PT656207E

PT656207E - Formulacoes de aerossois sem clorofluorocarbonetos

Info

Publication number: PT656207E
Application number: PT95102114T
Authority: PT
Inventors: Joel A Sequeira; Imtiaz A Chaudry; Michael Kopcha; Julianne Berry
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 1991-06-10
Filing date: 1992-06-08
Publication date: 2001-11-30
Also published as: CA2111002C; FI935464A7; US5474759A; ES2158911T5; DK0656206T3; EP0656207B1; EP0656206B1; CN1067578A; NO934500D0; DK0656207T3; FI935464L; NO934500L; GR3037044T3; GR3037046T3; CZ271493A3; ATE203901T1; DE69208660D1; DK0656207T4; CA2111002A1; YU59092A

Description

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DESCRIÇÃO "FORMULAÇÕES DE AEROSSÓIS SEM CLOROFLUOROCARBONETOS"

INTRODUÇÃO À INVENÇÃO A invenção presente diz respeito a formulações de aerossóis que sejam substancialmente livres de clorofluorocarbonetos (CFCs). Mais especifi-camente, a invenção presente diz respeito a formulações substancialmente livres de CFCs e tendo uma utilidade particular em aplicações medicinais, especialmente em inaladores pressurizados com medição de dosagem (MDIs).

Os inaladores pressurizados com medição de dosagem provaram constituir um método eficaz para a administração oral e nasal de medicamentos. Têm-se utilizado extensivamente para a administração de compostos bronco-dilatadores e compostos esteroidais a asmáticos e podem também ser úteis para a administração de outros compostos tais como a pentamidina e outros medicamentos anti-inflamatórios não-bronco-dilatadores. O rápido despoletar da actividade dos compostos deste modo administrados e a ausência de quaisquer efeitos secundários significativos têm resultado na formulação de uma grande quantidade de compostos para administração por esta via. Este medicamento administra-se tipicamente ao paciente utilizando um sistema propulsor que inclui geralmente um ou mais propulsores que têm a pressão de vapor apropriada e que são adequados para administração oral ou nasal. Os sistemas propulsores mais preferidos incluem tipicamente os propulsor 11, propulsor 12, propulsor 114 ou suas misturas. Muitas vezes ajusta-se a pressão de vapor dos sistemas propulsores misturando um excipiente líquido com o propulsor. -2-

Contudo, os propulsores 11, 12 e 114 pertencem a uma categoria de compostos conhecidos por clorofluorocarbonetos, que têm sido relacionados com a eliminação de ozono na atmosfera. Tem-se postulado que o ozono bloqueia certos raios UV nocivos e que uma diminuição do conteúdo de ozono atmosférico resultará num aumento da incidência do cancro da pele. Na década de 70 tomaram-se algumas medidas para se reduzirem as emissões de CFC a partir de aerossóis. Utilizaram-se outros propulsores, tais como os hidrocarbonetos, ou disponibilizou-se o produto de um modo diferente. Sendo a utilização de CFC em aplicações medicinais relativamente reduzida, i.e., menos de 1% das emissões de CFC totais, e dados os benefícios para a saúde associados aos inaladores com medição de dosagem, não se tomaram medidas nessa altura para se restringir a utilização de CFC como propulsores em inaladores com medição de dosagem.

No entanto, as medições continuadas e cada vez mais sofisticadas do ozono indicaram que as anteriores restrições sobre o emprego de CFC eram insuficientes, e que se deveriam tomar medidas adicionais e significativas por forma a reduzirem-se drasticamente as emissões de CFC. Recentemente, emitiram-se recomendações para que até ao final deste século se interrompesse virtualmente a produção de CFC. Assim sendo, não será possível continuar com a utilização de propulsores de CFC a médio e longo prazo. Embora se tenham feito alguns esforços para se utilizarem inaladores não-pressurizados com medição de dosagem, muitos destes aparelhos não têm sido totalmente bem sucedidos. Muitos destes não emitem dosagens com uniformidade, são mecanicamente complicados, não conseguem proporcionar as 100-200 dosagens por unidade dos recipientes aerossóis actuais, são de utilização difícil para os indivíduos, e são volumosos e/ou incómodos para utilização pelos pacientes, particularmente quando estes tenham necessidade urgente da medicação. -3-

Assim resulta que haja uma necessidade de formulações de aerossóis que se encontrem substancialmente livres de CFCs. Os sistemas propulsores sem CFC deverão respeitar diversos critérios para aplicação em inaladores com medição de dosagem. Deverão ser não-tóxicos, estáveis e não-reactivos em relação ao medicamento e aos outros componentes principais presentes na válvula/actuador. Um propulsor que se descobriu ser adequado é CF3-CH2F-CF3, também designado por Freon 227, HFA 227, HFC 227 ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Contudo, certas propriedades físicas, i.e., polaridade e solubilidade, de HFC 227 diferem daquelas dos propulsores de CFC habitualmente utilizados. Os tensoactivos habitualmente empregues poderão ser insolúveis em HFA 227. Além do mais, onde se pretenda aplicar o medicamento sob a forma de uma solução, não se conseguirá dissolver prontamente 0 medicamento neste propulsor. As diferenças em polaridade entre HFC 227 e os propulsores de CFC anteriormente utilizados poderão resultar numa libertação diferente do medicamento quando HFC 227 substitua um propulsor de CFC. O medicamento poderá tomar-se cremoso, assentar ou aglomerar-se no propulsor sem CFC embora tal não sucedesse com o propulsor de CFC. A utilização de HFA 227 já foi revelada previamente para aplicação em inaladores medicinais. A Publicação da Patente Europeia N° 0 384 371 dedica-se à combinação do propulsor 227 com propano, butano, isobutano, Me20 e/ou F2CHMe. A Comunicação de Pesquisa N° 30161, Maio, 1989, revela que os propulsores sem CFC, tais como os fluorohidrocarbonetos, poderão ser utilizados em medicamentos pressurizados de administração directa aos pulmões, e.g., bronco-dilatadores.

Outras publicações têm sido dedicadas à utilização de outros

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fluorohidrocarbonetos, tais como HFC 134a, para propulsores de aerossóis. A Publicação da Patente Europeia N° 0 372 777 diz respeito a formulações aerossóis medicinais incorporando HFC 134a e um adjuvante com uma polaridade mais elevada que a do propulsor. Esta publicação apresenta uma listagem de uma variedade de adjuvantes e de tensoactivos capazes de serem utilizados em combinação com o propulsor e o medicamento. A aplicação a Patente Internacional N° WO 91/04011 revela a combinação de HFC 134a com um medicamento em pó pré-coberto com um sufactante não perfluorado num momento anterior à sua dispersão do medicamento em pó no propulsor. As páginas 6-7 da publicação apresentam uma listagem dos tensoactivos adequados para utilização com o propulsor. Opcionalmente, poder-se-ia adicionar um adjuvante perfluorado. No entanto, o pré-revestimento do medicamento poderá não ser vantajoso, já que comporta um passo adicional e complexo no processo de fabrico. A Patente E.U.A. N° 4.174.295 revela a combinação de HFC 134a com vários clorofluorocarbonetos e, opcionalmente, com um hidrocarboneto saturado. A Patente E.U.A. N° 2.885.427 revela a utilização de HFC-134a sob a forma de um propulsor de aerossol. A Patente E.U.A. N° 3.261.748 revela a utilização de HFC-134a para anestesia. As Patente E.U.A. 4.129.603, 4.311.863, 4.851.595 e Publicação da Patente Europeia N° 379.793 também revelam a utilização de HFC-134a sob a forma de um propulsor de aerossol.

No entanto, as combinações específicas acima assinaladas poderão não proporcionar as solubilidade, estabilidade, baixa toxicidade, dosagem exacta, dimensão correcta das partículas (no caso das suspensões) e/ou compatibilidade desejadas com as válvulas normalmente aplicadas em inaladores com medição de dosagem. -5- (Μη

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Em conformidade, a invenção presente diz respeito a uma formulação não tóxica substancialmente livre de CFCs apresentando uma estabilidade e compatibilidade melhoradas com o medicamento e que se fabrica com relativa facilidade. A invenção presente também diz respeito a formulações que se poderão utilizar com os equipamentos actuais de enchimento de aerossóis com modificações relativamente diminutas e sem pré-revestimento do medicamento.

Uma concretização da invenção presente diz respeito a uma formulação que contempla: A. Um propulsor, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano; B. opcionalmente, um excipiente seleccionado de entre o grupo que consiste em alcoóis, Miglyol 812, Miglyol 840, PEG-400, mentol, lauroglicol, Vertrel 245, Transcutol, Labrafac Hydro WL 1219, perfluorociclobutano, óleo de eucalipto, ácidos gordos de cadeia curta, e suas combinações; C. um medicamento que inclua furoato de mometasona; e D. opcionalmente, um tensoactivo seleccionado de entre o grupo que consiste em ácido oleico, trioleato de sorbitan, cloreto de cetil-piridínio, lecitina de soja, Tween 20, Tween 60, Tween 80, Pluronic L-121 e Pluronic L-92, etoxilato de óleo de rícino, Pluronic F 68, Tetronic 150 Rl, e suas combinações.

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Também se inclui no contexto da invenção uma formulação de aerossol que contempla: A. uma quantidade eficaz de medicamento que inclua furoato de mometasona; B. 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano; e C. um excipiente seleccionado de entre o grupo que consiste em: diésteres de propilenoglicol de ácidos gordos de cadeia média; ésteres triglicéridos de ácidos gordos de cadeia média; perfluorodimetilciclobutano; perfluorociclobutano; polietilenoglicol; mentol; lauroglicol; éter monoetílico de dietilenoglicol; glicéridos poliglicolizados de ácidos gordos de cadeia média; alcoóis; óleo de eucalipto; ácidos gordos de cadeia curta; e suas combinações.

Opcionalmente, a formulação poderá ainda incluir um tensoactivo. Selecciona-se preferencialmente o tensoactivo de entre o grupo que consiste em: ácido oleico; trioleato de sorbitan; cloreto de cetil-piridínio; lecitina de soja; monolaurato de polioxietileno (20)-sorbitano; éter estearílico de polioxietileno (10); éter oleílico de polioxietileno (2);

-7- copolímeros em bloco de diamina de polioxipropileno-polioxietileno; monoestearato de polioxietileno (20)-sorbitano; mono-oleato de polioxietileno (20)-sorbitano; copolímeros em bloco de polioxipropileno-polioxietileno; etoxilato de óleo rícino; e suas combinações.

Os excipientes líquidos preferidos são éter monoetílico de dietilenoglicol, diésteres de propilenoglicol de ácidos gordos de cadeia média, perfluorodimetilciclobutano e polietilenoglicol.

Os tensoactivos preferidos são ácido oleico; trioleato de sorbitan; cloreto de cetil-piridínio; monolaurato de polioxietileno (20)-sorbitano; copolímeros em bloco de polioxipropileno-polioxietileno; lecitina de soja; e copolímeros em bloco de polioxipropileno-polioxietileno-etilenodiamina; sendo o ácido oleico de particularmente preferido. A invenção apresenta particular utilidade onde o medicamento seja furoato de mometasona ou seus sais e clatratos.

Uma útil gama de formulações contempla: A. 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano 25 - 99,99 % em peso B. medicamento 0,01-1 % em peso C. excipiente 0 - 75 % em peso D. tensoactivo 0 - 3 % em peso A invenção presente também diz respeito a um método para o tratamento da asma em mamíferos que inclua a administração a um mamífero

-8- necessitado de tal tratamento de uma quantidade eficaz de uma formulação de aerossol que inclua: A. furoato de mometasona; B. 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano; e C. opcionalmente, um excipiente seleccionado de entre o grupo que consiste em: diésteres de propilenoglicol de ácidos gordos de cadeia média; ésteres triglicéridos de ácidos gordos de cadeia média; perfluorodimetilciclobutano; perfluorociclobutano; polietilenoglicol; mentol; lauroglicol; éter monoetílico de dietilenoglicol; glicéridos poliglicolizados de ácidos gordos de cadeia média; alcoóis; ácidos gordos de cadeia curta; óleo de eucalipto; e as suas combinações.

Opcionalmente, poderá estar presente um tensoactivo. Selecciona-se preferencialmente o tensoactivo de entre o grupo que consiste em: ácido oleico; trioleato de sorbitan; cloreto de cetil-piridínio; -9-

Uuj lecitina de soja; monolaurato de polioxietileno (20)-sorbitano; éter estearílico de polioxietileno (10); éter oleílico de polioxietileno (2); copolímeros em bloco de diamina de polioxipropileno-polioxietileno; monoestearato de polioxietileno (20)-sorbitano; copolímeros em bloco de polioxipropileno-polioxietileno; etoxilato de óleo de rícino; e suas combinações.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

As formulações da invenção presente também utilizam propulsor 227 em combinação com o medicamento, e opcionalmente um excipiente líquido e opcionalmente um tensoactivo. O excipiente facilita a compatibilidade do medicamento com o propulsor e também reduz a pressão de descarga para um intervalo aceitável, i.e. cerca de 2,76 - 5,52 x 10 newton/m absolutos (40 a 80 psia), de preferência 3,45 Γ Λ - 4,83 x 10 newton/m absolutos (50 a 70 psia). O excipiente seleccionado deverá ser não reactivo com o medicamento, relativamente não-tóxico, e deverá apresentar uma pressão de vapor abaixo dos cerca de 3,45 x 10 newton/m absolutos (50 psia). Tal como daqui em diante se aplica a expressão "ácidos gordos de cadeia média" refere-se a cadeias de grupos alquilo terminando num grupo -COOH e tendo 6-12 átomos de carbono, preferencialmente 8-10 átomos de carbono. A expressão "ácidos gordos de cadeia curta" refere-se a cadeias de grupos alquilo que terminam num grupo -COOH e tendo 4-8 átomos de carbono. A expressão "álcool" inclui alcoóis C1-C3, tais como metanol, etanol e isopropanol. Entre os excipientes preferidos encontram-se:

-10- diésteres de propilenoglicol de ácidos gordos de cadeia média disponível sob a denominação comercial de Miglyol 840 (da Huls America, Inc., Piscataway, N J.); ésteres triglicéridos de ácidos gordos de cadeia média disponível sob a denominação comercial de Miglyol 812 (da Huls); perfluorodimetilciclobutano disponível sob a denominação comercial de Vertrel 245 (da E. I. DuPont de Nemours and Co. Inc., Wilmington, Delaware); perfluorociclobutano disponível sob a denominação comercial de octafluorociclobutano (da PCR Gainsville, Florida); polietilenoglicol disponível sob a denominação comercial de PEG 400 (da BASF, Parsippany, N.J.); mentol (da Pluess-Stauffer International, Stanford, Connecticut); monolaurato de propilenoglicol disponível sob a denominação comercial de lauroglicol (da Gattefossé Elmsford, N.Y.); éter monoetílico de dietilenoglicol disponível sob a denominação comercial de Transcutol (da Gattefossé); glicérido poliglicolizado de ácidos gordos de cadeia média disponível sob a denominação comercial de Labrafac Hydro WL 1219 (da Gattefossé); - 11 -

alcoóis, tais como etanol, metanol e isopropanol; óleo de eucalipto disponível (da Pluess-Stauffer International); e suas misturas.

Poderá adicionar-se opcionalmente um tensoactivo para se reduzir as tensões superficial e interfacial entre o medicamento e o propulsor. Quando se pretenda formar uma suspensão com os medicamento, propulsor e excipiente, poderá ou não ser necessário um tensoactivo, dependendo em parte, da solubilidade dos medicamento e excipiente específicos. O tensoactivo poderá ser um qualquer composto adequado, não tóxico que seja não reactivo com o medicamento e que reduza substancialmente a tensão superficial entre o medicamento, o excipiente e o propulsor e/ou agir sob a forma de lubrificante de válvulas. Entre os tensoactivos preferidos encontram-se: ácido oleico disponível sob a denominação comercial de ácido oleico NF6321 (da Henkel Corp. Emery Group, Cincinnati, Ohio); cloreto de cetil-piridínio (da Arrow Chemical, Inc., Westwood, N.J.); lecitina de soja sob a denominação comercial de Epikuron 200 (da Lucas Meyer Decatur, Illinois); monolaurato de polioxietileno (20)-sorbitano disponível sob a denominação comercial de Tween 20 (da ICI Specialty Chemicals, Wilmington, Delaware); -12-

monoestearato de polioxietileno (20)-sorbitano disponível sob a denominação comercial de Tween 60 (da ICI); mono-oleato de polioxietileno (20)-sorbitano disponível sob a denominação comercial de Tween 80 (da ICI); éter estearílico de polioxietileno (10) disponível sob a denominação comercial de Brij 76 (da ICI); éter oleilíco de polioxietileno (2) disponível sob a denominação comercial de Brij 92 (da ICI); copolímeros em bloco de polioxietileno-polioxipropileno-etilenodiamina disponível sob a denominação comercial de Tetronic 150 RI (da BASF); copolímeros em bloco de polioxipropileno-polioxietileno disponível sob as denominações comerciais de Pluronic L-92, Pluronic L-121 e Pluronic F 68 (da BASF); etoxilato de óleo de rícino disponível sob a denominação comercial de Alkasurf CO-40 (da Rhone-Poulenc Mississauga, Ontario, Canada); e as suas misturas.

Sempre que o composto activo formar uma suspensão, a dimensão das partículas deverá ser relativamente uniforme, em que substancialmente todas as partículas tenham preferencialmente entre cerca de 0,1-25 microns, 0,5-10 - 13-microns de preferência, 1-5 microns em maior preferência. As partículas de dimensão superior a 25 microns poderão ficar retidas na cavidade orofaringéica, enquanto as partículas de dimensão inferior a cerca de 0,5 micron não se utilizam de preferência, já que teriam maior propensidade a serem exaladas e, portanto, nunca chegarem aos pulmões do paciente.

As formulações da invenção presente poderão ser colocadas em recipientes para aerossóis utilizando equipamento de enchimento convencional. Sendo que o propulsor 227 poderá não ser compatível com a todos os compostos elastoméricos actualmente empregues na montagem actual de válvulas de aerossóis, poderá tomar-se necessária a substituição de outro materiais, tais como borracha butílica branca, ou a utilização de excipientes e, opcionalmente, tensoactivos que mitiguem os efeitos adversos do propulsor 227 sobre os componentes das válvulas.

Para se assegurar a dispersão uniforme do ingrediente activo, as formulações incluirão tipicamente os seguintes componentes:

Intervalo Intervalo Mais Intervalo(% pp) Preferido (% dd) Preferido (% no) Medicamento 0,01 -1 0,03 - 0,7 0,05 - 0,5 Propulsor 25 - 99,99 50 - 99,97 50 - 99,95 Excipiente(s) 0-75 0-50 0-50 Tensoactivo(s) 0-3 0-2 0-1

Dependendo da aplicação específica, o recipiente poderá carregar-se com uma quantidade predeterminada de formulação para dosagem única ou múltipla. Tipicamente, o recipiente dimensiona-se para dosagem múltipla, e, - 14-

portanto, toma-se muito importante que a formulação seja administrada de modo substancialmente uniforme para cada dosagem. Por exemplo, onde a formulação seja para bronco-dilatação, carrega-se tipicamente o contentor com uma quantidade suficiente da formulação para 200 descargas.

Poderão analisar-se as suspensões adequadas em parte pela observação de certas propriedades físicas da formulação, i.e. a velocidade de aglomeração de partículas, a dimensão dos aglomerados e a velocidade com que as partículas formam um creme, a velocidade do assentar de partículas, e comparando estas com um padrão aceitável. Poderão analisar-se soluções adequadas pela observação da solubilidade do medicamento cobrindo todo o intervalo recomendado para temperatura de armazenamento.

De preferência, as suspensões da invenção presente poderão preparar-se quer por procedimentos de enchimento por pressão ou de enchimento a frio bem conhecidos pelos entendidos na matéria.

Para os inaladores com medição de dosagem, poderão preferir-se particularmente as suspensões por considerações de eficácia e estabilidade.

Os entendidos na matéria poderão optar pela adição de um ou mais conservantes, tampões, antioxidantes, adoçantes e/ou aromas e outros aromatizantes dependendo das características da formulação.

Os Exemplos I - VI abaixo acrescem à descrição da invenção presente. Para muitos dos exemplos, apresentam-se formulações alternativas sob as designações A e B. - 15-

Componente % em peso EXEMPLO I A B Pluronic L 121 0,1 0,1

Furoato de Mometasona 0,1 0,1

Miglyol 812 1,0 10,0 HFC-227 98,8 89,8 EXEMPLO II Tetronic 150 RI 0,1

Furoato de Mometasona 0,1

Miglyol 812 9,8 HFC-227 90 EXEMPLO III

Furoato de Mometasona 0,1

Tween 20 0,01 HFC-227 99,89 EXEMPLO IV

Furoato de Mometasona 0,1

Tween 20 0,01 Ácido Oleico 0,0005 HFC-227 99,8895 - 16-

EXEMPLO V

Furoato de Mometasona 0,1 Miglyol 812 9 Acido Oleico 0,005 Tetronic 150 RI 0,01 HFC-227 90,885

EXEMPLO VI A B Ácido Oleico 0,001 0,01 Furoato de Mometasona 0,1 0,1 Miglyol 812 1,0 10,0 HFC-227 98,8 89,8

Lisboa, 9 de Agosto de 2001 ÍAai/j ÇiAa*· luís silva carvalho f ! Industrial rua VICTOR CORDON. 14

1200 USBOA i

Claims

- 1 - REIVINDICAÇÕES 1. Uma formulação de aerossol incluindo: A. uma quantidade eficaz de furoato de mometasona; B. 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano; C. opcionalmente, um ou mais componentes seleccionados de entre um ou mais dos seguintes: tensoactivos; conservantes; tampões; antioxidantes; adoçantes; e agentes aromatizantes.
2. Uma formulação de acordo com qualquer reivindicação precedente contendo 0,01 a 1 por cento por peso de furoato de mometasona.
3. Uma formulação de acordo com a reivindicação 2 contendo 0,03 a 0,7 por cento por peso de furoato de mometasona.
4. Uma formulação de acordo com a reivindicação 3 contendo 0,05 a 0,5 por cento por peso de furoato de mometasona.
5. Uma formulação de acordo com qualquer reivindicação precedente em que o furoato de mometasona seja um pó tendo uma dimensão média de partículas de 1 a 5 microns.
6. Uma formulação de acordo com qualquer reivindicação precedente que a seguir apresentada: -2-

Componente Percentagem de Peso Furoato de mometasona 0,01-1 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano 25 - 99,99 Excipiente 0-75 Tensoactivo 0-3
7. Uma formulação de acordo com a Reivindicação 6 contendo o seguinte: Componente Percentagem de Peso Furoato de mometasona 0,03 0,7 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano 50 - 99,97 Excipiente 0-50 Tensoactivo 0-2
8. Uma formulação de acordo com a Reivindicação 7 contendo o seguinte: Componente Percentagem de Peso 0,05 0,5 50 - 99,95 0-50 0-1 Furoato de mometasona 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano Excipiente Tensoactivo
9. Uma formulação de acordo com qualquer reivindicação precedente para o tratamento de asma. J -3-
10. Uma dispersão aerossol de furoato de mometasona para o tratamento de asma.
11. Uma dispersão aerossol de furoato de mometasona em 1.1.1.2.3.3.3- heptafluoropropano para o tratamento de asma.
12. A utilização de furoato de mometasona em conjunto com 1.1.1.2.3.3.3- heptafluoropropano para a preparação de uma composição farmacêutica de aerossol para administração oral e/ou nasal a um paciente que sofra de asma.
13. Uma utilização de acordo com a Reivindicação 9, em que a composição farmacêutica do aerossol inclua um excipiente.
14. Uma utilização de acordo com a Reivindicação 12, em que a composição farmacêutica de aerossol que inclua um excipiente.
15. Uma utilização de furoato de mometasona no fabrico de uma composição farmacêutica de aerossol, incluindo a referida composição 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano como propulsor, para o tratamento de asma por administração oral e/ou nasal. Lisboa, 9 de Agosto de 2001

Agenie uiiuai ua riupiieuaue uiuuauier RUA VICTOR CORDON. 14 1200 USBOA J