Lj
ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (12)

  1. - 1 - REIVINDICAÇÕES 1. Uma formulação de aerossol para inalação incluindo: A. uma quantidade eficaz de um medicamento; B. 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano; C. um excipiente seleccionado de entre um diéster de propilenoglicol de um ácido gordo C6-Ci2 e um éster triglicérido de um ácido gordo C6-C12; e D. opcionalmente, um ou mais componentes seleccionados de entre um ou mais dos seguintes: tensoactivos; conservantes; tampões; antioxidantes; adoçantes; e agentes aromatizantes.
  2. 2. Uma formulação de acordo com a reivindicação 1, em que o medicamento se selecciona de entre albuterol; furoato de mometasona; dipropionato de beclometasona; isoproterenol; heparina; terbutalina; rimiterol; perbuterol; cromoglicato de disódio; isoprenalina; adrenalina; pentamidina; brometo de ipratrópio; e seus sais e clatratos.
  3. 3. Uma formulação de acordo com a reivindicação 2, em que o medicamento se selecciona de entre albuterol; sulfato de albuterol; dipropionato de beclometasona; clatratos de dipropionato de beclometasona; e furoato de mometasona.
  4. 4. Uma formulação de acordo com qualquer reivindicação precedente contendo 0,01 a 1 por cento por peso de medicamento. -2-
  5. 5. Uma formulação de acordo com a reivindicação 4 contendo 0,03 a 0,7 por cento por peso de medicamento.
  6. 6. Uma formulação de acordo com a reivindicação 5 contendo 0,05 a 0,5 por cento por peso de medicamento.
  7. 7. Uma formulação de acordo com qualquer reivindicação precedente em que o medicamento seja um pó contendo uma dimensão média de partículas de 1 a 5 microns.
  8. 8. Uma formulação de acordo com qualquer reivindicação precedente em que o excipiente seja um diéster ou triéster de ácido gordo C8-Ci0.
  9. 9. Uma formulação de acordo com qualquer reivindicação precedente contendo 1 a 50 por cento por peso de excipiente.
  10. 10. Uma formulação de acordo com a Reivindicação 9 contendo 1 a 10 por cento por peso de excipiente.
  11. 11. Uma formulação de acordo com qualquer reivindicação precedente para aplicação médica.
  12. 12. Uma formulação de acordo com qualquer reivindicação precedente e incluindo um medicamento seleccionado de entre albuterol, furoato de mometasona, dipropionato de beclometasona, e seus sais e clatratos, para o tratamento de asma em mamíferos.
    ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 Lisboa, 7 de Setembro de 2001
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